3. Нормалізація рівня глюкози крові в межах 4,6 - 6,1 ммоль/л, зниження дози інсуліну ? 1 Од/ годину, регрес органних порушень і маркерів ССЗВ, нормалізація КОС і зниження лактату нижче 2 ммоль/л надійно сигналізують про вихід із стану метаболічного стресу.

4. Ефективність ранньої цілеспрямованої гемодинамічної підтримки і інтенсивної інсулінотерапії підвищується, якщо до програми інфузійно-трансфузійної терапії включити збалансовані розчини з метаболічно-активними компонентами - глікостерил, сорбілакт, реамберин. За наявністю ознак гіповолемії перевагу слід надавати сорбілакту в дозі 12 - 14 мл/кг/добу. Глікостерил Ф10 слід увести болюсом 50-60 мл з наступним підтриманням робочої концентрації шляхом повільної інфузії 50-60 мл/годину на протязі 24 - 48 годин. Реамберин має бути застосований, коли імовірність мікроциркуляторно-мітохондріальної дисфункції підтверджується клініко-лабораторними ознаками або існує реальна загроза її розвитку. Ефективність даного засобу зростає, коли препарат призначається кожні 4 - 6 годин і загальна доза не менша, ніж 12 - 14 мл/кг/добу.

5. Перші ознаки виходу із стану метаболічного стресу потребують вирішення проблем штучного харчування згідно до відповідних рекомендацій.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н., Йовенко И.А. „Берламин-модуляр” как основной энергетический компонент клинического питания у больных острым панкреатитом //Біль, знеболювання і інтенсивна терапія.-2004.-№ 3.-С.33-42.

Автором визначені критерії для оцінки гіперкатаболізму і загальних витрат енергії.

2. Мосенцев М.М. Метод тераполярної реографії за Тіщенком при оцінці системного транспорту кисню у хворих на сепсис // Матеріали Ювілейної 75-ї підсумкової наукової конференції студентів та молодих вчених 12 квітня - 12 травня -Дніпропетровськ, 2004.-С.46.

3. Мосенцев М.М. Досвід використання поживної суміші „Берламін-модуляр” при гострому панкреатиті // Матеріали Ювілейної 75-ї підсумкової наукової конференції студентів та молодих вчених 12 квітня - 12 травня -Дніпропетровськ, 2004.-С.46.

4. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н. Оценка эффективности ранней целенаправленной терапии по заранее заданным параметрам у больных с сепсисом и септическим шоком // Український журнал екстремальної медицини імені Г.О. Можаєва.-2004.-Т.5, №3.-С.28-31.

Автором проведені обстеження хворих, аналіз отриманих даних, статистична обробка.

5. Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Коломоец А.В., Мосенцев Н.Н. Реамберин в комплексе интенсовной терапии полиорганной дисфункции-недостаточности (методические рекомендации). - Днепропетровск, 2004.-36 с.

Автором проведений аналіз значної кількості літературних джерел, обстеження хворих і аналіз отриманих даних.

6. Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н., Волков А.О. Практическое руководство по лечению тяжёлого сепсиса и септического шока: Методические рекомендации.-Днепропетровск, 2004.-34 с.

Автор здійснив пошук джерел інформації та їх літературну обробку.

7. Мосенцев М.М., Цапаєва Н.А. Оцінка ефективності ранньої цілеспрямованої терапії по заздалегідь зазначених параметрах // Матеріали 76-ї підсумкової наукової конференції студентів та молодих вчених.- Дніпропетровськ, 2005.-С. 97-98.

Автором впроваджена рання цілеспрямована гемодинамічна підтримка і проведена оцінка її ефективності.

8. Мосенцев М.М., Потапова Л.І., Коваленко Л.В. Стратегія нутрітивної підтримки при гострих панкреатитах // Матеріали 76-ї підсумкової наукової конференції студентів та молодих вчених.- Дніпропетровськ, 2005.-С. 97-98.

Автором визначені показники для оцінки ефективності штучного харчування.

9. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О., Мосенцев Н.Н. Новые маркеры в диагностике острых панкреатитов // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія.-2005.-№3.-С. 35-37.

Автором внесені пропозиції для застосування С-реактивного протеїну для оцінки системної загальної відповіді.

10. Острые панкреатиты: эпидемиология, патогенез, диагностика, организация лечения, хирургическое лечение, интенсивная терапия / Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Люлько И.В., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О., Абу Аль Руб Баха Эль Дин, Мосенцев Н.Н.- К.: Четверта хвиля, 2005.-256 с.

Автор приймав безпосередню участь в оформленні розділів монографії, що стосуються гемодинамічної підтримки і штучного харчування.

11. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О., Мосенцев Н.Н. Организация лечения при остых панкреатитах // Біль, знеболювання і інтенсивна терапія.-2006.-№1.-С. 20-23.

Автором розроблений протокол штучного харчування при гострих панкреатитах.

12. Мосенцев Н.Н. Ранняя целенаправленная гемодинамическая и метаболическая поддержка у больных с тяжёлым сепсисом и септическим шоком//Сепсис. Проблеми діагностики, терапії та профілактики: Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю 29-30 березня 2006 року.-Харків, 2006.-С.159-161.

13. Гастроинтестинальная недостаточность, пути диагностики и коррекции / Мальцева Л.А., Усенко Л.В., Мосенцев Н.Ф, Косульников С.О., Волков А.О., Мосенцев Н.Н., Руб Баха Эль Дин.-Дніпропетровськ.: Нова Ідеологія, 2006.-130 с.

Автором проведений аналіз літературних джерел і запропоновані нові способи реґіонарної капнометрії.

14. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Мосенцев Н.Н., Криштафор А.А., Цапаева Н.А. Теоретические и практические аспекты применения гликостерила при критических состояниях в период гемодинамической нестабильности: Методические рекомендации.-Днепропетровск, 2006.-42 с.

Автором здійснені фармакокінетичні дослідження, впроваджена методологія фармакокінетичного аналізу.

15. Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Волков А.О., Мосенцев Н.Н., Черненко В.Г., Цапаева Н.А. Системные или глобальные маркеры тканевой перфузии и оксигенации в клинике критических состояний // Український журнал екстемальної медицини ім. Г.О. Можаєва.-2007.-Т.8, № 2.-С. 89-93.

Автором проведений аналіз методів оцінки системних маркерів тканинної оксигенації та перфузії.

16. Усенко Л.В., Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Н., Мосенцев Н.Ф., Цапаева Н.А., Криштафор А.А. Терапевтические перспективы использования гликостерила для коррекции метаболических нарушений у больных с тяжёлым сепсисом и септическим шоком // Український журнал екстемальної медицини ім. Г.О. Можаєва.-2007.-Т.8, № 2.-С.13-24.

Автором здійснені фармакокінетичні дослідження, розроблений оптимальний режим застосування препарату.

Анотація

Мосенцев М.М. Варіанти гемодинамічної підтримки для модуляції метаболічної відповіді у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.30 - анестезіологія та інтенсивна терапія. - Дніпропетровська державна медична академія, Дніпропетровськ, 2008.

Дисертацію присвячено питанням обґрунтування та впровадження в клініку оптимальних варіантів гемодинамічної підтримки для модуляції метаболічної відповіді у хворих з тяжким сепсисом і септичним шоком з застосуванням ранньої цілеспрямованої терапії в поєднанні з інтенсивною інсулінотерапією і новими засобами, що містять субстрати з інсулінонезалежними механізмами утилізації - глікостерилом, сорбілактом і реамберином. Встановлено, що метаболічні порушення, як гіперметаболізм і гіперкатаболізм типові для хворих на сепсис і супроводжуються гіперглікемією і гіпердинамічним станом кровообігу. Застосування засобів з інсулінонезалежними шляхами утилізації призводить до обмеження гіперметаболізму і гіпердинамічної реакції кровообігу і зниження гіперглікемії. становлені критерії, за якими можливо визначити наявність метаболічного стресу, мітохондріальної дисфункції та оцінити їх динаміку під впливом застосованих терапевтичних засобів.

На основі фармакокінетичного аналізу з'ясовані механізми моделюючої дії фруктози, сорбітолу і сукцинату і розроблені оптимальні режими для їх призначення.

Ключові слова: тяжкий сепсис, септичний шок, синдром гіперметаболізму, глікостерил, сорбілакт, реамберин

Аннотация

Мосенцев Н.Н. Варианты гемодинамической поддержки для модуляции метаболического ответа у больных с тяжёлым сепсисом и септическим шоком. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.30 - анестезиология и интенсивная терапия. - Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровск, 2008.

В диссертационной работе на основании теоретического обобщения и данных рандомизированных исследований разработаны варианты гемодинамической поддержки для модуляции метаболического ответа у больных с тяжёлым сепсисом и септическим шоком с применением новых препаратов полифункционального действия с метаболически активными ингредиентами гликостерила, сорбилакта, реамберина, на основе фармакокинетического анализа уточнены механизмы действия фруктозы, сорбитола, сукцината и разработаны оптимальные механизмы их применения.

Исследования проведены в клинике анестезиологии и интенсивной терапии Днепропетровской государственной медицинской академии.

В исследование включены 97 больных с тяжёлым сепсисом и септическим шоком в соответствии с критериями согласительной комиссии по сепсису и определениями 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definition Conference с исходной тяжестью состояния 20 и более баллов по шкале APACHE II. Больные рандомизированы для использования ранней целенаправленной гемодинамической поддержки в сочетании с интенсивной инсулинотерапией по протоколу множественной ургентной терапии сепсиса (Multiple Urgent Sepsis Therapies - MUST-protocol by N.J. Shapiro, M. Nowell, D. Talmor, 2005) (группа 1, n=24), включение сбалансированного кристаллоидного раствора, содержащего фруктозу - гликостерила Ф10 в количестве 12-14 мл/кг/сутки (группа 2, n=24), раствора на основе сорбитола - сорбилакта (группа 3, n=24) и препарата полифункционального действия на основе янтарной кислоты - реамберина 12 - 14 мл/кг/сутки (группа 4, n=25). Интегральную оценку тяжести состояния проводили по шкале APACHE II на основе 12 рутинных клинических и биохимических показателей, состояние шока выявляли по шкале шока P.E. Spronk. Состояние центральной гемодинамики определяли методом интегральной реографии по М.И. Тищенко, состояние периферического кровообращения по клиническим признакам гипоперфузии и с использованием регионарной капнометрии методом воздушной тонометрии с определением разницы между рСО₂ в просвете мочевого пузыря и конечной фракции выдыхаемого газа. Потребление кислорода рассчитывали по Фику, катаболический индекс определяли по суточной экскреции азота. Для фармакокинетического анализа пробы крови отбирали перед введением исследуемых препаратов и после их применения через определённые интервалы времени. В образцах сыворотки определяли концентрации фруктозы, глюкозы, лактата, пирувата, сорбитола. Концентрацию фруктозы исследовали ферментным методом с реактивами GF 2635 “Randox” (Англия). Для определения основных фармакокинетических характеристик сорбитола максимальную его концентрацию после болюсного введения 400 мл сорбилакта рассчитывали, как разницу между осмолярностью криоскопической и расчётной, дискриминанта осмолярности в таком случае равна молярной концентрации сорбитола в сыворотке крови. Фармакокинетические характеристики сукцината получены из его фармакодинамических параметров, которые непрямо свидетельствуют о изменении концентрации, клиренс и другие количественные характеристики препарата.

Установлено, что РЦТ в комплексе с интенсивной инсулинотерапией и жёстким контролем уровня гликемии у больных с тяжёлым сепсисом и септическим шоком позволяет достигнуть конечных точек с восстановлением артериального давления, SvO2›70%, оптимальной концентрации глюкозы крови, однако, гипердинамический уровень обмена веществ и признаки гиперкатаболизма сохраняются. Включение в терапевтический протокол препаратов на основе сбалансированных полиэлектролитных растворов, содержащих метаболически активные ингредиенты с инсулиннезависимым механизмом утилизации - гликостерила, сорбилакта, реамберина имеет значительные преимущества в сравнении с изотоническим раствором хлорида натрия. Эти преимущества реализуются в улучшении показателей кислотно-основного баланса и электролитного состава с предупреждением гиперхлоремического ацидоза, трансформации гипер- и гиподинамического состояния кровообращения в эукинетический, восстановлении утилизации глюкозы, ограничению гиперметаболизма и повышенного катаболизма белков, гармонизации метаболизма и метаболических нарушений.

Многофакторная описательная модель синдрома метаболического стресса у больных с тяжёлым сепсисом и септическим шоком, которая включает клинические и биохимические признаки системного воспалительного ответа, показатели системной и регионарной гемодинамики, маркеры нарушений метаболизма, динамику патофизиологических нарушений под влиянием целенаправленной терапии получает математическое обоснование с использованием методологии Байеса.

Установлены диагностические критерии для выявления больных в состоянии метаболического стресса и митохондриальной дисфункции, разработаны критерии для дифференцированного назначения каждого из данных препаратов и показатели, свидетельствующие о их эффективности.

На основе фармакокинетического анализа уточнены механизмы действия фруктозы, сорбитола и сукцината, изучена фармакодинамика и фармакокинетика гликостерила Ф10, сорбилакта и реамберина, определены оптимальные режимы введения для каждого препарата, представлены методические рекомендации по их использованию.

Ключевые слова: тяжёлый сепсис, септический шок, синдром гиперметаболизма, гликостерил, сорбилакт, реамберин.

Summary

Mosentsev M.M. The variants of hemodynamic support for modulation of metabolic response in patients with severe sepsis and septic shock. - Manuscript.

Thesis for a candidate's degree of medical sciences by a speciality 14.01.30 - anesthesiology and intensive care. - Dnipropetrovsk State Medical Academy, Dnipropetrovsk, 2008.

The dissertation is a devoted to problems of a substantiation and introduction of the optimal variants of hemodynamic supportive therapies for a modulation of metabolic response in patients with severe sepsis and septic shock with use of Early Goal-directed therapy, coupled with intensive insulin therapy, and new drugs that contain the substrates with insulin-independent utilization - Glycosteril, Sorbilact and Reamberin. It has been found, that the metabolic disturbances, as a hypermetabolic syndrome and hypercatabolism were typical for septic patients and they were associated with hyperglycaemia and hemodynamic hyperfunction.

When the results of the study were receive, there were find the criteria for estimation of the metabolic stress, mitochondrial dysfunction existence, and its dynamics under the influence of the therapeutic methods administration.

The use of drugs with insulin-independent utilization led to hypermetabolism and hemodynamic hyperfunction limitation and hyperglycaemia removal. On the basis of pharmacokinetic analysis the mechanisms of metabolic modulation of fructose, sorbitol and succinate were established and optimal regimens for they administration were made.

Key worlds: severe sepsis, septic shock, hyperglycaemia, hypermetabolic syndrome, Glycosteril, Sorbilact, Reamberin.

Перелік умовних скорочень

ССЗВ - синдром системної запальної відповіді

ScO₂ - сатурація змішаної венозної крові

ScvO₂ - сатурація крові у центральній вені

ПТ - поверхня тіла

СІ - серцевий індекс

PaO₂ - парціальний тиск кисню в артеріальній крові

ОЦК - об'єм циркулюючої крові

FiO₂ - фракційний вміст кисню

DO₂ - доставка кисню

VO₂ - споживання кисню

ЗПСО - загальний периферичний судинний опір

ЦВТ - центральний венозний тиск

САТ - середній артеріальний тиск

МАТ - максимальний артеріальний тиск

SSC - Surviving Sepsis Campaign - Рух за виживання хворих на сепсис

EGDT (РЦТ) - Early goal-directed therapy - рання цілеспрямована терапія

MUST-протокол - Multiple Urgent Sepsis Therapies Protocol - протокол багатокомпонентного негайного лікування сепсису

APACHE II - Acute Physiology And Chronic Health Evaluation

BIT - відділення інтенсивної терапії

ММДС - мікроциркуляторно-мітохондріальний дистрес-синдром

?POP - динаміка пульсоксиметричної плетизмограми

CO₂gap - градієнт CO₂ між парціальним тиском CO₂ в просвітку сечового міхура і в альвеолярному газі

ІТТ - інфузійно-трансфузійна терапія

МВЛ - механічна вентиляція легень

АЧТЧ - активований частковий тромбіновий час

AUC - (area under concentration-time curve) - площа під кривою „концентрація- час”

ЗВЕ - загальні витрати енергії

ЗВЕкор - загальні витрати енергії з корекцією показника за рівнянням регресії

СДГ - сорбітдегідрогеназа

СРБ - С-реактивний білок