Лечение аллергических заболеваний

е. Несовместимости с другими препаратами не обнаружено, поэтому кромолин можно применять одновременно с другими средствами для лечения бронхиальной астмы.

2. Аллергический ринит. Кромолин эффективен при аллергическом рините. Препарат применяют в виде капель в нос. Поскольку при сезонном аллергическом рините кромолин более эффективен для профилактики, чем для лечения, следует назначать его за 2 нед до предполагаемого обострения и в течение всего периода, пока сохраняется возможность контакта с аллергеном. Чтобы быстрее добиться улучшения, в течение нескольких суток за 5--10 мин до применения кромолина рекомендуется использовать сосудосуживающие средства для местного применения (см. гл. 5, п. I.Г.2.в).

3. Кромолин эффективен при аллергическом конъюнктивите. Раствор кромолина в виде глазных капель эффективно заменяет сосудосуживающие средства для местного применения и H₁-блокаторы (см. гл. 6, п. III.В.3.е). В США этот препарат в настоящее время не производится, хотя он одобрен для клинического применения. Вместо него выпускается другой ингибитор дегрануляции тучных клеток -- лодоксамид.

4. Пищевая аллергия. По предварительным данным, кромолин эффективен при пищевой аллергии с преимущественным поражением ЖКТ (см. гл. 14, п. V.Б.5).

5. Проводятся клинические испытания кромолина при афтозном стоматите и неспецифическом язвенном колите.

6. При системном мастоцитозе кромолин назначают внутрь.

Г. Дозы. Применение кромолина в виде порошка для ингаляций нередко вызывает кашель, поэтому в настоящее время чаще используются дозированные аэрозоли. Порошки и растворы для ингаляций выпускаются в ампулах, содержащих 20 мг кромолина, и назначаются по 3--4 раза в сутки. Дозированный аэрозоль применяют по 2 вдоха 4 раза в сутки. При нажатии ингалятор-дозатор выпускает по 0,8 мг препарата.

Д. Побочные действия. Кромолин не вызывает гематологических и метаболических изменений и нарушения функции почек.

1. Кромолин может вызывать раздражение дыхательных путей, сухость во рту, охриплость, ощущение нехватки воздуха, кашель сразу после вдыхания порошка. Изредка наблюдается бронхоспазм. Чтобы предотвратить раздражение ротоглотки, рекомендуется выпить воды или прополоскать горло сразу после ингаляции. Раздражение дыхательных путей можно уменьшить, если за 15--20 мин до ингаляции кромолина использовать бета₂-адреностимуляторы в аэрозоле. Изредка через несколько недель после начала лечения кромолином возникают тошнота, рвота, крапивница, сыпь на лице и отек слизистой носа.

2. К более серьезным осложнениям лечения кромолином относится легочная эозинофилия. Однако она наблюдается крайне редко.

Е. Противопоказания

1. Кромолин противопоказан при аллергических реакциях на него (наблюдаются редко).

2. Кромолин не применяется для лечения приступов бронхиальной астмы и астматического статуса.

3. В экспериментах на животных показано отсутствие тератогенного действия. При применении препарата в I триместре беременности также не было отмечено увеличения частоты пороков развития. Несмотря на это, во время беременности препарат все же следует назначать с осторожностью. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), кромолин относится к категории B.

XI. Недокромил по химическому строению отличается от кромолина (см. рис. 4.3). Препарат предотвращает как раннюю, так и позднюю фазы аллергической реакции. При приступах бронхиальной астмы неэффективен.

А. Фармакодинамика. По механизму действия недокромил сходен с кромолином, однако действует не только на тучные клетки, но и на эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги, моноциты и тромбоциты. Недокромил угнетает высвобождение гистамина, лейкотриенов B₄ и C₄, простагландина D₂, фактора активации тромбоцитов и ряда других медиаторов воспаления. Однократное профилактическое применение препарата предотвращает бронхоспазм, вызванный двуокисью серы, нейрокинином A, АМФ, физической нагрузкой, холодным воздухом, дымом.

Б. Фармакокинетика. Максимальная концентрация недокромила в сыворотке наблюдается через 28 мин после его применения, T_1/2 составляет 3,3 ч. С мочой выводится 64% препарата, с калом -- 36%. Биодоступность недокромила при длительном применении составляет 17%.

В. Показания. Недокромил применяется для поддерживающего лечения при бронхиальной астме легкой и средней степени тяжести. При приступах бронхиальной астмы недокромил не назначают.

Г. Дозы. Больным старше 12 лет препарат назначается по 2 вдоха дозированного аэрозоля (1,75 мг на каждый вдох) 4 раза в сутки. При улучшении количество ингаляций сокращают до 2--3 раз в сутки.

Д. Побочные действия. Недокромил обычно хорошо переносится. Примерно 12% больных ощущают неприятный вкус препарата (это наследуемый признак), у 4% -- он вызывает тошноту. Применение буферных насадок позволяет уменьшить побочные действия недокромила.

Е. Противопоказания. Недокромил противопоказан при аллергических реакциях на него (наблюдаются редко), не применяется при приступах бронхиальной астмы. При беременности препарат назначают с осторожностью. По классификации лекарственных средств, применяемых во время беременности (FDA), недокромил относится к категории B. В экспериментах на животных показано, что недокромил не вызывает бесплодия и не обладает мутагенным действием. В настоящее время исследуется влияние недокромила на развитие человеческого плода.

XII. Кортикостероиды. С тех пор как в 1948 г. показано, что кортизон оказывает выраженное противовоспалительное действие при ревматоидном артрите (Hench и соавт.), кортикостероиды стали применяться при тяжелой бронхиальной астме, хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Несмотря на высокую эффективность кортикостероидов, их применение ограничено большим количеством тяжелых побочных эффектов. К кортикостероидам относятся прежде всего глюкокортикоиды и минералокортикоиды (в коре надпочечников, кроме того, синтезируются небольшие количества андрогенов и эстрогенов). Минералокортикоиды регулируют электролитный баланс, стимулируя экскрецию калия и задержку натрия. Глюкокортикоиды влияют на обмен углеводов, угнетают функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и замедляют рост. Кроме того, глюкокортикоиды обладают выраженным противовоспалительным действием, вызывают инволюцию лимфоузлов и тимуса и лимфопению. Высокая концентрация глюкокортикоидов в крови наблюдается при стрессе.

А. Химическое строение. Глюкокортикоидную активность проявляют стероиды, имеющие двойную связь между C₄ и C₅, кетонные группы у C₃ и C₂₀ и гидроксильные группы у C₁₁ и C₂₁ (см. рис. 4.4). Изменения молекулы в этих участках приводят к потере биологической активности. Другие изменения химической структуры приводят к усилению глюкокортикоидной и снижению минералокортикоидной активности. Несмотря на совершенствование технологии получения кортикостероидов с селективной -- глюкокортикоидной или минералокортикоидной -- активностью, современные синтетические глюкокортикоиды все же обладают минералокортикоидными свойствами, поэтому даже в терапевтических дозах вызывают задержку натрия и экскрецию калия. Характеристика кортикостероидов для системного применения приведена в табл. 4.8.

Б. Фармакодинамика. Попадая в клетку, кортикостероиды соединяются с цитоплазматическими рецепторами и в таком виде проникают в ядро, где связываются с ДНК, регулируя белковый синтез. Этот процесс занимает около суток. Однако многие эффекты кортикостероидов проявляются уже через несколько часов, что свидетельствует о наличии иных механизмов действия этих гормонов.

В. Обмен кортикостероидов

1. Секреция. В норме кора надпочечников секретирует 15--25 мг (12--15 мг/м²) кортизола и 1,5--4 мг кортикостерона в сутки.

2. Транспорт. Основная часть кортикостероидов переносится кровью в виде комплексов с транскортином (глобулином, связывающим кортикостероиды) и альбумином. Биологическую активность проявляют гормоны, не связанные с белками.

3. Метаболизм и выведение. T_1/2 природных кортикостероидов в плазме -- около 1,5 ч, синтетических -- 1,5--4 ч. Длительность действия кортикостероидов определяется T_1/2 в тканях. Для кортизола этот показатель составляет 8--12 ч, для дексаметазона -- до 3 сут. Как правило, те кортикостероиды, которые быстро выводятся из крови, быстро выводятся и из тканей. Около 70% эндогенных кортикостероидов метаболизируется в печени, где образуются неактивные водорастворимые конъюгаты, которые выводятся с мочой.

Г. Показания к системному применению кортикостероидов

1. Тяжелые аллергические реакции, представляющие опасность для жизни, -- астматический статус, анафилактический шок, синдром Лайелла.

2. Аллергические реакции, которые не представляют опасности для жизни, но существенно ухудшают состояние больного, -- тяжелый аллергический контактный дерматит, сывороточная болезнь, тяжелый сезонный аллергический ринит, приступы бронхиальной астмы.

3. Тяжелые хронические аллергические заболевания. При этих заболеваниях кортикостероиды применяются в следующих случаях: 1) при неэффективности других методов лечения; 2) в начале лечения другими лекарственными средствами, пока их действие еще не развилось; 3) при тяжелых обострениях.

4. Если ранее длительно применялись кортикостероиды, при обострении их обычно назначают вновь.

5. Кортикостероиды коротким курсом иногда назначаются с диагностической целью, например для дифференциальной диагностики обратимых нарушений функции внешнего дыхания при бронхиальной астме и необратимых -- при ХОЗЛ.

Д. Дозы кортикостероидов для лечения отдельных заболеваний приведены в соответствующих главах, препараты и формы выпуска -- в табл. 4.8. Сведения о кортикостероидах для ингаляций приведены в гл. 7, п. V.Б.4.а.2, о кортикостероидах для наружного применения -- в гл. 9, п. VI.Б.3 и XI.А.3.а.

Е. Побочные действия. Кортикостероиды, особенно при системном применении, оказывают целый ряд побочных действий (см. табл. 4.9), поэтому перед их назначением обязательно сравнивают риск осложнений лечения и его ожидаемый эффект. Руководствуются приведенными ниже правилами.

1. Подтверждают диагноз заболевания.

2. При бронхиальной астме кортикостероиды назначают только при неэффективности других препаратов.

3. Кортикостероиды назначают в минимальной эффективной дозе. Цель лечения кортикостероидами -- улучшение состояния больного, а не полное устранение симптомов заболевания.

4. Для системного применения назначают препараты короткого действия (см. табл. 4.8), для местного применения и ингаляций -- плохо всасывающиеся препараты.

5. Продолжительность лечения кортикостероидами для системного применения должна быть ограничена 5--7 сут, при длительном лечении эти препараты лучше назначать через день. Угнетение функции надпочечников при назначении 3--4 раза в сутки или на ночь выражено больше, чем при однократном применении утром.

6. При длительном применении кортикостероидов больного регулярно обследуют для исключения глаукомы, катаракты, гастрита, остеопороза (см. табл. 4.9).

7. Беременным кортикостероиды для системного применения назначают с осторожностью (см. гл. 7, п. VI.З.2.б). Кортикостероиды нельзя применять одновременно с живыми вирусными вакцинами. С осторожностью следует применять кортикостероиды у больных, не имеющих иммунитета к вирусу varicella-zoster, а также у больных в продромальном периоде или в периоде разгара ветряной оспы, поскольку наблюдались случаи генерализованной инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster, со смертельным исходом. При необходимости системного применения кортикостероидов таких больных консультируют у инфекциониста.

8. Резкая отмена высоких доз кортикостероидов после длительного применения недопустима. Это может привести к острой надпочечниковой недостаточности и обострению заболевания. Сначала дозу кортикостероидов постепенно снижают, ориентируясь на течение заболевания, не допуская его обострения. Дальнейшая скорость снижения дозы кортикостероидов зависит от степени угнетения функции надпочечников. Восстановление нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы может занять 9--12, а иногда и более месяцев. Только после этого кортикостероиды можно отменить полностью. До полного восстановления функции надпочечников кортикостероиды назначают в поддерживающей дозе, увеличивая ее при травмах, хирургических вмешательствах, тяжелых инфекциях. Рекомендуется следующая схема отмены кортикостероидов (R. L. Byyny. Withdrawal from glucocorticoid therapy. N. Engl. J. Med. 295:30, 1976).

а. Дозу препарата снижают постепенно -- на 2,5--5 мг в пересчете на преднизон каждые 3--7 или более суток, внимательно наблюдая за больным. При обострении заболевания дозу увеличивают и в дальнейшем снижают более плавно. В отсутствие обострений дозу кортикостероидов снижают до поддерживающей: у взрослых -- гидрокортизон, 20 мг/сут внутрь, или преднизон, 5 мг/сут внутрь, у детей -- гидрокортизон, 12--15 мг/м²/сут внутрь.

б. Препарат в поддерживающей дозе назначают 1 раз в сутки, утром. Больному объясняют, что при любом инфекционном заболевании или хирургическом вмешательстве (см. гл. 4, п. XII.Е.8.е) он должен увеличить дозу препарата. Через 2--4 нед определяют уровень кортизола в плазме. Забор крови производят в 8:00, гидрокортизон в это утро не назначают. Если уровень кортизола в плазме выше 10 мкг%, поддерживающее лечение прекращают, кортикостероиды назначают только при инфекциях или хирургических вмешательствах. Если уровень кортизола в плазме ниже 10 мкг%, дозу гидрокортизона снижают на 2,5 мг в неделю, доводя до 10 мг/сут. При инфекциях и хирургических вмешательствах дозу препарата увеличивают.

в. При уровне кортизола в плазме ниже 10 мкг% его определяют ежемесячно до тех пор, пока он не превысит 10 мкг%. После этого лечение гидрокортизоном прекращают. При инфекциях и хирургических вмешательствах препарат назначают вновь.

г. Чтобы убедиться в полном восстановлении функции надпочечников, проводят стимуляционную пробу с АКТГ. Для этого определяют базальный уровень кортизола в плазме, после чего вводят тетракозактид, 250 мкг (детям до 2 лет -- 125 мкг) в/м, и через 30--60 мин повторно определяют уровень кортизола в плазме. В норме концентрация кортизола должна повыситься не менее чем на 6 мкг% или стать более чем 20 мкг%. В этом случае дальнейшее назначение кортикостероидов не требуется даже при инфекциях и хирургических вмешательствах. Для более полной оценки функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы помимо стимуляционной пробы с АКТГ проводят стимуляционную пробу с метирапоном и гипогликемическую пробу.

д. Если при нормальном уровне кортизола в плазме наблюдаются симптомы надпочечниковой недостаточности, уровень кортизола определяют повторно, кортикостероиды назначают при инфекциях и хирургических вмешательствах, тщательно исследуют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

е. Дозы кортикостероидов при инфекциях и хирургических вмешательствах

1) При легких инфекциях, например гастроэнтерите, гриппе, среднем отите, ангине, и малых хирургических вмешательствах, например эндоскопическом исследовании или стоматологических вмешательствах, назначают гидрокортизон, 100 мг/сут внутрь в течение 2 сут.

2) При тяжелых травмах или больших хирургических вмешательствах назначают гидрокортизон, 100 мг в/в или в/м каждые 6--8 ч в течение 3--4 сут. Дозу снижают постепенно.

XIII. Отхаркивающие средства (см. гл. 7, п. V.Б.8).

Десенсибилизация

Десенсибилизация -- метод лечения аллергических заболеваний, заключающийся в п/к введении возрастающих доз аллергена. Цель десенсибилизации -- снижение иммунологической реактивности. Впервые этот метод лечения был предложен Нуном в 1911 г. С тех пор проведено множество исследований эффективности десенсибилизации. Эти исследования показали, что эффективные дозы антигенов и ответная реакция на их введение у разных больных неодинаковы. Установлено, что десенсибилизация, особенно высокими дозами аллергенов, эффективна при сезонном аллергическом рините, менее эффективна при бронхиальной астме и почти неэффективна при диффузном нейродермите, пищевой аллергии и крапивнице. Эффект десенсибилизации может быть обусловлен разными механизмами: 1) образованием блокирующих антител -- IgG, связывающих антиген, но не вызывающих аллергических реакций; 2) снижением уровня антител класса IgE; 3) снижением способности базофилов и тучных клеток высвобождать гистамин под действием антигена; 4) снижением пролиферативной и секреторной активности T-лимфоцитов, уменьшением продукции фактора, угнетающего миграцию макрофагов, и других цитокинов; 5) увеличением количества T-супрессоров. Роль этих механизмов в снижении иммунологической реактивности окончательно не изучена.

Экстракты аллергенов

А. Водные экстракты аллергенов. Для приготовления водных экстрактов аллергенов сырье (например, пыльцу, грибы, яды насекомых, эпидермис животных) обезжиривают органическим растворителем, обычно эфиром, разводят в физиологическом растворе, инкубируют при 4°C в течение 24 ч до полного растворения, затем стерилизуют фильтрацией через микропористые фильтры. Большинство врачей предпочитают пользоваться готовыми экстрактами аллергенов, реже они самостоятельно готовят препараты. В настоящее время налажено промышленное производство концентрированных водных экстрактов аллергенов. Готовые экстракты аллергенов обычно выпускают в разведении 1:10 и 1:20. Перед применением их разводят стерильным растворителем до нужной концентрации. Выпускают четыре вида экстрактов: 1) с фенолом в качестве консерванта, 2) с глицерином в качестве консерванта, 3) лиофилизированные, 4) с фенолом в качестве консерванта и человеческим альбумином в качестве стабилизатора.

1. Экстракты, содержащие фенол, широко применяются для десенсибилизации. Фенол в концентрации 0,2--0,5% угнетает рост микробов. Однако экстракты, содержащие фенол, особенно разведенные и хранящиеся при высокой температуре, теряют активность быстрее, чем экстракты, содержащие глицерин. Так, активность антигена E амброзии в экстракте, содержащем фенол, при 35°C снижается на 50% через 5 сут и утрачивается полностью через 30 сут, при 24°C активность аллергена снижается на 50% через 40 сут, а при 4°C -- через 5 мес. Водные экстракты аллергенов следует хранить в холодильнике при температуре 2--8°C. Нельзя допускать, чтобы экстракты аллергенов ежедневно в течение нескольких часов хранились при комнатной температуре. Активность аллергенов быстро снижается в сильно разведенных экстрактах (1:1000 и более), поэтому разведенные препараты рекомендуется хранить не более 2 мес.

2. В экстрактах, содержащих глицерин и фенол, а также в экстрактах, содержащих только глицерин, аллергены сохраняются лучше, чем в экстрактах, содержащих только фенол. Экстракты, содержащие 50% глицерина, применяются для накожных проб. Для внутрикожных проб используют экстракты, содержащие не более 5% глицерина. Экстракты аллергенов, содержащие глицерин, можно применять и для десенсибилизации, однако следует помнить, что глицерин в высокой концентрации часто вызывает местные реакции.

3. Лиофилизированные экстракты аллергенов получают высушиванием замороженных водных экстрактов. В лиофилизированных экстрактах при комнатной температуре аллергены сохраняют активность в течение 2 лет. Стабильность лиофилизированного экстракта после его разведения зависит от типа растворителя.

4. Экстракты аллергенов, содержащие человеческий альбумин. Для приготовления экстрактов аллергенов часто используют 0,03% раствор человеческого альбумина в физиологическом растворе, содержащем 0,4% фенола (см. гл. 12, п. II.Б.2.а). Человеческий альбумин -- один из лучших стабилизаторов экстрактов аллергенов.

Б. Экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, при п/к введении всасываются медленнее, чем водные экстракты, поэтому обеспечивают более продолжительный контакт с антигеном. Экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, предназначены только для десенсибилизации, для кожных проб они не применяются. При десенсибилизации с помощью этих аллергенов требуется гораздо меньше инъекций, чем при десенсибилизации с помощью водных экстрактов. Однако экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, обладают некоторыми недостатками. Так, при п/к введении они вызывают местные реакции, а при плохом перемешивании невозможно точно дозировать препарат. В продаже имеются приготовленные таким образом готовые препараты экстрактов аллергенов пыльцы злаков, деревьев и трав. В настоящее время проводятся исследования эффективности новых препаратов этой группы.

В. Аллергены, экстрагированные пиридином и сорбированные на частицах гидроокиси алюминия, получают из необезжиренной пыльцы. Экстракция пиридином может изменить антигенные свойства пыльцы, что, с одной стороны, снижает эффективность десенсибилизации, а с другой -- уменьшает риск местных и системных реакций.

Г. Новые препараты для десенсибилизации, несмотря на полное сохранение иммуногенности, реже вызывают местные реакции. К этим препаратам относятся аллергоиды и полимеризованные аллергены. В США они пока не производятся.

1. Аллергоиды. Для получения аллергоидов экстракты аллергенов (обычно пыльцы), обрабатывают формалином, в качестве адъюванта добавляют лизин. Аллергоиды более активно стимулируют выработку блокирующих антител, чем водные экстракты аллергенов.

2. Полимеризованные аллергены. Выпускаются полимеризованный очищенный антиген E амброзии и полимеризованные водные экстракты пыльцы амброзии и злаков.

3. Изучается эффективность аллергенов, приготовленных по другим методикам, например с помощью денатурации мочевиной.

Стандартизация экстрактов аллергенов играет важную роль в диагностике и лечении аллергических заболеваний. Активность аллергенов можно определить с помощью кожных проб с серийными разведениями экстрактов аллергенов и реакции высвобождения гистамина. Стандартизация экстрактов с помощью этих методов проводится на больных, сенсибилизированных сразу к нескольким аллергенам. Активность аллергенов можно определить и с помощью радиальной иммунодиффузии, однако для этого требуются высокоочищенные препараты аллергенов и моноспецифические сыворотки. В настоящее время для стандартизации экстрактов аллергенов стали применять РАСТ (см. гл. 20, п. VII.Б), который ранее использовался лишь для диагностики аллергии. С помощью изоэлектрического фокусирования, перекрестного иммуноэлектрофореза и перекрестного радиоиммуноэлектрофореза можно охарактеризовать физико-химические свойства аллергенов, однако определить активность аллергенов с помощью этих методов нельзя. В настоящее время стандартизация аллергенов основана на определении их концентрации. Ее выражают отношением вес/объем или в PNU/мл. Однако эти показатели не отражают активность аллергенов. FDA для стандартизации экстрактов аллергенов использует внутрикожные пробы с серийными разведениями. Активность аллергенов выражают в АЕ. Активность аллергена, выраженная в АЕ, соответствует величине, обратной разведению аллергена, которое вызывает 50% эффект. Исключение составляют препараты кошачьих эпидермальных аллергенов, активность которых выражают в АЕ, хотя определяют ее не по результатам кожных проб, а по содержанию аллергена Fel D1 в препарате. По рекомендации Подкомитета по стандартизации аллергенов Международного союза иммунологических обществ активность некоторых аллергенов выражается в МЕ.

А. Отношение вес/объем отражает концентрацию аллергена, полученного экстракцией известного количества биологического материала известным объемом экстрагирующей жидкости. Например, экстракт 1:50 получают экстракцией 1 г биологического материала 50 мл экстрагирующей жидкости.

Б. Чтобы выразить концентрацию аллергена в PNU/мл, определяют содержание белка в известном объеме экстракта аллергена при осаждении фосфорновольфрамовой кислотой.

В. Среди других способов выражения концентрации аллергенов, имеющих теперь лишь исторический интерес, можно отметить пыльцевые единицы, единицы Фримэна--Нуна, единицы общего азота и общий азот. В 1 мл экстракта аллергена в разведении 1:50 содержится 10 000 PNU, 20 000 единиц Фримэна--Нуна, 0,26 мг общего азота, 26 000 единиц общего азота.

XVI. Приготовление лечебных экстрактов аллергенов

А. Разведения. В настоящее время в продаже имеются стерильные водные экстракты аллергенов, экстракты аллергенов, содержащие глицерин, и экстракты аллергенов, сорбированные на частицах гидроокиси алюминия. Экстракты аллергенов обычно выпускают в разных концентрациях. Экстракты могут содержать один или несколько аллергенов. Удобнее покупать концентрированные экстракты аллергенов (1:20 или 1:10) во флаконах по 30 и 50 мл и затем разводить их. Разведения готовят по отношению вес/объем, PNU или АЕ. Расчет разведений приведен в табл. 4.10.

Б. Подбирая аллергены для десенсибилизации, учитывают район проживания больного и те аллергены, с которыми он обычно контактирует. Перед десенсибилизацией необходимо подтвердить диагноз с помощью кожных или провокационных проб или других методов. Если положительные кожные пробы не согласуются с данными анамнеза, десенсибилизацию не проводят. При наличии в анамнезе указаний на аллергию и при отрицательных кожных пробах со смесью экстрактов аллергенов проводят пробы с отдельными аллергенами.

В. Другие рекомендации

1. Смесь экстрактов для диагностики и лечения не должна содержать более 3--4 аллергенов.

2. Аллергены, к которым больной особенно чувствителен, следует вводить отдельно, а не в смеси с другими аллергенами.

3. Во избежание загрязнения экстрактов аллергенов нельзя набирать экстракты из разных флаконов одним шприцем.

Показания к десенсибилизации и ее эффективность

А. Десенсибилизация эффективна у 80--90% больных аллергическим ринитом, вызванным пыльцой злаков, деревьев и трав.

Б. Десенсибилизация применяется и при аллергическом рините, вызванном грибами, однако ее эффективность ниже, чем при рините, вызванном пыльцой.

В. Десенсибилизация эффективна при аллергии к эпидермису животных, однако ее обычно не проводят, поскольку в большинстве случаев проще устранить контакт с аллергеном. Десенсибилизация оправдана лишь в тех случаях, когда контакт с эпидермисом животных неизбежен, например у ветеринаров и работников вивариев. При аллергии к эпидермису кошек для десенсибилизации используют высокоактивный стандартизированный экстракт кошачьих эпидермальных аллергенов в концентрации 5000 АЕ/мл. При использовании концентрированных экстрактов аллергенов необходимо строго следовать инструкции изготовителя.

Г. Десенсибилизация эффективна при аллергии к частицам микроклещей (только при применении стандартизированных экстрактов). Эффективность же десенсибилизации при аллергии к растительному пуху, джуту, перу птиц сомнительна, поэтому проводить ее не рекомендуется.

Д. В контролируемых испытаниях продемонстрирована неэффективность стандартных бактериальных вакцин и вакцин, приготовленных из микрофлоры больного, при инфекционно-аллергической бронхиальной астме. Бактериальные вакцины не разрешены FDA к применению для десенсибилизации.

Е. При экзогенной бронхиальной астме десенсибилизацию проводят при неэффективности других методов лечения. Десенсибилизация при экзогенной бронхиальной астме проводится так же, как при аллергическом рините.

Ж. При крапивнице, отеке Квинке и диффузном нейродермите десенсибилизация не показана.

З. Десенсибилизация при аллергии к ядам насекомых -- см. гл. 12, п. III.Б.3.

Схемы десенсибилизации

А. Увеличение доз. Начальную дозу аллергена и схему десенсибилизации подбирают индивидуально, с учетом данных анамнеза и результатов кожных проб. Как правило, начинают с разведения 1:100 000. При повышенной реактивности кожи (положительная реакция развивается через 3--5 мин после введения экстракта аллергена) десенсибилизацию начинают с больших разведений -- 1:1 000 000--1:10 000 000. Схемы десенсибилизации водными экстрактами аллергенов и экстрактами аллергенов, сорбированных на частицах гидроокиси алюминия, приведены в табл. 4.11 и табл. 4.12. При прерывании курса десенсибилизации ее схему меняют. Если перерыв составляет не более 3--4 нед, экстракт вводят в той дозе, на которой прервалось лечение. При более длительных перерывах дозу подбирают следующим образом: если перерыв составляет 5 нед, по схеме отступают на 1 дозу, 6 нед -- на 2 дозы, 7 нед -- на 3 дозы и т. д.

Б. Поддерживающие дозы. Эффективность десенсибилизации повышается при увеличении общей дозы аллергена. Максимальная переносимая доза аллергена индивидуальна, ее нельзя предсказать по результатам кожных проб и данным анамнеза. Большинство детей и взрослых переносят поддерживающие дозы -- 0,5 мл водного экстракта аллергена в разведении 1:100 или 5000 АЕ экстракта аллергена, сорбированного на частицах гидроокиси алюминия. Некоторые больные могут переносить и более высокие поддерживающие дозы (0,5--1 мл водного экстракта в разведении 1:50 или 8000 АЕ экстракта аллергена, сорбированного на частицах гидроокиси алюминия).

Изменение схемы десенсибилизации

А. Уровень IgE у многих больных атопическими заболеваниями возрастает в сезон цветения растений. В это время повышается чувствительность к препаратам, применяемым для десенсибилизации, в результате чего приходится снижать их поддерживающие дозы. Если поддерживающая доза еще не достигнута, то в период цветения дозу препарата не повышают.

Б. Курс десенсибилизации прерывают в следующих случаях: 1) при лихорадке, 2) при инфекциях верхних дыхательных путей у больных экзогенной бронхиальной астмой, 3) при бронхоспазме, 4) при снижении пиковой скорости выдоха более чем на 20% по сравнению с нормальным показателем или лучшим значением этого показателя у данного больного.

В. Беременность не является абсолютным противопоказанием к десенсибилизации, поскольку сообщений о тератогенном действии экстрактов аллергенов нет. Однако возможность анафилактического шока, который может привести к гибели плода, во время десенсибилизации исключить нельзя. Во время беременности любые препараты следует применять с осторожностью, поэтому десенсибилизацию беременным проводят лишь при тяжелых атопических заболеваниях. Если десенсибилизация была начата до беременности, следует попытаться снизить поддерживающую дозу аллергена. По рекомендациям Национального института здоровья, начинать десенсибилизацию во время беременности не следует.

Проведение десенсибилизации. Соблюдение мер предосторожности и техники инъекций снижает частоту и выраженность местных и системных реакций во время десенсибилизации

А. Препарат вводят только в присутствии врача, под рукой должны быть средства оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке (см. гл. 11, п. V). Возможность введения экстрактов аллергенов в иных условиях обсуждается в бюллетене Американской академии аллергологии и иммунологии (J. Allergy Clin. Immunol. 93: 811--812, 1994).

Б. Выясняют, не сопровождались ли предыдущие инъекции местными или системными реакциями.

В. Для инъекций используют одноразовые иглы 26 G или 27 G и пластиковые шприцы объемом 1 мл с ценой деления 0,01 мл.

Г. Следует быть предельно внимательным при выборе флакона с аллергеном и наборе препарата в шприц.

Д. Инъекции обычно производят в наружную поверхность плеча (в борозду между дельтовидной и трехглавой мышцей).

Е. Иглу вводят п/к и слегка потягивают за поршень. Аллерген вводят только в том случае, если в шприц не попадает кровь, в противном случае резко возрастает риск анафилактического шока.

Ж. Не следует растирать место инъекции, поскольку при быстром всасывании аллергена повышается риск системной аллергической реакции.

З. Чтобы предупредить быстрое всасывание аллергена, больному рекомендуют избегать физических нагрузок в течение некоторого времени после введения препарата.

И. После инъекции за больным наблюдают в течение 20--30 мин. При развитии местной реакции это обязательно отмечают в медицинской карте.

К. Факторы риска системных аллергических реакций: 1) слишком быстрое увеличение дозы антигена на начальных этапах десенсибилизации; 2) системные аллергические реакции в анамнезе; 3) ошибки, допущенные при заполнении медицинской карты, выборе экстракта аллергена, его разведения и дозы; 4) высокая чувствительность к аллергену; 5) замена старого экстракта новым; 6) дополнительный контакт с аллергеном, входящим в состав экстракта (например, контакт с пыльцой амброзии в сезон ее цветения во время проведения десенсибилизации экстрактом пыльцы амброзии).

XXI. Аллергические реакции на введение экстрактов аллергенов. В большинстве случаев тяжелые аллергические реакции наблюдаются в течение первых 20--30 мин после введения экстракта аллергена (не позднее чем через 1 ч). Тем не менее следует помнить, что изредка выраженные местные и системные реакции развиваются в течение 24 ч после инъекции. Если вовремя не распознать эти реакции, значительно повышается риск анафилактического шока при последующих введениях препарата.

А. Местные реакции считаются выраженными, если сразу после введения экстракта возникают гиперемия, отек и волдырь диаметром более 2 см или волдырь, не исчезающий более 24 ч.

1. Лечение симптоматическое -- назначают H₁-блокаторы внутрь и холодные примочки. Профилактическое назначение H₁-блокаторов и адреналина не рекомендуется, поскольку эти препараты угнетают местную реакцию, а ее выраженность позволяет предсказать развитие тяжелых местных и системных реакций на последующее введение аллергена. Однако H₁-блокаторы, назначаемые для лечения аллергических заболеваний, во время десенсибилизации не отменяют.

2. При выраженной местной реакции снижают дозу аллергена до той, которая не вызывала местных реакций, а затем вновь повышают ее по схеме.

3. Тщательно соблюдают технику инъекций, поскольку внутрикожное или в/м введение аллергенов способствует развитию местных реакций.

Б. Системная реакция может проявляться покраснением кожи, крапивницей, зудом, отеком Квинке, бронхоспазмом, отеком гортани, анафилактическим шоком, остановкой кровообращения. Тяжелые системные реакции редки, но могут привести к смерти, поэтому врач должен быть всегда готов оказать больному неотложную помощь.

1. Немедленно вводят раствор адреналина 1:1000, 0,01 мл/кг (не более 0,3 мл) п/к или в/м. При необходимости инъекцию адреналина повторяют через 15 мин.

2. Раствор адреналина 1:1000, 0,01 мл/кг (не более 0,2 мл на введение), также вводят в место инъекции аллергена для уменьшения его всасывания. Если одновременно были произведены две инъекции аллергена, дозу адреналина делят пополам и обкалывают оба места инъекции.

3. Выше места инъекции аллергена накладывают жгут, который отпускают каждые 15 мин.

4. Вводят дифенгидрамин, 1,25 мг/кг в/в в течение 5--10 мин или в/м.

5. При тяжелой системной реакции вводят гидрокортизон, 5 мг/кг в/в. Это снижает риск анафилактического шока.

6. Дальнейшее лечение, а также лечение отека Квинке и анафилактического шока описано в гл. 11, п. V.Е.

7. Проверяют, правильно ли были выбраны экстракт аллергена и его доза. Если ошибки не было, выясняют, не развивались ли выраженные местные реакции при увеличении дозы аллергена. Десенсибилизацию продолжают с дозы, в 10 раз меньше той, которая вызвала системную реакцию. Например, если системная реакция возникла при введении 0,5 мл экстракта аллергена в разведении 1:100, дозу снижают до 0,05 мл экстракта в разведении 1:100 или 0,5 мл экстракта в разведении 1:1000. Затем дозу препарата увеличивают по прежней схеме. По достижении той дозы, которая вызвала системную реакцию, повышение доз прекращают или проводят более плавно.

8. У больных, применяющих бета-адреноблокаторы, высок риск анафилактического шока, не поддающегося лечению адреналином, поэтому во время десенсибилизации бета-адреноблокаторы отменяют. Если это невозможно, то тщательно взвешивают показания к десенсибилизации. То же касается больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и больных с аллергией к препаратам адреналина.

Продолжительность лечения. Максимальный эффект десенсибилизации развивается через 12--24 мес после достижения поддерживающей дозы. Продолжительность лечения зависит от его эффективности, обычно оно длится 3--5 лет. При неэффективности десенсибилизации в течение 2 лет ее прекращают. Клинических или лабораторных признаков, по которым можно было бы предсказать обострение аллергического заболевания после завершения курса десенсибилизации, не существует. По достижении ремиссии экстракт аллергена вводят каждые 4--6 нед в течение 1--2 лет. Чаще всего обострение заболевания возникает в первые 6--12 мес после окончания десенсибилизации. Следует отметить, что обострение при этом протекает более легко, чем до лечения. В этом случае устраняют действие неблагоприятных факторов окружающей среды и назначают симптоматическое медикаментозное лечение. Если эти меры неэффективны, без повторной постановки кожных проб возобновляют десенсибилизацию, начиная с малых доз экстрактов аллергена, например 1:100 000.

Неэффективность десенсибилизации. Десенсибилизацию считают неэффективной, если в течение 2 лет не произошло заметного улучшения, не снизилась чувствительность к аллергену и потребность в медикаментозном лечении. Ниже приведены причины неэффективности десенсибилизации.

А. Действие неблагоприятных факторов окружающей среды.

Б. Неправильный выбор аллергена для десенсибилизации.

В. Низкая общая доза аллергена.

Г. Развитие аллергии к другим аллергенам.

Д. Неправильный диагноз, например вместо диагноза вазомоторный ринит поставлен диагноз аллергический ринит, вместо диагноза эндогенная бронхиальная астма -- экзогенная бронхиальная астма.

Е. Неэффективность выбранной схемы десенсибилизации.

Обучение больных

Чтобы лечение было успешным, необходимо проводить обучение больного и его родственников и привлекать их к совместной разработке плана лечебных мероприятий. Необходимо учитывать те неудобства, которые больной испытывает дома, на работе, во время учебы, его самооценку, финансовое положение. В настоящее время имеется разнообразная обучающая литература для больных хроническими аллергическими заболеваниями, особенно бронхиальной астмой.

Использованная литература

1. Аллергология и иммунология . Под ред. К.В. Никитин - Ф48 М.: Медецина, 1985. - 635 с.