Миелодиспластические синдромы

В целом ответы на стандартную XT у больных МДС или вторичным ОМЛ в результате трансформации МДС хуже, чем у пациентов de novo ОМЛ. Частота полных ремиссий у больных продвинутыми вариантами МДС колеблется от 15 до 64%. Этот разброс объясняется не только выбором доз цитостатических препаратов в том или ином клиническом исследовании, но и возрастным составом больных, а также биологическими свойствами клеток патологического МДС клона и гемопоэтического микроокружения.

Установлено, что возраст больного МДС старше 45-50 лет является прогностически неблагоприятным фактором ответа. Так, в разных клинических исследованиях частота полных ремиссий и медиана продолжительности ответа на стандартные и высокодозные курсы XT у больных МДС и de novo ОМЛ моложе 45 лет практически не отличаются. В более старшем возрасте увеличивается частота обнаружения прогностически неблагоприятных хромосомных поломок и экспрессии гена множественной лекарственной резистентности. Поэтому вероятность достижения полной ремиссии повышается только в случае проведения интенсивной XT. Однако выбор целесообразности применения XT той или иной интенсивности у больных МДС старше 60 лет определяется целым рядом факторов, и нередко более рациональным может оказаться проведение экспериментальных программ лечения, например моноклональными антителами.

У больных МДС с хромосомными аберрациями частота достижения полных ремиссий и продолжительность безрецидивной выживаемости значительно хуже, чем у больных с нормальным кариотипом.

Другим отягощающим фактором, влияющим на результаты терапии больных МДС, является и более длительный период постцитбетатической миелосупрессии с высокой частотой ранней летальности. Несмотря на применение ростовых факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ) для укорочения сроков постцитостатической нейтропении, это в целом не привело к улучшению результатов терапии. Так же как практически безрезультативными были и попытки применения ростовых факторов до начала и в ходе проведения XT с целью увеличения пролиферативной активности бластных клеток и повышения их чувствительности к цитостатичсским препаратам.

Высокий уровень экспрессии гена множественной лекарственной резистентности (ген MDR-1, multidrug resistance gene) также значительно ухудшает результаты лечения больных и прогноз заболевания в целом при проведении стандартных режимов индукционной терапии. Так, при экспрессии р-гликопротеина частота полных ремиссий у больных МДС составляла 14% против 69% у пациентов без экспрессии р-гликопротеина. Несмотря на предполагаемую клиническую эффективность ряда модификаторов MDR, таких как хинин, ЦсА и его аналог PSC-833 (валеподар), только включение хинина в комбинацию с XT позволило существенным образом повысить частоту ПР и улучшить выживаемость MDR-позитивных больных МДС по сравнению с теми, кто получал только XT. Предполагается комплексный механизм резистентности, что, вероятно, обусловливает необходимость использования дополнительных модификаторов резистентности для улучшения результатов лечения.

Попытки преодоления резистентности при увеличении дозы цитарабина или включении в программы XT ряда новых перспективных препаратов не принесли ожидаемых результатов. Так, при применении цитарабина в дозе 1 -3 г/м² каждые 12 часов в течение 6 дней частота ремиссий составила 13-47%, однако при этом отмечается высокая частота токсической смертности и короткая продолжительность ремиссии, даже несмотря на интенсивную постремиссионную терапию. При длительной внутривенной инфузии топотекана (ингибитор топоизомеразы-I) (гикамптин, SmithKline Beecham) в дозе 2 мг/м² в течение 5 дней каждые 4-6 недель полная ремиссия была достигнута у третьей части пролеченных больных продвинутыми формами МДС или ХММЛ. Но при этом у 20% больных развилась постцитостатическая миелосупрессия с летальным исходом.

В клинической практике использованы разные комбинации цитозара с флударабином (флудара, Schering) (режимы FA): цитозар 2 г/м², внутривенно в течение 2-4 часов, 1-5-й дни, и флударабин 30 мг/м², внутривенно, 1-5-й дни без (FA) или с дополнительным введением Г-КСФ 400 мкг/м², внутривенно или подкожно - с 1-го дня до восстановления гранулоцитов (FLAG). При усилении FLAG терапии идарубицином (заведос, Pharmacia & Upjohn) время введения цитозара и флударабина снижается до 4 дней, Г-КСФ назначается в той же дозе с -1 по +8 дни и идарубицин вводится по 12 мг/м², внутривенно во 2, 3 и 4-й дни программы (FLAG+Ida). В режиме ТА цитозар 1-2 г/м², внутривенно в течение 2-4 часов, 1-5-й дни, комбинируется с топотеканом 1,5 мг/м²; длительная инфузия - 1-5-й дни. А при программе IA идарубицин (12 мг/м², в/в, 1-3-й дни) сочетается с длительным внутривенным введением цитозара 1,5 г/м², 1-4-й дни. Однако сравнительный анализ результатов лечения больных РАИБ, РАИБ-Т или de novo ОМЛ не выявил существенного преимущества более современных режимов цитостатической терапии FA и ТА по сравнению с комбинацией цитозара и идарубицина. Так, при режимах FA, ТА и IA частота полных ремиссий составила 55,59 и 77%, бессобытийная выживаемость в ремиссии была короткой - 40, 77 и 63 недели, и медиана выживаемости больных - 30, 41 и 77 недель соответственно (Es-tey E., 2001). Это обусловливает актуальность разработки новых более эффективных режимов XT.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от аллогенных сиблннгов и совместимых неродственных доноров с предполагаемой максимальной эрадпкацией клеток патологического клона в результате высокодозной XT и иммунной реакции «трансплантат против лейкоза» проводится больным моложе 60 лет с хорошим общим статусом. По данным Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle (2002), при ТГСК от HLA-совместимых доноров-сиблингов 3- 5-летняя безрецидивная выживаемость составляет 41%, летальность, связанная с трансплантацией, - 42%, а частота рецидивов - 17%. Однако на результаты ТГСК непосредственное влияние оказывают несколько факторов, и прежде всего IPSS статус. Так, если частота развития рецидивов составляет 4% у больных низкого риска, у высокого - 27%; 3-летняя безрецидивная выживаемость у больных с промежуточным 1 риском составляет 60%, с промежуточным 2 - 36% и только 28% у больных высокого IPSS риска. Принципиальное значение играют цитогенетические нарушения, отражающие в целом биологические особенности клеток патологического клона. У больных с цитогенетическими аберрациями хорошего прогноза в соответствии с IPSS безрецидивная выживаемость составляет 51%, с кариотипом промежуточного риска - 40% и у больных с хромосомными поломками плохого прогноза - всего 6% (Nevill Т., 1998). Эффективность АллоТГСК снижается и по мере прогрессирования заболевания. Так, если безрецидивная выживаемость больных РА и РАКС составляет 55%, то у больных РАИБ и РАИБ-Т - 28%. На поздних стадиях увеличивается и частота рецидивов: она достигает 43% по сравнению с 13% у больных ранними вариантами. Это еще раз подтверждает принципиальное значение изменения биологических свойств клеток МДС клона по мере его прогрессирования.

Результаты аллогенной HLA-совместимой ТГСК от неродственных доноров значительно хуже, чем от HLA-совместнмых доноров-сиблингов. Это вызвано иммунологическим конфликтом между донором и реципиентом, хотя иммунная реакция трансплантат против лейкоза в случае успешного преодоления всех осложнений позволяет улучшить результаты длительной безрецидивной выживаемости. Частота летального исхода в результате ТГСК от HLA-совместимых неродственных доноров достигает 54%, а 2-летняя безрецидивная выживаемость - 29% при 14% рецидивов болезни (Castro-Malaspina H, 2002). Лучшие показатели безрецидивной выживаемости достигаются у больных с ранними стадиями МДС, при высокой дозе трансплантируемых клеток, ЦМВ-серонегативности реципиента и коротком интервале от установления диагноза до ТГСК. Благоприятным фактором является и проведение ТГСК в последние годы, что отражает улучшение качества терапии поддержки. В то же время более старший возраст и донора, и реципиента, ЦМВ-серопозитивность реципиента и несовместимость по HLA являются факторами риска высокой летальности больных от трансплантаций. Условиями улучшениями результатов ТГСК служат индивидуальный подбор дозы бусульфана в режиме кондиционирования и использование в качестве источника стволовых клеток не КМ, а кровь.

Перспективное направление в ТГСК - проведение немиелоаблативных режимов кондиционирования (так называемая мини-трансплантация) с уменьшением токсического действия химиопрепаратов, улучшением толерантности и увеличением возраста больных МДС, которым может быть выполнена ТГСК.

Нередко после достижения ремиссии, как этап высокоинтенсивной консолидации, проводится аутологичная ТГСК. Это обусловлено возможностью сбора нормальных поликлональных стволовых клеток у больных МДС в период постцитостатической ремиссии. Использование Г-КСФ после интенсивной XT для заготовки стволовых клеток из ПК позволяет не только получить трансплантат, свободный от контаминации клональными клетками, но и уменьшить сроки его приживления. По данным ЕВМТ, 2-летняя безрецидивная выживаемость и общая выживаемость больных МДС в первой полной ремиссии после АутоТКМ составляют 34 и 39% соответственно, а актуриальная частота рецидивирования - 64% (de Witte Т., 2000). К факторам благоприятного ответа относят возраст моложе 40 лет, так как в старшей возрастной группе увеличивается риск рецидива заболевания - 59 и 72% соответственно. Однако, несмотря на низкую летальность больных от АутоТГСК, высокая частота рецидивов в результате отсутствия реакции трансплантат против лейкоза позволяет рекомендовать этот вид ТГСК в редких случаях в комбинации с последующим проведением поддерживающей терапии иммуномодулирующими препаратами.

Прогноз и выбор вида терапии. Благодаря принципиальному прогностическому значению биологических и клинических факторов Национальным единым раковым сообществом США (US National Comprehensive Cancer Network - NCCN, 1998) в качестве практического руководства для лечения больных МДС был предложен алгоритм, учитывающий IPSS прогностический вариант, возраст и общий статус больного МДС, то есть риск прогрессирования заболевания и индивидуальные особенности

Так, разным видам терапии низкой интенсивности следует отдавать предпочтение в том случае, если у больного МДС устанавливается вариант низкого IPSS (низкий и промежуточный 1) риска. У больных МДС с высоким IPSS (промежуточный 2 и высокий) риском приоритетной должна быть высокоинтенсивная терапия. Однако во всех случаях обязательно учитывается возраст больного, его общий статус и пожелания.

Больные МДС разделяются на две возрастные группы - до и после 60 лет, так как именно возраст больного часто играет ведущую роль в выборе некоторых видов высокоинтенсивной терапии и прежде всего ТГСК.

Выбор вида лечения и времени его начала основываются на результатах мониторинга за течением МДС. Биологическая стабильность МДС и клинический статус больного устанавливаются по результатам динамического наблюдения в течение 4-6 недель.

В случае наличия признаков нестабильности болезни с высоким риском прогрессирования МДС, возможно, и в виде нарастания цитопении с повышением потребности в гемотрансфузиях, более правильным будет установить группу прогноза и выбрать интенсивность терапии по результатам последующих, повторных исследований КМ. Если больной остается в группе низкого или промежуточного 1 IPSS риска, то лечебные пособия, показанные для больных этих групп, должны быть продолжены.

Если же больной прогрессирует в группу промежуточного 2 или высокого IPSS риска или если больной исходно имел один из этих неблагоприятных IPSS вариантов, то лечение должно быть высокоинтенсивным. Для больных с плохим общим статусом независимо от категории риска показаны только поддерживающая терапия или терапия низкой интенсивности. Такой подход должен * быть обусловлен тяжестью конкурирующего заболевания, которая снижает толерантность больных к высокоинтенсивной терапии.

Использованная литература

1. Гематология: Новейший справочник / Под общ. ред. К. М. Абдулкадырова. - М.: Из-во Эксмо; СПб.: Изд-во Сова, 2004. - 928 с, илл.