Лечение аллергических заболеваний

49

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУБЕНСКОЕ МЕДИЦИНСКОЕ УЧИЛИЩЕ

РЕФЕРАТ

ПО АЛЛЕРГОЛОГИИ И ИМУНОЛОГИИ

НА ТЕМУ

Лечение аллергических заболеваний

Выполнила: студентка группы Ф-31

Хондошко Оля

Лубны 2009

Введение

Лечение аллергических заболеваний включает: 1) устранение контакта с аллергенами и борьбу с неблагоприятными факторами окружающей среды; 2) медикаментозное лечение; 3) десенсибилизацию. При выборе тактики лечения необходимо учитывать не только тяжесть заболевания и причиняемые им неудобства, но и стоимость, и побочные эффекты назначаемых лекарственных средств. В этой главе приведены общие принципы лечения аллергических заболеваний. Лечение отдельных заболеваний описано в других главах книги.

Устранение контакта с аллергенами и борьба с неблагоприятными факторами окружающей среды

Наиболее эффективный способ профилактики и лечения аллергических заболеваний -- устранение контакта с аллергенами и борьба с неблагоприятными факторами окружающей среды. Контроль за состоянием окружающей среды имеет особенное значение при тяжелых аллергических заболеваниях. Больному и членам его семьи обязательно объясняют, что медикаментозное лечение и десенсибилизация не могут заменить мер по борьбе с неблагоприятными факторами окружающей среды.

I. Традиционные меры борьбы с неблагоприятными факторами окружающей среды позволяют значительно снизить содержание аллергенов и раздражающих веществ в помещении, почти не влияя на образ жизни больного и членов его семьи и не требуя дорогостоящих воздухоочистительных приспособлений (см. табл. 4.1). Следует не только ознакомить больного и членов его семьи с мерами по борьбе с неблагоприятными факторами окружающей среды, но и периодически проверять их соблюдение, особенно в тех случаях, когда без видимых причин наступает ухудшение. Больного и членов его семьи необходимо обеспечить обучающей литературой и видеоматериалами, которые можно приобрести в Американской академии аллергологии и иммунологии и Американской ассоциации аллергологов и иммунологов.

Бытовые устройства для борьбы с неблагоприятными факторами окружающей среды

А. Кондиционеры позволяют снизить содержание пыльцы и других аллергенов в воздухе. В многочисленных исследованиях показана эффективность кондиционирования воздуха для профилактики обострений аллергических заболеваний. Информацию по вопросам кондиционирования воздуха можно получить в регулярных сообщениях Союза потребителей США. Во избежание распространения аллергенов через грязные фильтры кондиционеров необходимо соблюдать правила их эксплуатации. Их можно получить на предприятии-изготовителе или в компании по техническому обслуживанию. При аллергических заболеваниях рекомендуется также устанавливать кондиционеры в автомобиле. Однако при нарушении правил эксплуатации воздухозаборники и воздуховоды могут стать дополнительным источником аллергенов. Выброс спор грибов из автомобильных кондиционеров обычно происходит в первые 1--3 мин работы, поэтому больному аллергией лучше не садиться в автомобиль сразу после включения зажигания. Очистка автомобильных кондиционеров производится в центрах технического обслуживания автомобилей.

Б. Приспособления для очистки воздуха снижают концентрацию взвешенных частиц, удаляя их фильтрацией, механическим или электростатическим осаждением (см. табл. 4.2). Частицы размером более 1 мкм хорошо удаляются из воздуха методом осаждения, для частиц размером менее 0,01 мкм более эффективна фильтрация. Однако ни электрические, ни механические системы не позволяют удалить из воздуха газообразные и летучие вещества. Концентрацию этих веществ в воздухе можно снизить лишь с помощью угольных и химических фильтров.

1. Фильтры для систем центрального воздушного отопления и охлаждения. В настоящее время выпускаются механические (панельные -- одноразовые и многоразовые -- и гофрированные), электрические и смешанные фильтры. Смешанные фильтры состоят из специального волокнистого материала с вкраплениями носителей постоянного электростатического заряда. Разные фильтры отличаются друг от друга по эффективности очистки и стоимости. Одноразовые стекловолоконные фильтры дешевы, однако они осаждают всего 3--5% частиц. Электрические фильтры с двухэтапным электростатическим осаждением эффективно очищают воздух от крупных и мелких частиц (сухих и влажных) и капель. К достоинствам электрических фильтров относится и то, что они многоразовые. К недостаткам этих фильтров можно отнести высокую стоимость, необходимость соблюдения мер предосторожности при работе с высоким напряжением, а также необходимость частой очистки, поскольку эффективность работы этих фильтров снижается по мере засорения. При работе некоторых фильтров образуется озон, хотя хорошо сконструированные и правильно обслуживаемые устройства обычно не выделяют его в опасных концентрациях. Смешанные фильтры, в отличие от электрических, бесшумны, не требуют источника питания, не выделяют озон и не издают неприятных запахов.

2. Комнатные устройства для очистки воздуха включают электрические, смешанные, микропористые фильтры и ионизаторы. Некоторые устройства содержат сразу несколько фильтров разных типов. Для улавливания газообразных и летучих веществ используются фильтры, содержащие активированный уголь. Через микропористые фильтры воздух должен продуваться с большой силой, поэтому их нельзя устанавливать на системы центрального воздушного отопления и охлаждения. Микропористые фильтры практически полностью очищают воздух от частиц размером более 0,3 мкм. Популярность этих фильтров у населения объясняется высокой эффективностью и умеренной стоимостью. Для уменьшения утечки пыли микропористые фильтры часто ставят в пылесосы. Принцип работы ионизаторов заключается в следующем: они генерируют большое количество отрицательно заряженных ионов, которые, сталкиваясь в воздухе с частицами пыли, передают им отрицательный заряд. Заряженные частицы пыли оседают на стенах, полу и других поверхностях, несущих более низкий заряд. Целесообразность применения ионизаторов для профилактики аллергических заболеваний окончательно не установлена.

3. Очистка воздуха положительно сказывается на состоянии больных бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями. Однако, поскольку применение устройств для очистки воздуха вызывает улучшение не у всех больных, решение об их установке должно приниматься с учетом тяжести заболевания и материального положения больного. Установка этих устройств рекомендуется больным с повышенной чувствительностью к воздушным аллергенам и раздражающим веществам, а также больным, живущим в условиях повышенной загрязненности воздуха.

В. Увлажнители и осушители воздуха. На состоянии больных бронхиальной астмой неблагоприятно сказываются как снижение, так и повышение влажности воздуха. Оптимальная относительная влажность воздуха для них составляет 35--50%. Чтобы предотвратить загрязнение увлажнителей воздуха грибами, необходимо тщательно соблюдать правила эксплуатации этих устройств.

Специальные меры борьбы с неблагоприятными факторами окружающей среды

А. Микроклещи Dermatophagoides spp. -- основной компонент домашней пыли -- живут на частицах эпидермиса человека и животных в матрасах, мебельной обивке и коврах. В одном матрасе в среднем содержится около 200 000 микроклещей. Основные аллергены микроклещей Dermatophagoides pteronyssinus, распространенных в Европе, -- Der P1 и Der P2. Аллергены клещей в основном содержатся в их экскрементах. Высокое содержание аллергенов микроклещей в домашней пыли (более 2 мкг на 1 г пыли) считается фактором риска аллергических заболеваний, в том числе экзогенной бронхиальной астмы. При концентрации аллергена Der P1 более 10 мкг на 1 г домашней пыли повышается риск приступов бронхиальной астмы у сенсибилизированных больных. Уменьшение концентрации этого аллергена, напротив, снижает частоту приступов. При сенсибилизации к аллергенам микроклещей рекомендуется закрывать пластиковыми чехлами матрасы, мягкие сиденья и подушки, не пользоваться коврами, стирать постельные принадлежности не реже 1 раза в неделю при температуре не ниже 55°C (при температуре 49°C погибает только половина микроклещей). Высокая влажность воздуха -- идеальное условие для размножения микроклещей, поэтому воздух в помещении должен быть достаточно сухим (относительная влажность воздуха не более 40%). Для уничтожения микроклещей эффективен бензилбензоат, для денатурации аллергенов клещей применяют 3% раствор танина.

Б. Тараканы. Основной антиген тараканов -- Bla GII -- сильный аллерген, вызывающий приступы бронхиальной астмы у сенсибилизированных больных. Для предупреждения распространения тараканов рекомендуется регулярно проводить уборку кухни и применять средства против тараканов. При использовании аэрозольных инсектицидов необходимо соблюдать меры предосторожности, поскольку они вызывают раздражение дыхательных путей.

В. Эпидермис кошек. Примерно у 40% больных бронхиальной астмой положительны кожные пробы с аллергеном Fel D1, который содержится в секрете сальных желез и слюне кошек. Секреты попадают на шерсть и слущивающийся эпидермис (шерсть кошек сама по себе не аллергенна). Наибольшую опасность представляют частицы эпидермиса кошек. Эти частицы легче микроклещей, поэтому легко переносятся воздухом и оседают на стенах. У детей, которые в течение первого года жизни контактировали с кошками, риск аллергии к их эпидермису вдвое выше, чем у детей, которые начали контактировать с кошками в более позднем возрасте. Следует подчеркнуть, что аллергия к эпидермису кошек может возникать даже в отсутствие кошки в доме. Лучший способ профилактики этой формы аллергии -- отказ от содержания кошки в доме. После удаления кошки из дома следует обязательно провести тщательную уборку, в противном случае уровень аллергена Fel D1 остается высоким в течение нескольких месяцев после удаления животного. Если больной аллергией не может отказаться от содержания кошки, рекомендуется мыть ее каждую неделю, однако мытьем кошек не должен заниматься сам больной. Чтобы уменьшить содержание частиц эпидермиса кошки в помещении, лучше убрать из него ковры и мягкую мебель. Для денатурации аллергенов используют 3% раствор танина. Для фильтрации воздуха эффективны лишь те устройства, которые задерживают частицы диаметром менее 3 мкм.

Г. Эпидермис собак. Основной аллерген эпидермиса собак -- Can F1. Вопреки бытующему мнению, пород собак, не вызывающих аллергию, не существует, однако содержание аллергена Can F1 в частицах эпидермиса собак разных пород неодинаково. Этим, по-видимому, объясняется разная чувствительность к эпидермису собак разных пород. Аллергия к эпидермису собак может появиться даже в отсутствие собаки в доме. Профилактика такая же, как при аллергии к эпидермису кошек, однако эффективность еженедельного мытья собак сомнительна.

Д. Грибы. Для предотвращения роста грибов в помещениях с повышенной влажностью используются осушители воздуха. Кроме того, такие помещения следует оборудовать вентиляционными отверстиями. В помещениях, где находятся машины для сушки белья, рекомендуется устанавливать вытяжную вентиляцию и пароизоляцию. Количество комнатных растений должно быть минимальным. Сильно загрязненные поверхности обрабатывают фунгицидами, например трикрезолом, производными бензалкония и моющими средствами, например Тилексом, Клороксом.

Е. Табачный дым. Пассивно вдыхаемый табачный дым может спровоцировать тяжелый приступ бронхиальной астмы. Особенно чувствительны к действию табачного дыма дети. Табачный дым не содержит аллергенов, однако он повышает чувствительность бронхов к ним. Вдыхание табачного дыма способствует хронизации и прогрессированию бронхиальной астмы. Так, у курящих больных старше 30 лет функции внешнего дыхания нарушаются быстрее, чем у некурящих. Курящим больным бронхиальной астмой настоятельно рекомендуют бросить курить.

Ж. Загрязнение воздуха. При загрязнении воздуха больные бронхиальной астмой должны избегать физических нагрузок и длительного пребывания на открытом воздухе. При массивном выбросе в воздух загрязняющих веществ, например во время пожара, рекомендуется временный переезд в другой район. Больные бронхиальной астмой не должны жить и работать вблизи промышленных объектов, производящих раздражающие вещества, например изоцианаты, ангидриды кислот.

З. Пахучие вещества. Пар, возникающий при приготовлении пищи, дым от камина, аэрозольные дезодоранты, освежители воздуха, духи, мыла и другие вещества с резким запахом могут вызвать приступ бронхиальной астмы. Чтобы ограничить распространение запахов во время приготовлении пищи, рекомендуется использовать крышки и вытяжки. Дезодоранты, нафталин и аэрозольные инсектициды следует хранить вдали от больных бронхиальной астмой и применять только в их отсутствие. Вместо живых новогодних елок, на которых активно размножаются грибы, лучше приобретать искусственные.

Посещение больного на дому

Во время посещения на дому врач может квалифицированно оценить условия проживания больного и дать рекомендации по устранению факторов, отрицательно влияющих на течение заболевания. Особенно внимательно следует оценивать условия проживания больных, лечение которых малоэффективно.

Переезд в район с иными климатическими условиями при аллергических заболеваниях обычно не приводит к улучшению. Более того, необдуманное решение о переезде может вызвать финансовые и психологические трудности, усугубляющие тяжелое состояние больного. Если больной настаивает на переезде, следует посоветовать ему пожить некоторое время на новом месте и лишь после этого принимать окончательное решение.

Медикаментозное лечение аллергических заболеваний

В лечении и профилактике аллергических заболеваний ведущую роль играют лекарственные средства. Появление новых лекарственных средств, а также изучение механизмов действия уже известных позволило разработать современные схемы медикаментозного лечения, направленные на разные звенья патогенеза аллергических заболеваний и сопровождающиеся минимальными осложнениями. В этом разделе приведены общие сведения о медикаментозном лечении аллергических заболеваний. Лечение отдельных заболеваний описано в соответствующих главах.

VI. H₁- и H₂-блокаторы угнетают действие гистамина, блокируя его связывание с рецепторами. Начало изучения этих препаратов было положено в конце 30-х гг., а в 40-х гг. они стали применяться для лечения разных заболеваний. H₁-блокаторы -- препараты, традиционно применяемые при аллергических заболеваниях. H₂-блокаторы обычно используются для лечения язвенной болезни, поскольку угнетают секрецию соляной кислоты, и иногда применяются при хронической крапивнице. В начале 80-х гг. были открыты H₃-рецепторы. Показано, что они по механизму отрицательной обратной связи регулируют синтез и секрецию гистамина, тормозят передачу возбуждения на уровне окончаний симпатических сосудосуживающих волокон, вызывают расширение сосудов головного мозга. Роль H₃-рецепторов в патогенезе бронхиальной астмы до сих пор неясна, однако предполагается, что они предупреждают бронхоспазм.

А. Классификация H₁-блокаторов. Выделяют H₁-блокаторы первого и второго поколения. В зависимости от молекулярной структуры H₁-блокаторы первого поколения делятся на 6 групп.

1. Этилендиамины -- трипеленамин, мепирамин, антазолин и хлоропирамин.

2. Этаноламины -- карбиноксамин, дифенгидрамин, доксиламин, клемастин, сетастин.

3. Алкиламины -- хлорфенамин, бромфенирамин, трипролидин, фенирамин.

4. Пиперазины -- циклизин, меклозин и гидроксизин.

5. Пиперидины -- ципрогептадин.

6. Фенотиазины -- прометазин, алимемазин.

H₁-блокаторы первого поколения обладают снотворным и M-холиноблокирующим действием. H₁-блокаторы второго поколения -- терфенадин, фексофенадин (активный метаболит терфенадина), астемизол, лоратадин, цетиризин, эбастин, меквитазин -- не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают снотворного и M-холиноблокирующего действия. Обычная доза терфенадина для взрослых и детей старше 12 лет -- 60 мг внутрь 2 раза в сутки, фексофенадина -- 120--180 мг/сут внутрь в 1--2 приема, астемизола, лоратадина, эбастина, цетиризина и меквитазина -- 10 мг внутрь 1 раз в сутки. Лоратадин и цетиризин можно назначать детям старше 2 лет. Доза лоратадина у детей весом менее 30 кг -- 5 мг/сут, а более 30 кг -- 10 мг/сут. Доза цетиризина у детей 2--6 лет -- 5 мг/сут, старше 6 лет -- 10 мг/сут. Также не обладают снотворным действием мебгидролин и акривастин, однако их действие менее продолжительно, их назначают до 3 раз в сутки.

Б. Фармакокинетика и фармакодинамика. Недавно полученные данные позволили разработать новые схемы применения H₁-блокаторов, позволяющие снизить риск побочных эффектов. Действие H₁-блокаторов обусловлено их конкурентным связыванием с гистаминовыми рецепторами. По выраженности антигистаминного действия все H₁-блокаторы сходны, однако продолжительность действия разных препаратов неодинакова. Максимальной продолжительностью действия обладает астемизол -- до 21 сут и более. Наряду с антигистаминным H₁-блокаторы первого поколения обладают анестезирующим (при местном применении), анксиолитическим и снотворным (в терапевтических дозах) действием. Некоторые H₁-блокаторы помимо гистамина блокируют эффекты других медиаторов, участвующих в воспалении, например диметинден влияет на обмен кининов, а фенспирид угнетает высвобождение производных арахидоновой кислоты, свободных радикалов, цитокинов. Кроме того, они снижают секреторную активность слюнных и слезных желез, усиливают угнетающее действие на ЦНС этанола, барбитуратов, некоторых транквилизаторов. При быстром в/в введении H₁-блокаторы вызывают преходящую артериальную гипотонию. В токсических дозах они вызывают судороги. H₁-блокаторы обладают также M-холиноблокирующим действием, продолжительность и выраженность которого возрастают при применении ингибиторов МАО. Следует учитывать, что H₁-блокаторы более эффективны для предупреждения, чем для лечения аллергических заболеваний. При выборе H₁-блокатора обычно ориентируются на его побочные эффекты.

В. Показания. H₁-блокаторы обычно применяются при аллергических заболеваниях. Эти препараты часто выпускают в комбинации с адреностимуляторами.

1. Аллергический ринит, как сезонный, так и круглогодичный, хорошо поддается лечению H₁-блокаторами. У большинства больных сезонным аллергическим ринитом уменьшаются зуд в носу и секреция слизи. Для устранения отека слизистой и заложенности носа H₁-блокаторы менее эффективны. Применение этих препаратов лучше начинать до контакта с аллергеном. При вазомоторном рините H₁-блокаторы менее эффективны, однако благодаря M-холиноблокирующему действию они уменьшают отек и секрецию слизи.

2. При острой крапивнице, обусловленной аллергическими реакциями, H₁-блокаторы уменьшают сыпь и зуд. H₁-блокаторы -- препараты выбора и для лечения хронической крапивницы. При неэффективности монотерапии H₁-блокаторами назначают комбинацию H₁- и H₂-блокаторов (см. гл. 10, п. VI.Б.2.г).

3. При системных аллергических реакциях H₁-блокаторы, чаще всего дифенгидрамин, применяются в сочетании с адреналином.

4. При сывороточной болезни H₁-блокаторы уменьшают сыпь. На артралгию, лихорадку и продолжительность заболевания эти препараты не влияют. Профилактическое применение H₁-блокаторов не предотвращает сывороточную болезнь, однако снижает ее тяжесть.

5. При контактном аллергическом дерматите и фиксированной токсидермии H₁-блокаторы для приема внутрь назначают в комбинации с противозудными средствами для местного применения. Во избежание аллергии к H₁-блокаторам не рекомендуется применять их местно.

6. H₁-блокаторы иногда применяются для профилактики и лечения лекарственной аллергии и аллергических реакций на переливание компонентов крови. H₁-блокаторы в этом случае применяют в комплексе с другими лекарственными средствами (см. гл. 13).

7. H₁-блокаторы первого поколения применяются для профилактики укачивания, иногда их назначают при паркинсонизме.

8. Некоторые H₁-блокаторы, например дифенгидрамин, прометазин и гидроксизин, используются в качестве транквилизаторов для премедикации. Эти препараты эффективны при сильном зуде, поскольку обладают не только противозудным, но и снотворным действием.

9. В ряде исследований показано, что длительное применение H₁-блокаторов второго поколения эффективно при легком течении бронхиальной астмы. Вопреки существовавшему мнению, эти препараты не вызывают побочных эффектов у больных бронхиальной астмой. Тем не менее при бронхиальной астме H₁-блокаторы применяются редко.

Г. Побочные действия. H₁-блокаторы достаточно безопасны, и большинство из них относятся к безрецептурным средствам. К наиболее распространенным побочным действиям относится снотворное, чаще всего его оказывают этаноламины, реже -- алкиламины. Иногда наблюдаются головокружение и атаксия. Необходимо предупредить больного о необходимости отказа от спиртных напитков во время лечения, поскольку этанол усиливает снотворное действие H₁-блокаторов.

1. В больших дозах H₁-блокаторы первого поколения проявляют M-холиноблокирующее действие и могут вызвать тахикардию, возбуждение, раздражительность, сухость во рту, задержку мочи, запор. Возможны эпилептические припадки, особенно у больных с очаговым поражением головного мозга.

2. Изредка H₁-блокаторы вызывают нейтропению, гемолитическую анемию, лихорадку и нейропатию. Возможны аллергические реакции. Они обычно проявляются крапивницей, геморрагической и везикулярной сыпью.

3. В экспериментах на животных показано, что циклизин и меклозин обладают тератогенным действием.

4. Лечение при острой интоксикации H₁-блокаторами направлено на поддержание жизненно важных функций и устранение судорог.

5. H₁-блокаторы, не оказывающие снотворного действия (терфенадин, астемизол, лоратадин), в терапевтических дозах не вызывают тяжелых побочных эффектов. Изредка отмечаются легкая сонливость, психомоторная заторможенность, усиление угнетающего действия на ЦНС этанола и диазепама. В больших дозах или в сочетании с ингибиторами цитохрома Р₄₅₀ (например, кетоконазолом, итраконазолом и эритромицином) терфенадин и астемизол могут вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ, полиморфную желудочковую тахикардию и даже остановку кровообращения. Это связано с особенностями метаболизма препаратов. Терфенадин и астемизол противопоказаны при удлиненном интервале QT. Другие сведения о противопоказаниях к применению этих препаратов приведены в информационных сообщениях FDA. Абсолютных противопоказаний к применению лоратадина нет. Однако его следует назначать с осторожностью больным с печеночной недостаточностью и больным, которые принимают препараты, угнетающие функцию печени.

Д. Активность H₁-блокаторов (см. табл. 4.3) примерно одинакова, поэтому при выборе препарата ориентируются на его побочные действия, опыт применения и эффективность у данного больного. При неэффективности одного H₁-блокатора назначают другой, предпочтительно относящийся к другой группе.

VII. Адреностимуляторы и адреноблокаторы широко применяются при аллергических заболеваниях. Действие этих препаратов опосредовано альфа- и бета-адренорецепторами. Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц сосудов, бронхов, сфинктера мочевого пузыря и расслаблению гладких мышц кишечника. Стимуляция бета-адренорецепторов приводит к расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов и матки, цилиарных мышц, увеличению ЧСС и силы сердечных сокращений. Стимуляция бета₁-адренорецепторов усиливает липолиз и увеличивает ЧСС и силу сердечных сокращений. Стимуляция бета₂-адренорецепторов вызывает тремор, расширение бронхов и сосудов, повышает уровень лактата в крови, угнетает высвобождение гистамина. Недавно открыты бета₃-адренорецепторы. Традиционные бета-адреноблокаторы и бета-адреностимуляторы связываются с ними незначительно.

А. Альфа-адреностимуляторы обладают сосудосуживающим действием, благодаря которому уменьшают отек слизистой.

1. Показания. Альфа-адреностимуляторы уменьшают отек слизистой носа и количество отделяемого при острых и хронических ринитах. Они применяются при аллергическом, вазомоторном и инфекционных ринитах. При синуситах их назначают для улучшения оттока из придаточных пазух носа. При среднем серозном отите альфа-адреностимуляторы улучшают проходимость слуховых труб, при среднем гнойном отите -- дополняют антимикробную терапию.

2. Дозы и способы введения альфа-адреностимуляторов, применяемых при ринитах и синуситах, приведены в табл. 4.4. При остром рините, если предполагается, что лечение продлится не более 2--5 сут, альфа-адреностимуляторы назначают местно в виде аэрозолей или капель. Больному объясняют, как правильно применять эти лекарственные формы. Аэрозоль следует распылять в обе ноздри в положении стоя, через 3--5 мин необходимо высморкаться. Капли закапывают в обе ноздри в положении лежа на спине, слегка запрокинув голову. При отите капли закапывают, повернув голову примерно на 15° в сторону больного уха. После закапывания, чтобы препарат попадал в глоточное отверстие слуховой трубы, больной должен находиться в таком положении в течение 5 мин. Если предполагается длительное лечение (более 5 сут), лучше назначать альфа-адреностимуляторы для приема внутрь, поскольку длительное местное применение повышает риск побочных действий.

Побочные действия

а. Длительное использование альфа-адреностимуляторов для местного применения может вызвать отек, сухость слизистой носа и снижение функции мерцательного эпителия.

б. Альфа-адреностимуляторы для местного применения могут оказывать системное побочное действие. Это особенно часто наблюдается у грудных детей и детей младшего возраста, поскольку у них значительная часть препарата всасывается через слизистую носа. Детям младше 6 лет лучше назначать капли, а не аэрозоли, поскольку дозу последних трудно контролировать.

в. С осторожностью следует применять альфа-адреностимуляторы (как для местного, так и для системного применения) при заболеваниях щитовидной железы, артериальной гипертонии, сахарном диабете, ИБС, а также у больных, принимающих трициклические антидепрессанты. Альфа-адреностимуляторы противопоказаны больным, принимающим ингибиторы МАО. Альфа-адреностимуляторы отменяют при бессоннице, треморе, головокружении или аритмиях. Побочные действия некоторых альфа-адреностимуляторов приведены в табл. 4.4.

Б. Альфа-адреноблокаторы. Блокада альфа-адренорецепторов гладких мышц бронхов уменьшает бронхоспазм. В предварительных исследованиях показано, что фентоламин, моксизилит и индорамин эффективны при бронхиальной астме. Сейчас эти препараты проходят клинические испытания.

В. Бета-адреностимуляторы широко применяются для лечения бронхиальной астмы благодаря их способности вызывать расширение бронхов.

1. Фармакодинамика. Бета-адренорецептор связан с двумя белками клеточной мембраны: G-белком и аденилатциклазой. Взаимодействие бета-адреностимулятора с рецептором вызывает конформационные изменения G-белка, активирующие аденилатциклазу. Этот фермент запускает синтез цАМФ -- второго посредника, с помощью которого реализуется эффект бета-адреностимулятора.

2. Фармакокинетика. По химическому строению бета-адреностимуляторы делятся на 2 группы -- катехоламины и препараты, не относящиеся к катехоламинам.

а. Катехоламины -- адреналин, изопреналин, битолтерол и изоэтарин -- содержат в своем составе бензольное кольцо с 2 гидроксильными группами в положениях 3 и 4 или 4 и 5 и этаноламиновой группой (см. табл. 4.5). Избирательность действия на бета₁- или бета₂-адренорецепторы определяется наличием радикалов, замещающих водород гидроксильных и этаноламиновой групп. В метаболизме катехоламинов участвуют 2 фермента -- МАО, содержащаяся в митохондриях, и катехол-O-метилтрансфераза, присутствующая в цитоплазме. Наибольшая активность этих ферментов обнаруживается в печени и почках. Прием адреналина, изопреналина и изоэтарина внутрь неэффективен, поскольку эти препараты быстро разрушаются в ЖКТ и метаболизируются в печени.

б. Препараты, не относящиеся к катехоламинам. В отличие от катехоламинов, эти препараты метаболизируются медленно, поэтому обладают более длительным действием и эффективны при приеме внутрь. Хотя фармакокинетика этих препаратов до конца не изучена, известно, что они инактивируются в печени с помощью бета-гидроксилирования, N-деметилирования, дезаминирования и конъюгации. Выведение метаболитов осуществляется почками. Эти препараты более избирательно действуют на бета₂-адренорецепторы. По химическому строению (см. табл. 4.5) бета-адреностимуляторы, не относящиеся к катехоламинам, делятся на резорцинолы и сходные с ними препараты (орципреналин, тербуталин, фенотерол, сальметерол и пирбутерол) и салигенины (сальбутамол).

3. Дозы и пути введения бета-адреностимуляторов приведены в табл. 4.5 и гл. 7, п. V.Б.

4. Побочные действия -- тахикардия, сердцебиение, раздражительность, мышечные подергивания, тошнота и рвота. Изредка отмечаются головная боль, покраснение кожи, тремор, головокружение, слабость, потливость, боль в груди.

5. Меры предосторожности при лечении бронхиальной астмы бета-адреностимуляторами.

а. Больного предупреждают об опасности передозировки этих препаратов. Особенно часто она наблюдается при их применении в виде растворов для ингаляций, преимущественно у детей и подростков.

б. Неселективные бета-адреностимуляторы противопоказаны при артериальной гипертонии, тиреотоксикозе и ИБС. В этих случаях назначаются селективные бета₂-адреностимуляторы в виде ингаляций.

в. Изредка селективные бета₂-адреностимуляторы вызывают тремор, раздражительность и тахикардию. Чтобы уменьшить риск этих побочных эффектов, бета₂-адреностимуляторы следует назначать в виде ингаляций.

VIII. Теофиллин, препарат из группы метилксантинов, широко применяется для лечения бронхиальной астмы как во время приступов, так и в межприступный период. Новые данные о фармакокинетике и фармакодинамике теофиллина и современные методы определения его концентрации в сыворотке позволяют точно подобрать дозу. Выпускаемые препараты содержат либо чистый теофиллин, либо его водорастворимые соли. Существуют препараты теофиллина длительного действия (они назначаются 1--2 раза в сутки) и препараты, в которые помимо теофиллина входят симпатомиметики, муколитики или транквилизаторы. Комбинированные препараты теофиллина назначать не следует.

А. Химическое строение. Теофиллин представляет собой 1,3-диметилксантин. Его молекулярная масса -- 198. Аминофиллин -- водорастворимая соль теофиллина и этилендиамина -- содержит 80--85% теофиллина (см. рис. 4.1).

Б. Фармакодинамика. Несмотря на то что теофиллин применяется уже несколько десятилетий, механизм его действия до конца не изучен. Действие препарата, вероятно, объясняется его способностью угнетать фосфодиэстеразу -- фермент, расщепляющий цАМФ, однако этот эффект наблюдается только при применении теофиллина в высоких дозах. Важную роль играет также то, что теофиллин и другие метилксантины блокируют аденозиновые рецепторы, повышают активность мерцательного эпителия бронхов, сократительную способность диафрагмы, высвобождение адреналина надпочечниками, уменьшают концентрацию внутриклеточного кальция и угнетают синтез простагландинов.

В. Фармакокинетика

1. Всасывание. Теофиллин хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет около 100%. Скорость всасывания и достижения максимальной концентрации в сыворотке зависит от растворимости препаратов теофиллина. Так, при применении растворов теофиллина его концентрация в сыворотке становится максимальной через 1--1,5 ч, таблеток, не покрытых оболочкой, -- через 2 ч, препаратов длительного действия -- через 4--6 ч, препаратов длительного действия, принимаемых 1 раз в сутки, -- примерно через 12 ч. Необходимо также учитывать, что фармакокинетика одних и тех же препаратов у разных больных неодинакова.

2. Распределение в органах и тканях. После всасывания теофиллина быстро устанавливается равновесие между его концентрацией в сыворотке и тканях. Около 60% теофиллина связывается с белками плазмы, свободный препарат распределяется в других биологических жидкостях. У недоношенных детей и больных циррозом печени связывание теофиллина снижено. Объем распределения препарата составляет около 0,45 л/кг и не зависит от возраста и пола. При отеке легких, бронхиальной астме, а также у курящих объем распределения теофиллина не отличается от нормы. У недоношенных детей, больных циррозом печени, при ожирении, ацидозе и в III триместре беременности этот показатель повышен.

3. Метаболизм теофиллина осуществляется в основном микросомальными ферментами печени, выведение метаболитов -- почками.

а. Выведение теофиллина определяется скоростью образования 3-метилксантина.

б. В неизмененном виде с мочой выводится только 7--13% препарата, поэтому его можно назначать больным с ХПН. Детям первых месяцев жизни теофиллин не назначают.

в. Пока концентрация теофиллина в сыворотке не превышает 20 мкг/мл, скорость выведения пропорциональна этой концентрации. При более высокой концентрации выведение теофиллина становится дозозависимым, при этом повышается риск передозировки препарата.

г. Скорость выведения теофиллина у разных лиц неодинакова. У взрослых T_1/2 теофиллина составляет 3--13 ч.

д. Поскольку объем распределения теофиллина у разных лиц почти одинаков, T_1/2 препарата зависит только от его клиренса. Факторы, влияющие на скорость выведения теофиллина, перечислены в табл. 4.6. У детей скорость выведения теофиллина выше, чем у взрослых (у недоношенных детей она снижена). Скорость выведения препарата, характерная для взрослых, достигается к 15--17 годам.

е. У тучных больных скорость выведения теофиллина снижена, поэтому поддерживающие дозы рассчитывают по идеальному весу тела. Идеальный вес тела для мужчин рассчитывается по формуле: 49,9 кг ± 0,9 кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153 см, для женщин -- по формуле: 45,4 кг ± 0,9 кг на каждый сантиметр выше (ниже) 153 см (Clin. Pharmacol. Ther. 23:438, 1978).

Г. Дозы препаратов теофиллина рассчитывают по чистому теофиллину. При расчете по солям теофиллина дозы оказываются заниженными, так как в солях содержание теофиллина ниже (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1).

1. Дозу теофиллина для приема внутрь подбирают индивидуально. При назначении препарата в высоких дозах необходимо контролировать его концентрацию в сыворотке. Терапевтический диапазон теофиллина составляет 8--20 мкг/мл, однако у некоторых больных бронхиальной астмой улучшение наступает и при более низкой концентрации препарата в сыворотке, например 5--10 мкг/мл. Для грудных детей начальную дозу теофиллина (мг/кг/сут) рассчитывают по следующей формуле: 0,2 ? возраст в неделях + 5. Для детей старше года начальная доза составляет 12--16 мг/кг/сут, максимальная суточная доза -- 300--400 мг. При хорошей переносимости дозу теофиллина можно увеличивать на 25% каждые 3 сут. Ниже приведены поддерживающие дозы теофиллина для больных разных возрастных групп.

а. Для грудных детей поддерживающую дозу (мг/кг/сут) рассчитывают по формуле: 0,3 ? возраст в неделях + 8.

б. 1--9 лет -- 22 мг/кг/сут.

в. 9--12 лет -- 20 мг/кг/сут.

г. 12--16 лет -- 18 мг/кг/сут.

д. Старше 16 лет (при весе не менее 45 кг) -- 13 мг/кг/сут, но не более 900 мг/сут.

Плавное увеличение дозы теофиллина снижает риск побочных эффектов и улучшает переносимость препарата. Если при увеличении дозы теофиллина возникают побочные эффекты, дозу препарата снижают. Расчет доз теофиллина для тучных больных проводят по идеальному весу тела. Суточная доза препаратов теофиллина длительного действия меньше, чем препаратов короткого действия. Если необходимы высокие дозы теофиллина, но при повышении дозы возникают побочные эффекты, дозу препарата подбирают под контролем концентрации в сыворотке (см. табл. 4.7).

2. Дозы для в/в введения. Основная цель в/в введения теофиллина -- быстрое достижение терапевтической концентрации препарата в сыворотке.

а. Если больной ранее не получал теофиллин, насыщающая доза аминофиллина -- 6 мг/кг в/в в течение 20--30 мин. Затем аминофиллин вводят в поддерживающих дозах (см. табл. 7.4). Вместо аминофиллина можно использовать раствор теофиллина в 5% растворе глюкозы для в/в введения (выпускаются готовые растворы с концентрацией теофиллина до 4 мг/мл). В/в введение теофиллина проводят под контролем его концентрации в сыворотке.

б. Для поддержания постоянной концентрации теофиллина в сыворотке рекомендуется длительная инфузия. Концентрацию теофиллина в сыворотке определяют после: 1) начала в/в введения аминофиллина или теофиллина; 2) изменения схемы в/в введения; 3) назначения дополнительной дозы теофиллина. Исследование проводят через 1, 12 и 24 ч после начала или изменения схемы лечения. Если концентрация теофиллина в сыворотке не достигает терапевтической, назначают дополнительную дозу препарата. При этом необходимо следовать рекомендациям, приведенным в табл. 7.4.

Д. Препараты теофиллина. Выпускается множество препаратов теофиллина для приема внутрь. Среди них есть препараты короткого действия в виде растворов, таблеток и капсул, препараты длительного действия и комбинированные препараты теофиллина. При выборе препарата необходимо учитывать следующее.

1. Этанол, входящий в состав некоторых препаратов, не повышает эффективность теофиллина, не способствует его более быстрому всасыванию и при длительном применении может быть причиной стойких побочных эффектов.

2. Следует избегать применения комбинированных препаратов теофиллина. Так, одновременное применение эфедрина увеличивает риск побочных эффектов, не повышая эффективности теофиллина. При бронхиальной астме, требующей постоянного применения кортикостероидов, не рекомендуется применять комбинированные препараты теофиллина и фенобарбитала, поскольку фенобарбитал усиливает метаболизм кортикостероидов и теофиллина. Не следует применять и комбинированные препараты, содержащие теофиллин и бета-адреностимуляторы, например сальбутамол, орципреналин или тербуталин.

3. Выпускается множество препаратов теофиллина длительного действия. Они отличаются друг от друга по степени и скорости всасывания. Кроме того, на всасывание этих препаратов влияет прием пищи. Таким образом, режим приема препаратов теофиллина подбирается индивидуально. Это позволяет сделать лечение более удобным для больного и назначать препараты тогда, когда они более всего необходимы. Поддержание стабильной концентрации теофиллина в сыворотке на протяжении суток требуется далеко не всегда. В этих случаях препарат длительного действия, принимаемый 1 раз в сутки, обычно назначают в 19:00. Это обеспечит максимальную концентрацию теофиллина в сыворотке ночью, когда это больше всего необходимо. Детям младшего возраста препараты теофиллина длительного действия лучше назначать в виде микрокапсул или гранул. Чтобы избежать пережевывания и ускорения всасывания, эти препараты лучше смешивать с мягкой пищей и следить за тем, чтобы ребенок запивал ее.

4. Контроль за концентрацией теофиллина в сыворотке особенно необходим у больных бронхиальной астмой, которым он назначается длительно и в высоких дозах. При применении растворов и таблеток, не покрытых оболочкой, концентрацию теофиллина в сыворотке определяют через 2 ч, а при применении препаратов длительного действия -- через 5 ч после приема.

Е. Побочные действия. Риск побочных действий повышается при концентрации теофиллина в сыворотке более 15 мкг/мл. Чаще всего наблюдаются желудочно-кишечные нарушения, головная боль, раздражительность (см. гл. 7, п. V.Б.1.б.1).

1. Теофиллин в ректальных свечах применять не рекомендуется. Теофиллин плохо всасывается в прямой кишке, скорость его всасывания непостоянна, поэтому рассчитать его дозу при этом пути введения очень сложно. Применение ректальных свечей с теофиллином часто приводит к передозировке, особенно у детей.

2. Применение диагностического набора АккуЛевел (Синтекс Медикал Дайэгностикс), содержащего моноклональные антитела к теофиллину, позволяет быстро определять его концентрацию в сыворотке в амбулаторных условиях. Для исследования достаточно небольшого количества крови, взятой из пальца. Результат получают через 15 мин. Предварительные исследования продемонстрировали точность этого метода, хотя его воспроизводимость и надежность еще не подтверждены.

3. Лечение при передозировке теофиллина включает следующее.

а. Теофиллин отменяют, регулярно определяют его концентрацию в сыворотке.

б. Назначают активированный уголь: детям -- 1 г/кг, взрослым -- 30 г внутрь каждые 2--4 ч, пока концентрация теофиллина в сыворотке не станет ниже 20 мкг/мл. При необходимости активированный уголь вводят через назогастральный зонд. Частое введение активированного угля особенно необходимо при передозировке препаратов теофиллина длительного действия. При нарушении глотания следует принять меры для предупреждения аспирации желудочного содержимого.

в. Не рекомендуется промывать желудок и использовать рвотные средства, например сироп ипекакуаны, так как это может вызвать неукротимую рвоту или усилить рвоту, вызванную теофиллином, и снижает абсорбцию препарата активированным углем.

г. Для ускорения выведения из ЖКТ препаратов теофиллина длительного действия назначают слабительные средства. При этом следует иметь в виду, цитрат магния, сульфат натрия и сорбитол не ускоряют выведение теофиллина. Сорбитол, кроме того, усиливает рвоту.

д. При эпилептических припадках, метаболических нарушениях (например, гипокалиемии), артериальной гипотонии и аритмиях проводят лечение, направленное на поддержание жизненно важных функций. Обязательна инфузионная терапия. При концентрации теофиллина в сыворотке более 30 мкг/мл больного переводят в отделение реанимации.

е. Метод выбора при необходимости быстрого снижения концентрации теофиллина в сыворотке -- гемосорбция на активированном угле. Емкость фильтра подбирают с учетом возраста больного: для грудных детей -- 50 мл, для детей 1--2 лет -- 100 мл, для подростков -- 175 мл, для взрослых -- 250 мл. При острой интоксикации гемосорбцию проводят, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 100 мкг/мл и с момента приема или введения препарата прошло несколько часов. При хронической интоксикации теофиллином гемосорбцию проводят, если его концентрация в сыворотке превышает 60 мкг/мл или его концентрация превышает 40 мкг/мл и имеются 3 из 4 перечисленных ниже факторов риска: 1) печеночная или сердечная недостаточность; 2) увеличение T_1/2 теофиллина до 24 ч и более; 3) выраженные нарушения сердечной деятельности или психические нарушения; 4) невозможность повторного приема активированного угля.

ж. Для предупреждения эпилептических припадков при передозировке теофиллина применяют фенобарбитал. Его назначают, если концентрация теофиллина в сыворотке превышает 40 мкг/мл.

з. Обеспечивают проходимость дыхательных путей, при необходимости проводят ингаляцию кислорода или ИВЛ. При эпилептических припадках вводят диазепам, взрослым -- 5--10 мг в/в, детям 0,05--0,3 мг/кг в/в.

Более подробно лечение при передозировке теофиллина описано M. Weinberger и L. Hendeles (Theophylline. In: E. Middleton, Jr., C. E. Reed, E. F. Ellis, N. F. Adkinson, Jr., J. W. Yuninger, W. W. Busse (eds.), Allergy: Principles and Practice (4th ed.). St. Louis: Mosby, 1993).

IX. M-холиноблокаторы. M-холиноблокаторы -- атропин, скополамин, метантелиния бромид -- предупреждают бронхоспазм при вдыхании метахолина, однако неэффективны при бронхоспазме, вызванном гистамином. Атропин вызывает сухость во рту, тахикардию, нечеткость зрения, обладает снотворным действием. Из-за этого атропин в последнее время применяется все реже. Взрослым атропин назначают в дозе 0,025--0,05 мг/кг в 3--5 мл физиологического раствора в виде ингаляций 3--4 раза в сутки. Максимальная разовая доза для взрослых -- 2,5 мг, для детей -- 0,05 мг/кг. Существуют готовые препараты атропина для ингаляций -- 0,2% раствор, содержащий 1 мг, и 0,5% раствор, содержащий 2,5 мг атропина, в ампулах по 0,5 мл. Для ингаляций можно использовать и растворы атропина для парентерального введения, однако перед применением их необходимо разводить. Другие M-холиноблокаторы, например ипратропия бромид, вызывают меньше побочных эффектов и обеспечивают более длительное действие. При бронхиальной астме ипратропия бромид показан в следующих случаях: 1) при сочетании бронхиальной астмы с хроническим бронхитом и при длительном кашле, 2) при плохой переносимости теофиллина и бета-адреностимуляторов, 3) при неэффективности бета-адреностимуляторов при приступах бронхиальной астмы. Взрослым дозированный аэрозоль ипратропия бромида назначают по 2 вдоха (36 мкг) 4 раза в сутки, не более 12 вдохов в сутки. Ипратропия бромид можно применять в виде ингаляций с помощью распылителя по 500 мкг 3--4 раза в сутки. Безопасность и эффективность ипратропия бромида для детей младше 12 лет пока не установлены.

X. Кромолин представляет собой динатриевую соль 1,3-бис-(2-карбоксихромонил-5-окси)-2-гидроксипропана (см. рис. 4.2). Этот препарат применяется при экзогенной бронхиальной астме. В настоящее время проводятся исследования других препаратов, которые оказывают подобное кромолину, но более выраженное противоаллергическое действие и лучше всасываются.

А. Фармакодинамика. Кромолин угнетает высвобождение медиаторов тучными клетками при аллергических реакциях немедленного типа (см. гл. 2, п. II.В.4.г.2). Кроме того, он подавляет поздние фазы аллергических реакций других типов. Действие кромолина органоспецифично: он угнетает высвобождение медиаторов тучными клетками легких, но не действует на базофилы и тучные клетки кожи. Окончательно механизм действия кромолина не установлен, однако известно, что этот препарат стабилизирует мембраны тучных клеток, стимулирует образование цАМФ, угнетает фосфодиэстеразу и уменьшает поступление кальция в клетки. Снижение транспорта кальция через мембраны тучных клеток угнетает высвобождение медиаторов, опосредованное IgE. Уменьшением поступления кальция в клетки, по-видимому, объясняется и снижение реактивности рецепторов бронхов.

Б. Фармакокинетика. При применении кромолина в виде порошка для ингаляций (20 мг кромолина и 20 мг лактозы в качестве носителя) в бронхи попадает лишь 5--10% препарата (1--2 мг), 25% препарата остается в ингаляторе, 40% -- в полости рта, оставшаяся часть оседает в верхних дыхательных путях и проглатывается. Препарат, попавший в бронхи, всасывается и выводится в неизмененном виде: 50% с желчью, 50% с мочой. Препарат, попавший в ЖКТ, не всасывается и выводится в неизмененном виде с калом.

В. Показания к применению

1. Бронхиальная астма. Двойные слепые испытания кромолина продемонстрировали, что его эффективность для профилактики приступов бронхиальной астмы достигает 70% (см. гл. 7, п. V.Б.2).

а. Хотя кромолин особенно эффективен при экзогенной бронхиальной астме, его нередко с успехом применяют и при других формах этого заболевания.

б. При сезонных обострениях бронхиальной астмы кромолин назначают за 2 нед до появления воздушных аллергенов.

в. Для предупреждения приступов бронхиальной астмы физического усилия кромолин назначают незадолго до нагрузки. Это препятствует развитию бронхоспазма в течение 2--3 ч. Если больной постоянно принимает кромолин, то непосредственно перед физической нагрузкой рекомендуется принять дополнительную дозу препарата.

г. Кромолин эффективен для профилактики бронхиальной астмы, вызванной эпидермальными аллергенами, особенно в тех случаях, когда невозможно избежать контакта с животными, например у ветеринаров.

д. Поскольку у некоторых больных действие кромолина проявляется спустя несколько недель после начала лечения, окончательный вывод о его эффективности или неэффективности можно делать лишь после 6--8 нед его применения.