Дніпропетровська державна медична академія

Мосенцев Микола Миколайович

УДК 616-08-039.5-059:612.13-02:616.94-022.7

Варіанти гемодинамічної підтримки для модуляції метаболічної відповіді у хворих з тяжким сепсисом та септичним шоком

14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Дніпропетровськ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Мальцева Людмила Олексіївна, Дніпропетровська державна медична академія, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Шлапак Ігор Порфирійович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідуючий кафедрою анестезіології та інтенсивної терапії, головний токсиколог МОЗ України;

доктор медичних наук, професор Курапов Євген Петрович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри анестезіології, інтенсивної терапії та медицини невідкладних станів факультету післядипломної освіти.

Захист відбудеться “18” січня 2008 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.01 у Дніпропетровській державній медичній академії (49027, м. Дніпропетровськ, пл. Жовтнева, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (49044, м. Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9).

Автореферат розісланий “18” грудня 2007 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, професор ____________________ Кобеляцький Ю.Ю.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Порушення системної і реґіонарної гемодинаміки, які спостерігаються у хворих на тяжкий сепсис та септичний шок, супроводжуються значними розладами метаболізму з появою інсулінорезистентності, гіперглікемії, “нокаутуванням” регуляторних ферментних комплексів, що призводить до розвитку тканинної гіпоксії, мітохондріальної дисфукнкції і СПОН.

Порушується утилізація ендогенних джерел енергії внаслідок дисфункції двох головних систем енергопродукції - аеробного гліколізу та циклу трикарбонових кислот.

Гіперглікемія є лише надводною частиною айсбергу в порушеннях метаболізму, коли головні зміни відбуваються в ферментних системах, які відіграють ключові ролі в регуляції потік-формуючих реакцій аеробного гліколізу і мітохондріального окислювального фосфорилювання.

Пошук більш ефективних і безпечних методів корекції метаболічних порушень за останні 2 роки привів до формування нової концепції - модуляції відповіді шляхом застосування синтетичних активаторів або антагоністів головних потік-формуючих ферментів метаболічних реакцій.

Гемодинамічні та метаболічні порушення доцільно розглядати в якості можливих цілей для терапевтичних втручань одночасно і якомога раніше. Тому поєднання стратегії ранньої цілеспрямованої гемодинамічноїї терапії зі спробами модуляції метаболічної відповіді представляються перспективними.

Барселонська декларація (R.P. Dellinger, J.M. Carlet, H. Masur et al., 2004) твердить, що у хворих з тяжким сепсисом швидкість і відповідність терапевтичних заходів в перші години захворювання обумовлюють покращення результатів лікування.

Об'єднаними зусиллями міжнародних експертів з медицини критичних станів і інфекційних захворювань у 2002 році розгорнутий інтернаціональний Рух за виживання хворих на сепсис (Surviving Sepsis Campaign - SSC) для формування ключових рекомендацій на основі методології медицини доказів та оцінки результатів їх втілення в практику лікування сепсису (J.L. Vincent, E. Abraham, D. Aunane et al., 2002). Майже одночасно S. Rivers, B. Ngnyen et al., (2001) запропонували стратегію ранньої цілеспрямованої терапії для хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком, яка увійшла до складу протоколу багатокомпонентної невідкладної терапії сепсису (N.I. Shapiro, M. Howell, D. Talmor, 2005) , що поєднала такі напрямки, як цілеспрямована гемодинамічна підтримка, застосування низьких доз гідрокортизону, активованого протеїну С, жорсткий контроль глікемії.

Формується нова парадигма поліорганної дисфункції, в основі якої розглядається мікроциркуляторно-мітохондріальний дистрес-синдром (J.L. Vincent, D. De Backer, 2005; S. Trzeciak, E. Rivers, 2005).

Стратегія жорсткого контролю глікемії та інтенсивної інсулінотерапії (G. Van den Berghe, P. Wouters et al., 2001; P.E. Gryer, 2006) в останні роки зазнає багато зауважень, інші засоби впливу на метаболічні розлади вивчені недостатньо. Пошук нових терапевтичних можливостей для нормалізації порушень метаболізму в період гемодинамічної нестабільності на сьогоднішній день залишається актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідницької роботи кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії "Вивчення змін гомеостазу в умовах анестезії в різних галузях хірургії та при критичних станах різного ґенезу з розробкою нових технологій інтенсивної терапії та варіантів анестезіологічного забезпечення" (реєстраційний шифр ІН.03.04).

Мета і задачі дослідження. Метою даного дослідження є вибір, обґрунтування та впровадження в клініку оптимальних варіантів гемодинамічної підтримки для модуляції метаболічної відповіді у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком з використанням збалансованих інфузійних препаратів з гемодинамічним і метаболічним ефектами - глікостерилу, сорбілакту і реамберину. Для досягнення мети поставлені наступні задачі:

1. З'ясувати характер порушень метаболізму та їх зв'язок із станом центральної та периферичної гемодинаміки у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком.

2. Визначити ефективність ранньої цілеспрямованої гемодинамічної підтримки в поєднанні з інтенсивною інсулінотерапією і жорстким контролем глікемії для корекції гемодинамічних і метаболічних порушень у септичних хворих.

3. Вивчити вплив на стан центральної і периферичної гемодинаміки, водно-електролітний обмін і кислотно-основний баланс, гомеостаз глюкози варіанту гемодинамічної підтримки із застосуванням глікостерилу, що містить фруктозу.

4. Оцінити терапевтичні можливості варіанту гемодинамічної підтримки з використанням збалансованого електролітного розчину, до складу якого входить сорбітол - сорбілакту.

5. З'ясувати характер впливу на показники гомеостазу препарату поліфункціональної дії - реамберину, як складової частини цілеспрямованої гемодинамічної підтримки.

6. Провести фармакодинамічний і фармакокінетичний аналіз метаболічно-активних інгредієнтів глікостерилу, сорбілакту, реамберину і уточнити механізми дії фруктози, сорбітолу, сукцинату.

7. Розробити оптимальні режими застосування глікостерилу, сорбілакту, реамберину для модуляції метаболічної відповіді на основі їх фармакодинамічних і фармакокінетичних характеристик.

Об'єкт дослідження - хворі з ознаками тяжкого сепсису і септичного шоку.

Предмет дослідження - метаболічні розлади у відповідь на стрес-фактори септичного ґенезу, їх зв'язок з порушеннями центрального і периферичного кровообігу та динаміка під впливом застосованих терапевтичних заходів.

Методи дослідження - клінічні, лабораторні і функціональні тести і проби для вивчення показників системної запальної відповіді, стану центральної і периферичної гемодинаміки, доставки і споживання кисню, загального рівня метаболізму та окремих його складових - гомеостазу глюкози, ступеня білкового катаболізму, а також спеціальні лабораторні методи для проведення фармакодинамічного і фармакокінетичного аналізу.

Наукова новизна роботи. В дисертації висвітлені сучасні уявлення про природу метаболічних порушень у відповідь на дію стресорних подразників інфекційного походження на основі аналізу та узагальнення новітніх клінічних, експериментальних досліджень і власних спостережень. З'ясовано, що в основі порушень обміну речовин в період стресу і гемодинамічної нестабільності є розлад механізмів надходження енергетичних субстратів до клітин з розвитком інсулінорезистентності і гіперглікемії, дисфункцією головних потік-формуючих комплексів аеробного гліколізу та циклу трикарбонових кислот. Встановлено, що субстрати з інсулінонезалежними механізмами утилізації - фруктоза, сорбітол, янтарна кислота здатні бути не тільки джерелами енергії, а суттєво впливають на біохімічні процеси обміну речовин і проявляють модулюючі здібності в залежності від їх дози каталітичним шляхом.

Вперше проведені прямий фармакокінетичний аналіз фруктози і сорбітолу, непрямий кінетичний аналіз сукцинату на основі його фармакодинамічного профілю, які дозволили уточнити механізми дії даних метаболічноактивних інгредієнтів і розробити обґрунтовані режими застосування глікостерилу, сорбілакту, реамберину. Доведено, що фруктоза проявляє модулюючий вплив на активність глюкокінази лише в каталітичній дозі 0,2 - 0,7 ммоль/л, сорбітол є прекурсором фруктози і фруктозо-1-фосфату, які діють аналогічним чином, а янтарна кислота реалізує свою модулюючу дію шляхом сукцинатного механізму, що призводить до стимуляції синтезу проінсуліну і секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози та каталізує реакції циклу трикарбонових кислот.

Практичне значення отриманих результатів. З'ясовано, що стратегія ранньої цілеспрямованої гемодинамічної підтримки в поєднанні з інтенсивною інсулінотерапією і жорстким контролем рівня глікемії у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком дозволяє досягти кінцевих пунктів з відновленням артеріального тиску, сатурації венозної крові вище 70%, оптимальної концентрації глюкози крові, проте, гіпердинамічний стан кровообігу, порушення мікроциркуляції, гіперметаболічний рівень обміну речовин і ознаки гіперкатаболізму зберігаються. Залучення до терапевтичного протоколу препаратів поліфункціональної дії на основі збалансованих поліелектролітних розчинів, що містять метаболічно-активні інгредієнти з інсулінонезалежним механізмом утилізації - глікостерилу, сорбілакту, реамберину має значні переваги. Ці переваги реалізуються в покращенні показників кислотно-основного балансу і електролітного складу із запобіганням гіперхлоремічного ацидозу, трансформації гіпер- та гіподинамічного стану кровообігу в еукінетичний, відновленням утилізації глюкози, обмеженням гіперметаболізму і підвищеного катаболізму білків, гармонізацією метаболізму, що розширює арсенал засобів для корекції гемодинамічних і метаболічних порушень.

Визначені діагностичні критерії для виявлення хворих в стані метаболічного стресу і мітохондріальної дисфункції, з'ясовані показання для диференційованого призначення кожного з даних препаратів та показники, що свідчать про їх ефективність. На основі фармакокінетичних характеристик активних інгредієнтів та їх метаболітів розроблені обґрунтовані режими для практичного застосування, які неодноразово представлені в методичних рекомендаціях, впроваджені в практику роботи відділень анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова (акт впровадження від 31.05.2007), відділення анестезіології та інтенсивної терапії для хворих кардіохірургічного профілю Дніпропетровського обласного діагностичного центру (акт впровадження від 05.07.2007).

Особистий внесок здобувача. У клінічному та інструментальному обстеженні хворих автор приймав безпосередню участь. Лікування хворих здійснювалось спільно із співробітниками відділення інтенсивної терапії сепсису клініки анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії.

Ідея використання засобів з інсулінонезалежними механізмами утилізації для модуляції метаболічної відповіді в період гемодинамічної нестабільності у хворих на тяжкий сепсис належить здобувачу і науковому керівнику д.мед.н., проф. Л.О. Мальцевій.

Автором особисто проведений патентно-інформаційний пошук, аналіз літературних джерел із видань за фахом і суміжних публікацій стосовно предмету дослідження. Самостійно впроваджені методи оцінки центральної гемодинаміки і порушень мікроциркуляції, непрямої калориметрії, алгоритмізовані відповідні розрахунки. За наполяганням здобувача організовані і здійснені дослідження фармакокінетики і фармакодинаміки метаболічно активних інгредієнтів, впроваджено методологію фармакокінетичного аналізу. Самостійно проведений аналіз отриманих результатів, разом з науковим керівником сформульовані висновки і практичні рекомендації. У спільно надрукованих роботах здобувачу належить значна частка ідей.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи повідомлені і обговорені на Ювілейній 75-й підсумковій науковій конференції студентів та молодих вчених 12 травня 2004 р, м. Дніпропетровськ; засіданні „Нове в інтенсивній терапії” в межах IV Національного Конгресу анестезіологів України 16 вересня 2004 р в м. Донецьку; на 76-й підсумковій науковій конференції студентів та молодих вчених 16 травня 2005 р, м. Дніпропетровськ; науково-практичній конференції, присвяченій 35-річчю кафедри анестезіології і інтенсивної терапії Одеського державного медичного університету 16 вересня 2005 р, м. Одеса; науково-практичній конференції „Актуальні питання медичної науки та практики” 3 листопада 2005 р, м. Запоріжжя; науково-практичній конференції з міжнародною участю „Сепсис: проблеми діагностики, терапії і профілактики” 29 - 30 березня, 2005 р., м. Харків; ІІІ Всеросійській науково-методичній конференції „Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии” 17 - 19 травня 2006 р, м. Геленджик (Росія); міжобласній науково-практичній конференції „Органопротективні технології в анестезіології і інтенсивній терапії” 8 - 9 вересня 2006 р, м. Бердянськ; матеріали дисертації представлені на конкурс молодих вчених „Реамберин: реальность и перспективы” в межах конгресу „Человек и лекарство” 2006 р, м. Санкт-Петербург; розглянуті і обговорені на засіданнях Асоціації анестезіологів Дніпропетровської області (2006, 2007 роки), засіданні Асоціації хірургів Дніпропетровської області в 2006 році; науково-практичній конференції “Проблемні питання анестезіології та інтенсивної терапії на сучасному етапі” 2007 р., м. Київ. Апробація дисертації відбулася на засіданні кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 праць, із них 4 - у фахових журналах, 4 - у вигляді методичних рекомендацій і керівництва, співавторство у написанні 2 монографій.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація написана у традиційному стилі і складається із вступу, 5 розділів (огляд літератури, матеріали і методи дослідження, 3 розділи власних спостережень), висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатку. Матеріал викладено на 145 сторінках, ілюстровано 18 таблицями і 16 рисунками, 1 додатком. Бібліографія включає 232 найменування використаних джерел, з яких 88 - кирилицею та 144 - латиницею.

ОСНОВНА ЧАСТИНА

Робота виконана у спеціалізованому відділенні інтенсивної терапії сепсису клініки анестезіології та інтенсивної терапії Дніпропетровської державної медичної академії (директор клініки - член-кор. НАН і АМН України, д.мед.н., проф. Л.В. Новицька-Усенко) на базі комунального закладу „Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова” (головний лікар - д.мед.н., проф. В.О. Павлов).

Згідно з критеріями включення до дослідження відібрані 125 хворих з тяжким сепсисом та септичним шоком, з яких рандомізовані для застосування відповідних методів інтенсивної терапії 110 хворих.

До групи 1 включені хворі для застосування ранньої цілеспрямованої гемодинамічної терапії в межах протоколу багатокомпонентної невідкладної терапії сепсису (Multiple Urgent Sepsis Therapies - MUST (N.I. Shapiro, M. Howell, D. Talmor, 2005)). Хворі групи 2 додатково отримували комплексний препарат для інфузії, що містить фруктозу - глікостерил Ф10. Препарат, до складу якого належить сорбітол - сорбілакт, застосовували у хворих групи 3, а хворі в групі 4 одержували розчин, що містить сукцинат - реамберин.

Означені препарати застосовували з дотриманням рекомендацій виробників, проте умовами дослідження передбачалися можливі модифікації технологій застосування цих ліків, якщо необхідність таких змін буде визнана обґрунтованою після вивчення їх фармакокінетики і фармакодинаміки.

Фізікальне обстеження, антропометричні вимірювання, визначення частоти пульсу, дихання, температури тіла, артеріального і центрального венозного тиску виконували згідно з правилами пропедевтики внутрішніх захворювань з використанням відкаліброваних допоміжних приладів - лінійки, секундоміру, апаратів для вимірювання артеріального тиску за методом Короткова і центрального венозного тиску методом Вальдмана.

Аналізи крові, сечі, рутинні біохімічні показники для оцінки ССЗВ і тяжкості стану за шкалами APACHE II і SOFA, концентрацію С-реактивного білка виконували у відділі експрес-діагностики (старший лікар-лаборант Л.І. Потапова), клініко-діагностичної лабораторії обласної клінічної лікарні ім. І.І. Мечникова (зав. лабораторією Т.М. Полішко).

Для оцінки ефективності застосованих методів використані показники, що відображають динаміку метаболічних порушень (концентрації глюкози, лактату, пірувату, катаболічний індекс, споживання кисню та загальні витрати енергії, доза застосованого інсуліну), активності системної запальної відповіді (клінічні ознаки ССЗВ, С-реактивний білок), стану гемодинаміки (ЦВТ, САТ, серцевий індекс, доставка кисню, динаміка амплітуди плетизмограми, ОЦК), загального стану хворих (APACHE II, SOFA, тривалість ШВЛ, тривалість септичного шоку).

Концентрації лактату, пірувату, сечовини, сечової кислоти, креатиніну, білірубіну в сироватці крові визначали за допомогою напівавтоматичного біохімічного аналізатора РА:50 Bayer Diagnostics (США) з набором стандартних реактивів. Концентрацію глюкози в крові вимірювали глюкозооксидазним методом за допомогою аналізатора глюкози Beckman Coulter, Fullerton, CA (США). Основні електроліти (K⁺, Na⁺, Cl^-) отримували за допомогою автоматичного аналізатора електролітів Bayer M-644 (Англія). Осмолярність в сироватці крові визначали кріоскопічним методом (осмометр ОМКА-1Ц (Україна)), розрахунок ефективної осмолярності крові здійснювали за формулою :

Осмолярність, мосм/л = 2*[ Na⁺, ммоль/л+K⁺, ммоль/л]+глюкоза, ммоль/л+сечовина, ммоль/л+0,3*загальний білок, г/л.

У хворих, які за протоколом MUST мали показання для призначення активованого протеїну С, вивчали активність системи ендогенного протеїну С. Інкубація досліджуваної плазми з активатором (ядом щитомордника Agkistrodon coutortix) викликає активацію ендогенного протеїну С, що збільшує тривалість згортання нормальної плазми за тестом активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Дослідження виконували за допомогою коагулометра “Amelung KC-4A” (Німеччина) і набору реактивів „Ренам” (Росія).

З методів реґіонарної капнометрії використовували простий і надійний моніторинг парціального тиску в просвітку сечового міхура, за принципом повітряної гастральної тонометрії із застосуванням капнографічного блоку монітору „Ютас 300С”.

Функціональні дослідження з визначенням показників центральної гемодинаміки, аналізу амплітуди пульсоксиметричної плетизмограми, реґіонарної капнометрії виконували безпосередньо біля ліжка хворого з використанням відповідної апаратури та обладнання. Отримані показники були систематизовані, розрахунки похідних маркерів системної і реґіонарної гемодинаміки, метаболізму алгоритмізовані відповідно до протоколу дослідження. Дослідження для фармакокінетичного і фармакодинамічного аналізу здійснювали у відділі контролю якості клініко-діагностичної лабораторії (старший лікар-лаборант Н.А. Цапаєва). Кількісні характеристики, що отримані після вимірювання концентрацій препаратів, використовували для графічного зображення з побудовою кривої „концентрація - час”. Площу під кривою „концентрація - час” (area under concentration-time curve - AUC, ммоль*хв*л^-1) розраховували за правилом трапеції. Кліренс препаратів визначали в одиницях потоку об'єм/час, як співвідношення дози препарату до площі під кривою „концентрація - час”.

В кожній пробі реєстрували концентрації глюкози, фруктози, лактату і пірувату. Для визначення концентрацій глюкози і фруктози застосовували ферментний метод Glucose/Fructose UV metod з реактивами GF 2635 “Randox” (Англія). Вміст глюкози вимірювали після ферментативного фосфорилювання її АТФ за участю гексокінази до глюкозо-6-фосфату з наступним перетворенням останнього до D-глюконат-6-фосфату під дією глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ), коли перетворення НАД+ відбувається стоіхометрично в залежності від концентрації глюкози. Показники екстинції реєстрували за допомогою фотометра РМ 2111 Солар (Україна).

Загальний вміст моносахаридів (глюкози і фруктози) визначали шляхом їх фосфорилювання під дією гексокінази до глюкозо-6-фосфату (Г-6-Ф) і фруктозо-6-фосфату (Ф-6-Ф) з наступним перетворенням Ф-6-Ф в Г-6-Ф під дією глюкозофосфатізомерази (ГФІ). Г-6-Ф потім перетворювався в глюконат-6-фосфат за допомогою Г-6-ФДГ і таким чином знаходили загальний вміст моносахаридів. Концентрація фруктози дорівнювала різниці між кількістю загального цукру і глюкози.

Принцип методу може бути представлений наступними рівняннями:

D-глюкоза + АТФ гексокіназа Г-6-Ф+АДФ;

D-фруктоза + АТФ гексокіназа Ф-6-Ф+АДФ;

Ф-6-Ф ГФІ Г-6-Ф;

Г-6-Ф + НАД⁺ Г-6-ФДГ D-глюконат-6-фосфат + НАДН + Н⁺.

Крім перелічених показників, які є первинними пунктами або точками для оцінки ефективності, кінцевими пунктами (точками) вважали тривалість лікування у ВІТ та стаціонарі, летальність, одужання до 28-го дня хвороби.

Послідовність та пріоритетність терапевтичних заходів в ранню фазу тяжкого сепсису визначали згідно до MUST-протоколу.

Отримані результати представлені у вигляді М±m. Статистичний аналіз проведений за допомогою пакету прикладних програм Excel 5.0, STATISTICA 6.

Для порівняння частотних характеристик застосовували функцію розподілення Лапласа. Для математичного моделювання синдрому метаболічного стресу використовували методологію Байєса, зокрема, послідовну статистичну процедуру А. Вальда.

Результати роботи та їх обговорення. Для негайного початку лікування відповідно до кроку 1 терапевтичного протоколу хворі, що включені в дослідження, мали всі необхідні ознаки: наявність інфекційного вогнища, два і більше маркерів системної запальної відповіді, систолічний артеріальний тиск нижчий 90 мм рт. ст. після болюсного введення 20-30 мл/кг інфузійних розчинів.

Септичний шок визначався як циркуляторна недостатність з персистуючою артеріальною гіпотонією і мав місце у 59,8% хворих, включених у дослідження (від 45,8% в групі 2 до 68% в групі 4, р>0,05).

Після початкового обстеження хворих визначені ознаки органної дисфункції-недостатності. Домінуючими були порушення серцево-судинної функції (від 45,8% в групі 2 до 68% в групі 4, р>0,05), респіраторна недостатність (від 48% в групі 4 до 66,6% в групі 1, р>0,05), метаболічні розлади (від 58,3% в групі 3 до 83,3% в групі 1, р>0,05). Значно рідше спостерігалися ознаки ниркової дисфункції (від 20% в групі 4 до 33,3% в групі 1, р>0,05), порушення ментального статусу мали аналогічні характеристики, лише поодинокі випадки (від 2 до 3 в кожній групі) тромбоцитопенії асоціювалися з вираженою анемією (Ht?0,2 л/л), переважав тромбоцитоз з кількістю тромбоцитів від 300*10⁹/л до 700*10⁹/л.

В середньому на кожного хворого припадало від 2,36±0,93 (група 1) до 2,16±0,73 (група 4) проявів органної дисфункції-недостатності.

Базальний рівень кортизолу, що вивчався шляхом скринінгу у кожного третього з 24 хворих, які мали показання до призначення гідрокортизону (n=8), перевищував середньостатистичне значення 360 нмоль/л для здорових людей на 70,0% (від 486 до 668 нмоль/л, в середньому 612±98,3 нмоль/л), але був нижчим більш ніж в 2 рази від середнього його значення для септичних хворих без ознак шоку, який складає 1350 нмоль/л, а критичний рівень кортизолу, коли адреналова недостатність вірогідна і стрес-дози гідрокортизону повинні бути застосовані, становить 690 нмоль/л.

Стресорна гіперглікемія, що перевищувала 6,1 ммоль/л, спостерігалась у переважної більшості хворих чотирьох груп як на тлі цукрового діабету, так і у хворих без діабету в анамнезі.

Початковий режим дозування інсуліну у хворих з порушеним гомеостазом глюкози вже на першу годину інтенсивної терапії становив більш ніж 2,5 ОД/годину, оскільки у 42 з 70 хворих (60%) з гіперглікемією рівень глюкози перевищував 12 ммоль/л, у 25 (35,7%) був у межах 9-12 ммоль/л і лише у 3 хворих (4,3%) рівень гіперглікемії був мінімальним (6,1-9,0 ммоль/л).

Кількість балів APACHE II від 19,86 в групі 2 до 21,33 в групі 4 (р>0,1) асоціювалася з рівнем летальності за W.A. Knaus близько 30%; за балами шкали SOFA прогнозована летальність за J.L. Vincent теж становить близько 30%. За шкалою шоку P.E. Sponk кількість балів в групах порівняння перевищувала 4, що свідчить про наявність ознак шоку в усіх досліджуваних хворих.

Вихідний рівень С-реактивного білка становить в середньому більш ніж 150 мг/л в групах порівняння (р>0,1), максимальні значення у 9 хворих досягали 800 мг/л, мінімальні - 64 мг/л (n=6).

Кількість хворих з тяжкістю стану >25 балів APACHE II, наявністю дисфункції двох і більше систем, відсутністю протипоказань для застосування активованого протеїну С становила від 6 до 8 хворих в кожній групі (всього 26 пацієнтів), активність системи протеїну С у цих хворих була дуже низькою і не перевищувала 0,3 НО.

Клінічні ознаки тканинної гіпоперфузії, як артеріальна гіпотензія, тахікардія, олігурія, зниження температури кінцівок, зникнення шкіряного капілярного рельєфу спостерігалися у більшості хворих, проте надійними індикаторами для діагностики стану центральної гемодинаміки вони не являлися.

Лише зниження ScvO₂<60% асоціювалося з гіподинамічним станом кровообігу, що реєструвався у 8 хворих (8,25%), які потребували застосування добутаміну. У цих хворих низькі значення СІ (від 2,27 до 2,54 л/хв/м²) поєднувалися з малим ударним об'ємом, тахікардією >110 уд/хв, зростанням ЗПСО >2000 дін*с*см^-5, дефіцитом ОЦК, що перевищував 30%. Доставка кисню була нижчою від критичного рівня 368 мл/хв/м², споживання кисню становило від 86 до 95 мл/хв/м². Амплітуда пульсоксиметричної плетизмограми мала низькі значення, а ?РОР перевищувала 80%, сечопузирно-альвеолярний градієнт СО₂ (СО₂gap) досягав 12 мм. рт. ст., що супроводжувалося зростанням концентрації лактату в сироватці крові до 5,38±0,71 ммоль/л. На тлі терапевтичних заходів гіподинамічний стан кровообігу трансформувався в еукінетичний (СІ 2,9-3,6 л/хв/м²).

У решти хворих, які представляли абсолютну більшість (91,75%), мав місце гіпердинамічний стан кровообігу. Незважаючи на дефіцит ОЦК, що перевищував 25%, показники DO₂ - VO₂ наближались до зверхнормальних значень. Всупереч сподіванням, що корекція загальних гемодинамічних параметрів і транспорту кисню призведе до відновлення адекватної перфузії і оксигенації тканин, реґіонарні гіпоперфузійні порушення мали місце, про що свідчили підвищені значення ?РОР, СО₂gap, концентрація лактату сироватки крові >4 ммоль/л як маркери мікроциркуляторної дисфункції.

В групах хворих із застосуванням альтернативних компонентів інфузійної терапії гіпердинамічний тип кровообігу змінювався на еукінетичний після відшкодування дефіциту ОЦК, що супроводжувалось суттєвим зростанням ЗПСО (від 35,2% в групі глікостерилу до 40,6% та 44,86% в групах сорбілакту і реамберину), в той час як в групі 1 ЗПСО підвищився лише на 18,9%.

Доставка кисню залишалась без змін в усіх групах хворих, в той час, як VO₂ після застосування модуляторів метаболізму наближалось до фізіологічних значень, коли споживання кисню на тлі базисної терапії продовжувало бути в межах зверхнормального з незмінним коефіцієнтом VO₂/DO₂, який становив 0,32 од в порівнянні з коефіцієнтом екстракції кисню в групах 2-4 (0,263; 0,265; 0,268 од відповідно).

Стабілізація системної гемодинаміки сприяла покращенню периферичного кровообігу, про що свідчать показники реґіонарної капнометрії та ?РОР, проте лактат, як глобальний маркер тканинної дізоксії, достовірно знижувався нижче 2 ммоль/л лише в групі 4, мав стійку тенденцію до зниження в групах глікостерилу і сорбілакту на 36,7% та 36,1% відповідно і залишався майже без змін в контрольній групі.

За загальним об'ємом ІТТ та її складовими компонентами суттєвих відмін в групах порівняння не виявлено, крім різниці в кількості розчинів для парентерального харчування між групами РЦТ і реамберину. Загальний об'єм ІТТ в середньому складав 64,15 мл/кг/добу (від 58,9 до 66,7 мл/кг/добу), позитивний водний баланс становив у середньому 21,3±7,8 мл/кг/добу.

Діурез був підвищений після застосування сорбілакту (1712±486 мл/добу), в інших групах він становив у середньому 1340±533 мл/добу. За наявністю ниркової недостатності і ознак гіпергідратації у 2 хворих (в групах 1 і 4) застосовували ультрафільтрацію.

Метаболічний ацидоз з рН <7,32 і ВЕ <-5 ммоль/л спостерігався на початку дослідження у більшості хворих незалежно від особливостей стартової гемодинамічної підтримки, але після досягнення завчасно заданних кінцевих пунктів корекції гемодинаміки (ЦВТ, САТ, ScvO₂) метаболічний ацидоз з ВЕ <-5 ммоль/л зберігався у 9 хворих в групі 1 (37,5%), в той час як в групах 2, 3, 4 останній мав місце в поодиноких випадках (від 8% до 8,3%, р=0,02). Гідрокарбонат натрію для корекції метаболічного ацидозу при рН <7,15 застосовували у 8 хворих в групі 1 (33,3%), по 3 випадки терапії гідрокарбонатом мали місце в групах 2 і 3 (12,5%, р=0,084) і лише 2 в групі реамберину (8%, р=0,026).

Помірна гіпокаліємія на початку дослідження була притаманна для всіх хворих, для її корекції застосовували розчин 3,7% хлориду калію (136,8±31 мл/добу в групі 1, 82,1±18,3 мл/добу в досліджуваних групах, р>0,05).

Більш значні відміни стосувалися динаміки концентрацій натрію і хлору. Тенденція до зростання їх в групі 1 помітна за зміною їх середніх значень, проте ця динаміка статистично недостовірна. Відміни щодо вмісту цих іонів отримують статистичне підтвердження після аналізу їх частотних характеристик. Так, кількість хворих в групі 1 з концентрацією Cl^- більш ніж 116 ммоль/л становить 16 (66,6%), з концентрацією Na⁺ >144 ммоль/л складає 15 (62,5%), в той час як у хворих в групі 2 кількість таких випадків всього 6 (25%, р=0,005), в групі 3 - 5 (20,8%, р=0,005), а в групі 4 лише 3 (12,5%, р=0,001).

Динаміку концентрацій глюкози в групах порівняння в найкращій мірі відображають графічні моделі, що визначають площі під кривими „концентрація-час” (area under concentration-time curve - AUC, ммоль/год/л), як представлено на рис.1

Витрати інсуліну після застосування глікостерилу і сорбілакту були скорочені вдвічі в порівнянні з групою 1 (р>0,05), більш ніж вдвічі - в групі реамберину (р<0,05). Крім того, суттєві розбіжності мали місце між групами за кількістю епізодів гіпоглікемії: в групі 1 зниження концентрації глюкози <3 ммоль/л зареєстровано в 9 випадках (37,5%), в групах глікостерилу і реамберину по 2 (8,3% та 8% відповідно, р<0,05), в групі сорбілакту - 3 (12,5%, р<0,05).

Інтегральна оцінка загального рівня метаболізму, що визначалась за інтенсивністю споживання кисню, свідчить про значне переважання гіперметаболічного типу обміну речовин у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком, який мав місце у 91,75% усіх хворих на початку дослідження. Загальні витрати енергії в середньому становили 30,1±4,7 ккал/кг/добу і перевищували фізіологічний рівень основного обміну на 53,6±5,1%, що відповідало синдрому гіперметаболізму-гіперкатаболізму. У решти хворих (8,25%) рівень метаболізму не перевищував 14,1±2,3 ккал/кг/добу, тобто був нижчим від фізіологічного основного обміну, сполучався з високим значенням катаболічного індексу і лактат-піруватного співвідношення, низькими концентраціями сечової кислоти і гіподинамічним типом кровообігу, що визначалося як синдром гіпоергозу-катаболічного стресу. Наочність катаболічного індексу зростає, якщо підрахувати кількість калорій, що утворюються в результаті окислення білків: так, у хворих з гіпоергозом вона складає 41,29% від усіх калорій, тоді як в стані гіперметаболізму за рахунок катаболізму білків утворюється в середньому 18,8% від загальних калорій. Зниження ступеня катаболічного стресу до помірного після застосування сорбілакту і реамберину супроводжувалось зменшенням частки білкових калорій до 8% і 7,1% відповідно, в групі глікостерілу вона становила 10,9%, в той час як в групі 1 катаболізм білків забезпечував 17,4% загальних калорій, які залишалися на рівні гіперметаболізму на відміну від хворих, які отримували відповідні модулюючі засоби, коли загальні витрати енергії наближалися до фізіологічного рівня.



AUC - площа під кривою „концентрація-час”

Рис. 1 Зміни гомеостазу глюкози під впливом застосованих методів терапії

Зниження лактат-піруватного співвідношення нижче 10 од під дією глікостерилу, сорбілакту і реамберину свідчило про гармонізацію метаболізму в результаті відновлення окислювального фосфорилювання, в той час як даний індекс залишався значно підвищеним у хворих контрольної групи. Виразне зростання концентрації сечової кислоти під дією відповідних модулюючих агентів свідчить про зростання загального пулу аденілових нуклеотидів, що приймали участь в метаболічних реакціях.

Слід підкреслити, що енергетична цінність кожного з метаболічно-активних інгредієнтів застосованих засобів досить мала в порівнянні із ЗВЕ (за рахунок фруктози забезпечувалось 312 ккал, або 14,3% від усіх ЗВЕ, сорбітол додавав 380 ккал, або 14,9% від ЗВЕ і зовсім малий енергетичний внесок від сукцинату, що дорівнює 49,2 ккал, або 2,3% від ЗВЕ).

Висока позитивна кореляція між значеннями ЗВЕ та СІ (r=0,963) підтверджує, що взаємозв'язок між рівнем метаболізму та гемодинамічними змінними може бути використаний для оцінки загальних витрат енергії в клінічних умовах без застосування непрямої калориметрії, що дозволяє рекомендувати згадані непрямі методи визначення актуальних витрат енергії для клінічного застосування. Точність розрахунків підвищиться з використанням рівнянь регресії, що отримані шляхом регресійного аналізу:

ЗВЕкор= -56,558 + (1,006 * ЗВЕкалорим),

де ЗВЕкор - загальні витрати енергії з корекцією показника за рівнянням регресії.

Достовірні відміни за кількістю балів SOFA мали місце між хворими контрольної групи і групи реамберину, в групах глікостерилу і сорбілакту бали SOFA були меншими практично вдвічі, проте ця різниця з групою 1 не досягала межі достовірності. Показники APACHE II залишались дещо підвищеними завдяки балам, що оцінюють вік хворих та вплив супутніх захворювань і залишаються незмінними до кінця хвороби.

В групі 1 ознаки прихованого шоку зберігалися у 12 хворих, в групі 2 - у 6 хворих, в групі 3 - в одного і в групі 4 теж у одного хворого.

За тривалістю шоку та МВЛ відміни мали недостовірний характер, проте помітне їх збільшення було у хворих в групі 1.

Достовірні відміни в концентраціях СРБ показують, що активність ССЗВ у хворих в групі 1 була вищою, ніж в досліджуваних групах.

В групах хворих із застосуванням відповідних модуляторів метаболізму спостерігалися відміни в тривалості лікування у ВІТ, кількості переміжних органних порушень на протязі лікування, кількості хворих, що одужали до 28-го дня хвороби (рис. 2).

Рис. 2. Оцінка ефективності лікування за кінцевими пунктами.

Фармакокінетичний аналіз отриманих даних дає можливість визначити головні кінетичні характеристики глікостерилу і внести корективи до технології застосування цього високоефективного препарату, уникаючи численних експериментів для емпіричного знаходження потрібних доз препарату.

Якщо доза фруктози (А) відома і визначена максимальна концентрація (Cmax), об'єм розподілення (Vd) для фруктози становить 44,29 л.

Площа під кривою „концентрація-час” (AUC) розрахована за правилом трапеції і складає 197,14±24,8 ммоль/л/хв. Кліренс фруктози (Clф) дорівнює 1,126 л/хв, константа швидкості елімінації (к) відповідно 0,025 хв^-1. Період напіввиведення (Т1/2) дорівнює 27,72 хв. (рис. 3).



Рис. 3 Фармакокінетика и фармакодинаміка глікостерилу Ф10

Константа швидкості ферментативної реакції першого порядку (для фосфорилювання фруктози за участю гексокінази) становить 1,85 ммоль/хв. Доза навантаження для болюсного введення глікостерилу з метою досягнення цільової каталітичної концентрації становить від 40,3 мл до 55,86 мл 10% розчину фруктози (від 22,2 до 31 ммоль фруктози), в середньому близько 50 мл.

Підтримуюча доза, що визначається як добуток від цільової концентрації (Ст) та кліренсу (Clф) для постійної регенерації каталітичної дози фруктози 0,2 - 0,7 ммоль/л, знаходиться в межах 36,5 - 85 мл/годину (в середньому близько 60 мл/годину). Для досягнення та підтримання цільової концентрації фруктози на протязі однієї доби потрібно в середньому 1490 мл 10% розчину глікостерилу Ф10 (від 926 до 2090 мл/добу).

Після болюсного введення 400 мл сорбілакту, що містить 80 г сорбітолу, або 412,4 ммоль, максимальна його концентрація, що визначена за дискримінантом осмолярності, становила 26,1±3,6 ммоль/л. Об'єм розподілення (Vd) для сорбітолу складає 15,8±1,7 л. Константа швидкості ферментативної реакції сорбітол > фруктоза становить 0,572 ммоль/хв, за якою визначений тангенс кута нахилу кривої „концентрація-час”, площа під якою розрахована і становить 9396 ммоль/л/хв (рис. 4).

Кліренс сорбітолу (Clсорб) дорівнює 0,043 л/хв, або 43 мл/хв, константа швидкості елімінації 0,027 хв^-1, а період напіввиведення 256,6 хв, або 4,28 години.

Рис. 4. Фармакокінетика і фармакодинаміка основних метаболітів сорбітолу.

Після навантаження сорбітдегідрогенази субстратом максимальна концентрація першого метаболіту - фруктози становила 0,747±0,101 ммоль/л і поступово знижувалась на протязі 12 годин, знаходячись в межах цільового каталітичного рівня. AUC для фруктози розрахована і дорівнює 252,3 ммоль/л/хв. Знаючи кліренс фруктози, легко визначити кількість фруктози, що утворилася в результаті метаболізму сорбітолу, яка складає 284,1 ммоль. За рівнянням реакції це відповідає кількості сорбітолу, який перетворився у фруктозу - 312 ммоль, що становить 75,8% від усієї введеної дози сорбітолу. Остання кількість сорбітолу елімінує неметаболічними шляхами (6 - 12% виводиться нирками, до 5% накопичується в тканинах, 5 - 10% дифундує в просвіт кишкового тракту). Надзвичайно важливо, що глюкоза і лактат стрімко знижувалися до рівня стрес-норми, а концентрація пірувату зростала до верхньої межі фізіологічної норми, в результаті чого лактат-піруватний індекс швидко спадав від 40,4 од до 10,8 од, а потім до 9,66 од.

Непрямі фармакокінетичні параметри солі янтарної кислоти (меглуміну натрію сукцинату) можливо отримати на основі фармакодинамічного профілю реамберину, як прийнято в фармакології, коли концентрації діючих речовин в біологічних середовищах визначити неможливо.

Фармакокінетичні характеристики реамберину свідчать про те, що позитивний вплив на показники метаболізму пов'язані з дією сукцинату, як активного компонента реамберину. Вміст сукцинату в 1 л реамберину становить 44,8 ммоль, після болюсної інфузії 400 мл розчину до організму надходить 17,9 ммоль сукцинату. Якщо зробити припущення, що об'єм розподілення для солі янтарної кислоти дорівнює об'єму позаклітинного сектору, після введення цієї дози препарату концентрація його в сироватці крові буде становити близько 1,1-1,2 ммоль/л, що перевищує фізіологічну концентрацію для здорових людей (0,04 ммоль/л) в 25 разів. Фармакодинамічні ефекти після одноразового введення реамберину тривають не менше 6 годин, в такому випадку кліренс сукцинату повинен бути близьким до 0,08 л/хв, або 80 мл/хв, а період напіввиведення не менш ніж 2 години.

Використовуючи і далі методологію фармакокінетичного аналізу, легко розрахувати підтримуючу дозу реамберину для регенерації цільової концентрації сукцинату, яка становить 66,6 мл/годину.

Побудування рейтингових моделей для визначення метаболічного стресу, мікроциркуляторно-мітохондріальної дисфункції, виходу із стану метаболічного стресу. З аналізу отриманих результатів знайдені критерії, за якими можливо визначити наявність метаболічного стресу, мітохондріальної дисфункції та оцінити їх динаміку під впливом застосованих терапевтичних засобів.

Багатофакторна описова модель синдрому метаболічного стресу у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком, що включає клінічні і біохімічні ознаки системної запальної відповіді, показники системної і регіонарної гемодинаміки, маркери порушень метаболізму, динаміку патофізіологічних порушень під впливом цілеспрямованої терапії отримує математичне обґрунтування з використанням методології Бай'єса. Послідовна статистична процедура А. Вальда відтворює логіку діагностичного процесу і представляє собою послідовне обчислення апостеріорної імовірності діагнозів Dі з уведенням нових ознак до тих пір, поки не досягнеться заздалегідь заданий рівень імовірності D1 або D2, що визначається після перевищення відповідних діагностичних порогів:

б/(1-в)<?<(1-б)/в,

де б,в - допустимі імовірності помилок 1-го та 2-го типів.

Формальний алгоритм для прийняття рішення про наявність метаболічного стресу реалізується підсумовуванням діагностичних коефіцієнтів до досягнення порогу +195 балів, коли імовірність D1 перевищує 95% (р<0,05).

Аналогічний результат можливо отримати, використавши теорему повної імовірності Бай'єрса:

;

де pDi/Sj - апостеріорна імовірність діагнозу Di при ознаках Sj.

Кількісні зміни стосуються операційних характеристик окремих діагностичних тестів, інформативність яких зростає після підвищення точок їх розподілення. Так, для концентрації глюкози з точкою розподілення 6,1 ммоль/л чутливість тесту становить 98,1%, специфічність - 57,1%, після підвищення точки розподілення до 7,7 ммоль/л чутливість і специфічність тесту з концентрацією глюкози для діагностики мітохондріальної дисфункції дорівнюють 98,1%.

Після переміщення точок розподілення для лактату >4 ммоль/л, лактат-піруватного співвідношення >20 од, ВЕ <5 ммоль/л, SOFA ?4 балів, концентрації СРБ ? 300 мл/л операційні характеристики даних тестів теж змінюються з досягненням їх специфічності 95% і вище (р<0,05).

Наявність ознак мітохондріальної дисфункції в поєднанні з проявами явного або прихованого септичного шоку, реґіонарних порушень кровообігу свідчать про розвиток мікроциркуляторно-мітохондріального дистрес-синдрому (ММДС).

Висновки

В дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі - гемодинамічної підтримки з модуляцією метаболічної відповіді у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком. З'ясований характер порушень метаболізму та їх зв'язок зі станом центральної гемодинаміки, визначена ефективність ранньої цілеспрямованої гемодинамічної підтримки в поєднанні з інтенсивною інсулінотерапією, вивчений вплив на порушення метаболізму варіантів гемодинамічної підтримки з використанням нових засобів поліфункціональної дії, що містять метаболічно-активні інгредієнти з інсулінонезалежними механізмами утилізації - глікостерилу, сорбілакту, реамберину; на основі фармакодинамічних і фармакокінетичних характеристик препаратів уточнені механізми дії фруктози, сорбітолу і сукцинату, визначені оптимальні режими їх застосування і розроблені показання для їх диференційованого призначення.

1. У хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком порушення метаболізму мають діабетоподібний характер і спостерігаються у 72,9% хворих в період стресу і гемодинамічної нестабільності, в тім числі у 60,6% пацієнтів без ознак цукрового діабету. Гіперглікемія і підвищена потреба щодо інсуліну у 91,75% хворих поєднуються з гіперметаболізмом, підвищеним білковим катаболізмом, активацією компенсаторних нейрогуморальних систем з гіпердинамічною реакцією кровообігу. Гіпоергоз, гіперкатаболізм в сполученні з гіподинамічним типом кровообігу, порушеннями мікроциркуляції спостерігались у 8,25% хворих.

2. Рання цілеспрямована гемодинамічна терапія, інтенсивна інсулінотерапія за протоколом багатокомпонентної невідкладної терапії сепсису у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком сприяють стабілізації гемодинамічних показників в перші 6 - 12 годин інтенсивної терапії, але прояви метаболічного стресу збігаються з підвищеною потребою в інсуліні, гіперметаболізмом і гіперкатаболізмом, гіперлактатемією, гіпердинамічною реакцією кровообігу і підвищеною аніонною різницею.

3. Варіант гемодинамічної підтримки з включенням збалансованого поліелектролітного розчину з інсулінонезалежним метаболічним інгредієнтом фруктозою - глікостерилу Ф10 супроводжується нормалізацією водно-електролітних порушень і кислотно-основного стану, зниженням потреби інсуліну і нормалізацією рівня глікемії, що призводить до обмеження гіперметаболізму і підвищеного білкового катаболізму в поєднанні з трансформацією гіпердинамічного стану кровообігу в еукінетичний.

4. Варіант гемодинамічної підтримки із застосуванням сорбілакту характеризується швидким усуненням гіповолемії, нормалізацією порушень КОС і електролітного обміну, вираженим впливом на гомеостаз глюкози, що супроводжується переходом від стану гіперметаболізму-гіперкатаболізму і гіпердинамічного типу кровообігу до фізіологічних значень показників кровообігу і обміну речовин.

5. Варіант гемодинамічної підтримки, що включає розчин поліфункціональної дії - реамберин, має саногенний вплив на показники гомеостазу, відновлюючи порушення водно-електролітного обміну, КОС, обмежує гіперметаболізм і підвищений катаболізм білків, проте його вплив на метаболізм найбільш виражено проявляється по відношенню до витрат інсуліну для корекції гіперглікемії, ознак мітохондріальної дисфункції, як аніонної різниці, ВD, лактат-піруватного індексу, які нормалізуються під впливом реамберину значно швидше і призводять до регресу органної дисфункції.

6. Основні фармакокінетичні характеристики метаболічно-активних інгредієнтів, що входять до складу глікостерилу, сорбілакту, реамберину і механізми їх дії наступні:

а) Фруктоза має об'єм розподілення (Vd) 44,29 л, кліренс фруктози становить 1,126 л/хв; константа швидкості елімінації (к) дорівнює 0,025 хв^-1, період напіввиведення (Т1/2) - 27,72 хв. Модулюючий вплив на метаболізм проявляється, коли концентрація фруктози в сироватці крові становить 0,7 - 0,2 ммоль/л. Механізм каталітичної дії фруктози полягає в активації глюкокінази шляхом взаємодії фруктозо-1-фосфату з регуляторним білком глюкокінази. Введення великої кількості фруктози призводить до її фосфорилювання до фруктозо-6-фосфату, який різко пригнічує глюкокіназу і гальмує гліколіз.

б) Сорбітол має об'єм розподілення 15,8 л, кліренс сорбітолу дорівнює 0,043 л/хв, константа швидкості елімінації 0,0027 хв^-1, період напіввиведення 256,6 хв, або 4,28 годин. В метаболічних перетвореннях приймає участь 75,8% від уведеної кількості, решта елімінує неметаболічними шляхами. Сорбітол являється прекурсором фруктозо-1-фосфату, проміжний продукт - фруктоза утворюється майже з постійною швидкістю від часу введення болюсної дози сорбітолу на протязі 12 годин, концентрація фруктози становить в середньому 0,39±0,12 ммоль/л, механізм дії опосередковується шляхом активації глюкокінази.

в) Фармакокінетичні параметри сукцинату, що отримані з аналізу фармакодинамічного профілю реамберину і метааналізу експериментальних даних наступні: об'єм розподілення близький до об'єму позаклітинного сектору, в середньому 16,27±4,9 л, кліренс сукцинату становить 0,09 л/хв, константа швидкості елімінації 0,005 хв^-1, напівперіод елімініції в межах 2,0 - 2,1 годин. Цільова робоча концентрація сукцинату знаходиться в діапазоні від 1,2 до 0,21 ммоль/л. Механізм дії сукцинату реалізується шляхом підсилення синтезу і секреції інсуліну та каталітичного прискорення реакцій циклу Кребса.

7. Оптимальні режими введення глікостерилу, сорбілакту, реамберину відповідно з їх фармакокінетичними параметрами наступні:

а) Для досягнення цільової каталітичної концентрації фруктози початкова болюсна доза глікостерилу Ф10 становить від 40,3 до 55,86 мл розчину (в середньому 50 мл), підтримуюча доза для постійної регенерації цільової концентрації складає в середньому 60 мл/годину.

б) Болюсне введення 400 мл сорбілакту утворює депо сорбітолу для підтримання концентрації фруктози на каталітичному рівні на протязі 8 годин, повторне введення Ѕ початкової дози через кожні 6 - 8 годин забезпечить сталість ферментативної реакції сорбітол>фруктоза.

в) Початкова доза реамберину в кількості 400 мл забезпечує підтримання робочої концентрації і фармакодинамічних ефектів на протязі 6 годин, після чого достатньо вводити Ѕ початкової дози через 4 - 6 годин, або продовжити краплинне уведення зі швидкістю 36,2 - 60,3 мл/годину (в середньому 50 мл/годину) на протязі 24 - 48 годин.

Практичні рекомендації

1. В реальних клінічних умовах про наявність метаболічного стресу у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком свідчитимуть клінічні ознаки системної запальної відповіді (гіпертермія, тахікардія, тахіпное, лейкоцитоз), гіперглікемія >6,1 ммоль/л у відсутності цукрового діабету, наявність дисфункції двох або більше систем організму, APACHE II >15 балів, метаболічний ацидоз з ВЕ < -5 ммоль/л, гіперлактатемія >2 ммоль/л.

2. На імовірність мікроциркуляторно-мітохондріальної дисфункції вказують наступні клініко-лабораторні маркери: ознаки системних і реґіонарних порушень кровообігу (явища шоку, зникнення капілярного рельєфу, зниження температури кінцівок, зниження діурезу), стійка гіперглікемія >7,7 ммоль/л, декомпенсований метаболічний ацидоз, гіперлактатемія >4 ммоль/л або ScvO₂ < 60%, функціональна недостатність двох або більше систем організму, APACHE II > 20 балів.