Инотропные и вазоактивные средства в реаниматологии и интенсивной терапии

ВВЕДЕНИЕ

Инотропные и вазоактивные препараты широко используются в клинической практике и по праву могут быть отнесены к числу жизненно важных медикаментозных средств, применяемых при лечении больных в критических состояниях. Показаниями к их назначению являются тяжелые нарушения кровообращения при острой сердечной недостаточности различного генеза, шоке, кардиогенном отеке легких, остановке сердца, обострении хронической сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда, сепсисе, полиорганной недостаточности, тяжелых пороках сердца, постперфузионном синдроме в кардиохирургии и пр.

Основная цель при назначении этих препаратов заключается в увеличении сердечного выброса, повышении артериального давления, в улучшении кровообращения больного и в оптимизации соотношения доставки и потребления кислорода органами и тканями. Однако все, как традиционные агонисты адренорецепторов -- катехоламины, так и новые некатехоламиновые кардиостимулирующие препараты, помимо прямого инотропного действия оказывают также и то или иное воздействия на сосуды и периферическое кровообращение. В зависимости от преобладания вазоконстрикторного или вазодилятационного эффектов в сочетании с инотропным их иногда называют "иноконстрикторы" или "инодилятаторы", соответственно. Суммарный гемодинамический эффект при назначении этих препаратов зависит от их воздействия на различные адренергические рецепторы, дозы и продолжительности введения, а также от особенностей их фармокодинамики и фармакокинетики при различных патологических состояниях.

Недавно Goldenberg и Cohn сформулировали представления об идеальном инотропном средстве. Такое средство, предназначенное для лечения сердечной недостаточности, должно усиливать сократимость сердечной мышцы увеличивать доставку кислорода к тканям, оптимизировать периферическое кровообращение и уменьшать застой в легких без чрезмерного увеличения частоты сердечных сокращений, аритмии и повышения потребления миокардом кислорода.

Современная клиническая фармакология представляет врачу довольнo большой выбор медикаментов, обладающих инотропными и вазоактивными свойствами. Для правильного использования этих медикаментозных средств необходимы полноценные представления об особенностях их влияния на гемодинамику, терапевтических свойствах и побочных действиях. Терапевтический эффект лекарства, вводимого большому, зависит от сложного взаимодействия комплекса факторов и условий: концентрации препарата в плазме крови, поступления его к месту действия, состояния рецепторов, чувствительности клеток и тканей. являющихся "мишенями" для этого лекарства, путей и скорости его элиминации из организма и т.п. Однако фармакодинамические эффекты инотропных средств зависят не только от концентрации препарата в плазме крови, но и от состояния кровообращения. Например, при шоке. несмотря на высокую концентрацию в плазме, препарат распределяется между тканями неравномерно и к некоторым клеткам не поступает в необходимом количестве из-за плохой перфузии. По мере улучшения гемодинамики фармакокинетика и фармакодинамические эффекты «инотропов» могут изменяться, что требует при использовании этого вида терапии надежного непрерывного контроля состояния больного (гемодинамического мониторинга) и тщательного регулирования скорости введения препаратов.

Несмотря на появление инотропных препаратов новых классов, как. например, ингибиторов фосфодиэстеразы, традиционные симпатомиметические средства -- адреналин и норадреналин, по-прежнему широко используются для лечения больных в критических состояниях. В последнее время в клинике интенсивной терапии выросла популярность и таких мощных инотропных средств как допамин (дофамин) и, особенно, синтетический катехоламин добутамин (ДОБУТРЕКС, LILLY), обладающих рядом преимуществ перед адреналином и норадреналином.

АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ РОЛЬ В РЕГУЛЯЦИИ КРОВООБРАЩЕНИЯ

Начало разработки современной концепции рецепторов и их значения в регуляции функциональной активности клеток и нервных окончаний связано с именем JN Langley, предложившего в 1905 году объяснение действия кураре на скелетную мускулатуру.

В 1948 году Ahlquist опубликовал в "American Journal of Physiology" ставшую классической статью "Изучение адренотропных рецепторов". которую первоначально не приняли для публикации в Journal of Pharmacology and Experimental Therapy, как "не соответствующую признаным принципам физиологии" (Wenger and Greenbaum, 1984). При исследовании физиологических реакций на воздействие различных адренергических агонистов Alquist получил результаты "подтверждающие теорию о том, что существует всего лишь один адренергический нейрогормон -- симпатии , и что симпатии фактически идентичен эпинефрину (адреналину)".

Автор впервые разделил адренотропные рецепторы на два типа, которые он обозначил как a--и b. Симпатомиметические амины, стимулирующие--a-рецепторы, вызывали вазоконстрикцию, тогда как стимуляторы--b-рецепторов вызывали вазодилятацию. Стимуляцию сердца Alquist связывал с b-эффектом, поскольку её вызывали главным образом те же амины, которые обладали вазодилятирующими свойствами.

Многочисленные работы, последовавшие за этим классическим исследованием, позволили сформировать современную продолжающую развиваться концепцию адренергических рецепторов. На этой концепции основаны наши представления о регулировании функции сердечно-сосудистой системы в физиологических и патологических условиях, а также выбор медикаментозных средств для терапии тяжелых нарушений кровообращения и сердечной недостаточности.

Согласно современным представлениям все воздействия симпатической нервной системы на сердце и сосуды осуществляются через рецепторы, расположенные на мембране клетки (таблица 2). Главным образом это 3 типа рецепторов: ?-адренергические, ?-адренергические и рецепторы, с которыми взаимодействуют основные нейротрансмиттеры норадреналин (норэпинефрин) и допамин, а также адренергический (симпатомиметический) гормон адреналин (эпинефрин), выбрасываемый в кровь мозговым слоем надпочечников.

Таблица АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ РЕЦЕПТОРЫ И ИХ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К РАЗЛИЧНЫМ СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКИМ АМИНАМ

Рецептор	Дозы	Добутамин	Допамин	Адреналин	Норадреналин*	Изопротеренол	Эфедрин	Мезатон
a1	малые	+	+	+	+++	0	++	+
--	большие	++	+++	+++	++++	0	+++	+++
a2	малые	0	+	+	+++	0	-	-
--	большие	0	+++	++	+++	0	-	-
b1	малые	+++	++	+++	+	++	+	0
--	большие	++++	++	++	++	++++	+	0
b2	малые	+	+	++	0	+++	+	0
--	большие	+++	0	0	0	+++	++	0
DA1	малые	0	++++	0	0	0	0	0
	большие	0	++	0	0	0	0	0
DA2	малые	0	++	0	0	0	0	0
	большие	0	+	0	0	0	0	0

a-Адренергические рецепторы подразделяются на два подтипа: a₁ -адренергические рецепторы и a₂-адренергические рецепторы. В отношении локализации этих подтипов рецепторов существуют некоторые разногласия. Вначале полагали, что a1-адренергические рецепторы являются преимущественно постсинаптическими, тогда как a2 -представляют собой только пресинаптические рецепторы. Однако теперь уже описаны и постсинаптические a2-рецепторы. Постсинаптические a1-адренорецепторы, обнаруженные в сердце, играют важную роль в реализации инотропного эффекта добутамина, поскольку их стимуляция увеличивает силу сокращения миокарда, не повышая частоту сокращений. Положительный инотропный эффект a1-агонистов проявляется медленнее, чем эффект b-агонистов. зато длится дольше. При исследовании миокарда больных с ЛЖ сердечной недостаточностью было показано, что плотность и функциональная активность a1-адренорецепторов v них сохраняются, тогда как число b1 -рецепторов в миокарде уменьшается [12]. Это наблюдение представляется чрезвычайно важным. поскольку открывает возможно еще один подход к терапии хронической сердечной недостаточности.

Пресинаптические--a2-рецепторы стимулируются главным образом норадреналином, освобождаемым в окончаниях симпатических нервов, хотя, по видимому, они могут реагировать также и на повышение концентрации циркулирующего адреналина и на экзогенные катехоламины (Langer a. Shepperson. 1982). Активизация этих рецепторов приводит к подавлению выброса норадреналина на нервных окончаниях.

В кровеносных сосудах представлены оба типа адренорецепторов. Стимуляция постсипаптических a1 и a2.-адренорецепторов вызывает вазоконстрикцию, а функция пресинаптических сосудистых a2-рецепторов так же, как и в сердце -- заключается в ограничении выброса 'норадреналина в нервных окончаниях по принципу обратной связи.

Стимуляция находящихся в ЦНС--a2-адренорецепторов (напр. клонидином) приводит к подавлению выброса симпатомиметических агентов и тем самым оказывает гипотензивное и седативное действие. a-Адренорецепторы с различной плотностью распределены также в волосяных сосочках кожи, в мочевом пузыре, в матке, в сфинктерах желудочно-кишечного тракта. При передозировке a-адреномиметиков нередко можно наблюдать появление "гусиной кожи" в результате сокращения волосяных сосочков при стимуляции их ос-рецепторов.

Потенциальная активность адреномиметиков в отношении a-рецепторов распределена в таком порядке:

НОРАДРЕНАЛИН > АДРЕНАЛИН > ФЕНИЛЭФРИН > ИЗОПРОТЕРЕНОЛ, а в отношении--b-адренорецепторов в другом:

ИЗОПРОТЕРЕНОЛ > АДРЕНАЛИН > НОРАДРЕНАЛИН > ФЕНИЛЭФРИН.

Через b-адренорецепторы осуществляется регулирование функций сердца и состояния гладкой мускулатуры бронхов и сосудов, b-адрено-рецепторы в свою очередь разделяются на два подтипа -- b--₁--и--b₂. Их функция, количественное соотношение и распределение на поверхности клеток различаются в зависимости от локализации (Табл. 3).

Таблица 3

ЛОКАЛИЗАЦИЯ РЕЦЕПТОРОВ И ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИХ СТИМУЛЯЦИЕЙ

Рецептор	Локализация	Эффект
b1	Миокард	Повышение сократимости желудочков и предсердий
b1--	Синусно-предсердный узел	Повышение ЧСС
b1	Предсердно-желудочковая проводящая система	Увеличение предсердно-же-лудочковой проводимости
b2	Артериолы	Вазодилятаиия
b2	Легкие	Бронходилятаиия
a	Миокард	Повышение сократимости
a	Артериолы	Вазоконстрикция
Допа	Почки	Увеличение кровотока и диуреза
Допа	Коронарные и мезентериальные сосуды	Увеличение перфузии миокарда и кишечника

В сердце представлены оба подтипа рецепторов, хотя преобладают b₁-адре-нергические рецепторы. Имеются сообщения о том, что соотношение b₁:b₂рецепторов в миокарде различных отделов сердца варьирует в широких пределах -- от 82:18 до 43:57 в правом предсердии: 66:34 в левом предсердии; от 87:13 до 62:38 в ПЖ и от 86:14 до 41:59 в ЛЖ. Примечательно, что в синусовом узле преобладают b₂-адренергические рецепторы, что подтверждает предположение некоторых исследователей о ведущей роли b2-рецепторов в физиологической регуляции частоты сердечных сокращений. Стимуляция b -рецепторов вызывает положительные инотропный и хронотропный ответы сердечной мышцы. При стимуляции b2-адренергических рецепторов, которые располагаются преимущественно в легких и в сосудах, наблюдается выраженный бронхолитический и сосудорасширяющий эффекты.

Клеточные - эффекты--a--и--b рецепторов опосредуются через стимуляцию (b1и--b2) или угнетение--(a2) аденилатциклазной активности. Рецепторы--a1 передают сигнал от места его взаимодействия с агонистом через фосфолипазу-Ц с последующей реализацией положительного инотропного эффекта путем увеличения внутриклеточного потока Са (Рис. 1); этот механизм был описан совсем недавно и связан с преобразованием фосфоинозитола на клеточной мембране [Dhainaut JF. 1988: Fleming JW et.al. 1992: Scalea ThM et.al, 1992] .

Положительные инотропный и хронотропный эффекты стимуляции b-адренергических рецепторов реализуются через систему, так называемого, вторичного внутриклеточного посредника -- циклического аденозин 3'.5' монофосфата (ЦАМФ). Контрактильная функция кардиомиоцита регулируется путем интеграции различных электрических. нейрогуморальных и гормональных сигналов, в распознавании и передаче которых извне к эффектору внутри клетки участвуют три белковых компонента: сам рецептор, протеин G,выполняющий роль регулирующего фактора, и энзим аденилатциклаза.

Рис.1 Реализация положительного инотропного эффекта стимуляции Добутрексом a₁-адренорецепторов.

Согласно современным научным представлениям упрощенная модель стимуляции сократимости миокарда агонистами b-адренорецепторов выглядит так: гормоны или нейротрансмиттеры связываются с рецепторами на наружной поверхности мембраны клетки, взаимодействие b-адренергических рецепторов с их лигандами приводит к активации связанного с мембраной энзима -- аденилатциклазы. (Нужно отметить. что в отличие от--b-адренорецепторов, стимуляция которых приводит к повышению активности аденилатциклазы, агонисты a-- адренорецепторов снижают активность этого энзима в клетках миокарда). Аденилатциклаза катализирует преобразование аденозин 3' -- фосфата (АТФ) в циклический аденозин 3',5' монофосфат (цАМФ). который через ЦАМФ-зависимую протеинкиназу участвует в фосфорилировании протеинов и в реализации специфической деятельности кардиомиоцита (сократимость, расслабление, частота сокращений). Внутриклеточный энзим фосфодиэстераза вызывает расщепление ЦАМФ. что приводит к снижению концентрации этого нуклеотида и ослаблению эффектов стимуляции b-адренорецепторов. Ингибирование фосфодиэстеразы, на чем основано терапевтическое действие таких некатехоламиновых инотропов, как амринон, милринон и эноксимон. приводит к увеличению концентрации цАМФ и усилению эффектов. связанных со стимуляцией b-адренорецепторов.

Известно, что повторные или продолжительные воздействия агонистов на--b-рецепторы приводят к ослаблению их реакции (down-regulation). т.е. к развитию тахифилаксии. Обычно толерантность сердца к вводимым b-стимуляторам развивается после 72 часов непрерывной инфузии ( Unverferth 1980), но в литературе имеются сообщения и о более раннем (через 24 часа) снижении чувствительности миокарда к вводимым инотропам. При продолжительной инфузии добутамин сохраняет свою гемодинамическую эффективность в большей степени, чем допамин. Это обусловлено тем, что допамин оказывает свое действие на миокард опосредованно через освобождение норадреналина в нервных окончаниях, запасы которого в процессе длительного лечения истощаются {MacCannel), а добутамин действует на bрецепторы непосредственно.

В основе феномена тахифилаксии лежит свойство адренергических рецепторов изменять свою конформацию, численность на поверхности мембраны клетки, способность к связыванию и сродство к воздействующему на них агонисту. Имеют значение также и некоторые ауторегуляторные процессы во всей популяции адренергических рецепторов. Сродство--a-адренергических рецепторов с агонистами находится под двойным контролем: с одной стороны оно регулируется гуаниннуклеотидазой, а с другой -- взаимоотношения рецептора с агонистом модулируются в зависимости даже от небольших изменений концентрации катехоламинов в плазме. Очевидно, что изменения сродства рецепторов к агонистам приводят к изменениям выраженности реакций как на эндогенные, так и на экзогенные катехоламины.

Плотность адренергических рецепторов на клеточной мембране не постоянна; она может изменяться при многих заболеваниях и палогических состояниях (таблица 4).

Изменения плотности и чувствительности рецепторов оказывают серьёзное влияние на эффективность терапии больных, находящихся в критических состояниях, в частности, в состоянии шока. Снижение числа ?-адреноэргических рецепторов в миокарде у больных с хронической застойной сердечной недостаточностью выражается в конечном счете в понижении чувствительности сердца к катехоламинам. что весьма характерно для поздних стадий заболевания, наблюдается также и у больных с острой сердечной недостаточностью -- при продолжительной терапии катехоламинами чувствительность к ним миокарда снижается и тогда для поддержания приемлемого уровня кровообращения приходится постоянно наращивать скорость введения препаратов. Одним из клинических подтверждений этого феномена является наблюдение больных после трансплантации сердца. Пересаженное (денервированное) сердце, не испытывающее хронической атаки нейротрансмиттерами. оказывается более чувствительным к хронотропным воздействиям изопротеренола. чем больное сердце реципиента и чем здоровое сердце.

При септическом (эндотоксиновом) шоке наблюдается снижение чувствительности и плотности--b-адренорецепторов в печени и--a-адре-нергических рецепторов в сосудах, что, по крайне мере частично, может объяснить нарушения стабильности уровня сахара в крови и трудно поддающуюся коррекции вазодилятацию у септических больных.

Таблица 4

ИЗМЕНЕНИЯ ПЛОТНОСТИ РЕЦЕПТОРОВ НА ПОВЕРХНОСТИ КЛЕТОК ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И СОСТОЯНИЯХ.

Заболевания и состояния	Рецепторы	Изменения
Сердечная недостаточность	b(сердце)	повышение'
Сепсис	a (печень, сосуды)	снижение
Ишемия миокарда	b(сердце)	снижение
Ишемия миокарда	a (сердце)	повышение
Астма°	b--(легкие лейкоциты).	Снижение
Новорожденные	ab (сердце, лейкоциты, тромбоциты)	снижение
При введении агонистов	ab--(сердце,лейкоциты, тромбоциты )	снижение
При введении антагонистов	ab--(сердце, лейкоциты, тромбоциты)	повышение
Гипертиреоидизм	b (сердце	повышение
Гипотиреоидизм	b (сердце)	снижение
Глюкокортикойды	b--(сердце, лейкоциты)	повышение

' - плотность--b адренорецепторов снижается при тяжелых формах сердечной недостаточности

° -- при чрезмерной использовании--b-адреномиметиков в терапии астматических приступов

Специфические эффекты катехоламинов -- инотропные, хронотропные, сосудистые -- могут быть ослаблены не только в связи с изменениями плотности адренорецепторов на наружной поверхности мембраны, но и вследствие пострецепторных внутриклеточных изменений. Такие условия наблюдаются, например, у новорожденных или при длительном воздействии катехоламинов, а также при хроническом использовании блокаторов a- и b-адренорецепторов. Снижение эффективности экзогенных катехоламинов при длительном их применении у больных с тяжелыми нарушениями кровообращения и метаболизма обусловлено также и изменениями энергетического обеспечения миокардиальных клеток.

Поскольку и механизм передачи сигнала, и реализация специфической деятельности клетки вплотную связаны с АТФ, понятно, что их осуществление возможно лишь при условии достаточной энергообеспеченности. При гипоксии и ишемии миокарда, когда энергетика клетки страдает и сокращается внутриклеточный пул фосфатов, эффективность стимуляции b-адренорецепторов снижается. Это также является одной из причин развивающейся тахифилаксии миокарда к катехоламинам при длительном их применении у больных с критическими нарушениями кровообращения. Продукция цАМФ у больных в терминальной стадии застойной сердечной недостаточности резко снижена, с чем в значительной степени может быть связана толерантность миокарда этих больных к стимуляции--b-адренорецепторов катехоламинами (Feldman et аl.. 1987) и ничтожная эффективность инотропной терапии. Однако в литературе по поводу роли дефицита аденилатциклазы и цАМФ в развитии толерантности миокарда к катехоламинам мнения авторов расходятся (Bristow et.al., 1982)

Следует отметить, что a1-адренергические рецепторы, являющиеся, также как и b1-рецепторы, медиаторами положительных инотропных эффектов, подвержены тахифилаксии значительно меньше. Однако объем знаний по этому чрезвычайно важному с терапевтической точки зрения вопросу пока ещё весьма ограничен.

Восстановление чувствительности к b-агонистам происходит спустя 7--10 дней после окончания длительной инфузии добутамина.

КРИТИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ КРОВООБРАЩЕНИЯ, ТРЕБУЮЩИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИНОТРОПНЫХ И ВАЗОПРЕССОРНЫХ СРЕДСТВ

С расстройствами кровообращения различной степени - от умеренных изменений АД и сосудистого коллапса до тяжёлого шока - приходится сталкиваться врачам различных специальностей. Нарушения кроовобращения лежат в основе многих синдромов и патологических состояний, требующих интенсивной терапии с использованием мощных медикаментозных средств циркуляторной поддержки. Одним из наиболее ярких и грозных проявлений тяжёлых циркуляторных расстройств является синдром шока.

Шок традиционно связывают с тяжелыми нарушениями кровообращения -- низким сердечным выбросом и артериальной гипотензией. которые и лежат в основе клинических симптомов этого патологического состояния. Частый нитевидный пульс, бледность и акроцианоз. холодные, нередко пятнистые, кожные покровы, нарушения сознания и олигурия как раз и являются отражением циркуляторных расстройств. Принимая во внимание хорошо всем известное яркое описание шока, данное Н.И. Пироговым, как "травматического ступора", клиницисты, тем не менее, отдают себе отчет в том, что "шок легче распознать, чем описать, и легче описать, чем дать ему определение" {Deloyers). История развития учения о шоке нашла свое отражение в многочисленных его классификациях и описаниях в литературе; это позволило Муру высказать мысль о том, что "имеется столько типов шока. сколько и возможностей умереть".

Согласно современной концепции шок рассматривают как патологическое состояние, при котором вследствие тяжелого нарушения кровообращения доставка кислорода к тканям недостаточна для удовлетворения их метаболических потребностей. Эта современное определение предопределяет алгоритм действий врача при диагностике и лечении подтвержденного или предполагаемого шока.

В клинической практике выделяют 4 категории шока [Weil, Henning./979]:

гиповолемический,

кардиогенный,

обструктивный,

дистрибутивный.

Не ставя задачи детального рассмотрения классификации, этиологии, патогенеза, стадийности и всеобъемлющей терапии шока. подробно и нередко противоречиво описанных во многих руководствах, представим лишь наиболее характерные черты каждой из этих четырёх категорий шока, имеющие отношение к выбору инотропных и вазоактивных препаратов для терапии.

Гиповолемический шок

Гиповолемия может быть связана с эндогенной и экзогенной кровопотерей (геморрагический шок --разновидность гиповолемического) и с сокращением объема циркулирующей плазмы вследствие экссудации, транссудации или прочих потерь жидкости. Гиповолемия приводит к "централизации" кровообращения, снижению сердечного выброса и гипотензии, вследствие чего перфузия тканей становится неэффективной. в частности, может страдать и перфузия коронарного русла. Помимо того. характерный для геморрагического шока выброс-фактора, угнетающего миокард (MDF), может отрицательно влиять на сократительную способность сердечной мышцы и тем самым приводить к дальнейшему угнетению кровообращения.

Кардиогенный шок

В основе кардиогенного шока лежит недостаточность насосной функции миокарда при адекватной преднагрузке (венозном возврате) и достаточном объёме циркулирующей крови. Иногда синдром низкого сердечного выброса, обусловленный, например, тампонадой сердца и, следовательно, недостаточной преднагрузкой ошибочно трактуют как кардиогенный шок. Это состояние, несмотря на видимое совпадение клинической картины, нельзя расценивать как кардиогенный шок, поскольку ведущим фактором сниженного СВ (возможно, при вполне здоровом миокарде) в данном случае является недостаточная преднагрузка. а повышенное венозное давление является лишь отражением препятствия на пути крови к сердцу и ограниченного наполнения камер сердца в диастолу. Этот синдром является разновидностью обструктивного шока. Сердечная недостаточность может развиваться вследствие уменьшения объёма сократимого миокарда при инфаркте или вследствие других причин, вызывающих кардиомиопатию. Кардиогенный шок может быть также следствием поражения запирательного аппарата сердца, повреждения его стенок и тяжелых расстройств сердечного ритма, приводящих к нарушению наполнения камер сердца и снижению ударного объема и сердечного выброса (аритмогенный кардиогенный шок).

Обструктивный шок

Обструктивный шок обусловлен механическими препятствиями кровотоку. Примерами такого шока могут быть массивная тромбоэмболия легочной артерии, синдром полой вены, тампонада перикарда, острый тромбоз клапана сердца, напряженный пневмоторакс и т.п. Также как при гиповолемическом и кардиогенном шоках, при обструктивном шоке наблюдается критическое снижение сердечного выброса и доставка кислорода к тканям становится не адекватной их метаболическим потребностям.

Дистрибутивный шок

Шоки этой категории объединяет тот факт. что при них, в отличие от других категорий шока, сердечный выброс может быть нормальным или даже увеличенным. Одним из наиболее характерных примеров нарушения распределения кровотока является септический шок.

Больные с септическим шоком представляют собой особую категорию, по клиническим и патофизиологическим признакам существенно отличающуюся от категории больных с кардиогенным и геморрагическим шоком. Во-первых, потому, что развитие септического шока может быть связано не с какой-то одной причиной, а с осложнениями различных заболеваний, с травмой, с хирургическими операциями, урологической патологией и пр. Во-вторых, гемодинамический статус при септическом шоке существенно отличается от гемодинамических изменений, характерных для других категорий шока.

К настоящему времени уже накопились убедительные данные о нарушении способности тканей утилизировать доставляемый к ним кислород при септическом шоке. Хорошо известно, что сепсис, травма и обширные хирургические вмешательства приводят к увеличению энергетических потребностей тканей и возрастающему запросу кислорода из-за развития системной воспалительной реакции (так называемый SIR-синдром) в организме. Однако, несмотря на высокий ТО₂ и повышенную оксигенацию смешанной венозной крови, ткани этих больных страдают от гипоксии, о чем свидетельствует увеличенный уровень молочной кислоты в крови.

В нормальных условиях перфузия микрососудистого русла регулируется таким образом, что в тканях с более высоким уровнем метаболизма благодаря метаболическим стимулам поддерживается более высокий кровоток. Однако на ранних стадиях септического шока общее периферическое сопротивление сосудов у больных часто оказывается сниженным, а сердечный выброс -- увеличенным, что проявляется в виде гипердинамического состояния кровообращения ("горячий шок"). Степень периферической вазодилятации тесно коррелирует с тяжестью септического процесса и зависит от интенсивности выброса различных медиаторов (Parker et.al.. 1989: Vincent et.al., 1992: Hollenberg et.al., 1992) Распределение кровотока при этом нарушается: несмотря на увеличенный сердечный выброс, вследствие повреждения ауторегуляции периферического кровообращения перфузия тканей с высоким уровнем обмена веществ оказывается недостаточной для покрытия метаболических потребностей, тогда как другие ткани с более низким уровнем метаболизма перфузируются избыточно. Повреждение механизмов экстракции тканями кислорода из крови является характерной чертой сепсиса и септического шока. Нарушения обеспечения тканей кислородом помимо расстройств ауторегуляции связывают и с такими факторами, как микроагрегация, эндотелиальный и периваскулярный отек, повреждение внутриклеточных транспортных механизмов (Rackow et at.. 1988).

Помимо того у большинства больных наблюдается гиповолемия, обусловленная большими потерями жидкости, утечкой ее из сосудистого русла в ткани, недостаточным возмещением этих потерь. Гиповолемия у таких больных не позволяет восстановить адекватное кровоснабжение тканей и доставку к ним кислорода, из-за чего сохраняется гипоксия и развивается полиорганная недостаточность, включая РДС.

Нередко при тяжелом сепсисе наблюдаются легочная гипертензия и дисфункция правого и левого желудочков сердца. В отношении причин сердечной недостаточности у септических больных в литературе обсуждаются две гипотезы: 1) снижение коронарного кровотока, приводящее к ишемии миокарда и ухудшению его сократимости, и 2) влияние циркулирующих в крови септических больных различных медиаторов. включая фактор некроза опухолей (TNF) и фактор, угнетающий миокард (MDF). Введение даже небольших доз эндотоксина здоровым добровольцам вызывало у них снижение фракции выброса левого желудочка и ухудшение показателей сократимости миокарда (Sufredini A F et. al.., 1989). Подтверждением дисфункции сердца служат увеличенные размеры желудочков и ненормальная реакция сердца на объемную нагрузку. Нагрузочная кривая, отражающая зависимость производительности желудочка от преднагрузки (механизм Франка-Старлинга), у больных с септическим шоком смещена вправо-вниз, что свидетельствует об истощении ресурсов миокарда {Weisel et.аl., 7977; Vincent J-L., 1981). Natanson и соавт. (1989) показали, что у 10% больных септический шок сопровождается также и кардиогенным шоком, развивающимся вследствие сепсиса.

Если при сепсисе сердце не может обеспечить высокую производительность, как, например, мы наблюдали это у кардиохирургических больных с септическими осложнениями, развивается гиподинамическое состояние кровообращения с низким сердечным выбросом и периферическим вазоспазмом. У таких больных наблюдается артериальная гипотония с низким пульсовым АД, холодными конечностями и прочими клиническими признаками, характерными и для других категорий шока.

Анафилактический шок. Клинические синдромы, связанные с тяжелыми анафилактическими или анафилактоидными реакциями, обычно развиваются очень быстро и нередко приводят к состояниям, угрожающим жизни больного. Наиболее тяжелым проявлением этих реакций является анафилактический шок, который характеризуется полиморфизмом патогенеза, и потому может быть отнесен фактически к любой из представленных выше четырех категорий шока, в зависимости от преобладания патологических реакций в той или иной системе организма.

Анафилактический шок может сопровождаться резким снижением венозного возврата из-за неравномерного нарушения сосудистого тонуса. снижения общего периферического сопротивления сосудов и/или утечки жидкости из сосудистого русла в ткани. Поражения миокарда (ишемия, инфаркт, отек, депрессия) и тяжелые нарушения сердечного ритма (тахикардия, желудочковая экстрасистолия, блокады, синкопа), также как и нарушение реологических свойств крови (гемоконцентрация, синдром РВС), дают свой вклад в развитие шока при тяжелых анафилактических и анафилактоидных реакциях. Доминирование поражения той или иной, а чаще комбинация поражения нескольких систем организма, предопределяет показания к назначению медикаментозной терапии и. в частности, катехоламинов при анафилактическом шоке.

СООТНОШЕНИЕ ПОТРЕБЛЕНИЯ И ДОСТАВКИ КИСЛОРОДА К ТКАНЯМ ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ (VO₂/TO₂)

В обычных условиях системная доставка или, транспорт, кисло рода к тканям (ТО₂), т.е. суммарное количество кислорода, пере носимое к потребляющим его тканям за одну минуту, находится в тесном соответствии с их метаболическими потребностями. Величина ТО₂, является функцией сердечного выброса (СВ) и содержания кислорода в артериальной крови (С_а О₂).

ТО₂ = СВ х С_аО₂ .

С_аО₂, в свою очередь представляет собой сумму количества кислорода, связанного с гемоглобином {[Hb] xS_аO₂x 1,39} и растворенного в плазме артериальной крови {Р_аО₂х 0,031}.

Доставка (транспорт) кислорода выражается в мл О₂/мин, или в виде индекса ТО₂ -- в мл О₂/мин/м², то есть -- количества кислорода, доставляемого к тканям организма за 1 минуту в пересчете на м² площади поверхности тела больного. В общем виде формула для вычисления индекса транспорта кислорода выглядит следующим образом:

ТО₂ = СИ х {[Hb] х S_аО₂ x 1,39 + Р_аО₂ х 0,031}

[Hb] -- концентрация гемоглобина в крови, S_аО₂, -- насыщение кислородом Hb артериальной крови, 1,39 -- коэффициент связывания кислорода с Hb (константа Хюфнера), Р_аО₂,--напряжение О₂, в артериальной крови. 0,031 -- коэффициент растворимости кислорода в плазме.

Потребление кислорода в организме может быть измерено с помощью прямой калориметрии, с помощью специальных метаболографов (например. Метаболический монитор Р-В 7250), или вычислено на основании определения газового состава вдыхаемого и выдыхаемого воздуха и минутной вентиляции легких.

VO₂ = V_е х (F₁О₂- F_е0₂)

где VO₂ -- потребление кислорода, V_е -- минутная вентиляция легких, F₁О₂ и F_еО₂-- фракция кислорода во вдыхаемой и в выдыхаемой газовых смесях.

VO₂ может быть рассчитано также и на основании данных анализа газового состава артериальной и смешанной венозной крови и измерения сердечного выброса (так называемый "обратный Фик"). В этом случае измеряют сердечный выброс с помощью одного из методов разведения индикатора, например, с помощью наиболее распространенного метода термодилюции и катетера Сван-Ганц, и определяют содержание кислорода в артериальной (С_аО₂) и смешанной венозной (С_вО₂) крови. Затем на основании полученных данных рассчитывают VO₂, по формуле, которая представляет собой преобразованное уравнение Фика:

VO₂ (мл О₂/мин/м²) = СИ х (С_аО₂-- С_вО₂)

В обычных условиях ткани потребляют около четверти доставляемого к ним кислорода: при этом коэффициент экстракции О₂ (КЭО₂) соответственно составляет 25%. КЭО, рассчитывают как отношение величины потребления О₂, к величине транспорта О₂:

КЭО₂ = VO₂/TO₂ = СИ х (С_аО₂-- С_вО₂) / СИ х С_аО₂.

Преобразование этого уравнения дает простую формулу, позволяющую клиницисту оценивать коэффициент экстракции кислорода у постели больного на основании результатов газового анализа артериальной и смешанной венозной крови без сложного измерения сердечного выброса

КЭО₂ = (С_аО₂-- С_вО₂) / С_аО₂

Снижение ТО₂ вне зависимости от причины -- снижение сердечного выброса, анемия или гипоксемия -- компенсируется на уровне тканей прежде всего путем увеличения КЭО₂, благодаря чему VO₂ поддерживается на прежнем уровне. Коэффициент экстракции О₂ при значительном снижении транспорта кислорода может достигать 75%, а показатель доставки кислорода к тканям (ПД = TO₂/VO₂) снижается при этом с 4 до 1,33, что означает резкое сокращение резервов кислорода. Таким образом, система доставки кислорода к тканям обладает приблизительно трехкратным запасом компенсаторных возможностей, которые используются при критических состояниях для поддержания потребления кислорода на уровне, соответствующем метаболическим потребностям организма.

Однако, как только компенсация в виде усиления экстракции О₂ из крови достигает своего предела, дальнейшее снижение ТО₂ приводит к уменьшению VO₂, создаётся ситуация, при которой потребление напрямую зависит от доставки. Этот так называемый критический уровень ТО₂, составляет 330--370 мл/мин/м² или около 10 мл/кг/мин, при более низком ТО₂, по мере его снижения снижается и потребление О₂, нарастает кислородный долг (рис. 2).

Термин "патологическая зависимость VO₂ от доставки О₂" был предложен Cain в 1984 году для объяснения линейной функции ТО₂--VO₂ у больных с сепсисом или респираторным дистрес-синдромом. В дальнейшем экспериментальными и клиническими работами [27,28,30.3] неоднократно было показано, что при критических состояниях и у больных в шоке плато графика ТО₂ -- VO₂ или отсутствует, или располагается значительно выше, т.е. на уровне гораздо более высокого значения потребления О₂, чем в норме или при синдроме низкого сердечного выброса (рис. 2). Критический уровень ТО₂ у этих больных также оказывается смещенным кверху. Этот феномен обусловлен более высокими энергетическими затратами у больных в критических состояниях, с одной стороны, и расстройством микроциркуляции, приводящим к нарушению экстракции кислорода из крови, с другой. Комбинация двух этих факторов -- повышенной потребности О₂ и нарушенных механизмов перемещения кислорода из крови к месту его утилизации -- приводит к существенному увеличению необходимого ТО₂ для компенсации тканевой гипоксии.

Рис.2 Взаимосвязь транспорта (доставки) и потребления кислорода в организме.

В норме и при состояниях, не связанных с шоком, VO₂ начинает снижаться, когда ТО₂ становится ниже критического уровня (~ 360 мл/мин/м²) - сплошная линия. При септическом шоке, мультиорганной недостаточности, РДС (жирный пунктир) критический уровень ТО₂ значительно выше. Концентрация лактата в плазме у этой категории больных (тонкий пунктир) начинает нарастать при более высоком уровне ТО₂

На этом этапе компенсация недостатка энергии в клетках происходит за счет переключения метаболизма на филогенетически более древний и экономически менее выгодный анаэробный путь утилизации субстрата и накопления энергии. Накапливаются недоокисленные продукты, отражением чего является лактацидоз и нарастающий дефицит оснований (-BE). Если на этом этапе не предпринимаются меры по коррекции нарушений доставки кислорода к тканям, тканевая гипоксия неизбежно приводит к дисфункции органов, к полиорганной недостаточности и, в конце концов, к летальному исходу.

Терапевтические мероприятия при критических нарушениях ТО₂, должны быть направлены на повышение доставки кислорода к тканям с тем. чтобы обеспечить необходимый уровень его потребления в клетках, сократить уровень лактацидоза и уменьшить тем самым степень риска или выраженности поражения органов и систем. При лечении больных в критических состояниях должен быть применен простой терапевтический алгоритм, основанный на концепции поддержания адекватного соотношения VO₂/TO₂ а не на стремлении поддержать АД на нормальном уровне.

Необходимо предпринять все возможные меры для увеличения доставки О₂ к тканям с тем, чтобы

* уровень ТО₂ стал выше критического,

* потребление кислорода достигло такой величины, когда оно перестает увеличиваться по мере увеличения ТО₂,

* функция VО₂--ТО₂ вышла на плато (рис .1).

Принципиально к этим мерам относятся:

* оптимизация преднагрузки желудочков сердца:

* усиление инотропной функции сердца;

* оптимизация кислородной ёмкости крови (Ht - 30 - 33%, Hb -= 100-110г/л),

* повышение содержания кислорода в артериальной крови;

* сокращение постнагрузки.

Все это, естественно, в разумных пределах при тщательном мониторинге гемодинамики, газообмена и других клинических и физиологических параметров.

ПРИНЦИПЫ МОНИТОРИНГА ПРИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С КРИТИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ КРОВООБРАЩЕНИЯ

Гемодинамический мониторинг

АД -- Артериальное давление мониторируют неинвазивным (метод Короткова и др.) и прямым (инвазивным) способом. Измерение АД неинвазивным методом у больных с критическими нарушениями кровообращения может быть недостоверным, поскольку при низком сердечном выбросе и централизации кровообращения тоны Короткова услышать трудно или невозможно. (Это относится и к мониторам с автоматическим неинвазивным измерением давления крови). Предпочтение должно быть отдано прямому (инвазивному) мониторингу АД через канюлю, транскутанно введённую в лучевую или в бедренную артерию. Через эту же канюлю регулярно берут пробы крови для анализа газового состава и КЩС. Для определения адекватности кровообращения метаболическим потребностям организма измерения одного только артериального давления (АД) недостаточно. Если терапия направлена лишь на нормализацию АД. во многих случаях желаемый эффект не может быть достигнут, напротив, формальное повышение АД нередко ведет к ухудшению функции сердца и перфузии тканей.

ЧСС -- непрерывный подсчет частоты сердечных сокращений чаще всего осуществляется по ЭКГ или по плетизмограмме пульсовой оксиметрии. иногда, при инвазивном мониторинге АД. по кривой давления крови. В некоторых мониторах возможен непрерывный контроль так называемого двойного показателя (пульс --давление), отражающего работу сердца и затраты энергии миокардом.

ЭКГ -- помимо ЧСС мониторинг ЭКГ необходим для контроля за нарушениями сердечного ритма и признаками ишемии миокарда.

ЦВД -- центральное венозное давление -- давление в полой вене или в правом предсердии; показатель, отражающий пред-нагрузку правого желудочка. Позволяет судить об объеме циркулирующей крови, но не является его прямым эквивалентом. ЦВД может быть высоким и при гиповолемии.

ДЛА -- давление крови в легочной артерии. Обычно в отделении реанимации и интенсивной терапии его измеряют с помощью катетера Сван-Ганц. Позволяет судить о постнагрузке и функциональном состоянии ПЖ.

ДЛК -- давление крови в легочных капиллярах или окклюзионное (оДЛА) давление крови в легочной артерии, т.е. давление, регистрируемое при раздувании баллона катетера Сван-Ганц и окклюзии легочной артерии. ДЛК отражает преднагрузку левого желудочка и гидростатический компонент уравнения транскапиллярного обмена жидкости Старлинга.

ДЛП -- давление в левом предсердии, также как и ДЛК. отражает преднагрузку левого желудочка. Прямое измерение практически осуществимо лишь в кардиохирургической клинике.

ДЛЖ -- давление в левом желудочке. Прямое измерение практически осуществимо лишь в кардиохирургической клинике. Позволяет оценить функциональное состояние левого желудочка -- КДДЛЖ. dP/dt. индексы сократимости.

СВ -- сердечный выброс. Для измерения СВ применяют:

-- Разведение индикаторов (термодилюция. кардиогрин);:

-- Принцип Фика:

-- Чрезпищеводную эхокардиогрифию (неинвазивный метод).

(Импедансные методы при критических нарушениях кровообращения не дают надежных результатов!)

ТО₂ -- транспорт (или доставка) кислорода. Методика вычисления этого интегрального показателя представлена выше.

ФВЛЖ -- фракция выброса левого желудочка представляет собой отношение величины ударного объема к величине конечно-диастолического объема (ФВ = УО/КДО) и является одним из наиболее надежных показателей функционального состояния левого желудочка.

Для оценки этого показателя в отделении реанимации могут быть

использованы:

-Чрезпищеводная эхо кардиография

- Наружная эхокардиогрифия

В специализированных реанимационных отделениях, например, в кардиохирургической клинике, при наличие катетера в левых отделах сердца мониторинг ФВЛЖ может быть осуществлен также на основании инвазивного метода разведения индикатора.

ФВПЖ -- фракция выброса правого желудочка. Измерение производят на основании анализа термодилюционой кривой. зарегистрированной с помощью катетера Сван-Ганц.

+Т° -- температурный градиент. Непрерывное измерение центральной температуры тела (пищеводной, ректальной, температуры крови) и температуры большого пальца ноги позволяет мониторировать этот простой показатель, в определенной степени отражающий состояние периферической перфузии.

Плетизмография" -- форма и величина плетизмографической кривой позволяют судить о кровенаполнении периферических сосудов (но это не значит, что о кровотоке !). В последнее время большое распространение получила фотоплетизмография в комбинации с пульсовой оксиметрией.

СВИ -- систолические временные интервалы левого желудочка. Измерение СВИ является способом неинвазивной динамической оценки контрактильного статуса левого желудочка:

ПН -- период напряжения (или предизгнания) левого желудочка.

ПИ -- период изгнания крови из левого желудочка.

ПН/ПИ -- показатель, отражающий сократимость левого желудочка.

Для определения этих показателей необходимы ЭКГ. кривая артериального пульса, например, транскутанная каро-тидная сфигмограмма, или кривая АД, инвазивно регистрируемого через канюлю в лучевой или бедренной артерии, а также фонокардиограмма. Для оценки динамики показателей сократимости, основанных на СВИ, можно обойтись и без фонокардиограммы, но вычислить абсолютные значения этих параметров только лишь по ЭКГ и сфигмограмме невозможно.

АКГ -- апекскардиография -- регистрация кривой верхушечного толчка сердца. АКГ позволяет неинвазивно мониторировать показатели сократимости левого желудочка, хотя и имеет определенные ограничения в повседневной практике. Более точным и практичным является метод калиброванной АКГ, в котором используют тензометрический датчик и обычный канал для инвазивного мониторинга АД.

"Гемодинамический профиль" -- набор производных (расчетных) показателей, таких, как общее периферическое сопротивление сосудов, сопротивление сосудов малого круга кровообращения, работа левого и правого желудочков, насосные коэффициенты желудочков и пр.. которые помогают понять гемодинамическую ситуацию, выявить слабое звено в сердечно-сосудистой системе, дифференцировать место преимущественного поражения, подобрать терапию и оценить её эффективность

Метаболический мониторинг

Р_ееСО₂ -- непрерывная регистрация в цифровом или графическом виде напряжения углекислого газа в конечной порции выдыхаемого воздуха (капнометрия). Позволяет судить об изменениях метаболической активности, адекватности вентиляции легких, оценивать состояние кровообращения, а при сравнении с Р_аСО₂, и о вентиляционно-перфузионных отношениях.

VO₂ -- прямое или расчетное определение потребления кислорода организмом. Некоторые современные приборы (например Р-В 7250 ) позволяют мониторировать этот показатель и на его основе оптимизировать терапию.

TO₂/VO₂ -- показатель, отражающий обеспечение тканей кислородом -- столько-то мл О₂, доставляется к тканям для обеспечения потребления 1 мл О₂.

КЭО₂ -- коэффициент экстракции кислорода (см. выше)

Р_вО₂, S_vО₂ -- оксигенация смешанной венозной крови. Дискретное измерение в пробах крови, взятых из легочной артерии (в идеале), при отсутствии катетера Свап-Ганц можно использовать пробы крови, взятые из правого предсердия, где чаще всего и располагается дистальный конец подключичного или яремного катетера. Замечательную возможность гемодинамического и метаболического мониторинга предоставляют приборы, позволяющие непрерывно регистрировать S_vО₂, через фиброоптический катетер Сван-Ганц, введенный в легочную артерию.

При отсутствии возможности мониторировать сердечный выброс об адекватности доставки О₂ метаболическим потребностям тканей позволяют судить показатели оксигенации смешанной венозной крови.

Низкие Р_вО₂ (< 33 мм рт.ст.) и S_vO₂ (< 64 %) являются безусловным свидетельством недостаточной доставки кислорода и гипоксии тканей.

Однако нормальные и даже высокие величины этих показателей не являются (!) убедительным признаком того. что доставка О₂, адекватна метаболическим потребностям тканей организма.

ИНОТРОПНЫЕ И ВАЗОАКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Добутамин (ДОБУТРЕКС)

Добутамин является синтетическим катехоламином, который был создан для лечения больных с застойной сердечной не достаточностью путем кратковременного внутривенного введения. Первоначально предполагалось, что этот препарат является мощным селективным агонистом--b₁-адренорецепторов и обладает исключительно положительным инотропным свойством. Однако позднее выяснилось, что добутамин является также и слабым агонистом b2 и a-адренорецепторов. При непрерывной внутривенной инфузии добутамина с установленной скоростью его концентрация в плазме крови выходит на плато в пределах 8--10 минут, а концентрация метаболитов добутамина достигает максимума к третьму-четвертому часу. При прекращении инфузии концентрация добутамина в плазме резко падает, что в первую очередь связано с перераспределением препарата в тканях.