Селективные агонисты имидазолиновых рецепторов. Антибиотики группы цефалоспоринов. Послеродовые бактериальные осложнения

1

Моксонидин (ЦИНТ). Селективные агонисты имидазолиновых рецепторов. Гипертоническая болезнь

Селективные агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов риска развития ИБС, инсульта, почечной и сердечной недостаточности. При этом эффективный контроль за уровнем артериального давления (АД) с помощью медикаментозной терапии позволяет реально снизить уровень смертности и частоту развития осложнений. Несмотря на достаточно большой и разнообразный арсенал антигипертензивных препаратов, далеко не у всех пациентов удается достичь целевых значений АД. Данный обзор посвящен относительно новой генерации клонидиноподобных антигипертензивных препаратов центрального действия, обладающих высокой селективностью в отношении I₁-имидазолиновых рецепторов. Основными представители этого класса лекарственных средств являются моксонидин (Физиотенз) и рилменидин (Гипериум), внедренных в медицинскую практику в начале 90-х годов прошлого столетия.

Механизм действия

Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга) - подтип 1, так и на периферии (например, в почках, поджелудочной железе) - подтип 2. Последние найдены также на митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не относящихся ни к одному из упомянутых типов и локализующихся в симпатических нервных окончаниях. Их активация приводит к снижению выработки норадреналина. I₁-рецепторы найдены также на мембранах тромбоцитов.

Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию Na+/H+ ионообменных каналов. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов. Активация центральных I₁-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким образом, по своей функции они аналогичны центральным б₂-адренорецепторам продолговатого мозга и рядом авторов рассматриваются как аллостерическая модификация б₂-рецептров. Оба типа рецепторов участвуют в центральной регуляции тонуса вегетативной нервной системы. Различия в терапевтическом и гемодинамическом эффекте лекарств центрального действия обусловлено неодинаковой аффинностью к разным типам рецепторов. Препарат центрального действия первого поколения клонидин обладает сродством к двум типам рецепторов - центральным б-адеронорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Предполагается, что его гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых рецепторов, в то время как основные побочные эффекты опосредуются кортикальными б₁-адренорецепторами.

Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I₁-рецепторов . Их аффинность к I1-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к б₂-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение периферического сосудистого сопротивления, связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I₁-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Применение моксонидина уменьшает солевой аппетит и потребление воды у обезвоженных крыс. У спонтанно-гипертензивных крыс рилменидин также вызывал уменьшение потребления соли и увеличение суточного диуреза. Таким образом, стимуляция I₁-рецепторов влияет на процессы фильтрации и реабсорбции, вызывает изменения питьевого поведения, что может вносить вклад в системное гипотензивное действие.

Внутривенное применение моксонидина вызывало у крыс увеличение диуреза, экскреции натрия и калия. Этот эффект полностью блокировался селективным антагонистом имидазолиновых рецепторов эфароксаном и ослаблялся под влиянием блокатора б- адренорецепторов йохимбина. С одной стороны, увеличение диуреза при введении моксонидина коррелировало с возрастанием концентрации предсердного натрийуретического пептида, что может быть одним из механизмов, объясняющих развитие данного эффекта. С другой стороны, в исследовании на крысах, перенесших субтотальную нефрэктомию, только ингибитор АПФ рамиприл предотвращал прогрессирование нефропатии и почечной недостаточности, а блокатор медленных кальциевых каналов нифедипин и моксонидин нефропротективными свойствами не обладали.

Центральные I₁-рецепторы гипоталамической области вовлечены в регуляцию уровня гликемии крови, что показано в эксперименте с селективным агонистом I₁-рецепторов агматином, вызывающим снижение уровня глюкозы в крови. Аналогичным действием обладает и моксонидин. Кроме того, предполагается, что имидазолиновые рецепторы локализуются в поджелудочной железе и их активация приводит к увеличению секреции инсулина.

Имидазолиновые рецепторы локализованы и в гладких мышцах дыхательных путей. Применение моксонидина (независимо от пути его введения) вызывает не только снижение системного АД и ЧСС, но и снижение тонуса гладких мышц трахеи и бронхов.

Применение моксонидина у крыс линии Zucker (модель ожирения) вызывало снижение уровня гипоталамического нейропептида Y, что может быть одним из механизмов, объясняющих снижение массы тела на фоне терапии этим препаратом.

Следует отметить, что не все перечисленные эффекты можно объяснить за счет активации центральных I₁-рецепторов. По-видимому, некоторые из них, все же опосредуются б₂-адренорецепторами. Кроме того, определенный вклад вносит и периферическое действие лекарств.

Фармакокинетика

Оба агониста I₁-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками (таблица 1). Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняется в течение суток. Максимальное снижение диастолического АД на пике концентрации составляло 30,9 мм. рт. ст. Однократный прием моксонидина, по данным суточного мониторирования АД, обеспечивая длительный гипотензивный эффект, не изменяет циркадный ритм АД. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.

Таблица 1.

Клиническая фармакокинетика препаратов из группы агонистов имидазолиновых рецепторов

Препарат	Доза	Плазменная кинетика	Метаболизм	Клинические эффекты	Комментарии
Рилменидин	1-2 мг/сут однократно	Биодоступность 100% Связывание с белками плазмы 10% - около 8 ч.	Основной путь элиминации - через почки в неизменном виде	Начало действия - через 1 -1,5 ч Максимум - 2-5 ч Продолжительность - 24 ч	Нет синдрома отмены и ортостатической гипотонии
Моксонидин	0,2-0,4 мг/сут однократно	Биодоступность 90% Связывание с белками плазмы - 8%T - 2-3 ч.	Основной путь элиминации почечная экскреция	Начало действия - 0,5 ч Максимум действия - 2-5 ч Продолжительность - 24 ч.	Отсутствие толерантности при длительном применении Отсутствие синдрома отмены



Основным путем элиминации препаратов является почечная экскреция, поэтому рекомендуется соответствующая коррекция их дозы при назначении пациентам с нарушенной функцией почек. Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий моксонидина и рилменидина с антигипертензивными препаратами других групп, дигоксином, антикоагулянтами, анальгетиками и гиполипидемическими препаратами.

Влияние на уровни нейромедиаторов и гормонов

Центральное симпатолитическое действие моксонидина и рилменидина приводит к значительному уменьшению концентрации циркулирующих катехоламинов. Однократный прием моксонидина у пациентов с АГ вызывал не только снижение системного АД и общего периферического сосудистого сопротивления, но и достоверно уменьшал уровни норадреналина и ренина. В меньшей степени снижалась концентрация альдостерона, а уровни ангиотензина I₁ и предсердного натрийуретического пептида достоверно не изменялась. По другим сведениям, агонисты имидазолиновых рецепторов все же влияют на уровень предсердного натрийуретического пептида, но данные этих исследований противоречивы. Установлено также, что клонидин и моксонидин стимулируют секрецию гормона роста и других тропных гормонов гипофиза. Вероятно, этот эффект опосредуется не только б-адренорецепторами, но и имидазолиновыми рецепторами. Агонисты имидазолиновых рецепторов и гипертрофия миокарда левого желудочка. Способность вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) считается одним из необходимых свойств современных гипотензивных лекарств. Показано, что длительная терапия моксонидином, назначавшаяся в течение 6 месяцев 20 пациентам с АГ, приводила к достоверному уменьшению ГЛЖ, оцениваемой по данным магнитно-резонансной томографии и эхокардиографии. Снижение АД коррелировало с уменьшением толщины межжелудочковой перегородки и внутреннего диаметра левого желудочка. В сравнительном исследовании рилменидина и нифедипина SR у пациентов с АГ и ГЛЖ терапия обоими препаратами в равной мере снижала выраженность ГЛЖ. Длительное (в течение года) назначение рилменидина больным с АГ и ГЛЖ приводило к достоверному снижению индекса массы миокарда левого желудочка. Наблюдалось также улучшение эластических характеристик крупных артерий. Терапия рилменидином не влияла на уровень ренина крови и экскрецию электролитов с мочой. Уровень предсердного натрийуретического пептида оставался неизменным до начала снижения индекса массы миокарда левого желудочка, затем наблюдалась тенденция к его снижению.

Воздействие на сердечную недостаточность

Уменьшение под влиянием моксонидина периферического сосудистого сопротивления и снижение агонистами имидазолиновых рецепторов уровня норадреналина стали предпосылками для попыток применения данного препарата в качестве периферического вазодилататора у пациентов с сердечной недостаточностью. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс II-III по NYHA, средняя фракция выброса 28%) моксонидин, назначаемый в дополнение к стандартной терапии, вызывал достоверное, по сравнению с плацебо, снижение концентрации норадреналина в плазме крови и коррелирующее с этим уменьшение средней ЧСС. Кроме того, у больных, леченых моксонидином, регистрировалось улучшение показателей, характеризующих вариабельность сердечного ритма.

Влияние на функцию почек

Поражение почек является одним из наиболее распространенных осложнений гипертонической болезни и сахарного диабета. Поэтому исследования, посвященные изучению влияния агонистов имидазолиновых рецепторов на структуру и функцию почек, представляют особый интерес. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 15 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, было показано, что моксонидин в дозе 0,2 мг 2 раза в день вызывает снижение уровня микроальбуминурии, то есть обладает нефропротективными свойствами. Применение моксонидина (0,4 мг/сут) в течение 6 месяцев у 58 пациентов с эссенциальной АГ и нефропатией приводило к снижению уровня микроальбуминурии, концентраций свободного тромбомодулина и ингибитора активатора плазминогена в крови. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о нефропротекторном эффекте моксонидина и его нормализующем воздействии на систему эндотелиального гемостаза.

Влияние агонистов имидазолиновых рецепторов на липидный обмен

Помимо прочих локализаций, имидазолиновые рецепторы расположены и на мембранах адипоцитов - клеток жировой ткани. Стимуляция этих рецепторов приводит к усилению метаболизма липидов. При лечении моксонидином (0,4 мг/сут) в течение 8 недель 20 пациентов с АГ наблюдалось достоверное снижение АД, но уровни общих липидов, окисленных липопротеид низкой плотности и соотношение различными подтипов липопротеидов в низкой плотности достоверно не изменялись.

Основные доказательства эффективности, сравнение с препаратами других групп

Моксонидин в дозе 0,2-0,4 мг при использовании в качестве монотерапии снижает систолическое АД на 20-30 мм. рт. ст., а диастолическое - на 10-20 мм. рт. ст. Снижение АД происходит, в основном, за счет падения общего периферического сосудистого сопротивления. Несколько снижаются конечно-систолический и конечно-диастолический объемы левого желудочка, при этом фракция выброса и ударный объем существенно не изменяются. В открытом исследовании моксонидина у пациентов с умеренной АГ у 62% из них оказалась эффективной доза 0,2 мг/сут, еще у 36% больных нормализация АД была достигнута при приеме препарата в дозе 0,4 мг/сут. Максимальное снижение АД достигалось на 3 неделе от начала терапии, а затем этот эффект стабильно сохранялся в течение года наблюдения. Очевидным преимуществом моксонидина является, таким образом, отсутствие развития толерантность к нему даже при длительном применении. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 140 пациентов с мягкой и умеренной АГ, при суточном мониторировании АД продемонстрировано сходное гипотензивное действие моксонидина (0,2-0,4 мг/сут) и эналаприла (5-10 мг/сут). Данными суточного мониторирования АД (26 больных) подтверждена и одинаковая гипотензивная эффективность моксонидина и каптоприла. Моксонидин и гидрохлоротиазид, использовавшиеся при лечении 160 пациентов с мягкой и умеренной АГ в качестве монотерапии, также были одинаково эффективны. Комбинация этих препаратов обеспечивает дополнительный гипотензивный эффект, не вызывая при этом возрастания частоты побочных эффектов; таким образом, она может считаться рациональной. Аналогичные результаты были получены в исследовании, включавшем больных с мягкой АГ.

Наиболее крупным контролируемым исследованием с применением агонистов I₁-рецепторов было исследование TOPIC (Treatment of Physiotens in Combination), в котором изучалась эффективность моксонидина в виде монотерапии и в комбинации с эналаприлом, амлодипином и гидрохлоротиазидом. Всего в исследование входило 566 больных с мягкой и умеренной АГ. Длительность лечения составляла 12 недель (8 недель - монотерапия моксонидином в дозе 0,2 и 0,4 мг/сут; 4 недели - комбинированная терапия). Моксонидин, применявшийся в виде монотерапии, оказался эффективным у 294 из 566 больных (более чем у половины). При проведении комбинированной терапии наиболее эффективной являлась комбинация моксонидина и амлодипина (нормализация АД достигнута у 46,9% больных). Комбинация моксонидина и эналаприла была эффективной у 26,8% пациентов, моксонидина и гипотиазида - у 21,1% больных. Побочные эффекты, переносимость. Наиболее частыми побочными эффектами рилменидина являются сухость во рту (4,9%), астения (4,1%), бессонница (4,5%). Их выраженность зависит от дозы препарата и уменьшается при длительной терапии. При применении моксонидина чаще всего отмечалась сухость во рту (у 12,9% пациентов). Однако в целом многочисленные регистрационные и постмаркетинговые исследования свидетельствуют об очень хорошей переносимости моксонидина - он вызывал сухость во рту и седативный эффект менее чем у 10% больных, что значительно реже, чем при применении других антигипертензивных препаратов центрального действия. Помимо сухости во рту и седативного действия, при применении моксонидина наблюдались бессонница (5-8%) и головная боль (6%). Наибольшей частота побочных эффектов была у больных старших возрастных групп. Оба агониста имидазолиновых рецепторов, по-видимому, не вызывают "рикошетной" АГ при отмене. С осторожностью следует назначать агонисты имидазолиновых рецепторов пациентам с почечной недостаточностью, поскольку почечная экскреция является основным путем их элиминации. Показано, что при прогрессировании почечной недостаточности возрастает плазменная концентрация рилменидина и увеличивается выраженность его побочных эффектов. Аналогичные данные были получены относительно моксонидина. Больных с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин назначение указанных препаратов противопоказано.

Согласно Национальным рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии 2001 г., группа агонистов имидазолиновых рецепторов вошла в первый ряд препаратов для лечения АГ. По эффективности они не уступают таким группам препаратов, как диуретики, ингибиторы АПФ и в-адреноблокаторы. Преимуществами агонистов имидазолиновых рецепторов являются их хорошая переносимость, удобный режим дозирования и отсутствие негативного влияния на биохимические показатели крови. Учитывая, что моксонидин улучшает параметры углеводного обмена, он должен, в первую очередь, рекомендоваться пациентам с сахарным диабетом, можно особенно рекомендовать его применение у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом. В этой связи важнейшее значение приобретает тот факт, что моксонидин уменьшает выраженность протеинурии и замедляет темпы снижения скорости клубочковой фильтрации при диабетической нефропатии. Наконец, в отличие от всех других антигипертензивных препаратов моксонидин способен уменьшать инсулинорезистентность у больных сахарным диабетом 2 типа. Дальнейшее расширение показаний к использованию препаратов данной группы требует проведения крупномасштабных многоцентровых исследований, которые должны дать ответ на вопрос: как влияет длительное применение агонистов имидазолиновых рецепторов на выживаемость пациентов с АГ и риск основных сердечно-сосудистых исходов.

Артериальная гипертония (АГ)

Стабильное повышение систолического аретериального давление (АД) 140 мм рт.ст. и выше и/или диастолического АД 90 мм рт.ст. и выше у лиц, не получающих антигипертензивную терапию. Различают первичную АГ, на долю которой приходится 90-92% всех случаев повышения АД, и вторичную АГ, составляющую 8-10%.

Первичная АГ - стабильное повышение АД вследствие нарушения деятельности регуляторных систем, контролирующих уровень АД, при отсутствии первичной причины его повышения.

Вторичная АГ возникает вследствие определенного заболевания, приводящего к стабильному повышению АД. Первое место среди причин вторичной АГ занимают заболевания почек (свыше 3% всех случае АГ). Из них в одной трети случаев обнаруживают реноваскулярную АГ, а в остальных ренопаренхиматозную АГ. К другим возможным причинам возникнования вторичной АГ относят прием оральных контрацептивов (менее 0,1%), первичный гиперальдостеронизм (0,3 - 1%), синдром Иценко-Кушинга (более 0,1%), феохромоцитому (более 0,1%). Устранение причины повышения АД часто приводи к его нормализации.

Классификация АГ

Определение степени повышения АД

Классификация величины АД у лиц старше 18 лет представлена в таблице 1.

Таблица 2.

Классификация уровней АД (мм рт.ст.)

Категории АД	САД		ДАД
Оптимальное	< 120	и	< 80
Нормальное	120 - 129	и/или	80 - 84
Высокое нормальное АГ 1 степени АГ 2 степени АГ 3 степени	130 - 139140 - 159160 - 179? 180	и/илии/илии/илии/или	85 - 8990 - 99100 - 109? 110
Изолированная систолическая АГ *	? 140	и	< 90

Примечание: * ИСАГ должна классифицироваться на 1,2,3 степени согласно уровню САД.

Если значения систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) попадают в разные категории, то степень тяжести АГ оценивается по более высокой категории. Наиболее точно степень АГ может быть определена только у пациентов с впервые диагностированной АГ и у больных, не принимающих АГП. Результаты суточного мониторирования АД (СМАД) и самостоятельных измерений АД больными на дому могут помочь в диагностике АГ, но не заменяют повторные измерения АД в лечебном учреждении. Критерии диагностики АГ по результатам СМАД, измерений АД, сделанных врачом и самим пациентом в домашних условиях, различны. О наличии АГ при оценке результатов СМАД свидетельствует среднесуточное АД >130/80 ммрт.ст., при самостоятельном измерении АД пациентом в домашних условиях >135/85 ммрт.ст. и при измерении медицинским работником >140/90 мм рт.ст. (таблица 2).

Таблица 3.

Пороговые уровни АД (мм рт.ст.) для диагностики артериальной гипертензии по данным различных методов измерения

Категории АД	САД		ДАД
Клиническое или офисное АД	140	и/или	90
СМАД: среднесуточное АД дневное АД ночное АД	125-130 130-135 120	и/или и/или и/или	808570
Домашнее АД	130-135	и/или	85

Следует иметь в виду, что критерии повышенного АД в значительной мере являются условными, поскольку между уровнем АД и риском ССЗ существует прямая связь, начиная с величины 115/75 ммрт.ст. Однако, использование классификации величины АД упрощает диагностику и лечение АГ в повседневной практике.

Факторы, влияющие на прогноз; оценка общего (суммарного) сердечнососудистого риска

Величина АД является важнейшим, но далеко не единственным фактором, определяющим тяжесть АГ, ее прогноз и тактику лечения. Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит от величины АД, а также наличия или отсутствия сопутствующих ФР, поражения органов-мишеней (ПОМ) и ассоциированных клинических состояний (АКС) (таблица 3).

Таблица 4.

Критерии стратификации риска

Факторы риска	Поражение органов-мишеней
величина пульсового АД (у пожилых) возраст (мужчины > 55 лет; женщины > 65 лет) курение ДЛП: 0X05,0 ммоль/л (190 мг/дл) или ХС ЛНП > 3,0 ммоль/л (115 мг/дл) или ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и < 1,2 ммоль/л (46 мг/дл) для женщин или ТГ > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) глюкоза плазмы натощак 5,6-6,9 ммоль/л (102 - 125 мг/дл) НТГ семейный анамнез ранних ССЗ (у мужчин < 55 лет; у женщин < 65 лет) АО (ОТ > 102 см для мужчин и > 88 см для женщин) при отсутствии МС *	ГЛЖ ЭКГ: признак Соколова-Лайона > 38мм; Корнельское произведение > 2440 мм х мс ЭхоКГ: ИММЛЖ > 125 г/м2 для мужчин и > 110 г/м2 для женщин
	Сосуды УЗ признаки утолщения стенки артерии (ТИМ > 0,9 мм) или атеросклеротические бляшки магистральных сосудов скорость пульсовой волны от сонной к бедренной артерии > 12 м/с лодыжечно/плечевой индекс < 0,9
	Почки небольшое повышение сывороточного креатинина: 115 - 133 мкмоль/л (1,3-1,5 мг/дл) для мужчин или 107 - 124 мкмоль/л (1,2 - 1,4 мг/дл) для женщин низкая СКФ < 60 мл/мин/1,73м2 (MDRD формула) или низкий клиренс креатинина < 60 мл/мин (формула Кокрофта-Гаулта) МАУ 30 - 300 мг/сут; отношение альбумин/креатинин в моче ? 22 мг/г (2,5 мг/ммоль) для мужчин и ? 31 мг/г (3,5 мг/ммоль) для женщин
Сахарный диабет	Ассоциированные клинические состояния
глюкоза плазмы натощак > 7,0 ммоль/л (126 мг/дл) при повторных измерениях глюкоза плазмы после еды или через 2 часа после приема 75г глюкозы > 11,0 ммоль/л (198 мг/дл)	ЦВБ ишемический МИ геморрагический МИ ТИА
Метаболический синдром
Основной критерий - АО (ОТ > 94 см для мужчин и > 80 см для женщин) Дополнительные критерии: АД ? 140/90 мм ртст., ХСЛНП > 3,0 ммоль/л, ХС ЛВП < 1,0 ммоль/л для мужчин или < 1,2 ммоль/л для женщин, ТГ > 1,7 ммоль/л, гипергликемия натощак ? 6,1 ммоль/л, НТГ - глюкоза плазмы через 2 часа после приема 75г глюкозы ? 7,8 и ? 11,1 ммоль/л Сочетание основного и 2 из дополнительных критериев указывает на наличие МС	Заболевания сердца ИМ стенокардия коронарная реваскуляризация ХСН
	Заболевания почек диабетическая нефропатия почечная недостаточность: сывороточный креатинин > 133 мкмоль/л (1,5 мг/дл) для мужчин и > 124 мкмоль/л (1,4 мг/дл) для женщин
	Заболевания периферических артерий расслаивающая аневризма аорты симптомное поражение периферических артерий
	Гипертоническая ретинопатия кровоизлияния или экссудаты отек соска зрительного нерва



Цефтазидим (фортум), антибиотики группы цефалоспоринов. Послеродовые бактериальные осложнения

Цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального применения. Действует бактерицидно. Нарушает синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия. Устойчив к действию большинства бета-лактамаз.В исследованиях in vitro было показано, что цефтазидим активен в отношении грамотрицательных бактерий: Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas pseudomallei), Klebsiella spp. (в т.ч. Klebsiella pneumoniae), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Providencia spp., Escherichia coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Yersinia enterocolitica, Pasteurella multocida, Acinetobacter spp., Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae (в т.ч. ампициллин-резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae (в т.ч. ампициллин-резистентные штаммы); грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Micrococcus spp., Streptococcus pyogenes (b-гемолитический стрептококк группы A), Streptococcus группы В (Streptococcus agalactiae), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus mitis, Streptococcus spp. (исключая Streptococcus faecalis); анаэробных бактерий: Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Streptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringers, Fusobacterium spp., Bacteroides spp. (многие штаммы Bacteroides fragilis являются резистентными).In vitro цефтазидим не активен в отношении метициллин-резистентных стафилококков, Streptococcus faecalis и многих других Enterococci, Listeria monocytogenes, Campylobacter spp. и Clostridium difficile.

Показания

Лечение моноинфекций или смешанных инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами: - тяжелые инфекции (септицемия, бактериемия, перитонит, менингит, инфекции у пациентов со сниженным иммунитетом; инфекции у пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии, например, инфицированные ожоги); - инфекции дыхательных путей, включая инфекции легких и муковисцидоз; - инфекции уха, горла и носа; - инфекции мочевыводящих путей; - инфекции кожи и мягких тканей; - инфекции ЖКТ, желчевыводящих путей и брюшной полости; - инфекции костей и суставов; - инфекции органов малого таза; - инфекции, связанные с гемодиализом и перитонеальным диализом, а также с непрерывным амбулаторным перитонеальным диализом; - профилактика инфекционных осложнений при операциях на предстательной железе (трансуретральная резекция).Фортум может использоваться без сочетания с другими антибактериальными средствами в качестве препарата первого выбора до тех пор, пока не будут получены данные о чувствительности микроорганизмов. Фортум может использоваться в комбинации с аминогликозидами и большинством других антибиотиков, устойчивых к действию бета-лактамаз. Фортум может использоваться в сочетании с другими антибиотиками при анаэробных инфекциях, если предполагается присутствие Bacteroides fragilis.

Режим дозирования

Препарат применяют только парентерально. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от тяжести течения заболевания, вида возбудителя, возраста, массы тела, функции почек.Препарат вводят в/в или глубоко в/м в области верхнего наружного квадранта большой ягодичной мышцы или в область латеральной части бедра. Раствор цефтазидима можно вводить непосредственно в вену или в трубку инфузионной системы.Взрослым назначают 1-6 г/сут в/в или в/м. Кратность введения - 2-3 раза/сут.При инфекциях мочевыводящих путей назначают по 0.5-1 г каждые 12 ч.При большинстве инфекций эффективна доза 1 г каждые 8 ч или 2 г каждые 12 ч.При тяжелом течении заболевания, особенно у пациентов со сниженным иммунитетом, включая пациентов с нейтропенией, следует назначать по 2 г через каждые 8 или 12 ч или по 3 г каждые 12 ч.Пациентам с муковисцидозом и при инфекциях легких, вызванных псевдомонадами, назначают Фортум в дозе 100-150 мг/кг/сут; кратность введения - 3 раза/сут.Для профилактики инфекционных осложнений при операциях на предстательной железе вводят препарат в дозе 1 г перед индукцией анестезии. Вторую дозу вводят при удалении катетера. Детям старше 2 мес препарат назначают в дозе 30-100 мг/кг/сут; кратность введения - 2-3 раза/сут.Детям со сниженным иммунитетом, с муковисцидозом или менингитом назначают до 150 мг/кг/сут (максимально 6 г/сут); кратность инъекций - 3 раза/сут. Новорожденным и младенцам в возрасте до 2 мес препарат назначают в дозе 25-60 мг/кг/сут; кратность инъекций - 2 раза/сут. Пациентам пожилого возраста, принимая во внимание пониженный клиренс цефтазидима при острых заболеваниях, рекомендуется назначать Фортум в дозе не более 3 г/сут, особенно пациентам старше 80 лет.Режим дозирования для пациентов с нарушениями функции почек устанавливают в зависимости от значений КК. Начальная доза составляет 1 г. Рекомендуемые поддерживающие дозы:

КК (мл/мин)	Режим дозирования
50-31	1 г каждые 12 ч
30-16	1 г каждые 24 ч
15-5	500 мг каждые 24 ч
менее 5	500 мг каждые 48 ч

Пациентам с тяжелыми инфекциями можно увеличить разовую дозу на 50% или увеличить частоту введения препарата. В этом случае следует контролировать уровень цефтазидима в сыворотке крови, концентрация цефтазидима при этом не должна превышать 40 мг/л. Для детей клиренс креатинина рассчитывается в соответствии с идеальной массой или площадью поверхности тела.

Гемодиализ. После каждого сеанса гемодиализа вводят поддерживающие дозы цефтазидима в соответствии с приведенной выше таблицей.

Перитональный диализ. Помимо в/в введения, цефтазидим можно включать в диализный раствор (обычно 125-250 мг на 2 л диализного раствора). Для пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на непрерывном гемодиализе с использованием артериовенозного шунта, и для пациентов, находящихся на гемофильтрации высокой скорости в отделении интенсивной терапии, рекомендуемые дозы составляют: по 1 г/сут ежедневно (в 1 или несколько введений). Для пациентов, находящихся на гемофильтрации низкой скорости, назначают в дозах, рекомендуемых при нарушении функции почек.

Правила приготовления раствора для инъекцийФортум совместим с большинством растворов для в/в введения. Однако цефтазидим менее стабилен в растворе натрия бикарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Фортум не следует смешивать с аминогликозидами в одном шприце или в одной системе. При добавлении ванкомицина к раствору цефтазидима отмечалось выпадение осадка. Поэтому рекомендуется промывать инфузионную систему между введениями этих двух препаратов. Фортум в форме порошка находится во флаконах под пониженным давлением. При растворении порошка выделяется углерода диоксид, и давление во флаконе повышается. В полученном готовом растворе препарата могут присутствовать небольшие пузырьки углерода диоксида, на это можно не обращать внимание.

Количество цефтазидима во флаконе	Способ введения	Количество растворителя (мл)	Приблизительная концентрация (мг/мл)
250 мг	в/м	1	210
	в/в	2.5	90
500 мг	в/м	1.5	260
	в/в	5	90
1 г	в/м	3	260
	в/в болюс	10	90
	в/в инфузия	50*	20
2 г	в/в болюс	10	170
	в/в инфузия	50*	40

*Добавление проводят в 2 введения.

В зависимости от концентрации, вида растворителя и условий хранения, полученный раствор Фортума может иметь цвет от светло-желтого то темно-желтого. Если соблюдены все рекомендуемые правила разведения препарата, то его эффективность не зависит от оттенка. Цефтазидим при концентрации от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими растворами: 0.9% раствор натрия хлорида; М/6 раствор натрия лактата; раствор Хартмана (сложный раствор натрия лактата); 5% раствор декстрозы; 0.225% раствор натрия хлорида и 5% раствор декстрозы; 0.45% раствор натрия хлорида и 5% раствор декстрозы; 0.9% раствор натрия хлорида и 5% раствор декстрозы; 0.18% раствор натрия хлорида и 4% раствор декстрозы; 10% раствор декстрозы; декстран 40: 10% в 0.9% растворе натрия хлорида; декстран 40: 10% в 5% растворе декстрозы; декстран 70: 6% в 0.9% растворе натрия хлорида; декстран 70: 6% в 5% растворе декстрозы.При концентрации от 0.05 до 0.25% мг/мл цефтазидим совместим с раствором для интраперитонеального диализа (лактат).Для в/м введения цефтазидим может быть разведен 0.5% или 1% раствором лидокаина гидрохлорида.Оба компонента сохраняют активность, если цефтазидим добавляют к следующим растворам (концентрация цефтазидима 4 мг/мл): гидрокортизон (гидрокортизона натрия фосфат) 1 мг/мл в 0.9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы; цефуроксим (цефуроксим натрия) 3 мг/мл в 0.9% растворе натрия хлорида; клоксациллин (клоксациллин натрия) 4 мг/мл в 0.9% растворе натрия хлорида; гепарин 10 МЕ/мл или 50 МЕ/мл в 0.9% растворе натрия хлорида; калия хлорид 10 мэкв/л или 40 мэкв/л в 0.9% растворе натрия хлорида. При смешивании раствора цефтазидима (500 мг в 1.5 мл воды для инъекций) и метронидазола (500 мг/100 мл) оба компонента сохраняют свою активность.

Приготовление раствора для в/м или в/в болюсного введения

1. Вставить иглу шприца в крышку флакона и добавить рекомендуемое количество растворителя.

2. Вынуть иглу шприца и встряхивать флакон, чтобы получился прозрачный раствор.

3. Перевернуть флакон. При полностью введенном поршне шприца вставить иглу в крышку флакона так, чтобы игла полностью находилась в растворе. Набрать весь раствор в шприц (игла должна находиться в растворе).

Раствор в шприце может содержать небольшие пузырьки углерода диоксида.

Приготовление раствора для в/в инфузий (флаконы по 1 г и 2 г)

1. Вставить иглу шприца в крышку флакона и добавить 10 мл растворителя.

2. Вынуть иглу шприца и встряхивать флакон, чтобы получился прозрачный раствор.

3. Вставить иглу для выхода газа в крышку флакона, чтобы снизить внутреннее давление.

4. Не убирая иглу для выхода газа, добавить во флакон оставшееся количество растворителя. Вынуть из крышки флакона обе иглы (иглу для выхода газа и иглу шприца); встряхнуть флакон и установить его для проведения инфузии. Для обеспечения стерильности важно не вводить во флакон иглу для выхода газа до тех пор, пока порошок не растворится.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, боли в животе, транзиторное повышение активности трансаминаз, ЛДГ, ГГТ и ЩФ; редко - стоматит, колит (в т.ч. псевдомембранозный).Со стороны системы кроветворения: эозинофилия; очень редко - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лимфоцитоз.Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головные боли, головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений; у пациентов с почечной недостаточностью при неправильном подборе дозы - тремор, судороги, энцефалопатия. Прочие: положительная реакция Кумбса без гемолиза, транзиторное повышение уровня креатинина сыворотки крови.Эффекты, обусловленные биологическим действием: суперинфекция (кандидоз, в т.ч. слизистой оболочки влагалища).Аллергические реакции: сыпь, крапивница, лихорадка, зуд, эозинофилия; очень редко - бронхоспазм, снижение АД, ангионевротический отек; в отдельных случаях - мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Местные реакции: флебит или тромбофлебит при в/в введении, болезненность в месте в/м инъекции.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к цефтазидиму, цефалоспоринам.

Беременность и лактация

Фортум следует применять с осторожностью в I триместре беременности.Цефтазидим выделяется с грудным молоком в низких концентрациях, поэтому необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата в период грудного вскармливания.В экспериментальных исследованиях не получено данных, подтверждающих возможность эмбриопатического или тератогенного действия цефтазидима.

Особые указания

Перед началом терапии с использованием Фортума необходимо установить, что у пациента не отмечались реакции повышенной чувствительности к цефтазидиму, антибиотикам из группы цефалоспоринов и пенициллина или к другим препаратам. Фортум следует назначать с особой осторожностью пациентам, у которых в анамнезе отмечались аллергические реакции на антибиотики из группы пенициллина или другие антибиотики, устойчивые к действию бета-лактамаз. При развитии аллергической реакции на цефтазидим препарат следует немедленно отменить. При развитии реакций гиперчувствительности может быть показано применение адреналина, гидрокортизона, антигистаминных препаратов и проведение других экстренных мероприятий. Длительное применение антибиотиков широкого спектра действия, в т.ч. и Фортума, может привести к увеличению роста нечувствительных микроорганизмов (например Candida, Enterococcus), при этом может потребоваться прекращение лечения или проведение соответствующей терапии. При лечении необходимо постоянно оценивать состояние больного. Как и при применении других антибиотиков широкого спектра действия из группы пенициллинов или цефалоспоринов, при лечении Фортумом у некоторых чувствительных штаммов Enterobacter может развиваться резистентность. Поэтому, если необходимо, то при лечении инфекций, вызванных Enterobacter, следует периодически проводить исследование на чувствительность микроорганизмов. При почечной недостаточности дозы Фортума уменьшают в соответствии со степенью нарушения функции почек. При неправильном подборе доз отмечались отдельные случаи неврологических нарушений. Цефтазидим не влияет на результаты ферментативных методов определения глюкозы в моче, но может в небольшой степени влиять на результаты тестов с восстановлением меди (Бенидикта, Фелинга, Клинитест).Цефтазидим не влияет на результаты определения креатинина в тесте с щелочным пикратом. Использование в педиатрииС осторожностью следует применять препарат у новорожденных.

Передозировка

Симптомы: неврологические нарушения (в т.ч. энцефалопатия, судороги, кома). Лечение: концентрация цефтазидима в сыворотке крови может быть снижена при помощи диализа или перитонеального диализа.

Лекарственное взаимодействие

In vitro хлорамфеникол действует как антагонист цефтазидима и других цефалоспоринов. Клиническая значимость этого явления не установлена, но в случае одновременного применения цефтазидима и хлорамфеникола следует принимать во внимание возможное антагонистическое действие. Цефалоспориновые антибиотики в высокой дозе следует с осторожностью назначать пациентам, получающим нефротоксичные препараты (например, аминогликозидные антибиотики или сильнодействующие диуретики, такие как фуросемид), поскольку такие сочетания могут оказывать неблагоприятное воздействие на функцию почек. Опыт клинического применения цефтазидима показал, что при соблюдении рекомендуемого режима дозирования это действие маловероятно.

Цефалоспорины

Из гриба Сephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название «цефалоспорины». К ним относится цефалотин, цефалексин, цефаклор, цефотаксим, цефуроксим, цефопиразон, цефепим, цефтриаксон и др. Химической основой этих соединений является 7-аминоцефалоспорановая кислота.

Различают четыре поколения (генерации) цефалоспоринов. В основу их деления положен не хронологический критерий, а главным образом особенности спектра действия и фармакокинетики.

В то же время все цефалоспорины характеризуются устойчивостью в разной степени к бета-лактамазам стафилококков, поэтому они подавляют большинство резистентных к бензилпенициллину штаммов этих микроорганизмов. Для всех цефалосиоринов существует опасность возникновения перекрестной аллергий с другими бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами, карбапенемами, монобактамами). Наконец, у всех цефалоспоринов одна и та же фармакодинамика. Они, подобно пенициллинам, нарушают синтез микробной стенки в момент митоза.

Фармакологический эффект -- бактерицидный. Цефалоспорины -- широко спектральные антибиотики.

Разные поколения цефалоспоринов существенно отличаются друг от друга.

Цефалоспорины I поколения

* Для парентерального введения -- цефалоридин (цепорин)*, цефалотин (кефлин), цефазолин (кефзол), цефапирин, цефацитрил (цефалоспор).

* Для приема внутрь -- цефалексин (кефлекс, оспексин, цепорекс), цефадроксил (ультрацеф, дурацеф), цефрадин (велоцеф). Последний препарат можно вводить и парентерально.

Спектр действия цефалоспоринов I поколения представлен на рис. 1.

Наибольшая чувствительность к цефалоспоринами I поколения у Гр.(+) бактерий и кокков (кроме энтерококков и метициллинрезистентных стафилококков), значительно меньше у Гр.(-) бактерий. Для повышения эффективности или расширения спектра (за счет влияния на псевдомонады) эти антибиотики можно комбинировать с уреидопенициллинами, монобактамами, аминогликозидами и др.

Цефалоспорины II поколения

* Для парентерального введения -- цефуроксим. (кетоцеф, зинацеф), цефамандол (мандол, лекацеф), цефокситин (мефоксип,мефокситин), цефотетан (цетофан), цефотиам (галоспор), цефоницид (моноцид), цефоранид (прецеф), цефметазол, цефатидим, цефалоглицин, цефатризин.

* Для приема внутрь -- цефуроксим (зиннат), цефаклор (цеклор, цефлор, верцеф, алъфацет), цефапрозил, лоракарбеф.

Спектр действия цефалоспоринов II поколения совпадает со спектром цефалоспоринов 1 поколения, но противомикробная активность к Гр.(-) флоре наиболее выражена у цефалоспоринов II поколения. При этом цефалоспорины II поколения устойчивы к некоторым бета-лактамазам Гр.(-) бактерий. Кроме того, у цефокситина, цефотетана и цефметазола обнаружена активность к бактероидам; у цефамандола к метициллинрезистентным стафилококкам. Для расширения спектра действия или повышения эффективности применения эти антибиотики можно комбинировать с изоксазолпенициллинами, аминогликозидами и др.

Цефалоспорины III поколения

* Для парентерального введения -- цефотаксим (клафоран), цефтазидим (фортум, кефадим, тазидим, тизацеф), цефтриаксон (роцефин, лонгацеф), цефоперазон (цефобид), цефтизоксим (эпоцелин, цефизокс), моксалактам (максам, ламоксеф), цефменоксии (цефмакс), цефсулодин (цефомонид), цефодизим (модивид), латамоксеф.

* Для приема внутрь -- цефтибутен (цедекс), цефиксим (цефспан), цефетамет пивоксил, цефподоксим проксетил.

Спектр действия цефалоспоринов III поколения больше, чем у предыдущих двух поколений (см. рис. 1). Оно еще более выражено по сравнению с цефалоспоринами II поколения, смещен в сторону Гр.(-) флоры. Цефалоспорины III поколения устойчивы ко многим бета-лактамазам Гр.(-) бактерий. Следует отметить умеренную активность большинства антибиотиков этой группы к псевдомонадам, серрациям, морганеллам и анаэробам. Исключение составляют следующие препараты: у псевдомонад высокая чувствительность к цефтазидиму и цефоперазону; у анаэробов -- к латамоксефу, цефотаксиму и цефтриаксину. Для расширения спектра действия или повышения эффективности применения цефалоспоринов III поколения их можно комбинировать с естественными пенициллинами, изоксазолпенициллинами (для увеличения влияния на Гр.(+) бактерии, кокки и клостридии), аминопенициллинами (для расширения спектра за счет влияния на энтерококки, листерии), карбокси- и уреидопенициллинами, аминогликозидами (для увеличения влияния на псевдомонады, серрации, анаэробы), синтетическим противоинфекционным препаратом метронидазолом (для увеличения влияния на анаэробов) и др.

Особой устойчивостью к бета-лактамазам и особенно большим спектром действия обладает сулперазон. Это первый и пока единственный защищенный цефалоспорин. Данный препарат состоит из цефоперазона и сульбактама, ингибитора бета-лактамаз.

Цефалоспорины IV поколения

К ним относятся: цефепим (максипим), цефпиром (кейтен), цефклидин, цефквином, цефозопран, цефозелиз.

Все препараты вводят только парентерально (в/м и в/в).

Спектр действия цефалоспоринов IV поколения очень широкий. Он больше, чем у предыдущих поколений. Причем они одинаково высоко активны и в отношении Гр.(+) и в отношении Гр.(-) флоры. Цефалоспорины IV поколения влияют на мультирезистентные микроорганизмы, устойчивые к действию бета-лактамаз расширенного спектра. Это связано со способностью препаратов легко проникать через клеточные мембраны, с высоким сродством к пенициллинсвязываюшим белкам (ПСБ), и со способностью создавать высокие концентрации в периплазматическом пространстве. Все это определяет высокую активность цефепима (максипима) и тому подобных препаратов против штаммов микроорганизмов, резистентных к другим цефалоспоринам и иногда даже к карбапинемам. Однако из зоны влияния этих препаратов выпадают бактероиды, поэтому для расширения спектра их можно комбинировать с карбокси- и уреидопениииллинами, метронидазолом и др.

Вторичная резистентность микроорганизмов ко всем цефалоспоринам развивается медленно.

фармакокинетика цефалоспоринов разных поколении неодинакова. К тому же в каждой группе встречаются препараты, существенно отличающиеся своей фармакокинетической характеристикой. Поэтому можно говорить лишь о тенденции некоторых параметров фармакокинетики в том или другом поколении цефалоспоринов.

Таблица 5.

Ряд типичных препаратов цефалоспоринов¹

Путь введения	Поколение цефалоспоринов
	I	II	III	IV
Парентеральный (внутривенно, внутримышечно)	Цефазолин Цефалотин Цефапирин Цефалоридин Цефрадин	Цефуроксим3 Цефамандол Цефокситин Цефоницид Цефпрозил Цефметазол Цефотетан Цефоранид	Цефотаксим Цефтриаксон4 Цефтризоксим Цефоперазон5 Цефтазидим6 Цефтизоксим Моксалактам	Цефепим7 Цефпиром
Энтеральный (per os)	Цефалексин Цефадроксил2 Цефрадин	Цефаклор Цефуроксим аксетил Лоракарбеф Цефпрозил	Цефиксим Цсфподоксим проксетил Цсфтибутсн Цефетамет- пивоксил

1. Приведен ряд типичных препаратов.

2. Синоним: дурацеф.

3. Синонимы: препарат для инъекций (цефуроксим натрия) - зинацеф, препарат для энтерального введения (цефуроксим аксетил) -- зиннат.

4. Синоним: роцефин.

5. Синоним: цефобид.

6. Синоним: фортум.

Таблица 6.

Спектр противомикробного действия ряда цефалоспоринов

Микроорганизмы	I	II	III	IV
	цефалотин	цефокситин	цефуроксим	цефоперазон	цефтазидим	цефепим
Грамположительные кокки
Streptococcus pyogenes	+	+	+	+	+	+
Streptococcus pneumoniae	+	+	+	+	+	+
Streptococcus viridans	+	+	+	+	+	+
Enterococcus faecalis	-	-	-	+	-	-
Staphylococcus aureus	+	+	+	+	+	+
(чувствительные к метициллину)
Грамотрицательные кокки
Neisseria gonorrhoeae	+	+	+	+	+	+
Neisseria meningitidis	-	+	+	+	+	+
Acinetobacter calcoaceticus1	-	-	-	-	+	+
Moraxella catarrhalis	+	+	+	+	+	+
Грамотрицательные палочки
Escherichia coli	+	+	+	+	+	+
Salmonella typhi	+	+	+	+	+	+
Salmonella enteritidis	+	+	+	+	+	+
Shigella dysenteriae	+	+	+	+	+	+
Klebsiella pneumoniae	+	+	+	+	+	+
Enterobacter aerogenes	-	-	+	+	+	+
Serratia marcescens2	-	-	-	+	+	+
Proteus mirabilis	+	+	+	+	+	+
(индолотрицательный)
Proteus vulgaris	-	+	-	+	+	+
(индолположительный)
Pseudomonas aeruginosa	-	-	-	+	+	+
Haemophilus influenzae	+	+	+	+	+	+
Bacteroides fragilis3	-	+	-	-	-	-
Грамположительные палочки
Clostridium botulinum	+	+	+	+	+	+
Clostridium tetani	+	+	+	+	+	+

1. Acinetobacter spp. -- условно-патогенные грамотрицательные бактерии; возбудители гнойно-воспалительных заболеваний (сепсис, эндокардит, абсцессы, инфекции мочевыводяших путей и др.).

2. Serratia marcescens (Bacterium prodigiosum) -- условно-патогенные грамотрицательные бактерии; возбудители гнойно-воспалительных заболеваний (раневая инфекция, остеомиелит, инфекции дыхательных и мочевыводяших путей и др.).

3. Bacteroides fragilis -- неспорообразующие анаэробные грамотрицательные бактерии; возбудители гнойных послеоперационных осложнений, сепсиса, абсцессов (легких, мозга и др.). Примечание. Плюс -- чувствительны; (±) -- не всегда чувствительны; минус -- устойчивы.

Исходя из путей введения, цефалоспорины подразделяют на 2 группы

1. для парентерального применения:

цефалотин, цефуроксим, цефотаксим, цефепим и др.

2. для энтерального применения:

цефалексин, цефаклор, цефиксим и др.

Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из пищеварительного тракта. Однако часть препаратов абсорбируется достаточно хорошо, и поэтому их вводят энтерально. Биодоступность последних соответствует 50-90%. Они накапливаются в крови в бактерицидных концентрациях, что и обеспечивает необходимый фармакотерапевтический эффект.

Через гематоэнцефалический барьер препараты I и II поколения практически не проходят. Вместе с тем, как уже отмечалось, многие цефалоспорины III поколения проникают в ткани мозга.

В крови цефалоспорины частично связываются с белками плазмы (табл.7). Большинство препаратов выделяются почками (путем фильтрации и секреции), отдельные препараты преимущественно с желчью в кишечник (цефоперазон, цефтриаксон).

Время «полужизни» (11/3) и режим дозирования различаются для конкретных препаратов разных поколений. Для общей ориентировки см. данные, приведенные в табл.7,

Таблица 7.

Фармакокинетика ряда цефалоспоринов для энтерального введения

Поколение	Препарат	Биодос-тупностьв %	Связывание с белками плазмыкрови. %	Снижение концентрации вещества в плазме крови на50% (t Ѕ ч)	Периодичность приема препаратов
I -	ЦефадроксилЦефалексин	9090	205-15	1,1-1,50,9-1,3	По 1 г 1 раз в сутк и или по 0,5 г через 12 ч По 1 г черен 6 ч
II	Цефаклор Цефуроксим аксетил	5052	20-25-50	0,7-0,81,2-1,7	По 0,25-0,5 г через8 12ч
III	Цефиксим Цефподоксим проксетил	5052	6540	2,6-3,42,2-2,5	По 0,2 г через 1 2 ч Или по 0,4 г через 24 ч По 0,2-0,4 г череч 12ч.......

Иногда цефалоспорины комбинируют с ингибитором в-лактамаз сульбактамом. Это повышает их эффективность при лечении бактериальных инфекций. Одним из таких препаратов является сульперазон (цефоперазон + сульбактам).

Применяют цефалослорины при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (например, при инфекциях мочевых путей), при инфицировании грамположительными бактериями в случае неэффективности или непереносимости пенициллинов. При катаральной пневмонии (возбудитель- палочка Фридлендера -- Klebsiella pneumoniae) цефалоспорины являются препаратами выбора. При инфекциях, связанных с синегнойной палочкой, назначают цефтазидим и цефоперазон. Препаратом выбора при гонорее является цефтриаксон. Для лечения менингита, вызванного менингококками или пневмококками, следует использовать препараты, которые проходят через гематоэнцефалический барьер, например, цефуроксим, цефалоспорины III поколения (кроме цефоперазона и цефексима). Ряд препаратов (цефоксин, цефтизоксим) эффективен при инфицировании бактериоидами (Bacteroides flagilis).