Болезнь Боткина. Гепатит А

Гродненский Государственный Медицинский Колледж

Реферат на тему:

Болезнь Боткина. Гепатит А

Подготовила

Мискевич Ольга 204 мс группа

г.Гродно 2009 г.

План

Гепатит А

Болезнь Боткина

Этиология

Эпидемиология

Патогенез

Клиника

Классификация и характеристика клинических форм

Характеристика клинических форм болезни Боткина

Течение, исходы, прогноз

Диагноз

Лечение и профилактика

Профилактика

Гепатит А

ВИРУС ГЕПАТИТА А, ВГА (Hepatitis A virus) - возбудитель гепатита А человека, впервые идентифицирован С. Фэйнстоном и соавт. в 1973 г. в экскретах экспериментально зараженного добровольца. По современной классификации относится к роду Hepatovirus в составе семейства Picomaviridae, однако имеет ряд особенностей в структуре генома и биологических свойствах, которые отличают его от остальных членов этого семейства. К настоящему времени детально изучено почти 30 разных штаммов (изолятов) ВГА и более 100 изолятов обследовано на предмет генетического родства между ними. Как оказалось, основная генетическая детерминанта, контролирующая выработку вируснейтрализующих антител, присутствует в неизменном виде во всех обследованных изолятах. В то же время наибольшие генные различия в пределах 15% от общей нуклеотидной последовательности регулярно обнаруживаются, главным образом, среди штаммов, имеющих различное географическое происхождение. Нa настоящий момент известно существование семи таких генных подтипов ВГА; штаммы, выделенные в России, принадлежат к подтипу IA.

Морфологически ВГА представляет собой сферические частицы диаметром 27-30 нм, построенные по типу икосаэдрической симметрии и лишенные оболочки. Вирусный геном представлен линейной одноцепочечной РНК, состоящей из приблизительно 7500 нуклеотидных оснований, с общей молекулярной массой порядка 2,2 Md. В нем определяются: (1) 5' -- нетранслируемая область; (2) единичная рамка считывания, кодирующая структурные и неструктурные белки и (3) короткая 3' - нетранслируемая область, заканчивающаяся поли-А трактом. Геном ВГА имеет положительную полярность, т. е. вирусная РНК непосредственно выполняет матричные функции; стратегия трансляции, очевидно, такая же, как и у других пикорнавирусов. Белковая оболочка (капсид) ВГА построена из множественных копий четырех (по некоторым данным, трех) структурных протеинов, обозначаемых как VP1, VP2, VP3 и VP4; их мол. массы, вычисленные по предсказанной аминокислотной последовательности, составляют соответственно 33,2; 24,8; 27,8 и около 2,5 kd. Предполагают также наличие еще одного белка VP с мол. массой 2,4 kd, который связан с 5' концом РНК и принимает участие в инициации трансляции (рис. 3).

Зрелые, т. е. содержащие полноразмерную РНК, вирионы ВГА имеют плавучую плотность в хлориде цезия, равную 1,32-- 1,34 г/см³ и коэффициент седиментации в нейтральных растворах сахарозы порядка 156--160S. Кроме того в фекалиях больных и в препаратах из зараженных тканевых культур могут встречаться в небольших концентрациях частицы с иными значениями плавучей плотности (от 1,27 до 1,48 г/см³ ) и иными коэффициентами седиментации (50 и 90S). Они соответствуют т. н. дефектным вирионам, отличающимся от зрелых вирионов тем, что не содержат РНК или содержат только ее фрагменты, или же имеют повышенную проницаемость белковой оболочки.

ВГА считается одним из наиболее устойчивых вирусов человека к факторам внешнего воздействия. При 60° С он полностью сохраняется в течение часа, и лишь частично инактивируется за 10--12 часов, однако кипячение приводит к разрушению вируса за несколько минут. ВГА остается инфекционным в течение по крайней мере одного месяца после высушивания на твердой поверхности в условиях обычного помещения (25° С и 42% влажности). На выживаемости ВГА не сказывается реакция среды в пределах рН 3,0-10,0. Он устойчив к жирорастворителям, таким как эфир, хлороформ, фреон, генетрон и др. Эффективным методом стерилизации материалов, содержащих ВГА, является автоклавирование (12ГС 20 мин). Дезинфицирующие средства также достаточно эффективны: хлорамин в концентрации 2,0-2,5 мг/л полностью устраняет инфекционность ВГА за 15 мин перманганат калия (30 мг/л) - за 5 мин, 3% формалин - за 5 мин (при 25°С) йодистые соединения (3 мг/л) - за 5 мин; на поверхностях дезинфицирующий эффект может быть достигнут ультрафиолетовым облучением (197 microW/см² в течение 4 мин). Следует учесть, что приведенные данные были получены в экспериментах с использованием очищенных взвесей вируса в солевых растворах; в материалах, содержащих органические вещества и плотные примеси, устойчивость ВГА значительно выше.

Изоляты ВГА удается адаптировать к росту в клеточных культурах, хотя адаптация происходит на протяжении нескольких пассажей, каждый из которых может длиться до 6-8 недель. В основе этого процесса, очевидно, лежит отбор вариантов вируса, способных размножаться в данной культуре. Даже после хорошей адаптации ВГА удовлетворительная продукция вируса отмечается на 10--14 день, обычно она составляет ТКИД50 в 1 мл клеточного лизата. Как правило, размножение ВГА в культивируемых клетках не сопровождается цитолитическими или каким-либо другим повреждающим клетки действием. Известно очень немного вариантов ВГА, способных вызывать незначительный цитопатогенный эффект. При размножении существенная часть вирусного потомства остается в прочной связи с внутриклеточными мембранами. Синтез отдельных компонентов ВГА в инфицированных клетках и сборка вирионов изучены недостаточно, однако, есть основания полагать, что они в общих чертах подчинены тем же закономерностям, которые свойственны другим пикорнавирусам, например, полиовирусам. Размножение ВГА в клетках не подавляется такими известными ингибиторами пикорнавирусного роста, как гуанидин и НВВ (2-а-гидроксибензил-бензимидазол). По предварительным данным, на размножение ВГА могут угнетающе воздействовать рибавирин, амантадин, пиразофурин, соли цинка и некоторые другие химические соединения.

Для обнаружения и количественного определения ВГА в разное время были предложены иммуноэлектронная микроскопия (с. 181) твердофазные радиоиммунный (с. 252) и иммуноферментный анализы; инфекционная активность ВГА может определяться титрованием на восприимчивых обезьянах, а для вариантов, адаптированных к культуре ткани, титрованием в соответствующей культуре по методу конечных разведении или методом бляшек. В последнее время для идентификации ВГА стали применяться ДНК-гибридизация (с. 19б) и амалификация РНК в полимеразной цепной реакции

В экспериментальных условиях ВГА способен размножаться в организме приматов, воспроизводя те или иные черты гепатита. Наиболее адекватной лабораторной моделью инфекции, вызываемой ВГА, считается шимпанзе. Кроме того, к этой инфекции оказались восприимчивыми некоторые виды обезьян Нового Света: усатые, рыжеголовые и краснобрюхие тамарины, обыкновенные игрунки, а также совиные, или панамские ночные, обезьяны. Окончательно не решен вопрос о возможности заражения в эксперименте человеческим ВГА мартышкообразных обезьян Старого Света, хотя известно, что в естественных условиях эти обезьяны переносят гепатит, вызываемый вирусом, родственным ВГА. Критериями экспериментальной гепатитной А инфекции у обезьян служат: 1) патологическое повышение уровней сывороточных ферментов АлАТ , АсАТ и ИЦД ; 2) наличие характерных для острого гепатита изменений печеночной ткани; 3) экскреция ВГА с фекалиями, иногда присутствие вируса в печени, желчи и сыворотке; 4) появление антител к ВГА, в том числе в виде иммуноглобулинов класса М.

Болезнь Боткина

В литературе можно встретить различные наименования этого заболевания; инфекционный гепатит, эпидемический гепатит, инфекционная желтуха, вирусный гепатит, сывороточный гепатит, инокуляционный гепатит, парентеральный гепатит, шприцевой, поствакцинальный, трансфузионный гепатит.

В настоящее время, согласно решению экспертов Всемирной организации здравоохранения и в соответствии с международной классификацией болезней, приняты официальные термины <инфекцонный гепатит> для заболеваний, передающихся путем контакта, и <сывороточный гепатит> - для заболеваний, передающихся парентеральным путем; название <вирусный гепатит> сохранено для случаев, где путь передачи неизвестен или сомнителен. В нашей стране в этих случаях пользуются термином <болезнь Боткина>.

Указания на заболевание желтухой и их эпидемии можно найти еще у Гиппократа. Хотя эпидемии желтух описывались в различных странах в XVII-XVIII веках, вплоть до XIX века желтухи инфекционные не дифференцировались от желтух неинфекционного происхождения. В 1865 г. Вирховом была выделена в качестве самостоятельной формы так называемая катаральная желтуха, которая, по его мнению, возникает в результате закупорки желчного протока (его интрамуральной части) в месте впадения его в двенадцатиперстную кишку, <слизистой пробкой>, в силу чего создается препятствие к прохождению желчи и развивается застойная желтуха.

Термин <катаральная желтуха> и трактовка ее генеза с механических позиций надолго укоренилась в медицинской практике. Это во многом затормозило развитие учения о желтухах и возможность их эпидемического характера.

Только в 1888 г. С. П. Боткин в своей известной клинической лекции четко сформулировал взгляд на катаральную желтуху как на острую инфекционную болезнь, поражающую не только печень, но и весь организм. Уже тогда им было выдвинуто положение о специфической инфекционной природе болезни, об общности (идентичности) спорадической, так называемой катаральной желтухи и эпидемической, а также и острой дистрофии печени, представляющей <только высшую форму тех изменений, которые имеются при катаральной желтухе>. Впервые С. П. Боткиным и его школой была высказана мысль о связи цирроза с острой формой гепатита. Уже в 90-е годы XIX века. С. П. Боткин правильно охарактеризовал инфекционную желтуху как кишечную инфекцию и указал на возможность существования различных по выраженности и тяжести заболевании, в том числе и таких, при которых отсутствует желтуха.

А. А. Кисель (1922) предложил называть инфекционную желтуху болезнью Боткина - и это название с полным основанием утвердилось в нашей стране. Признание инфекционной природы желтухи послужило толчком для исследований по выделению ее возбудителя.

Этиология. В качестве возбудителя описывались разнообразные бактерии: паратифозные, лептоспиры, грамотрицательные палочки и др. Мнение о вирусной этиологии болезни Боткина впервые было высказано Findlay и МсСаllum. В последние годы предпринимаются многочисленные попытки выделить вирус гепатита из различных материалов от больных (кровь, сыворотка, фекалии) с использованием различных тканевых культур (клетки Детройт-6, первичные культуры из почки и легких мертворожденных плодов, почки обезьяны, почки хомяков и др.).

Появилось много сообщений о выделении длительно перевиваемых лабораторных, штаммов вирусов от больных эпидемическим гепатитом. Однако ни один из выделенных вирусных агентов (<вирусы кандидаты>) в настоящее время не может быть признан возбудителем заболевания, так же, как не может быть отдано предпочтение ни одной из методик, применяемых различными авторами.

Основная масса выделенных вирусов при болезни Боткина является латентными вирусами, адено- и энтеровирусами. В связи с этим в последние годы некоторые авторы полагают, что болезнь Боткина полиэтиологична, что это не самостоятельная нозологическая форма, с единым, еще не изученным вирусом, а синдром, который может возникнуть при инфицировании разными вирусами. Это мнение также остается пока бездоказательным, как и мнение о едином возбудителе. За последние годы многими авторами изучается так называемый австралийский антиген (Аи-антиген) [Blumberg, Gerin, Alter, Bauer с соавторами, Б. В. Гущин, И. Ф. Ба-ринский с соавторами (цит. по Р. А. Конторович, 1971)]. Результаты этих исследований позволяют предположить, что данный агент, возможно, является вирусом или антигеном, локализованным на поверхности вируса, и что он имеет отношение к этиологии вирусного гепатита. Однако многое в этом вопросе остается неясным. Вирусная природа болезни Боткина, несмотря на то что вирус еще не изучен, в настоящее время не вызывает сомнения, она подтверждается опытами на добровольцах (Volght, 1942; Cameron, 1943).

Предполагается существование двух антигенных разновидностей вируса гепатита: вирус А - возбудитель инфекционного гепатита, вирус В - возбудитель сывороточного гепатита. Вирус - возбудитель гепатита обладает большой устойчивостью к температуре, высыханию и другим явлениям внешней среды. Он выдерживает нагревание до температуры в течение 30 минут и разрушается при температуре 60° в течение часа. Обладает также большой устойчивостью к ультрафиолетовым лучам и некоторым химическим веществам, в частности к хлору и карболовой кислоте. Вопрос об иммунитете после перенесенной болезни Боткина окончательно не изучен. Ряд авторов придерживаются высказанной уже давно точки зрения (А. А. Кисель, Кириков и др.) о стойком и длительном, а возможно, и о пожизненном иммунитете у лиц, переболевших вирусным гапатитом (Neefe, Stockes, Qellis, 1945; Havens, 1946; Siede, 1958). Другие считают, что длительность иммунитета исчисляется 1 - 1 1/2 годами; в качестве доказательства нестойкости иммунитета приводятся наблюдения о повторных заболеваниях. Большинство авторов считают, что перекрестного иммунитета между заболеваниями, обусловленными вирусами А и В, не существует.

Эпидемиология

Болезнь Боткина - одно из распространенных заболеваний в настоящее время. С 1950 г. повсеместно стала выявляться выраженная тенденция к увеличению заболеваемости болезнью Боткина.

В нашей стране в последние годы в связи с плановым проведением ряда профилактических мероприятий (применение гамма-глобулина и внедрение в ряде мест централизованной стерилизации медицинского инструментария широкого пользования) с 1965 г. отмечалось снижение заболеваемости, однако темпы снижения с 1968 г. замедлились (П. Н. Бургасов, 1970).

Источником инфекции является больной как клинически выраженными формами, так и стертыми безжелтушными. Представляют опасность и больные хроническим гепатитом в периоде обострения и вирусоносители. Установлено, что наиболее опасен больной в дожелтушном периоде.

По имеющимся данным, вирус А содержится в испражнениях не только в острой стадии болезни, но уже и в инкубационном периоде. Длительность заразного периода реконвалесцента точно не установлена.

В крови вирус А обнаруживается уже в инкубационном периоде. Сывороткой экспериментально зараженных добровольцев за 2-3 недели до появления у них признаков болезни и при отрицательных биохимических пробах, включая ферменты, удавалось заражать других добровольцев.

В отношении путей передачи всеми признается кишечный - фекально-оральный путь распространения, при котором, как и при других кишечных инфекциях, вирус попадает в организм с загрязненных рук, с пищей, через предметы ухода и игрушки, которыми пользовался больной. Описаны вспышки болезни Боткина водного происхождения, при употреблении загрязненной воды.

Имеются данные, свидетельствующие о возможности воздушно-капельного пути заражения (Е. А. Пакторис, 1960; В. А. Башенин, 1956; Н. В. Сергеев, 1960; Pickles, 1939; McCallum, Bradley, 1944; Snow, 1953, и др.). Некоторые считают этот путь основным в распространении болезни Боткина среди детей (Е. А. Пакторис). Экспериментально доказан парентеральный путь передачи вируса А.

Сывороточный гепатит (вирус В) передается только парентерально. Источником инфекции при этом может быть переливаемая кровь, плазма или сыворотка, полученная от доноров - носителей вируса. Заражение может произойти при использовании плохо простерилизованных шприцев и (игл и другого инструментария. Заражение таким путем происходит при наличии ничтожного количества инфицированной крови или сыворотки (0,01 мл). Ряд авторов (А. П. Бутягина, 1950; Г. С. Ващенко, Л. В. Стрижко, А. А. Давыдов, 1955) считают, что от детей, заболевших сывороточным гепатитом, могут быть заражения обычным фекально-оральным путем. Однако это маловероятно, так как вирус сывороточного гепатита циркулирует только в крови и во внешнюю среду не выделяется. В испражнениях вирус В не обнаруживается и никогда при их использовании не удавались эксперименты с заражением. В крови вирус В содержится не только в остром периоде болезни, но и во время длительной инкубации. Доказана возможность заражения кровью людей, инфицированных сывороточным гепатитом, которая взята за 87 дней до начала клинических проявлений.

После перенесенного заболевания вирус В обнаруживается в крови значительно дольше, чем вирус А. Удавалось обнаружить его через 5 лет после <ачала клинических симптомов заболевания (Stokes et al., 1954). Наличие вирусов А и В в моче и носоглотке не доказано. Возможна трансплацентарная передача вируса (от матери плоду через плаценту). Решением II Международного симпозиума по эпидемическому гепатиту (в 1965 г.) рекомендуется вести раздельный учет сывороточного и инфекционного гепатита.

Критерием для раздельной регистрации должны служить в основном эпидемиологические данные: наличие контакта с больным гепатитом или реконвалесцентов в пределах 14-45 дней до заболевания - при инфекционном гепатите и обязательно наличие в анемнезе заболевшего гепатитом в течение последних 45-200 дней переливаний крови и ее дериватов, внутривенных введений, подкожных и внутримышечных инъекций, прививок и т. д. В неясных случаях клиницистам предоставляется возможность ставить объединяющий диагноз: <вирусный гепатит> или <болезнь Боткина>. Наиболее часто инфекционным гепатитом болеют дети: удельный вес детей до 15 лет в общей заболеваемости вирусным гепатитом, по данным разных авторов, составляет 60% и выше.

Среди детей максимальная заболеваемость приходится на возраст ог 3 до 7-9 лет. Дети в возрасте до 1 года болеют редко. У них так же, как и у взрослых, чаще наблюдается сывороточный гепатит. Одной из эпидемиологических особенностей инфекционного гепатита является периодичность и сезонные подъемы заболеваемости (максимум заболеваемости приходится на осенне-зимний период). Эпидемические вспышки заболеваний в основном отмечаются в детских учреждениях. Многие авторы указывают, что заболеваемость инфекционным гепатитом чаще наблюдается среди организованных детей, чем среди не посещающих детские учреждения.

Распространение заболеваемости инфекционным гепатитом в детских учреждениях зависит исключительно от нарушения санитарно-эпидемического режима, а также от несвоевременности выявления и изоляции заболевшего. Эпидемические вспышки инфекционного гепатита обычно длительные - до 4-5 месяцев, с волнообразным течением. Между отдельными заболеваниями могут быть интервалы в 30-50 дней.

В отношении контагиозного индекса в литературе приводятся разные данные - от 22 до 50.

Сезонных колебаний и периодических вспышек заболеваний при сывороточном гепатите не наблюдается. При парентеральном пути заражения в коллективе внезапно появляется одновременно или в течение короткого времени несколько случаев заболевания. Вспышки сывороточного гепатита более короткие.

Своевременная изоляция больных и подозрительных на инфекционный гепатит, а также введение гамма-глобулина детям, имеющим контакт с больным, купирует вспышку в коллективе. При сывороточном гепатите гамма-глобулин неэффективен.

Патогенез. Не все стороны патогенеза болезни Боткина достаточно изучены. Установлено, что вирус попадает в организм через желудочно-кишечный тракт, а затем через стенку кишечника проникает в кровь и током крови разносится по всему организму. Концентрируется вирус преимущественно в эпителиальных клетках печени, где происходит его размножение. В печени возбудитель снова попадает в кровь и вместе с желчью выделяется в кишечник. При сывороточном гепатите вирус проникает в организм, минуя желудочно-кишечный тракт, непосредственно в кровь.

Размножаясь в печени, вирус вызывает диффузное поражение органа, что приводит к тяжелым нарушениям обменных и ферментативных процессов.

Нарушаются все виды обмена (белковый, жировой, углеводный, водно солевой, пигментный). Развивается гипопротеинемия, нарушается нормальное соотношение белковых фракций (диспротеинемия), значительно повышается содержание билирубина в крови, появляется недостаток витаминов. Нарушение обмена витамина К приводит к понижению протромбина и развитию геморрагических явлений. Этому способствует и значительное снижение проконвертина в крови, что отмечается на более ранних стадиях заболевания. Появление желтухи связано как с повреждением эпителиальных клеток, так и с нарушением способности печеночных клеток выводить через желчные протоки билирубин, продуцируемый купферовскими клетками. Чем тяжелее поражение печени, тем более выражено нарушение пигментного обмена. В тяжелых случаях, когда имеются более глубокие повреждения гепатоцитов, где происходит синтез глюкуронидов, нарушается не только бирирубиновыделительная функция печени, но и конъюгирующая ее способность.

Резко нарушается дезинтоксицирующая функция печени. Поскольку печень находится в центре метаболических процессов и принимает непосредственное участие в регулировании кислотно-щелочного равновесия, повреждение ее приводит к образованию межуточных продуктов, выведение которых задерживается в связи с малым диурезом в острый период болезни. В результате снижается резервная щелочность и развивается метаболический ацидоз. С первых же дней заболевания нарушается функция желудочно-кишечного тракта (угнетение желудочной секреции) и поджелудочной железы, что клинически проявляется снижением аппетита и другими диспепсическими - симптомами. Общее недомогание, повышение температуры в начальном, дожелтушном, периоде болезни связано, вероятно, с циркуляцией вируса в крови. В дальнейшем токсикоз может быть объяснен нарушением функциональной способности печени и обменных процессов.

В патогенезе гепатодистрофии, помимо <катастрофы обмена> и нарушения дезинтоксицирующей функции печени играет роль и всасывание продуктов некроза печеночных клеток; большое значение имеет и токсико-аллергический фактор. При условии предварительной сенсибилизации инфекционный фактор приобретает <гораздо большую разрушительную силу, вызывая глубокие изменения> (М. А. Скворцов).

К. В. Бунин (1960), Е. Н. Тер-Григорова (1962), Е. С. Гуревич (1963) считают, что в основе дистрофии печени лежит аутоаллергический, или аутоиммунный, процесс. Патоморфологические изменения при болезни Боткина изучены как на основании секционных материалов, так и на основании данных прижизненных пункций печени.

Морфологические изменения в печени касаются всех ее тканевых компонентов - паренхимы, соединительнотканной стромы, ретикуло-эндотелия. Имеется диффузное поражение органа, но степень поражения может варьировать от незначительных дистрофических и единичных некротических изменений эпителиальной ткани дольки печени при легких формах до обширных массивных и субмассивных некрозов печеночных клеток.

Наиболее полно морфологические изменения при болезни Боткина у детей описаны Е. Н. Тер-Григоровой (1962, 1967). Она различает три варианта острой формы болезни: 1) острая циклическая, 2) массивный некроз печени, 3) холестатический, или перихолангиолитический, гепатит.

При острой циклической форме обнаруживается диффузное поражение эпителиальных и мезенхимальных элементов. Балочное строение стирается, отмечаются дискомплексация, беспорядочное расположение гепатоцитов и их полиморфизм, рассеянные некрозы гепатоцитов. Наряду с распространенными дистрофическими изменениями и гибелью клеток идет и регенерация. В портальном тракте отмечается лимфо-гистиоцитарная инфильтрация. Морфологические изменения в печени при этой форме цикличны и соответствуют клиническим проявлениям болезни.

В ранней фазе желтушного периода преобладают изменения мезенхимальных элементов, в разгаре заболевания нарастают альтеративно-регенеративные и инфильтративные процессы. В периоде исчезновения желтухи и клинического выздоровления преобладают регенеративные процессы. Инфильтраты в портальном тракте иногда остаются на длительное время.

Массивный некроз печени - клинический симптомокомплекс тепатодистрофии или токсической дистрофии печени - это наиболее тяжелая форма болезни Боткина, являющаяся результатом нарастания интенсивности альтернативных процессов, причем они могут быть или с самого начала заболевания (молниеносные формы), или возникают под влиянием разнообразных факторов в различные сроки болезни, даже при легких поначалу формах.

Некроз печени может быть массивный - когда гибнет почти весь эпителий или сохраняется незначительная кайма клеток по периферии; некротизированные клетки быстро лизируются и уносятся током крови, на их месте лролиферируются мезенхимальные клетки; субмассивный, при котором деструкции подвергается большинство гепатоцитов.

Течение процесса при некрозе печени может быть острым и подострым. Острый некроз развивается бурно, при этом отмечается однотипность морфологических изменений долек; структура их сохраняется, регенеративные процессы отсутствуют или они незначительные. При подостром некрозе печени морфологические изменения в различных участках печени неоднородны, имеются выраженные пролиферативно-регенеративные процессы и начальные склеротические изменения, структура долек нарушена.

Макроскопически при некрозе печень всегда уменьшена в размере. Объем органа, по описанию М. А. Скворцова, уменьшается иногда до половины и даже трети первоначальной величины. Консистенция печени делается дряблой, она как бы расплывается на столе, капсула становится морщинистой, ткань легко рвется. Печень охряно-желтого цвета вследствие пропитывания ее желчью.

При некрозе печени отмечаются изменения и в других органах: флебиты печеночных вен, отек стенки и ложа желчного пузыря, дистрофические изменения в почках, мышце сердца, острые некрозы в поджелудочной железе, кровоизлияния во внутренние органы, иногда асцит. Поражение ретикуло-эндотелиальных элементов селезенки и миелоз пульпы наблюдаются и в более легких случаях болезни Боткина, что свидетельствует об участии ее в основной (вирусной) инфекции, так же, как и поражение внепеченочных желчных путей и поджелудочной железы (Е. Н. Тер Григорова, 1967).

Выраженные изменения обнаруживаются и в головном мозге в виде токсической энцефалопатии - тяжелые дистрофические изменения нервных клеток, стенок сосудов, глии.

Холестатический, или перихолангиолитический, гепатит - наиболее редкая форма у детей. При этой форме на первое место выступают внутридольковые холестазы с отложением желчных пигментов в цитоплазме гепатоцитов и купферовских клеток, расширение желчных капилляров со стазом желчи в них, с пролиферацией холангиол и клеточными инфильтратами вокруг них. Клинически характеризуется затяжным течением с длительной желтухой.

При благоприятном течении болезни Боткина почти одновременно с некрозом эпителиальных клеток происходят и регенеративные процессы. При этом может наступить или полное морфологическое восстановление структуры печени, или может остаться небольшой портальный или центральный фиброз, не нарушающий архитектоники долек, который впоследствии также может полностью исчезнуть.

Одним из последствий болезни Боткина является хронический гепатит с длительно протекающими воспалительными, дистрофическими, регенеративными и склеротическими изменениями печени.

Хронический гепатит может закончиться полной репарацией или частичной с остаточным фиброзом. Возможно и развитие цирроза печени. При этом появляются диффузное разрастание соединительной ткани с нарушением сосудистой и дольковой структуры печени, дистрофические изменения печеночных клеток и некрозы, узловая регенерация, нарушающая архитектонику печени.

Могут развиться три варианта цирроза печени - постнекротический, портальный и первичный билиарный.

Клиника

Инкубационный период при инфекционном гепатите длится от 15 до 45 дней (чаще 3-4 недели); при сывороточном он более длительный - от 2 до 6 месяцев (чаще 2-3 месяца).

При типичном течении болезни Боткина у детей отчетливо выражена цикличность с последовательной сменой трех периодов: начального (иначе называемого продромального, дожелтушного или преджелтушного), желтушного и постжелтушного, постепенно переходящего в реконвалесценцию. Разделение на периоды до известной степени является схематичным, поскольку грань между ними нередко стирается.

Однако практически разграничение этих периодов вполне оправдано. Выделение продромального периода весьма важно, поскольку изучение его определяет возможность ранней диагностики болезни именно в то время, когда она является наиболее заразной. В некоторых случаях начальный (дожелтушный) период бывает не выраженным и болезнь начинается как бы сразу с желтухи. Постжелтушный период правильнее называть восстановительным или репарационным периодом. Этим подчеркивается большое клиническое его значение, поскольку процесс выздоровления при болезни Боткина очень сложен и осуществляется многоступенчато.

Начало болезни в большинстве случаев довольно острое, но примерно в 1/3 случаев оно бывает менее заметным, постепенным, происходит как бы <втягивание в болезнь>, по выражению М. С. Маслова.

Симптомы до желтушного периода болезни очень разнообразны: наиболее часто появляются жалобы на недомогание, слабость и разбитость, снижение аппетита, горький вкус и дурной запах изо рта, тошноту, боли в животе в правой верхней части живота или без определенной локализации. Боли обычно тупые, иногда коликообразного характера, довольно часто бывает головная боль. Весьма характерным для дожелтушного периода болезни Боткина у детей является заметное изменение настроения, выражающееся в раздражительности или вялости, повышенной нервозности, капризности, потере интереса к играм, учению, в нарушении она. Примерно в 2/3 случаев в дожелтушном периоде болезни отмечается рвота, иногда повторная, а в более тяжелых случаях многократная. Несколько позднее возникают диспепсические расстройства (метеоризм, запор, реже понос), обычно кратковременные. Катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей в дожелтушном периоде у детей наблюдаются относительно редко, примерно в 1/3 случаев, и в слабой степени; значительно реже, чем у взрослых, отмечаются ревматоидные боли в суставах и мышцах. Примерно в половине случаев начало болезни сопровождается повышением температуры до 38-39°. Повышение температуры в большинстве случаев держится не более 2-3 дней и только в тяжелых случаях наблюдается более длительная температурная реакция.

Наиболее важным объективным симптомом дожелтушного периода является увеличение печени и чувствительность ее при пальпации. Увеличение размера печени наблюдается почти у всех детей с первых дней заболевания, а в половине случаев прощупывается и селезенка. В дожелтушном периоде отмечается также некоторое потемнение мочи, реже наблюдается кратковременное осветление испражнений.

Из лабораторных данных в дожелтушный период имеет значение повышение активности ферментов (альдолазы и трансаминазы), повышение показателей тимоловой пробы и содержания р-липопротеидов в сыворотке крови. Общее количество билирубина еще не увеличено, но выявляется прямая его фракция.

Продолжительность дожелтушного периода колеблется в довольно значительных пределах - от нескольких дней до 2 и даже 3 недель, большей частью (по нашим данным, до 80%) не превышает 5-7 дней, а у ]/з из них он продолжается только 1-3 дня. В 7-8% случаев заболевание у детей начинается сразу с появления желтухи.

Переход вжелтушный период часто совершается при наступившем более или менее отчетливом улучшении общего состояния и ослаблении жалоб, часто как бы внезапно [<за ночь>, по выражению Siede (1958), возникает желтуха]. Раньше всего отмечается желтушность склер, а затем кожи лица, туловища, твердого и мягкого неба и позднее конечностей. При появлении желтухи, а обычно уже за несколько дней до этого температура снижается. Это наряду с улучшением общего состояния и уменьшением жалоб весьма характерно для болезни Боткина.

В течение некоторого времени (4-7 дней и дольше) желтуха нарастает, достигая полного своего развития. Иногда в это время появляются зуд кожи и расчесы. При тяжелых формах болезни Боткина во время желтушного периода могут появиться кровоизлияния в кожу как проявление геморрагического диатеза. Параллельно с нарастанием желтухи более или менее значительно увеличивается в размерах и печень; нижний край ее может доходить до уровня пупка.

Увеличение печени обычно бывает равномерным, нередко преобладает поражение одной доли, чаще левой. Край печени чувствителен и уплотнен при пальпации, чаще закруглен (реже острый). Часто увеличивается и селезенка. Моча интенсивно окрашивается в темный цвет (особенно ее пена), стул обесцвечен.

При гладком течении болезни желтуха держится около 2-3 недель, иногда дольше. Более длительное время желтуха остается в складках кожи, по периферии ушных раковин, слизистой оболочки мягкого неба. После исчезновения желтухи начинается третий период - пост желтушный. Он характеризуется медленным уменьшением размеров печени и селезенки. Часто к моменту исчезновения желтухи размеры печени и селезенки нормализуются, но нередко увеличенные размеры печени остаются в течение длительного времени - нескольких месяцев от начала заболевания.

Довольно долго остаются патологическими и различные биохимические тесты. Больные жалуются на быструю утомляемость после даже незначительной физической нагрузки, могут быть диспепсические расстройства.

Нельзя указать определенные сроки продолжительности послежелтушного периода, поскольку трудно установить время, в течение которого происходит обратное развитие всех анатомических и функциональных изменений, возникающих при болезни Боткина у детей. Как правило, это зависит от тяжести заболевания. Если в легких случаях этот период может закончиться в довольно короткий срок (2-3 месяца), то при среднетяжелых и особенно тяжелых формах он обычно затягивается, но все же в подавляющем большинстве случаев постепенно наступает полное выздоровление. Однако процесс может длиться ряд месяцев и принять длительное хроническое течение с формированием цирроза или без него. В этих случаях возможно возникновение в любое время (особенно под влиянием тех или иных отягчающих моментов) обострения болезни и повторение желтухи.

Изменения сердечно-сосудистой системы при болезни Боткина наблюдаются часто. Клинические проявления их изучены довольно хорошо, патогенез же полностью еще не раскрыт.

Наиболее характерными изменениями при болезни Боткина являются брадикардия, дыхательная аритмия вагусного типа, снижение артериального давления, ослабление тонов, нечистота I тона или мягкий систолический шум у верхушки, небольшой акцент II тона на легочной артерии; очень редко наблюдается расширение границ сердца, иногда бывает экстрасистолия, в большинстве случаев кратковременная.

В начальном периоде болезни сердечная деятельность учащена. В желтушном периоде возникает брадикардия с аритмией; наблюдается она преимущественно у детей в возрасте после 3-4 лет, у маленьких детей - редко. С исчезновением желтухи частота пульса постепенно приближается к норме, оставаясь некоторое время лабильной. Если на высоте желтухи брадикардия внезапно сменяется тахикардией, то это следует расценивать как неблагоприятный симптом, свидетельствующий иногда об опасности развития печеночной недостаточности. Показатели артериального давления обычно на всем протяжении болезни остаются сниженными.

Сердечно-сосудистые изменения при болезни Боткина у детей почти никогда не играют серьезной роли в течении и исходе этого заболевания. В подавляющем большинстве случаев (при преобладании в последние годы легких форм болезни Боткина) сердечная деятельность к моменту выписки больных нормализуется.

Электрокардиографические изменения при болезни Боткина, выражающиеся в основном в уплощении и снижении зубца Т, незначительном уширении комплекса QRS, иногда в некотором опущении S Т, часто в наличии синусовой дыхательной аритмии, большинство авторов трактуют как проявления функциональных нарушений сердечной деятельности, а не как показатель нарушения миокарда.

Изменения эти, как правило, обратимы и только в ряде случаев остаются и в период реконвалесценции. Мы полагаем, что имеется достаточно оснований трактовать в большинстве случаев сердечно-сосудистые изменения при болезни Боткина у детей как проявления <инфекционного сердца>, которое наблюдается и при других острых инфекциях. Нельзя, конечно, отрицать, что более выраженные электрокардиографические изменения, обнаруживаемые иногда при тяжелых формах болезни Боткина, могут являться результатом непосредственного токсического влияния возбудителя на сердечную мышцу, а также отражением обменных нарушений в организме и в сердечной мышце (недостаточность печени, гипокалиемия). В этих случаях можно говорить о дистрофии миокарда в понимании Ланга, об энергетически-динамической недостаточности сердца.

Патологоанатомические изменения в сердце при болезни Боткина выражаются наличием лишь дистрофических процессов. В клинической картине болезни Боткина более или менее отчетливо выявляются различной степени нарушения функционального состояния нервной системы. Это выступает тем заметнее и ярче, чем сильнее поражена печень. Но даже в легких случаях уже в начале болезни можно обнаружить некоторое общее угнетение высшей нервной деятельности, выражающееся в изменениях настроения больного, пониженной активности, вялости и адинамии, нарушении сна и других проявлениях. В тяжелых же токсических случаях болезни Боткина наблюдаются очень резкие церебральные расстройства (потеря сознания, судороги).

Анатомического поражения почек обычно не наблюдается, за исключением случаев, протекающих с некрозом печени. Клинически отмечаются изменения диуреза: в начале желтухи значительно уменьшается количество выделяемой мочи, иногда до степени выраженной олигурии, при исчезновении желтухи наступает обильное выделение мочи, так называемый мочевой криз. Цвет мочи в связи с выделением красящих веществ желчи становится темным. Весьма характерно увеличенное выделение с мочой уробилиновых тел и билирубина. Иногда обнаруживается (чаще в продромальном и реже в желтушном периоде болезни) небольшая (в пределах до 1%о) альбуминурия. В педиатрической литературе приводятся данные о редкости почечных изменений при болезни Боткина у детей. Однако, по М. С. Маслову (1951), альбуминурия и микрогематурия при болезни Боткина у детей наблюдаются примерно в 10-15% случаев.

Детальные исследования по изучению крови при болезни Боткина проведены Siede (1958). По его наблюдениям, для преджелтушного периода типичен нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. С появлением желтухи количество лейкоцитов приближается к норме и падает в ряде случаев до субнормального. Характерна лимфатическая реакция, выражающаяся в увеличении лимфоцитов в периферической крови со склонностью к лимфоидноклеточному и плазмоклеточному превращению. Автор придает мононуклеарной реакции при болезни Боткина дифференциально-диагностическое значение. Моноцитоз при болезни Боткина выражен лишь в 1/3 случаев, у 10-20% больных наблюдается эозинофилия.

Показатели некоторых лабораторных тестов. Предложено большое количество различных биохимических тестов, определяющих нарушение какой-либо из многочисленных функций печени.

С целью более детального, углубленного изучения вопросов патогенеза, характера нарушений, возникающих при болезни Боткина, следует применять различные функциональные пробы в таком сочетании, чтобы получить более полную информацию о состоянии многогранных функций печени и степени нарушения обмена веществ.

Классификация и характеристика клинических форм

Клинические проявления болезни Боткина, ее течение и исход весьма разнообразны, поэтому необходимо иметь единую классификацию, отражающую тип, тяжесть и течение этой болезни.

Наиболее удобной и простой классификацией для практической работы является классификация, построенная на основе патогенетического принципа, предложенного А. А. Колтыпиным для классификаций различных острых инфекционных болезней. По классификации, построенной по такому принципу, клинические формы болезни Боткина разделяют по типу, тяжести и течению. К типичным формам относят все желтушные формы болезни Боткина к атипичным - стертые, безжелтушные и субклинические.

По тяжести типичные формы болезни Боткина классифицируются как легкие, среднетяжелые, тяжелые и злокачественные.

Тяжесть болезни Боткина следует оценивать в начальном периоде, но не ранее, чем разовьются все клинические симптомы, свойственные этому заболеванию, учитывая и проявления дожелтушного периода. При оценке тяжести принимаются во внимание степень выраженности общей интоксикации, увеличение размера печени и селезенки, выраженность желтушности, а также и результаты биохимических исследований.

Классифицируя болезнь Боткина по тяжести у 2414 больных с учетом этих критериев за период с 1963 по 1967 г., мы выявили, что преобладающей формой у детей является легкая, которая в разные годы колеблется от 77,5 до 86%, среднетяжелая составляет около 12%, тяжелая - от 0,7 до 1,5%.

Течение, исходы, прогноз. Различают острое, затяжное и хроническое течение болезни Боткина.

При остром течении исчезновение клинических проявлений болезни и нормализация биохимических показателей обычно наступают через 1 1/2 - 3 месяца от начала заболевания: желтуха исчезает через 2- 3 недели от ее появления, к этому времени исчезают субъективные жалобы, постепенно нормализуются размеры печени и селезенки, через 4-5 недель нормализуются биохимические показатели. Некоторые из них остаются патологическими в течение более длительного времени, но больной полностью выздоравливает.

При затяжном течении обратная динамика клинических проявлений болезни задерживается. Желтуха или бывает интенсивной, не уменьшаясь в течение 5-6 недель, или она временами уменьшается и затем вновь усиливается. Печень длительное время остается плотной, болезненной, увеличенной, не сокращается и размер селезенки. Длительное время остаются патологическими результаты биохимических проб (увеличенное количество общего и прямого билирубина, повышение активности ферментов, повышенные показатели тимоловой пробы и повышенное содержание бета-липопротеидов в сыворотке крови).

Клинически дифференцировать затяжное течение болезни и хронический гепатит чрезвычайно трудно. Во всяком случае, календарными сроками не определяется характер патологического процесса в печени. Наблюдаются случаи, когда затяжной процесс может продолжаться в течение 5-8 месяцев и более и закончиться полным выздоровлением. В то же время возможно формирование хронического гепатита в очень ранние сроки - через 4-5 недель от начала заболевания.

Характер патологического процесса в печени затяжной или хронический, точно можно дифференцировать только по результатам морфологических изменений, полученных с помощью пункционной биопсии.

Раннее формирование хронического гепатита наблюдается обычно в более тяжелых случаях болезни Боткина. При этом длительное время (более 4-6 недель) не исчезает желтушность кожи и склер, долго отмечается гипербилирубинемия, повышение активности ферментов, значительное уплотнение и увеличение размера печени, т. е. наблюдается затянувшаяся обратная динамика острого процесса. В этих случаях необходимо думать о формировании хронического гепатита.

Значительно большие трудности возникают при диагностике вяло текущего хронического гепатита, при котором клинические проявления бывают очень скудными. В этих случаях детей нередко выписывают из клиники в обычные сроки и без каких-либо остаточных явлений и только после 2-3 месяцев видимого благополучия у них начинает снижаться аппетит, появляются неопределенные боли в животе, иногда возникают рвота, выраженные явления астении, постепенно увеличивается размер печени, хотя биохимические исследования при этом часто не выявляют какой-либо патологии. Такое состояние у детей вначале расценивается как <постгепатитный> синдром. Однако длительность диспепсических явлений и особенно стойкое, хотя и не всегда значительное, увеличение размера печени, а также плотность ее, несмотря на нормальные биохимические показатели, заставляют прибегнуть к тщательному обследованию и пункционной биопсии печени.

При гистологическом исследовании пунктата печени в таких случаях выявляют различной степени фиброз с более или менее выраженными инфильтратами по ходу портального тракта, дискомплексацию печеночных клеток, выраженные дистрофические изменения их и др. Это свидетельствует о возможности латентного течения хронического гепатита и больших компенсаторных способностях печени у детей, благодаря чему показатели функциональных проб длительное время не нарушаются даже при выраженных морфологических изменениях.

В последующем у таких детей можно наблюдать обострение вяло текущего хронического процесса; при этом отмечаются не только ухудшение общего состояния, но и некоторые биохимические сдвиги в сыворотке крови (повышение количества билирубина и активности ферментов); желтуха во время обострения хронического гепатита наблюдается не всегда.

Рецидивы и обострения могут возникнуть и в случаях острого течения болезни. Они отличаются различной интенсивностью, наступают в различные сроки болезни; будучи повторными, отделены друг от друга то более короткими, то более длительными интервалами времени.

Рецидивы, как ранние, так и поздние, выражаются в повторном возникновении (после периода отсутствия видимых проявлений болезни) основного синдрома заболевания в виде желтухи, увеличения печени, часто и селезенки, повышения температуры (в большинстве случаев небольшой) и других характерных проявлений желтушного периода. Рецидивы могут быть и в виде безжелтушного синдрома. Рецидивы сопровождаются повышением активности ферментов, которое обычно предшествует их появлению и как бы сигнализирует об их возникновении. Обнаруживаются также соответствующие изменения и осадочных белковых реакций и других функциональных печеночных проб.

Причина возникновения рецидивов, их генез остаются недостаточно выясненными. Большинство авторов признают значение нарушений режима, диеты, ранней выписки из стационара лри наличии еще остаточных анатомических явлений в печени, физической нагрузки, аллергизирующего влияния прививок, интеркуррентных инфекций и др.; имеются указания на возможность иатрогенного влияния некоторых медикаментов. Предполагается длительное латентное существование вируса в организме, активность которого может оживляться под влиянием перечисленных выше факторов.

Некоторые авторы (А. Т. Кузьмичева, И. В. Шарлай и др.), исходя из полиэтиологичности болезни Боткина, считают, что рецидив в большинстве случаев - это новое заболевание в результате внутрибольничного реинфицирования. Это положение нуждается в дополнительных исследованиях.

Частота рецидивов при болезни Боткина у детей колеблется от 1,5 до 4%.

Рецидивы и обострения болезни Боткина не обязательно приводят к затяжному и хроническому гепатиту. Однако возникновение их, особенно повторно, в большинстве случаев определяют хроническое течение гепатита. Хроническому течению болезни способствует и наличие воспалительных явлений в желчевыводящих путях, которые могут быть непосредственной причиной обострения и рецидива болезни Боткина.

Воспалительные процессы в желчевыводящих путях могут возникнуть как в ранние сроки от начала болезни, так и через 3-4 месяца и позже после выписки.

Систематическое и повторное зондирование в процессе болезни Боткина показывает, что патологические элементы в желчи, указывающие на воспалительный процесс в желчевыводящих путях, могут быть выявлены уже в первые дни от начала болезни. Эти изменения обычно проходят без какого-либо лечения по мере ликвидации симптомов основного заболевания. По всей вероятности, они обусловлены основной вирусной инфекцией.

Поражение желчевыводящих путей, возникающее в более поздние сроки, сопровождается выраженной клинической симптоматикой и отличается длительным волнообразным течением. В этих случаях холециститы и холангиты обычно обусловлены наслоением вторичной микробной флоры и должны рассматриваться как осложнения болезни Боткина. Воспалительным процессам в желчевыводящих путях способствуют и дискинетические явления, часто возникающие при болезни Боткина у детей.

Воспалительные изменения желчевыводящих путей тормозят репаративные процессы в печени и способствуют возникновению хронических гепатитов, поэтому они требуют своевременой диагностики, длительного и настойчивого лечения.

Токсическая дистрофия печени - массивный или субмассивный некроз печени - может возникнуть в любом периоде болезни. Острый массивный некроз чаще заканчивается летально, субмассивный подостро текущий некроз может закончиться выздоровлением, но с формированием в последующем постнекротического цирроза, который также, в конце концов, может привести к коме с летальным исходом.

Особое внимание привлекает к себе вопрос о так называемых остаточных явлениях после перенесенной болезни Боткина.

Однако все эти термины и наименования не раскрывают существа патологического процесса. Имеется достаточно наблюдений, свидетельствующих о том, что различные патологические состояния после болезни Боткина могут проявляться однотипными клиническими симптомами: астения, диспепсические расстройства и симптомы функциональной недостаточности печени. И в то же время одинаковые по характеру последствия эпидемического гепатита у разных детей могут протекать при разнообразных клинических симптомах и их сочетаниях.

В одних случаях обилие субъективных жалоб и наличие некоторых объективных изменений могут быть свидетельством только временной функциональной неполноценности печени в результате перенесенного заболевания при нормальной морфологии печени, в других - даже при полном, казалось бы, клиническом благополучии и отсутствии объективных симптомов может протекать хронический гепатит.

Несоответствие морфологических изменений ткани печени клиническим проявлениям болезни, возможность латентного течения хронического гепатита и воспаления желчных путей создают значительные трудности в дифференциальной диагностике различных патологических состояний, возникающих после перенесенной болезни Боткина. Поэтому о так называемом постгепатитном или постинфекционном синдроме, а также и о функциональной гипербилирубинемии можно говорить только тогда, когда тщательное, углубленное обследование больного с применением пункционной биопсии печени позволяет исключить ее структурные изменения и воспалительный процесс в желчных путях.