Основные симптомы болезни Иценко-Кушинга

РЕФЕРАТ

БОЛЕЗНЬ ИЦЕНКО-КУШИНГА

Болезнь Иценко-Кушинга - гипоталамо-гипофизарное заболевание, клиническая картина которого обусловлена повышенным образованием кортикостероидов, в основном глюкокортикоидов, гиперплазированными под влиянием высокой секреции АКТГ надпочечниками. Повышенное образование глюкокортикоидов может быть следствием различных патогенетических механизмов, но клинические проявления при этом будут одинаковыми вне зависимости от причины, вызвавшей гиперсекрецию кортикостероидов. Поэтому в клинической практике врач встречается с синдромом Иценко-Кушинга, который подразделяется исходя из патогенеза на: 1) болезнь Иценко-Кушинга, обусловленную первичным повышением секреции АКТГ гипофизом; 2) опухоли коры надпочечников - аденоматоз, аденома, аденокарцинома; 3) АКТГ- или кортиколиберин эктопированный синдром и 4) ятрогенный или медикаментозный синдром. В 80-85% случаев развитие синдрома гиперкортизолизма (повышенного образования кортизола) связано с повышением секреции АКТГ гипофизом, чаще всего микроаденомой. У остальных 18-14% больных заболевание развивается вследствие первичного поражения коры надпочечников. На долю АКТГ- или кортиколиберин эктопированного синдрома приходится 1-2% случаев. Что касается медикаментозного синдрома Иценко-Кушинга, то его частота зависит от профессионализма врачей, применяющих для лечения различных системных заболеваний глюкокортикоиды.

В 1932 г. Кушинг описал клиническую картину данного заболевания, связав его с базофильной аденомой гипофиза, которая была обнаружена у описанных им больных. Однако значительно раньше, в 1924 г., отечественный невропатолог Н.М. Иценко опубликовал свои наблюдения больных, клиническая картина заболевания которых характеризовалась изменением очертаний лица с багровоцианотичной его окраской, перераспределением жира, “мраморностью” кожных покровов, наличием атрофических стрий на передней стенке живота и в области бедер, повышением артериального давления и нарушением менструального цикла. При патологоанатомическом исследовании были обнаружены изменения в области серого бугра, супраоптического и паравентрикулярного ядер и в других отделах гипоталамуса. Выявленные изменения позволили Н.М. Иценко считать, что поражение гипоталамической области является ведущим в патогенезе описанного синдрома. Отечественные эндокринологи В.Г. Баранов, Е.А. Васюкова рассматривали болезнь Иценко-Кушинга как церебрально-гипофизарное заболевание, в то время как за рубежом до последнего времени оно трактовалось как гипофизарное. Лишь в последние годы было убедительно показано, что функция гипофиза находится под контролем гипоталамического и других отделов ЦНС. Предположения Н.М. Иценко о вовлечении гипоталамуса в патогенез заболевания полностью подтвердились, поэтому данное заболевание справедливо следует называть болезнью Иценко-Кушинга.

Этиология патогенез. Причина болезни Иценко-Кушинга не установлена. В ряде случаев заболевание развивается после травмы головного мозга, нейроинфекции, беременности, которые могут быть возможной причиной нарушения контроля секреции АКТГ. Болезнь Иценко-Кушинга встречается с частотой 1:1 млн. населения в год и в 3-8 раз чаще встречается у женщин. Заболевание часто начинается в период полового созревания, после родов и абортов, что может быть объяснено “ранимостью” гипоталамических и других отделов ЦНС в эти периоды наибольшей функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Многие зарубежные исследователи считают болезнь Иценко-Кушинга гипофизарным заболеванием, в основе которого лежит аденома из клеток, секретирующих АКТГ. Чаще это базофильные (в соответствии с прежними классификациями аденом гипофиза) аденомы, но нередко они имеют все морфологические признаки хромофобных аденом. Обнаружение аденом гипофиза с помощью традиционных методов диагностики лишь у 10-15% лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, связано, очевидно, с отсутствием высокоинформативных методов выявления аденом небольших размеров, еще не деформирующих стенки турецкого седла. Применение томографии, ангиографии, компьютерной и МР-томографии позволило выявлять опухоли гипофиза в стадии микроаденом, что увеличивает процентное отношение больных с аденомой гипофиза.

В этой связи необходимо отметить, что наличие микроаденомы еще не указывает на гипофизарную природу заболевания. Показано, что развитие микроаденомы может проходить через стадию гиперплазии соответствующих клеток передней доли гипофиза. Кроме того, даже при патологоанатомическом исследовании аденома диагностируется не у всех больных. Так, В.Б. Зайратьянц (1975) обнаружил аденому гипофиза у 38 из 54 больных с болезнью Иценко-Кушинга. Размеры аденом не превышали 0,5-0,7 см. Они четко отграничивались от окружающей ткани и располагались, как правило, в толще передней доли гипофиза, не вызывая структурных изменений. Кроме того, базофильные аденомы в 5-7% случаев встречаются на вскрытии при отсутствии клинических признаков гиперсекреции АКТГ. Даже при использовании современных методов диагностики (компьютерной и МР-томографии) микроаденом у 18-46% больных с болезнью Иценко-Кушинга гипофизарные опухоли не выявляются (T. Mampalam и соавт., 1988; G.F.M. Pieters и соавт., 1989; E. Oldfield и соавт., 1991).

Гипоталамическая природа болезни Иценко-Кушинга подтверждается тем, что при этом заболевании нарушается секреция не только АКТГ, но и других гормонов.

При болезни Иценко-Кушинга секреция гормона роста угнетена, о чем свидетельствуют как снижение базального уровня СТГ в сыворотке крови, так и недостаточный ответ СТГ на инсулиновую гипогликемию. Так, при проведении пробы с инсулином (0,1-0,2 ед. на 1 кг массы тела) у 25 обследованных нами больных с болезнью Иценко-Кушинга содержание гормона роста в сыворотке крови составило до введения инсулина 2,69±0,18 нг/мл, через 30 минут - 3,01±0,19; через 60 минут - 6,0±0,46; через 90 минут - 4,75±0,36 и через 120 минут - 3,57±0,19 нг/мл. Снижение секреции гормона роста у обследованных больных статистически достоверно (Р<0,001). Десять больных были повторно обследованы через 1-1,5 мес после односторонней тотальной адреналэктомии. У всех обследованных больных уменьшились симптомы гиперкортицизма. Содержание СТГ в сыворотке крови в период проведения инсулино-толерантного теста составило 3,53±0,34; через 30 минут - 3,63±0,3; через 60 минут - 10,91±0,81; через 90 минут - 7,10±0,27 и через 120 минут - 442±0,3 нг/мл. После проведенной адреналэктомии паралелльно с уменьшением симптомов гиперкортицизма и улучшением состояния больных отмечалась тенденция к нормализации секреции гормона роста передней доли гипофиза. Видимо, резидуальные нарушения секреции гормона роста у этих больных связаны с нарушениями центральной регуляции соматотропной функции гипофиза. Кроме того, при болезни Иценко-Кушинга как в активной стадии заболевания, так и при ремиссии (после облучения) отсутствует ответная реакция СТГ на введение пирогенов, повышение секреции СТГ в период сна (в норме это повышение совпадает с 3-4-й фазой сна), а также повышение уровня пролактина во время сна, что указывает на поражение гипоталамической области. R. Comtois и соавт. (1993) показали, что секреция пролактина и ЛГ в ответ на введение тиролиберина и гонадолиберина у больных с болезнью Иценко-Кушинга с наличием или без наличия аденомы гипофиза различна. Так, пик повышения концентрации пролактина в крови в ответ на введении тиролиберина-гонадолиберина у больных с болезнью Иценко-Кушинга при наличии АКТГ-секретирующей аденомы гипофиза составил 1248±207 мкЕД/л, тогда как с больных с болезнью Иценко-Кушинга без аденомы гипофиза - 2553±249 мкЕД/л (Р<0,001). Авторы исследования справедливо предлагают проведение данной пробы для дифференциальной диагностики наличия или отсутствия аденомы при болезни Иценко-Кушинга. Более того, отмечается полная нормализация уровня АКТГ и кортизола в крови у лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, после терапии большими дозами ципрогентадина (антисеротониновый препарат, оказывающий действие на уровне гипоталамуса, уменьшая секрецию кортиколиберина).

Таким образом, показана зависимость активности гипофиза от гипоталамуса и высших отделов ЦНС. Доказано наличие гипофизарного и гипоталамического уровня обратной связи в регуляции секреции АКТГ глюкокортикоидами. Кроме того, рецепторы к глюкокортикоидам обнаружены во внегипоталамических областях мозга, которые посредством пептидных мессенджеров и моноаминов модулируют секрецию АКТГ.

Нарушения в различных отделах ЦНС могут иметь значение в развитии болезни Иценко-Кушинга. Под влиянием избыточной продукции кортиколиберина, секреция которого в свою очередь стимулируется серотонинергическими и ацетилхолинергическими нейронами, происходит гиперплазия клеток передней доли гипофиза, вырабатывающих АКТГ. Если причина, вызвавшая повышение продукции кортиколиберина, сохраняется достаточно длительно, то такая гиперплазия, развиваясь, превращается в микроаденому, а затем в аденому со способностью к наблюдаемой в части случаев автономной продукции АКТГ. Повышенный уровень АКТГ сочетается с повышением содержания b-липотропина и b-эндорфина, так как все эти пептиды являются производными одного общего предшественника. Однако в последние годы накапливаются данные, свидельствующие о возможности первичного развития микро- а затем макроаденомы гипофиза при болезни Иценко-Кушинга. Применение микрохирургии для удаления трансназосфеноидальным путем аденом гипофиза, компьютерная, а затем и МР-томография позволили установить, что у более чем 80% больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, имеется микроаденома или аденома гипофиза.

В любом случае повышение секреции АКТГ приводит к двусторонней гиперплазии коры надпочечников, увеличению синтеза и секреции кортикостероидов, которые, влияя на обмен веществ, обуловливают клиническую симптоматику болезни Иценко-Кушинга (схема 16). Что касается изменений в надпочечниках, то помимо двусторонней гиперплазии, которая встречается наиболее часто, может иметь место мелкоузелковая гиперплазия коры надпочечников. Вопросы стероидогенеза подробно рассмотрены в главе “Заболевания надпочечников”.

Схема 16. Схема патогенеза болезни Иценко-Кушинга.

1 - серотонинергические и 2 - ацетилхолинергические нейроны, стимулирующие синтез кортиколиберина; 3 - норадреналинергический нейрон, ингибирующий синтез кортиколиберина.

Клиническая картина. Болезнь Иценко-Кушинга обусловлена избыточной секрецией кортикостероидов и в первую очередь глюкокортикоидов. Как отмечалось, заболевание в 4-5 раз чаще встречается у женщин и наиболее часто его начало приходится на возраст 25-45 лет. Основными клиническими признаками являются центральное (туловищное) ожирение, розово-пурпурные стрии, акне и “нечистота” кожных покровов, экхимозы, избыточное оволосение, гирсутизм, артериальная гипертензия, полиурия, нарушения менструального цикла, мышечная слабость, особенно выражена в проксимальных мышцах конечностей, изменения психики, остеопороз и даже патологические переломы ребер, позвоночника и реже конечностей. У детей и подростков болезнь Иценко-Кушинга наряду с вышеперечисленными признаками сопровождается задержкой роста.

В большинстве случаев заболевание начинается с ожирения, причем происходит характерное перераспределение подкожного жирового слоя: в основном наблюдается отложение жира в области плечевого пояса, живота, надключичных пространств, лица, молочных желез и спины (область VII шейного позвонка-“климактерический горбик”, или “буйволовый тип”). Лицо становится лунообразным, круглым, щеки - красными. Все это создает характерный вид лица - ”матронизм” (рис. 9).

Рис 9. Внешний вид больной, страдающей болезнью Иценко-Кушинга.

Ожирение, наблюдаемое почти у 95% больных, связано с гиперсекрецией кортизола, который способствует повышению аппетита, путем усиления глюконеогенеза увеличивает образование глюкозы, необходимой для синтеза жиров. Повышение секреции инсулина стимулирует липогенез. В то же время периферическая утилизация глюкозы при избытке кортизола уменьшается. Неясен механизм перераспределения подкожной жировой клетчатки, но большинство авторов считают, что этот процесс также обусловлен повышенным количеством кортикостероидов.

На коже живота, подмышечной области, плечевого пояса, бедер и ягодиц появляются своеобразные полосы - стрии различной окраски (от цианотичной до багрово-красной) длиной до 8 см и шириной до 2 см. Эти стрии отличаются от бледных или слегка розоватых полос растяжения, которые встречаются при ожирении, особенно у девушек, в период беременности или после родов и являются результатом растяжения кожи от избыточного отложения жира. При болезни Иценко-Кушинга появление стрий связано с нарушением белкового обмена (катаболизм белков), в результате чего кожа истончена и легко ранима, а различные ее повреждения и раны длительно не заживают. Цвет стрий обусловлен сосудами, расположенными под собственно кожей. Наблюдаемая при этом заболевании полицитемия также оказывает влияние на цвет стрий. Кожа истончается вследствие атрофии эпидермиса и соединительной ткани. Частое наличие гематом и экхимозов при незначительных травмах и даже без видимых травм является следствием истончения кожи и повышенной ломкости капилляров. Даже простая процедура - взятие крови из локтевой вены для лабораторных исследований сопровождается значительными экхимозами. Любые раны медленно заживают, что, естественно, является источником различных послеоперационных осложнений. Часто встречается отек нижних конечностей, который является не следствием сердечной недостаточности, а результатом повышенной проницаемости капилляров. Изредка встречаются спонтанные разрывы, главным образом сухожилий.

Наряду с этим отмечается гиперпигментация кожных покровов, особенно в местах трения кожи (шея, локти, живот). Считается, что избыточное отложение меланина в коже является результатом повышенной секреции АКТГ и b-липотропина, а возможно, и b-МСГ. Гиперпигментация при болезни Иценко-Кушинга не так резко выражена, как при болезни Аддисона и синдроме Нельсона. Это связано с тем, что при болезни Иценко-Кушинга аденома гипофиза не является абсолютно автономной и секреция АКТГ у этих больных угнетается избытком кортизола, секретируемого надпочечниками.

После адреналэктомии секреция АКТГ может увеличиваться значительно, приводя к развитию синдрома Нельсона в тех случаях, когда проводится недостаточная заместительная терапия глюкокортикоидами или если доза экзогенных кортикостероидов достаточна для поддержания нормальной жизнедеятельности организма и обмена веществ, но недостаточна для ингибирования по принципу обратной связи избыточной секреции АКТГ (снижение чувствительности гипоталамических и гипофизарных центров к глюкокортикоидам). Синдром Нельсона развивается у 5-8% больных, подвергшихся адреналэктомии. Избыточная гиперпигментация характерна для синдрома Иценко-Кушинга, развитие которого связано с опухолями, способными секретировать большое количество АКТГ и которые носят название АКТГ-продуцирующие опухоли. К таким опухолям относятся: рак легкого (мелкоклеточный, бронхогенный карциноид), рак поджелудочной железы (панкреатическая кистоаденома, злокачественная опухоль островков, карциноид), медуллярный рак щитовидной железы, тимома (злокачественная опухоль или карциноид тимуса), феохромоцитома, карциноид желудочно-кишечного тракта. Около 75% всех случаев АКТГ-эктопированного синдрома приходится на мелкоклеточный рак легких, бронхогенный, панкреатический и карциноид вилочковой железы.

Гирсутизм - избыточное оволосение у женщин; рост усов, бороды, оволосение на груди и лобке по мужскому типу. Незначительное оволосение, которое более характерно для болезни Иценко-Кушинга, обусловлено умеренным повышением образования андрогенов гиперплазированной корой надпочечников, тогда как значительное - избытком андрогенов, образование которых резко увеличено при опухолях надпочечника и других опухолях, секретирующих андрогены (опухоли яичников и др). Истинный вирилизм (значительное оволосение на лице и туловище, выпадение волос на голове, вплоть до появления “лысины”, низкий тембр голоса и гипертрофия клитора) характерен не для болезни Иценко-Кушинга, а для опухоли (часто злокачественной) коры надпочечника. Избыток андрогенов и кортизола приводит к угнетению гонадотропной функции гипофиза, что сопровождается нарушением половой функции.

Остеопороз - один из постоянных признаков заболевания, являющийся причиной болей в позвоночнике, костях. Остеопороз в ряде случаев приводит к спонтанным переломам ребер, позвонков и реже длинных трубчатых костей. Тяжелые формы остеопороза сопровождаются снижением высоты тел позвонков и уменьшением роста больного, нередко снижение роста больного достигает 10-15 см и иногда до 20 см. Так, в нашей практике известен случай, когда больная с достаточно выраженными клиническими признаками болезни Иценко-Кушинга и наличием основной жалобы на снижение роста (около 20 см) была расценена врачом поликлиники как больная с нарушением психики (врач считала, что рост у половозрелого человека не может уменьшаться) и в связи с этим помещена в психиатрическое отделение больницы. В детском возрасте, как отмечено выше, болезнь сопровождается задержкой роста. Рентгенологически остеопороз выявляется более чем у 90% обследованных и варьирует от небольшого остеопороза спинки турецкого седла, костей свода черепа, грудного и поясничного отделов позвоночника с исчезновением костной структуры позвонков (“ватные”, “стеклянные”,”прозрачные” позвонки) до резко выраженного остеопороза с деформацией тел позвонков (“рыбьи”, двояковогнутые позвонки), поражением костей лицевого черепа и трубчатых костей. Наблюдаемая гиперкальциурия при болезни Иценко-Кушинга является следствием остеопороза. Обнаруживаемая в 10-14% случаев при болезни Иценко-Кушинга почечнокаменная болезнь обусловлена нарушением кальциевого, а правильнее фосфорно-кальциевого обмена.

Изменения в костной ткани при болезни Иценко-Кушинга связаны с гиперкортицизмом. Катаболическое действие глюкокортикоидов приводит к уменьшению белковой матрицы кости, снижается содержание в кости органического вещества и его компонентов (коллаген и мукополисахариды). Уменьшая синтез коллагена и тем самым образование матрицы костной ткани, кортизол стимулирует резорбцию кальция из кости. Наряду с этим снижается всасывание кальция в кишечнике и увеличивается его потеря с мочой (гиперкальциурия). Кроме того, кортизол оказывает влияние на кальциевый обмен через угнетение конверсии в почках 25-гидроксивитамина D в 1,25 - дигидроксивитамин D, который является более активным тканевым метаболитом или биологически активным витамином D.

Одним из постоянных признаков болезни Иценко-Кушинга является артериальная гипертензия, обычно умеренная, но нередко протекающая с повышением систолического давления до 220-225 мм рт. ст. и диастолического до 130-145 мм рт. ст. Задержка натрия, вызванная избытком кортизола, является одной из причин гипертензии. Наряду с кортизолом сользадерживающим свойством обладают 11-дезоксикортизол (вещество S), кортикостерон и дезоксикортикостерон, секреция которых также повышается под влиянием АКТГ. На периферические сосуды кортикостероиды оказывают синергическое с катехоламинами влияние. Повышая уровень натрия в организме и содержание воды в стенках артериол с одновременным уменьшением их просвета, кортикостероиды приводят к гипертензии, которая при длительном течении способствует гипертрофии левого желудочка и развитию сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Потеря калия мышечными клетками вызывает изменение сосудистой реактивности и повышение сосудистого тонуса. Роль альдостерона в нарушении натрий-калиевого обмена в организме при болезни Иценко-Кушинга незначительна.

Одна из постоянных жалоб лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, - мышечная слабость, которая развивается вследствие гипокалиемии, а также катаболического и антианаболического влияния глюкокортикоидов, что проявляется снижением количества аминокислот в мышцах и уменьшением включения меченых аминокислот в белки мышц. Распад белка в мышцах сопровождается повышением уровня аминокислот в крови и увеличением глюконеогенеза в печени. Атрофия мышечной ткани в наибольшей степени выражена в области проксимального отдела плечевого пояса и нижних конечностей, что еще больше усиливает впечатление перераспределения подкожной жировой клетчатки. Атрофия мышц передней брюшной стенки ведет к увеличению живота. Мышечная слабость иногда бывает настолько выраженной (миопатия), что больные без посторонней помощи не могут встать со стула.

Нарушение менструального цикла - один из ранних симптомов болезни Иценко-Кушинга, проявляющийся опсо-, олиго- или аменореей, которая встречается у 70-80% больных, довольно часто встречается бесплодие. В 70% случаев нарушение менструального цикла является одним из первых признаков заболевания. Нередко к этим нарушениям присоединяются гипертрихоз и гирсутизм. При гинекологическом обследовании выявляются трофические изменения наружных половых органов: гиперемия и цианоз слизистых оболочек, гипотрофия матки. При гистологическом исследовании яичников обнаруживаются явления склерозирования белочной оболочки, истончение коркового слоя, гибель фолликулярного аппарата, главным образом на уровне примордиальных фолликулов. Выявляются изменения слизистой оболочки матки: атрофия функционального слоя, кистозное разрастание и уменьшение числа желез.

Изучение секреции гонадотропинов у женщин, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, показало, что базальный уровень ЛГ в сыворотке крови больных был значительно снижен, причем на отмечалось соответствующего повышения секреции ЛГ в ответ на введение гонадолиберина. В то же время нарушение секреции ФСГ у этих больных не обнаружено. У некоторых больных одновременно может выявляться гиперпролактинемия.

Аменорея при болезни Иценко-Кушинга является, вероятно, следствием угнетения секреции гонадотропинов избыточным уровнем глюкокортикоидов и андрогенов, а также результатом прямого влияния андрогенов на слизистую оболочку матки.

Беременность, если и возникает, заканчивается самопроизвольным абортом или патологическими родами.

У мужчин, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, отмечается снижение либидо и потенции. Уровень тестостерона в сыворотке крови значительно снижен, не компенсируется повышенным образованием надпочечниковых андрогенов. Уменьшение содержания тестостерона в сыворотке крови связано с прямым влиянием на клетки Лейдига избытка кортизола, который угнетает их ответ на действие ЛГ. В ответ на стимуляцию гонадолиберином обнаруживается низкий уровень тестостерона, ФСГ и ЛГ в сыворотке крови у мужчин, страдающих болезнью Иценко-Кушинга. Секреция ФСГ и ЛГ в ответ на внутривенное введение гонадолиберина также снижается. После лечения у большинства больных уровень тестостерона и гонадотропинов в сыворотке крови возвращается к норме.

Таким образом, явления гипогонадизма при болезни Иценко-Кушинга, с одной стороны, являются следствием гиперкортицизма, а с другой - снижения секреции ЛГ, ФСГ, что обусловлено не только нарушением функции гипоталамуса, но и повышенным содержанием глюкокортикоидов в крови.

При болезни Иценко-Кушинга вследствие избытка глюкокортикоидов часто нарушается обмен углеводов. Угнетая утилизацию глюкозы на периферии и повышая глюконеогенез, глюкокортикоиды способствуют развитию гипергликемии. Нарушенная толерантность к глюкоза, по данным многочисленных наблюдений, выявляется у 20-90% обследованных, а явный сахарный диабет - у 15-35% больных. Так называемый стероидный диабет имеет, как правило, благоприятное течение, редко осложняется кетоацидозом; для компенсации углеводного обмена достаточно назначения соответствующей диеты и пероральных сахароснижающих препаратов. Несмотря на гипергликемию, уровень инсулина в сыворотке крови также повышен. Снижение чувствительности к инсулину у лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, по-видимому, связано с уменьшением количества рецепторов к инсулину.

У части больных заболевание протекает с нарушениями психической деятельности: наблюдаются эйфория, расстройства сна или депрессивные состояния, раздражительность, эмоциональная неустойчивость и иногда психозы. Депрессия при болезни Иценко-Кушинга, да и при других видах гиперкортицизма, носит перемежающий характер и, как правило, проявляется более выраженно при повышении массы тела. В некоторых случаях депрессия, раздражительность и потеря либидо являются наиболее ранними симптомами, когда еще отсутствуют другие физические симптомы и увеличение массы тела. Частота и степень выраженности этих нарушений не коррелирует со степенью гиперкортицизма. Нередко больные совершают суицидальные попытки и впервые госпитализируются в психиатрические больницы. Нарушение психической деятельности связано с нарушением образования b-эндорфинов и, возможно, других пептидов, а также с тем, что глюкокортикоиды влияют на ряд ферментов, локализованных в клетках ЦНС (глицеролфосфатдегидрогеназа, триптофангидроксилаза и митохондриальная НАДФ-оксидаза). Считается, что избыток глюкокортикоидов усиливает те состояния активности ЦНС, которые имели место на момент развития гиперкортицизма. Таким образом, гиперкортизолемия в развитии депрессии и других психических нарушений отражает нарушения различных областей ЦНС (гипоталамус и области, расположенные выше). Однако патофизиологический механизм этих проявлений пока полностью не ясен.

У некоторых больных выявляются изменения функции почек, сопровождающиеся альбуминурией, гематурией, цилиндрурией и снижением концентрационной способности почек. Мочекаменная болезнь связана, как отмечалось выше, с развитием остеопороза костей и выделением с мочой избытка фосфатов, кальция, что приводит к образованию фосфатных и оксалатных камней. Реже встречаются периферические отеки, полиурия и никтурия при отсутствии глюкозурии и выраженной гипокалиемии.

Имеющаяся у многих больных тенденция к развитию экзофтальма является следствием накопления жира в ретроорбитальной клетчатке и не имеет ничего общего с аутоиммунной офтальмопатией, часто встречающейся у больных с диффузным токсическим зобом. Довольно часто, особенно при макроаденомах гипофиза, больные предъявляют жалобы на головные боли, нарушения зрения.

При болезни Иценко-Кушинга нередко наблюдаются изменения периферической крови: снижение количества лимфоцитов и эозинофилов, повышение количества гранулоцитов. Изменения в свертывающей системе крови протекают по типу тромбогеморрагического синдрома. Отмечаются полицитемия и повышение содержания гемоглобина, что объясняется влиянием повышенного уровня андрогенов.

Болезнь Иценко-Кушинга сопровождается снижением резистентности к инфекциям и, если не проводится лечение, около 50% больных умирают от интеркуррентных инфекций.

Диагноз и дифференциальная диагностика. Диагноз болезни Иценко-Кушинга основывается на клиической картине и результатах лабораторного обследования. Со стороны крови обнаруживаются полицитемия, лимфоцитопения, эозинопения и нейтрофильный лейкоцитоз. Электролиты сыворотки крови часто в предалах нормы, за исключением калия, содержание которого в сыворотке крови снижено, а в тяжелых случаях наблюдается гипокалиемический алкалоз и гипернатриемия.

Рентгенологическое обследование выявляет остеопороз костей скелета. Увеличение резмеров турецкого седла на рентгенограммах встречается относительно редко. Микроаденома, наличие которой характерно для болезни Иценко-Кушинга, выявляется при исследовании с помощью компьютерной томографии (КТ) или томографии с использованием магнитно-ядерного резонанса (МР-томография). Структура костной ткани на МР-томограммах не выявляется, однако сосуды головного мозга, перекрест зрительных нервов и кавернозные синусы хорошо идентифицируются. Микроаденомы, как правило, выявляются ниже диафрагмы турецкого седла, характеризуются умеренной плотностью и, по данным различных авторов, их наличие подтверждается в 50-60% случаев болезни Иценко - Кушинга.

Таким образом, почти у половины больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, наличие аденомы гипофиза не подтверждается при использовании самых современных диагностических процедур: КТ и МР-томографии. Как отмечалось выше, клинически и по данным биохимического и гормонального обследования больные с болезнью Иценко-Кушиннга при наличии аденомы гипофиза или при ее отсутствии никак не отличаются друг от друга. Некоторые диагностические критерии этих форм заболевания разработаны R. Comtois и соавт. (1993). Изучая секрецию пролактина в ответ на стимуляцию тиролиберином и гонадолиберином (болюсно внутривенно вводится 400 мкг тиролиберина и 100 мкг гонадолиберина), показано, что больные, страдающие болезнью Иценко-Кушинга без наличия аденомы гипофиза (исследования проводились с использованием КТ), имеют достоверно повышенную секрецию пролактина по сравнению с группой больных, у которых наличие аденомы гипофиза было подтверждено соответстующим исследованием. Это четко указывает на различие этиологии и патогенеза двух форм болезни Иценко-Кушинга.

Учитывая, что идентичная клиническая картина болезни может быть обусловлена в таких случаях АКТГ-эктопированным синдромом, необходимо провести МР-томографическое исследование грудной клетки, области живота. Описаны наблюдения, когда при АКТГ-эктопированном синдроме с помощью КТ- или МР-томографии в области гипофиза были выявлены пролактинома или “неактивные” нефункционирующие аденомы гипофиза (инсиденталомы).

Подтверждает диагноз болезни Иценко-Кушинга выявление повышенной секреции АКТГ и кортикостероидов. При определении АКТГ радиоиммунологическим методом обнаруживается умеренное (до 200-300 пг/мл), а при аденоме гипофиза значительное (500-800 пг/мл при норме 20-90, по некоторым данным, до 160 пг/мл; используется для исследования экстрагированная или неэкстрагированная плазма) повышение уровня АКТГ. В последние годы разработаны новые высокочувствительные методы определения АКТГ - иммуннорадиометрическое исследование или IRMA, c чувствительностью 1 пг/мл.

При болезни Иценко-Кушинга не только повышается секреция АКТГ, но изменяется суточный ее ритм. Уровень АКТГ в плазме крови остается повышенным на протяжении 24 часов.

Помимо АКТГ, в плазме крови больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, определяются другие пептиды, производные ПОМК. К ним относятся: N-терминальный фрагмент, соединительный пептид, b-эндорфин, b- и g- липотрофин, которые секретируются вместе с АКТГ. Несмотря на то, что все перечисленные пептиды определяются в плазме наряду с АКТГ, практическое значение имеет определение b- и g-липотрофина. Эти пептиды более стабильны по сравнению с молекулой АКТГ, и их уровень в плазме практически не изменяется даже при хранении ее при комнатной температуре. Содержание липотрофина в плазме крови повышено при болезни Иценко-Кушинга и этот показатель используется для дифференциальной диагностики опухоли надпочечника или АКТГ-эктопированного синдрома, при которых их уровень в норме или даже снижен (ингибирование гипофиза высоким уровнем кортизола).

Содержание кортизола в сыворотке крови у лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, повышено. В норме концентрация кортизола в утренние часы достигает 0,28-0,41 мкмоль/л (10-15 мкг/100 мл), иногда 0,69 мкмоль/л (25 мкг/100мл), а вечером 55-221 нмоль/л (2-8 мкг/100 мл ), т.е. утром уровень кортизола в 2-5 раз превышает его содержание в вечерние часы. При болезни Иценко-Кушинга нарушается суточный ритм его секреции, т.е. утрачивается разница между содержанием кортизола в крови в утренние и вечерние часы. Для более точной оценки нарушения ритма секреции кортизола предложена методика, заключающаяся в 6-кратном определении уровня кортизола в течение суток с последующей математической обработкой данных, что позволяет более точно установить нарушения ритма секреции кортизола (R. Eddy и соавт., 1973). Уровень свободного кортизола в плазме является наилучшим индикатором секреции кортизола. Как известно, кортизол в плазме находится в свободном и в связанном состоянии с транскортином (глобулин, связывающий кортикостероиды). При повышении образования кортизола содержание свободного кортизола увеличивается в большей степени по сравнению с общим кортизолом плазмы.

Описаны методы определения свободного кортизола в слюне. Уровень кортизола в слюне полностью отражает его содержание в плазме крови и этот показатель является интегрированным (усредненным) его содержанием за более длительный период (J.E. Shipley и соавт., 1992). Несмотря на определенные преимущества (полное исключение стресса), метод определения кортизола в слюне не нашел широкого распространения.

Гипогликемия, вызванная введением инсулина, является стрессовой ситуацией, приводящей к повышению АКТГ и СТГ в сыворотке крови у практически здоровых людей, тогда как при болезни Иценко-Кушинга секреция СТГ остается угнетенной, а уровень АКТГ - неизменно повышенным. При проведении этого теста следует иметь в виду, что в связи с тканевой (периферической) резистентностью к инсулину для получения у больного гипогликемического состояния дозу вводимого инсулина необходимо повышать до 0,15 ЕД/кг, а иногда и до 0,3 ЕД/кг.

Описан случай, когда у женщины, страдающей болезнью Иценко - Кушинга, повышение высвобождения АКТГ и высокий его уровень в плазме крови наблюдались в течение 12 ч, а в последующие 12 ч тех же суток содержание АКТГ в крови снижалось ниже уровня, наблюдаемого у практически здоровых лиц.

При опухолях надпочечников секреция АКТГ, как правило, угнетена и концентрация его в сыворотке крови ниже нормы.

Содержание кортизола и свободных 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) в плазме крови, так же как и экскреция 17-ОКС с мочой, у лиц с болезнью Иценко-Кушинга, повышено. Экскреция 17-кетостероидов (17-КС) у части больных также повышена, т.к. АКТГ регулирует помимо глюкокортикоидов и секрецию надпочечниковых андрогенов, уровень последних повышен при болезни Иценко-Кушинга и АКТГ-эктопированном синдроме, при доброкачественных аденомах надпочечника, которые, как правило, секретируют почти исключительно глюкокортикоиды, которые ингибируют секрецию АКТГ и надпочечниковых андрогенов. Это обстоятельство используется при дифференциальной диагностике синдрома, особенно у женщин. Низкий уровень тестостерона, дегидроэпиандростерона сульфата и d-4-андро-стендиона в плазме крови характерен для доброкачественной опухоли надпочечника. Содержание надпочечниковых андрогенов может быть слегка повышено при болезни Иценко-Кушинга, что не может исключить наличие и синдрома эктопированного АКТГ. При раке надпочечника характерно высокое содержание андрогенов.

Следует отметить, что базальное определение 17-ОКС и 17-КС в моче длительное время использовалось для диагностики болезни Иценко-Кушинга. Однако их использование с этой целью ограничивается рядом обстоятельств. При таких состояниях как тиротоксикоз и ожирение экскреция этих соединений увеличивается, а при гипотирозе - уменьшается, что не соответствует истинному состоянию гипер- или гипокортицизма. Кроме того, некоторые вещества, такие, как барбитураты, фенилгидантоин, op-DDD (хлодитан) ускоряют обмен кортизола в печени и изменяют скорость образования и уровень кортизола в плазме. Поэтому показатели базального содержания 17-ОКС в моче больше не используют для диагностики синдрома Иценко-Кушинга.

В противоположность экскреции метаболитов кортизола с мочой (17-ОКС) экскреция свободного кортизола с мочой является идеальным маркером секреции кортикостероидов надпочечниками. Экскреция его с мочой коррелирует с уровнем свободного кортизола в плазме крови. Наряду с этим она правильно отражает скорость экскреции кортизола при различных (перечисленных выше) состояниях (более того, является наиболее чувствительным маркером суточной его секреции) и соответствует биологически активной форме кортизола.

Для уточнения диагноза болезни и синдрома Иценко-Кушинга проводятся диагностические пробы с дексаметазоном и метопироном.

Проба с дексаметазоном (проба Лиддла). Проводится в виде малого и большого тестов. Дексаметазон является центральным блокатором секреции АКТГ. При малом тесте дексаметазон дают больному по 0,5 мг каждые 6 ч в течение суток (т.е. в 8 ч утра, в 14 ч, 20 ч и 2 ч утра). Мочу для определения 17-ОКС или свободного кортизола собирают с 8 ч утра до 8 ч утра два дня до назначения дексаметазона и также два дня в те же временные промежутки после приема указанных доз дексаметазона. Эти дозы дексаметазона угнетают образование кортикостероидов почти у всех практически здоровых лиц. Через 6 ч после последней дозы дексаметазона содержание кортизола в плазме ниже 135-138 нмоль/л (меньше 4,5-5,0 мкг/100 мл). Снижение экскреции 17-ОКС ниже 3 мг/сут, а свободного кортизола ниже 54-55 нмоль/сут (ниже 19-20 мкг/сут) исключает гиперфункцию коры надпочечников. У лиц, страдающих болезнью или синдромом Иценко-Кушинга, при проведении малого теста изменения секреции кортикостероидов не отмечается.

При проведении большого теста дексаметазон назначают по 2 мг каждые 6 ч в течение 2 сут (т.е. 8 мг дексаметазона в день). Также проводят сбор мочи для определения 17-ОКС или свободного кортизола (при необходимости определяют свободный кортизол в плазме крови). При болезни Иценко-Кушинга отмечается снижение экскреции 17-ОКС или свободного кортизола на 50% и более, в то время как при опухолях надпочечников или АКТГ-эктопированном (или кортиколиберин-эктопированном) синдроме экскреция кортикостероидов не изменяется (схема 17). У некоторых больных с АКТГ-эктопированным синдромом снижения экскреции кортикостероидов не выявлялось даже после приема дексаметазона в дозе 32 мг в день.

Можно рекомендовать и проведение так называемого упрощенного теста, при котором больной принимает внутрь в 23 ч 1 мг дексаметазона (C.A. Nugent и соавт., 1965). В 8 ч утра определяют уровень кортизола в крови, который у практически здоровых лиц ниже 5 мкг/100 мл (ниже 20 нг/мл), тогда как при болезни или синдроме Иценко-Кушинга содержание кортизола в плазме крови выше 10 мкг/100 мл (40 нг/мл). К сожалению, указанная проба не обладает высокой специфичностью. Так, при ее проведении отсутствует наблюдаемое в норме угнетение уровня кортизола у 12-14% больных, страдающих ожирением, и около 25% больных с различными хроническими заболеваниями. Также ложноположительные результаты наблюдаются у женщин, принимающих препараты с содержанием эстрогенов. Поэтому указанная проба не может заменить малую пробу Лиддла.

Схема 17. Механизмы и результаты большого дексаметазонового теста.

а - в норме: почти полное подавление экскрекции 17-окси и 17-кетостероидов; б - при болезни Иценко-Кушинга: снижение экскреции 17-окси и 17-кетостероидов на 50% и более; в - при синдроме Иценко-Кушинга: отсутствие изменения исходной экскреции 17-окси и 17-кетостероидов. Сплошная стрелка - точноустанов- ленные влияния, пунктирная - возможные влияния.

Проба с метопироном. Метопирон назначают по 750 мг и для уменьшения чувства тошноты, которая встречается у большинства больных, препарат рекомендуется принимать с пищей (возможна доза в 500 мг) каждые 4 ч; всего 6 приемов препарата (почти 2 суток). Экскреция 17-ОКС определяется в суточной моче, собранной до начала приема препарата, в течение приема, и в течение суток после приема метопирона. Угнетая активность 11-гидроксилазы (11-b-гидроксилаза), он приводит к снижению образования конечных продуктов стероидогенеза - кортизола, альдостерона и кортикостерона. Снижение количества кортизола в крови по механизму обратной связи повышает секрецию АКТГ с последующим усилением образования кортикостероидов. Однако в связи с блокадой 11-гидроксилазы синтезируются только предшественники кортизола (17-гидрокси-11-дезоксикортикостерон или S-вещество). При болезни Иценко-Кушинга после приема метопирона повышается экскреция 17-ОКС с мочой, тогда как при опухолях надпочечников (синдром Иценко-Кушинга) экскреция 17-ОКС не изменяется (схема 18).

Схема 18. Проба с метопироном при болезни Иценко-Кушинга. Объяснение в тексте.

У практически здоровых лиц экскреция 17-ОКС с мочой повышается до 10 мг/сут, тогда как при болезни Иценко-Кушинга достигает иногда 100 мг/сут. Вместо экскреции 17-ОКС с мочой при проведении пробы с метопироном можно ограничиваться определением уровня 11-дезоксикортизола в плазме до и через 4 часа после приема последней дозы метопирона. У больных с болезнью Иценко-Кушинга наблюдается повышение содержания 11-дезоксикортизола в плазме крови выше 140-143 нмоль/л (свыше 4.9-5 мкг/100 мл), при неопределяемом уровне кортизола.

Для диагностики болезни Иценко-Кушинга применяется проба с АКТГ или синактеном (синтетический аналог АКТГ). Малый тест проводится следующим образом: в 8-9 ч утра вводят 250 мкг синактена внутримышечно и через 30 и 60 мин после инъекции берут кровь для определения содержания кортизола.

Большой тест проводят у больных, у которых не было ответа на малый тест. 1 мг синактена-депо вводят внутримышечно в 9 ч утра и определяют уровень 17-ОКС или кортизола в плазме до и через 1, 4, 6, 8 и 24 ч после введения синактена. Возможен и второй способ проведения большого теста: 1 мг синактена-депо вводят внутримышечно в течение 3 дней и на 4-й день утром вводят 250 мкг синактена (короткого действия), после чего определяется уровень 17-ОКС или кортизола в крови. Последняя модификация большого теста чаще проводится для выявления скрытой недостаточности надпочечников. При болезни Иценко-Кушинга после пробы с АКТГ или синактеном повышаются содержание кортизола в крови и экскреция с мочой 17-ОКС и 17-КС. При опухолях надпочечников изменения секреции кортикостероидов не наблюдается.

Проба с лизин-вазопрессином. Этот синтетический аналог аргинин- вазопрессина является агонистом последнего, взаимодействует с V-1 рецепторами кортикотрофов гипофиза и стимулирует секрецию АКТГ. При проведении пробы 10 МЕ препарата вводят внутримышечно и содержание АКТГ и кортизола плазмы определяется до и через 60 минут после введения препарата. Вместо лизин-вазопрессина также применяется другой аналог аргинин-вазопрессина, названный десмопрессином или DDAVP, который применяется в дозе 10 мкг (D.A. Malerbi и соавт., 1993). Исследование позволяет провести дифференциальную диагностику между опухолями надпочечника, при которых уровень АКТГ в крови остается неопределяемым, и случаями болезни Иценко-Кушинга, при которых в базальных условиях имеется низкое (неопределяемое) содержание АКТГ в плазме крови, а после введения лизин-вазопрессина его концентрация в крови значительно повышается. Следует иметь в виду, что лизин-вазопрессин влияет, помимо гипофиза, на V-1 рецепторы гладких мышц, что сопровождается повышением АД, покраснением кожных покровов и различными желудочно-кишечными симптомами. Поэтому проведение пробы противопоказано у пожилых лиц, а также у больных с ИБС и глаукомой.

Проба с кортиколиберином. Кортиколиберин стимулирует секрецию АКТГ значительно сильнее по сравнению с лизин-вазопрессином. Для проведения исследования используется овечий кортиколиберин, который активен и у человека, в дозе 1 мкг/кг, чаще в дозе 100 мкг, внутривенно в виде болюсной (одномоментной, быстрой) инъекции. Как показали исследования L.K. Nieman и соавт. (1989), кортиколиберин человека оказывает более выраженное, чем овечий кортиколиберин, cтимулирующее влияние на секреции АКТГ гипофизом, что повышает диагностическую ценность препарата. Содержание АКТГ и кортизола в плазме крови определяется до и через 120 минут после введения кортиколиберина. Эта проба имеет огромное диагностическое значение для дифференциальной диагностики болезни Иценко-Кушинга. При этом при болезни Иценко-Кушинга содержание АКТГ в плазме крови увеличивается больше чем на 50%, а уровень кортизола - выше чем на 20%, тогда как при АКТГ-эктопированном синдроме концентрация АКТГ и кортизола в крови практически не изменяется (G.P. Chrousos и соавт., 1984). Стимулирующее влияние кортиколиберина на секрецию АКТГ может быть усилено одновременным применением лизин-вазопрессина (C. Favrod-Coune и соавт., 1993). Однако, как показали дальнейшие исследования, некоторые больные с АКТГ-эктопированным синдромом также отвечают повышенной секрецией АКТГ и кортизола на введение кортиколиберина. Этот недостаток уменьшается при введении кортиколиберина непосредственно в петрозальный синус (синусы турецкого седла) с последующим определением уровня АКТГ в периферической и в крови петрозального синуса (D.C. Aron и соавт., 1987). Тем не менее описаны случаи АКТГ-эктопированного синдрома, вызванного бронхогенным карциноидом, при котором был получен положительный ответ на пробу с дексаметазоном, метопироном и кортиколиберином (C.D. Malchoff и соавт., 1988).

Для исключения опухолей надпочечника раньше широко применялась рентгенография надпочечников (супраренография) с предварительным введением кислорода в околопочечное пространство (пневморен) или в пресакральную область (ретропневмоперитонеум). С этой же целью длительное время проводилось сканирование надпочечников с использованием йодхолестерина. У лиц, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, выявляется при этом билатеральное увеличение надпочечников. В случае опухоли надпочечника поглощение йодхолестерина отмечается преимущественно в области опухоли, в то время как противоположный надпочечник не выявляется: включение радиоактивного холестерина в ткань надпочечника резко снижено в связи с угнетением секреции АКТГ кортизолом, продуцируемым опухолью надпочечника. В связи с различными осложнениями, наблюдаемыми при проведении пневморена, и использованием радиоизотопов приведенные выше методы в настоящее время практически не применяются.

С целью получения информации о состоянии надпочечников применяется артерио- и венография. По информативности получаемых данных эти методы исследования не превосходят сканирование надпочечников, однако проведение вено- и артериографии в связи с пониженной сопротивляемостью организма к инфекциям и плохой заживляемостью ран у этих больных связано с определенным риском.

В последние годы получило широкое использование для целей диагностики опухолей УЗИ, КТ, МР-томографии. Последние два метода, несмотря на высокую стоимость исследования, позволяют выявить опухоли в тех случаях, когда все другие методы исследования дают отрицательный результат.

Дифференциальную диагностику болезни Иценко-Кушинга необходимо проводить с синдромом Иценко-Кушинга, причиной которого является опухоль надпочечника или синдром эктопированного АКТГ. Клиническая картина болезни во всех этих случаях идентична. При опухолях надпочечников уровень АКТГ в плазме крови снижен, при болезни Иценко-Кушинга повышен и достигает умеренных цифр, а при синдроме эктопированного АКТГ (различные, как правило, злокачественные опухоли) - высоких цифр. При болезни Иценко-Кушинга отмечается повышение секреции АКТГ в ответ на введение лизин-вазопрессина или кортиколиберина или обоих препаратов вместе. Экскреция 17-ОКС повышается после проведения (проба) с метопироном при болезни Иценко-Кушинга и остается без изменений при опухолях надпочечника и синдроме эктопированного АКТГ. Большой тест пробы с дексаметазоном приводит к снижению уровня кортизола в плазме и экскреции 17-ОКС более чем на 50 при болезни Иценко-Кушинга; снижение секреции при опухолях надпочечника и синдроме эктопированного АКТГ отсутствует.

Резко выраженная гипокалиемия с повышением уровня бикарбонатов в плазме крови, указывающим на наличие алкалоза (гипокалиемический алкалоз), а также нарушение углеводного обмена и гиперпигментация характерны для синдрома эктопированного АКТГ. Следует подчеркнуть, что при синдроме эктопированного АКТГ на первый план выступают тяжелые метаболические нарушения, которые и обусловливают тяжесть заболевания. Такие характерные для болезни Иценко-Кушинга клинические симптомы, как ожирение с перераспределением жира, кожные стрии, матронизм и другие не успевают полностью развиться из-за короткого течения болезни, вызванной наличием злокачественной опухоли. При подозрении на этот синдром необходимы рентгенологическое исследование грудной клетки (выявление бронхогенного рака или медиастинальной опухоли - нередко тимомы), а также тщательное обследование органов малого таза (опухоль яичников) и области живота (опухоли поджелудочной железы, надпочечника, почки). В случае наличия отрицательных результатов при рентгенологическом исследовании правильной топической диагностике опухоли помогает КТ или МР- томография. Катетеризация нижней полой вены и взятие крови на разных уровнях с последующим определением в этих пробах содержания АКТГ или кортиколиберина позволяют в некоторых случаях установить локализацию опухоли.

Помимо этого, опухолевыми маркерами при синдроме эктопированного АКТГ являются следующие вещества, циркулирующие в системном кровообращении: предшественник АКТГ или “большой “АКТГ, кальцитонин, онкофетальные белки, онкоплацентарный протеин, желудочно-кишечные гормоны, такие, как гастрин, гастринвысвобождающий пептид, соматостатин, панкреатический полипептид, вазоактивный интестинальный пептид.

Показано, что такие нейроэндокринные опухоли, как карциноид, локализованный в различных органах, опухоли островков поджелудочной железы, медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, мелкоклеточный рак легких имеют рецепторы к соматостатину. S. Lamberts и соавт. (1991) предложили использование меченного радиоактивным йодом-123 или индием 111 аналога соматостатина - октреотида для визуализации таких опухолей. Это исследование с успехом применяется для диагностики первичной опухоли при АКТГ-эктопированном синдроме.

Е. И. Маровой с соавт. (1980) описаны редкие клинические формы гиперкортицизма, при которых определяется высокий уровень кортизола при низком содержании АКТГ в плазме крови. Опухоли коры надпочечников у этих больных не было выявлено, и при обследовании было установлено отсутствие реакции коры надпочечников на введение АКТГ, метопирона и дексаметазона.

Болезнь Иценко-Кушинга (легкой и средней тяжести течения) необходимо дифференцировать от больных с ожирением, при котором наблюдается умеренная артериальная гипертензия, нарушение углеводного обмена, а иногда и умеренный гирсутизм. Для этих целей необходимо изучение содержания гормонов в крови и экскреции их с мочой, включая проведение пробы с дексаметазоном, метопироном и др. Стрии у больных с ожирением белого и очень редко розового цвета, кожа не истончена, отсутствует атрофия мышц. Ожирение равномерное и отсутствует перераспредаление подкожной жировой клетчатки. У больных ожирением скорость образования кортизола может быть умеренно увеличена, но повышенное содержание его в крови нормализуется после снижения массы тела больного. При этом также уменьшается до нормы экскреция с мочой кортикостероидов. Кроме того, у больных с ожирением сохранены суточный ритм секреции кортизола, нормальный ответ АКТГ на инсулиновую гипогликемию, а дексаметазоновая и метопироновая пробы дают такие же результаты, как и у здоровых лиц.