Селективные агонисты имидазолиновых рецепторов. Антибиотики группы цефалоспоринов. Послеродовые бактериальные осложнения

Глюкокортикоиды противопоказаны при тяжелой артериальной гипертензии, болезни Иценко-Кушинга, беременности (возможно угнетение развития надпочечников у плода), недостаточности кровообращения III стадии, остром эндокардите, психозе, нефрите, остеопорозе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, после недавно перенесенных операций, при сифилисе, активных формах туберкулеза (при отсутствии специфического лечения), при сахарном диабете, аллергических реакциях на глюкокортикоиды (в т.ч. в анамнезе). Применение системных глюкокортикоидов у детей возможно только по абсолютным показаниям (возможна задержка роста). Препараты, содержащие глюкокортикоиды (мази, капли), не должны применяться при вирусных заболеваниях глаз и кожи, так как в связи с угнетением процессов регенерации возможно образование распространенных язв (в глазной практике вплоть до прободения роговицы). При грибковых и паразитарных поражениях кожи также не следует применять мази, содержащие глюкокортикоиды, если в них не добавлены противогрибковые или противопаразитарные средства.

Терапевтические и токсические эффекты глюкокортикоидов снижают -- индукторы микросомальных ферментов печени, усиливают -- эстрогены и пероральные противозачаточные средства. Гликозиды наперстянки, диуретики (вызывающие дефицит калия), амфотерицин B, ингибиторы карбоангидразы повышают вероятность аритмий и гипокалиемии. Алкоголь и НПВС повышают риск эрозивно-язвенных поражений или кровотечений в ЖКТ. Иммунодепрессанты увеличивают вероятность развития инфекций. Глюкокортикоиды ослабляют гипогликемическую активность противодиабетических средств и инсулина, натрийуретическую и диуретическую -- мочегонных, антикоагулянтную и фибринолитическую -- производных кумарина и индандиона, гепарина, стрептокиназы и урокиназы, активность вакцин (из-за снижения выработки антител), снижают концентрацию в крови салицилатов, мексилетина. При применении преднизолона и парацетамола повышается риск гепатотоксичности.

Известны пять ЛС, подавляющих секрецию кортикостероидов корой надпочечников (ингибиторы синтеза и действия кортикостероидов): митотан, метирапон, аминоглутетимид, кетоконазол, трилостан. Аминоглутетимид, метирапон и кетоконазол подавляют синтез стероидных гормонов вследствие ингибирования гидроксилаз (изоферменты цитохрома P450), принимающих участие в биосинтезе. Все три ЛС обладают специфичностью, т.к. действуют на разные гидроксилазы. Эти препараты могут вызвать острую надпочечниковую недостаточность, поэтому их следует применять в строго определенных дозах и при тщательном наблюдении за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы пациента.

Аминоглутетимид ингибирует 20,22-десмолазу, катализирующую начальную (лимитирующую) стадию стероидогенеза -- превращение холестерина в прегненолон. В результате нарушается продукция всех стероидных гормонов. Кроме того, аминоглутетимид ингибирует 11-бета-гидроксилазу, а также ароматазу. Аминоглутетимид применяют при синдроме Кушинга, вызванном нерегулируемой избыточной секрецией кортизола опухолями коры надпочечников или эктопической продукцией АКТГ. Способность аминоглутетимида ингибировать ароматазу используют при лечении таких гормонально-зависимых опухолей, как рак предстательной железы, рак молочной железы.

Кетоконазол применяется в основном как противогрибковое средство. Однако в более высоких дозах он ингибирует несколько ферментов цитохрома Р450, вовлеченных в стероидогенез, в т.ч. 17-альфа-гидроксилазу, а также 20,22-десмолазу и блокирует, таким образом, стероидогенез во всех тканях. Согласно некоторым данным, кетоконазол является наиболее эффективным ингибитором стероидогенеза при болезни Кушинга. Однако целесообразность применения кетоконазола при избыточной продукции стероидных гормонов требует дальнейшего исследования.

Аминоглутетимид, кетоконазол и метирапон используются для диагностики и лечения гиперплазии надпочечников.К антагонистам глюкокортикоидных рецепторов относится мифепристон. Мифепристон -- антагонист прогестероновых рецепторов, в больших дозах блокирует глюкокортикоидные рецепторы, препятствует угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (по механизму отрицательной обратной связи) и приводит к вторичному усилению секреции АКТГ и кортизола. Одной из важнейших областей клинического применения глюкокортикоидов является патология различных отделов дыхательного тракта. Показаниями для назначения системных глюкокортикоидов при заболеваниях органов дыхания являются бронхиальная астма, ХОБЛ в фазе обострения, пневмония тяжелого течения, интерстициальные болезни легких, острый респираторный дистресс-синдром.

После того, как в конце 40-х годов XX века были синтезированы глюкокортикоиды системного действия (пероральные и инъекционные формы), их сразу же стали применять для лечения тяжелой бронхиальной астмы. Несмотря на хороший терапевтический эффект, применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме ограничивалось развитием осложнений -- стероидного васкулита, системного остеопороза, сахарного диабета (стероидный диабет). Местные формы глюкокортикоидов стали применяться в клинической практике лишь спустя некоторое время -- в 70-е гг. XX века. Публикация об успешном использовании первого топического глюкокортикоида -- беклометазона (беклометазона дипропионат) -- для лечения аллергического ринита относится к 1971 г. В 1972 г. появилось сообщение об использовании топической формы беклометазона для лечения бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикоиды являются базисными препаратами при лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы персистирующего течения, применяются при ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения (со спирографически подтвержденным ответом на лечение). К ингаляционным глюкокортикоидам относятся беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, триамцинолон. Ингаляционные глюкокортикоиды отличаются от системных по фармакологическим свойствам: высокая аффинность к ГК-рецепторам (действуют в минимальных дозах), сильное местное противовоспалительное действие, низкая системная биодоступность (пероральная, легочная), быстрая инактивация, короткий T_1/2 из крови. Ингаляционные глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления в бронхах и снижают их повышенную реактивность. Очень важное значение имеет их способность понижать бронхиальную секрецию (уменьшать объем трахеобронхиального секрета) и потенцировать действие бета₂-адреномиметиков. Применение ингаляционных форм глюкокортикоидов позволяет уменьшить потребность в таблетированных глюкокортикоидах. Важной характеристикой ингаляционных глюкокортикоидов является терапевтический индекс -- соотношение местной противовоспалительной активности и системного действия. Из ингаляционных глюкокортикоидов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид. Одним из факторов, определяющих эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов, являются системы для их доставки в дыхательные пути. В настоящее время для этой цели используются дозированные и порошковые ингаляторы (турбухалер и др.), небулайзеры. При правильном выборе системы и техники ингаляции системные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов незначительны ввиду низкой биодоступности и быстрой метаболической активации этих ЛС в печени. Следует иметь в виду, что все существующие ингаляционные глюкокортикоиды в той или иной степени всасываются в легких. Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов, особенно при длительном применении, заключаются в возникновении ротоглоточного кандидоза (у 5-25% больных), реже -- кандидоза пищевода, дисфонии (у 30-58% больных), кашля.

Показано, что ингаляционные глюкокортикоиды и бета-адреномиметики длительного действия (салметерол, формотерол) обладают синергическим эффектом. Это обусловлено стимуляцией биосинтеза бета₂-адренорецепторов и повышением их чувствительности к агонистам под влиянием глюкокортикоидов. В связи с этим при лечении бронхиальной астмы эффективными являются комбинированные препараты, предназначенные для длительной терапии, но не для купирования приступов -- например фиксированная комбинация салметерол/флутиказон или формотерол/будесонид.

Ингаляции глюкокортикоидами противопоказаны при грибковых поражениях дыхательных путей, туберкулезе, беременности.В настоящее время для интраназального применения в клинической практике используют беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказон, мометазона фуроат. Кроме того, лекарственные формы в виде назальных аэрозолей существуют для флунизолида и триамцинолона, но в России они сейчас не применяются. Назальные формы глюкокортикоидов эффективны при лечении неинфекционных воспалительных процессов в полости носа, рините, в т.ч. медикаментозном, профессиональном, сезонном (интермиттирующем) и круглогодичном (персистирующем) аллергическом рините, для предотвращения рецидива образования полипов в полости носа после их удаления. Топические глюкокортикоиды характеризуются относительно поздним началом действия (12-24 ч), медленным развитием эффекта -- проявляется к 3-му дню, достигает максимума на 5-7-й день, иногда -- через несколько недель. Наиболее быстро начинает действовать мометазон (12 ч).

Современные интраназальные глюкокортикоиды хорошо переносятся, при применении в рекомендуемых дозах системные (часть дозы всасывается со слизистой оболочки полости носа и попадает в системный кровоток) эффекты минимальны. Среди местных побочных эффектов у 2-10% пациентов в начале лечения отмечаются носовые кровотечения, сухость и жжение в носу, чиханье и зуд. Возможно, эти побочные эффекты являются следствием раздражающего действия пропеллента. Описаны единичные случаи перфорации носовой перегородки при применении интраназальных глюкокортикоидов. Интраназальное применение глюкокортикоидов противопоказано при геморрагическом диатезе, а также при повторных носовых кровотечениях в анамнезе. Таким образом, глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, назальные) получили широкое применение в пульмонологии и оториноларингологии. Это обусловлено способностью глюкокортикоидов купировать основные симптомы заболеваний лор-органов и органов дыхания, а при персистирующем течении процесса -- существенно пролонгировать межприступный период. Очевидное преимущество применения топических лекарственных форм глюкокортикоидов заключается в возможности минимизировать системные побочные эффекты, повысив, таким образом, эффективность и безопасность терапии.

Бронхиальная астма - хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся гиперактивностью бронхов и периодическим возникновением приступов удушья или нехватки воздуха. Признаки БА: отек стенки бронхов, гиперсекреция слизи и перестройка бронхиального дерева.

Этиология и патогенез

Во многих случаях не вызывает сомнений аллергическое иммунопатологическое происхождение заболевания с индивидуальной реакцией больного на аллергены (например, пыльцу растений, перхоть животных, клешей домашней пыли).

Однако при обследовании некоторых пациентов установить внешний аллерген невозможно (особенно в последнее время). Обнаруживают другие факторы (например, физическая нагрузка), провоцирующие развитие приступа.

В формировании заболевания большее значение имеет повышенная чувствительность (гиперреактивность) нервно-мышечного аппарата бронхов к различным стимулам. При этом обращают внимание на состояние адренергических и холинергических рецепторов, расположенных в стенках броня

Именно воздействие на рецепторы определяет возникновение спазма гладкомышечных волокон бронхиальной стенки.

За последние десятилетия регистрируют учащение случаев заболевания лиц, страдающих хроническим бронхитом. Однако истинная роль инфекции и механизм возникновения приступов бронхоспазма недостаточно изучены. Данный факт следует принимать во внимание при назначении лечения: антимикробную терапию таким больным проводят по строгим показаниям. Необходимо учитывать так возможность развития аллергических реакций на антибиотики и последующее возникновение затяжного астматического статуса (купировать очень трудно). Ухудшение состояния больных БА наблюдают, как правило, после респираторных инфекций (инфекционнозависимая астма). Большое значение придают не бактериальной, а вирусной инфекции (грипп, риновирус). Предполагают, что обострение воспалительного процесса в бронхах приводит к снижению порога чувствительности рецептор ответственных за возникновение бронхоспазма. Однако к моменту усиления бронхоспазма инфекцию успевают ликвидировать.

Аналогичным образом можно представить действие некоторых профессиональных факторов, оказывающих раздражающее действие на слизистую оболочку бронха (этот механизм предполагают при развитии пылевых бронхитов).

Значение аллергической реакции при бронхиальной астме, обусловленной проникновением аллей гена в дыхательные пути, установили достаточно давно. Данную форму заболевания называют этот ческой БА. Основные аллергены: цветочная пыльца; домашняя пыль, содержащая части эпидермиса и волос животных; споры грибов; некоторые пищевые продукты (яйца, клубника, шоколад или крабов мясо). Нередко развитие аллергических реакций вызывает пыль (различного происхождения) и зала встречающиеся в производственных условиях (урсоловая БА у меховщиков; БА, связанная с ипекаку ной; БА аптекарей и т.д.).

Атоническая БА нередко носит семейный характер. У больных, как правило, обнаруживают идр гие признаки аллергии (например, экзему, крапивницу и сенную лихорадку, ринит и конъюнктивн Обострения возникают в определенное время года -- чаще весной или летом (сезонность обостренн! При исследовании крови пациентов обнаруживают повышение уровня иммуноглобулина Е (1$Е).

Варианты 1gЕ-зависимой атопии

* Крапивница, ринит, желудочно-кишечные нарушения.

* IgЕ-сочетанная, клеточно-опосредованная (с участием Т-лимфоцитов) атопия -- атопический дерматит, эозинофильнан гастроэнтеропатия.

* Клеточно-опосредованная хроническая целиакия -- нарушение всасывания, дерматит герпетиформный.

Механизм возникновения приступов бронхиальной астмы в данном случае связывают с иммунологическими реакциями I типа, обусловленными реагинами (реагиновый тип). Иммуноглобулины (IgЕ) содержащие антитела к определенному антигену, фиксируются на тучных клетках, расположенных слизистой оболочке и подслизистой ткани, а также в перивенулярных участках легких. При повторном попадании в организм аллергена происходит его соединение с антителам и. В результате из тучных клеток освобождаются высокоактивные вещества, приводящие к развитию двухфазной воспалительной реакции.

Первый этап реакции -- отек -- формируется в результате увеличения проницаемости сосудистой стенки и попадания из плазмы крови в ткань различных веществ белковой природы. В дальнейшем в зоне ош обнаруживают большое количество фагоцитов. Биологически активные вещества, освобождающиеся из гранул тучных клеток: гистамин и серотонин, гепарин и химаза, арилсульфатаза и медленнодействующая субстанция анафилаксии, липидный хемотаксический фактор и брадикинин. Также в процессе дегрануляции тучных клеток происходит выделение простагландинов, эозинофильного и нейтрофильного хемотаксического фактора и других медиаторов. Биологически активные вещества, помимо развития воспалительной реакции в слизистой оболочке, обусловливают сокращение гладкой мускулатуры бронхов, повышают тонус артериол, вызывают агрегацию тромбоцитов и дегрануляцию лейкоцитов.

Помимо аллергической реакции, связанной с реагинами (IgЕ), возможны иммунологические реакции, связанные с циркулирующими иммунными комплексами и, как предполагают, с нарушением 0еючного (участвуют Т-лимфоциты) иммунитета.

Наиболее отчетливыми бронхоспастическими свойствами обладает гистамин, а также субстанция А медленного действия. Выделение гистамина приводит к развитию реакций, контролирующих высвобождение других медиаторов. Одной из таких реакций считают выделение простагландинов, активно шлющих на тонус бронхов и сосудов.

Простагландины Е₁, и, особенно, F_2б уменьшают содержание в клетках цАМФ и усиливают вызванное попаданием антигенов освобождение медиаторов. При БА регистрируют увеличение количества шнофилов, тормозящих патологическую реакцию.

Важная роль в развитии БА принадлежит лейкотриенам А₄ и В₄ (ЛТ). Лейкотриены активно участвуют в формировании бронхоспазма и воспаления. Цистеиниловые ЛТ (ЛТС₄ и ЛТД₄) -- в 1000 раз более еньные по сравнению с гистамином бронхоконстрикторы -- вызывают выраженный и продолжительный бронхоспазм, увеличивают сосудистую проницаемость, ускоряют и усиливают не только образование слизи, но и воспалительную инфильтрацию бронхов.

Образование цитокинов (ИЛ-1--ИЛ-18, интерферонов, гранулоцитаерного колониестимулирующего фактора) приводит к усилению воспалительной реакции в бронхах. Развитие атопии связывают со специфическим ответом Т-лимфоцитов (Т-хелперов; ТЬ₂), происходящим при участии интерлейкинов (в основном ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13).

Гены-кандидаты (их наличие ассоциируют с увеличением уровня 1§Е, атопией, повышенной реактивностью бронхов) локализованы в хромосоме 5, 11 и 12. Близко расположенные области этих хромосом содержат гены адренорецепторов, глюкокортикоидных рецепторов и цитокинов.

Важный этап в развитии бронхоспазма -- воздействие указанных активных веществ на рецепторы мембран гладкомышечных клеток бронхов. Существуют б-адренорецепторы и в-адренорецепторы (введение агонистов рецепторов производит благоприятный эффект при бронхиальной астме) и шнорецепторы (при возбуждении блуждающего нерва способствуют бронхоспазму). Изменение эффекторных клеток, дисбаланс состояния их рецепторов приводит к возникновению приступов БА, независимо от иммунологических нарушений. Блокада р-адренергических рецепторов, нарушение в чувствительности к катехоламинам, уменьшение концентрации их на клетках-эффекторах сопро-шдается уменьшением активности аденилатциклазы и снижением концентрации АМФ в гладких мышечных клетках.

Помимо изменения адренорецепторов при попадании в организм аллергенов отмечают увеличение чувствительности холинергических рецепторов к ацетилхолину с тенденцией к бронхоспазму.

Высвобождение медиаторов, вызывающих бронхоспазм, корригирует уровень в клетках цАМФ и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Лекарственные средства, повышающие содержание цАМФ, предупреждают высвобождение медиаторов. Средства, увеличивающие уровень цГМФ, усиливают выделение медиаторов, провоцирующих бронхоспазм.

Агонисты в-адренергических рецепторов и простагландины (Е, и F_2б) увеличивают уровень цАМФ, активируя аденилатциклазу -- под действием фермента происходит превращение аденозинтрифосфата (АТФ) в цАМФ. Метилксантины, например аминофиллин (эуфиллин*), повышают содержание цАМФ, игибируя фосфодиэстеразу -- фермент, ответственный за распад цАМФ. Ацетилхолин и метахолин ушичивают уровень цГМФ, активируя гуанилатциклазу. Увеличение соотношения между цАМФ и цГМФ приводит к уменьшению высвобождения медиаторов, провоцирующих бронхоспазм. Таким образом, состояние клеток-эффекторов и происходящие в них процессы имеют большое значение в развитии бронхоспазма.

Предполагают воздействие различных веществ и других факторов (например, холода) на ферментные системы тканей-мишеней.

Бронхиальная астма иногда возникает на фоне приема ацетилсалиииловой кислоты (аспирина) и (несколько реже) других НПВП у взрослых людей; при этом обычно диагностируют полипоз носа и синусит, а также обнаруживают симптомы крапивницы и артериальную гипотонию. Бронхоспазм наблюдают в течение 2 ч после приема 0,25-0,5 г аспирина. Механизм развития данного варианта БА объясняют торможением синтеза и высвобождения некоторых простагландинов.

Астма физического усилия характеризуется формированием обострений в результате физического напряжения (иногда совсем незначительного). Несколько чаще бронхоспазм возникает в зимнее время; это обусловлено охлаждающим и раздражающим действием воздуха на слизистую оболочку дыхательных путей и дегрануляцией тучных клеток.

Значение психологических, эмоциональных факторов в развитии приступов БА (а иногда при их купировании) подтверждают результаты клинических наблюдений. В основе лежат, как предполагают многие исследователи, изменения вагусной эфферентной активности. Известно, что психологическое воздействие, в частности словесное внушение, может влиять на бронхоспазм.

Определенное значение имеет гормональный профиль больного. Например, роль половых гормонов подтверждают случаи развития первичных эпизодов БА у женщин в климактерическом периоде, Существует также гормонозависимая форма бронхиальной астмы, возникающая у больных при длительном лечении глюкокортикоидными препаратами. Установлена роль наследственных факторов в формировании заболевания.

Факторы, повышающие риск возникновения бронхиальной астмы

· Курение, включая пассивное

· Вакцинации. Данные противоречивы: наряду с возможной ролью вакцинации против коклюш и полиомиелита, в другом крупном исследовании с участием детей, привитых от дифтерии, столбняка, коклюша, кори, паротита, краснухи и полиомиелита, увеличения риска развития БА и обнаружили.

· Питание. Доказана протективная роль содержащихся в рыбьем жире щ₃-жирных кислот (тормозят образование противовоспалительных медиаторов, включая лейкотриены).

· Профессиональные сенсибилизирующие факторы.

· Респираторные вирусные инфекции.

· Климат (заболевание возникает чаше у людей, живущих в холодном климате).

Литература

1. Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко

Ежемесячный медико-фармацевтический журнал «Фарматека», 2002, №7/8, с.42-47 Медицинский центр УД Президента РФ, Москва.

2. журнал "Кардиоваскулярная терапия и профилактика" 2008; 7(6)

3. И.В.Маркова, И.Б.Михайлов, М.В. Неженцев «Фармакология» 2001, Санкт-Петербург, Фолиант.

4. Под редакцией докт. мед. наук, проф. Р.Н. Аляутдина «ФАРМАКОЛОГИЯ» 2-е издание, исправленное Москва Издательский дом ГЭОТАР-МЕД 2004

5. М.Д. Машковский «Лекарственные средства (издание пятнадцатое)» Москва «Новая волна» 2005

6. Патриция К.Энтони «Секреты фармакологии» Медицинское информационное агентство Москва 2004

7.М.Д. Гаевый, В.И.Петров, М.М.Гаевая «Фармакология» издательский центр «МарТ» Москва 2008

8. В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава, С.В. Моисеев «Внутренние болезни с основами доказательной медицины и клинической фармакологией» Москва Издательский дом ГЭОТАР-МЕД 2008 г.