Основные симптомы болезни Иценко-Кушинга

Определенную трудность в диагностическом плане представляют больные с синдромом поликистозных (склерокистозных) яичников (синдром Штейна-Левенталя). У таких больных часто встречаются ожирение, гирсутизм, нарушение менструального цикла и бесплодие. Отмечается повышение ЛГ и тестостерона в крови, увеличение экскреции 17-КС. Однако экскреция 17-ОКС не превышает норму. Суточный ритм секреции кортизола сохранен; секреция кортикостеридов при проведении пробы с дексаметазоном не отличается от таковой у практически здоровых лиц. Кроме того, при синдроме поликистозных (склерокистозных) яичников отсутствуют симптомы (истончение кожи, атрофия мышц, остеопороз), развитие которых связано с катаболизмом белков. Специальные методы исследования (лапароскопия, гистерография, УЗИ) позволяют обнаружить изменения яичников.

Необходимо также проводить дифференциальную диагностику болезни Иценко-Кушинга и гипоталамического синдрома пубертатного периода (пубертатно-юношеский базофилизм, диспитуитаризм пубертатно-юношеского периода), для которого характерны ожирение, как правило, высокий рост, розовые стрии, умеренная гипертензия, нарушения менструального цикла; значительно реже нарушается углеводный обмен. У больных с гипоталамическим синдромом пубертатного периода выявляется, как правило, наряду с равномерным ожирением высокорослость, отсутствуют атрофия мускулатуры, остеопороз, отмечается некоторое ускорение полового развития и окостенения скелета. Содержание кортизола в крови, экскреция его с мочой умеренно повышены приблизительно у 50 больных, но дексаметазоновая и метопироновая пробы не изменены. Диетотерапия и снижение массы тела больных приводят к нормализации секреции кортикостероидов, восстановлению менструального цикла, побледнению стрий.

Следует отметить, что у некоторых лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается синдром, не только клинически близкий к синдрому Иценко-Кушинга, так называемый синдром псевдо - Иценко-Кушинга, но и включая некоторые данные биохимического (алкалоз, гипокалиемия, нарушения углеводного обмена и т. д.) и гормонального исследований. Имеют место выраженная общая слабость, снижение мышечной силы, "луноподобное” лицо, “туловищный” тип ожирения, стрии на коже живота. Умеренное повышение кортизола плазмы и увеличение его экскреции с мочой, нарушение циркадного суточного) ритма и снижение ответа на малый тест дексаметазоновой пробы. Однако секреция АКТГ в ответ на инсулиновую гипогликемию не нарушена. Прекращение приема алкоголя уже через 3 недели ведет к исчезновению признаков, напоминающих синдром Иценко-Кушинга. Одновременно происходит нормализация функции печени и обмена кортизола.

Лечение. При болезни Иценко-Кушинга лечение направлено на нормализацию секреции АКТГ и кортизола. С этой целью применяется несколько видов консервативного и хирургического лечения.

Медикаментозная терапия. Направлена на блокаду секреции АКТГ или кортикостероидов (кортизола). С этой целью применяются антисеротониновые препараты - ципрогептадин и метерголин (выше указывалось, что серотонинергические нейроны стимулируют секрецию АКТГ). Ципрогептадин является блокатором рецепторов серотонина и оказывает ингибирующее влияние на секрецию АКТГ на уровне гипоталамуса. После применения ципрогептадина в дозе до 24 мг в сутки в течение 3-6 месяцев наблюдается клиническая ремиссия, при которой наряду с улучшением клинических признаков болезни отмечается снижение содержания АКТГ и кортизола в плазме крови. Нормализуется скорость секреции кортизола и восстанавливается суточный ритм секреции АКТГ и кортизола. Аналогичные изменения в секреции АКТГ выявлялись при даче этого препарата больным, страдающим синдромом Нельсона. К сожалению, эффект ципрогептадина временный и через 1-1,5 мес. после отмены препарата секреция АКТГ вновь повышалась до уровня, наблюдаемого до лечения. Среди побочных эффектов препарата необходимо отметить увеличение аппетита и сонливость у некоторых больных. Несмотря на кратковременный терапевтический эффект, ципрогептадин с успехом применяется для подготовке больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга, к операции на гипофизе или надпочечниках. При этом удается сравнительно быстро достичь улучшения показателей метаболизма и клинического состояния больных. Лечение ципрогептадином показано у беременных с болезнью Иценко-Кушинга и у детей с этой патологией при подготовке их к гипофизэктомии. Кроме того, лечение ципрогептадином показано и больным, страдающим синдромом Нельсона. Положительный эффект у таких больных свидетельствует о прямом, а не только опосредованно через гипоталамус, влиянии ципрогептадина на макроаденому гипофиза. Недавно показано, что ритансерин, являющийся мощным селективным антагонистом серотониновых рецепторов 2-го типа приводит к нормализации секреции АКТГ и экскреции свободного кортизола у больных, страдающих болезнью Иценко-Кушинга.

Метерголин (производное спорыньи), обладающий антисеротониновой и дофаминергической активностью, снижает секрецию АКТГ как у практически здоровых лиц, так и у лиц, страдающих болезнью Аддисона, болезнью Иценко- Кушинга.

Парлодел (бромокриптин, бромэргон, абергин), агонист дофаминовых рецепторов, в дозе 2,5-7,0 мг в день применяется для лечения больных с болезнью Иценко-Кушинга, хотя эффективность такой терапии невелика.

Вальпроат натрия вызывает клиническую ремиссию как у больных с болезнью Иценко-Кушинга, так и у больных с синдромом Нельсона. Его действие обусловлено ингибирующим влиянием на трансаминазу g-аминомасляной кислоты, что приводит к повышению концентрации последней в гипоталамусе. Не исключается также, что влияние вальпроата натрия на ингибирование секреции кортиколиберина осуществляется посредством блокады репоглощения g-аминомасляной кислоты клетками гипоталамуса. Гамма-аминомасляная кислота (один из важнейших нейротрансмиттеров ЦНС) ингибирует секрецию кортиколиберина и соответственно АКТГ. Вальпроат натрия назначается в дозе 200 мг 3 раза в день. При этом наблюдается снижение содержания АКТГ в плазме и уменьшение экскреции 17-ОКС, свободного кортизола и 17-КС с мочой. Угнетение секреции АКТГ настолько выражено, что это подтверждается пробой с кортиколиберином: сниженный ответ АКТГ на внутривенное введение кортиколиберина. Считается, что вальпроат натрия, как и ципрогептадин и бромокриптин, больше влияют на аденомы гипофиза, развивающиеся из его средней доли.

Необходимо отметить, что перечисленные выше препараты применяются в комплексе с различными видами лучевой или хирургической терапии, что позволяет получать лучший клинический эффект за короткий срок.

Необходимо указать, что при АКТГ-эктопированном синдроме положительный эффект, проявляющийся в снижении секреции АКТГ и клиническом улучшении состояния больных, показан P.N. Maton (1989) и E. Kornely и соавт. (1991) у больных с синдромом Иценко-Кушинга при лечении их аналогом соматостатина октреотидом. Заболевание было обусловлено опухолью островков поджелудочной железы и метастазом карциноидной опухоли. Попытка использования октреотида для лечения больных болезнью Иценко-Кушинга оказалась неуспешной (B. Ambrosi и соавт., 1990).

Вторая группа лекарственных веществ, применяемых для лечения болезни Иценко-Кушинга и в особенности опухолей надпочечников и их метастазов, представлена адренолитическими препаратами. В первую очередь это о, п'- дихлордифенилдихлорэтан (o, p'-DDD), названный хлодитаном, который, по данным И.В. Комиссаренко (1975), блокирует стероидное действие АКТГ, подавляет секрецию кортикостероидов и вызывает токсическое повреждение митохондрий коры надпочечников вплоть до дегенерации и атрофии секреторых элементов паренхимы железы. В митохондриях хлодитан угнетает 11b-гидроксилазу 18-гидроксилазу, 3b-гидроксистероидную дегидрогеназу и ферменты, осуществлящие отщепление в молекуле холестерина боковой цепи, что приводит к угнетению образования кортизола, альдостерона и дегидроэпиандростерона. Хлодитан назначают начиная с суточной дозы 1-2 г и повышая ее ежедневно на 1 г каждую 1-3 неделю до 8-12 г в сутки. Хлодитан стойкий препарат и его период полураспада составляет 20-150 дней. Он хорошо аккумулируется жировой тканью и вследствие этого длительно в ней сохраняется. Так, хлодитан (митотан), по данным S. Leiba и соавт. (1989), выявляется в жировой ткани через 22 месяца после прекращения терапии.

При наступлении эффекта дозу препарата снижают наполовину. Курс лечения составляет 48-50 дней (200-300 г препарата). Обычно доза 5-6 г переносится хорошо; более высокие дозы могут вызвать побочное действие: анорексию, рвоту, диарею, сонливость, кожные сыпи, депрессию. Реже встречается гинекомастия, гиперлипидемия, повышение уровня в сыворотке крови печеночных ферментов. В случае появления симптомов недостаточности надпочечников (резкая слабость, гипотония и др.) к проводимой терапии необходимо добавить кортизон (25-50 мг) или преднизолон (5-10 мг) и лечение хлодитаном должно быть прервано.

Следует отметить, что лечение хлодитаном противопоказано женщинам молодого возраста, которые в ближайшие 3-5 лет предполагают иметь беременность и роды. Прием хлодитана может быть причиной спонтанных абортов, кроме того, не исключается его возможный тератогенный эффект.

Лечение хлодитаном проводится до наступления клинического эффекта. Хороший результат получен при комбинированном применении для лечения болезни Иценко-Кушинга хлодитана (митотан, лизодрен) и рентгенотерапии.

Аминоглутетимид (элиптен, ориметен), который вначале был предложен как противосудорожный препарат, блокирует стероидогенез на более ранних этапах образования кортикостероидов, угнетая конверсию холестерина в прегненолон и таким образом ингибируя образование всех предшественников кортизола и других стероидов (альдостерона, андрогенов).Помимо этого, аминоглутетимид также угнетает ароматизацию андростендиона в эстрон, что позволяет с успехом его применять для лечения рака молочной железы. Препарат применяется в дозе 250 мг 3-5 раз в сутки (0,5-2 г в сутки). В случае применения элиптена у 42% больных наблюдались клиническое улучшение и тенденция к нормализации биохимических показателей крови; у 16% больных отмечалось лишь улучшение биохимических показателей и у 42% лечение эффекта не дало. При синдроме Иценко-Кушинга вследствие рака надпочечника аминоглутетимид применяется в течение нескольких месяцев с регрессией клинических симптомов болезни и понижением содержания кортизола в крови и экскреции его с мочой. Среди побочных явлений при лечении элиптеном следует отметить тошноту, рвоту, анорексию, депрессию, сонливость, сыпь, головную боль. Сыпь, как правило, появляется в первые 10 дней лечения, а головная боль - при высоких дозах препарата. Элиптен, как и хлодитан, может применяться в сочетании с рентгенотерапией или хирургическим лечением.

Метопирон, блокирующий 11b-гидроксилазу, также применяется для лечения болезни Иценко-Кушинга в суточной дозе 0.5-4.0 г, (от 250 мг дважды в день до 1 г 4 раза в день). Длительность приема препарата составляет от 2 до 60 месяцев. Снижая секрецию кортизола, метопирон растормаживает образование его предшественников, в том числе 11-дезоксикортикостерона, повышенное образование которого может быть причиной гипертензии (с высоким риском гипертонического криза) и гипокалиемического алкалоза. У женщин метопирон может ухудшать гирсутизм как результат повышения образования надпочечниковых андрогенов. Побочные явления при терапии метопироном выявляются реже, но может встречаться тошнота, рвота. Элиптен и метопирон влияют на различные ферменты биосинтеза кортикостероидов, поэтому их совместное применение нежелательно, т.к. будет наблюдаться “суммирующее” действие.

Трилостан, являющийся ингибитором 3-b-гидроксистероидной дегидрогеназы, менее активен по сравнению с вышеприведенными препаратами и также применяется для лечения болезни Иценко-Кушинга. Препарат назначается по 30 мг 4 раза в день. Эти дозы препарата постепенно повышают под контролем содержания свободного кортизола в крови и моче до 480 мг в сутки. У 40-45% больных на таких дозах могут наблюдаться побочные явления, главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, а в случае наличия беременности - спонтанные аборты).

Производные имидазола: кетоконазол и этомидат. Кетоконазол длительное время применялся в качестве антимикотического средства, когда N. Sonino в 1987 г. показал, что он снижает содержание кортизола в крови путем блокирования синтеза холестерина. Для терапии болезни Иценко-Кушинга препарат назначают в дозе 400 мг 2 раза в сутки (через 12 часов) в течение месяца, а затем доза снижается до 400-600 мг в сутки. Под влиянием кетоконазола экскреция кортизола с мочой снижается уже через несколько дней. Побочные действия в виде тошноты, рвоты и болей в животе отмечаются у 1,2-2,5% больных, получающих дозы, обычно применяемые в качестве антимикотической терапии.

Второй препарат - этомидат, являющийся анестетиком и также относящийся к производным имидазола, как показали клинические наблюдения, угнетает синтез кортизола. H. M. Schulte и соавт. (1990) применили этомидат в виде внутривенной инфузии у больных с синдромом Иценко-Кушинга и показали, что препарат быстро и эффективно снижал уровень кортизола в сыворотке крови. Однако это действие препарата проявляется не только при синдроме Иценко-Кушинга, но и у практически здоровых лиц.

Мифепристон или RU 486 является стероидным антагонистом, блокируя связывание глюкокортикоидов с их рецепторами. Впервые RU 486 был с успехом применен для лечения АКТГ-эктопированного синдрома (L.K. Nieman и соавт., 1987). В связи с тем, что препарат блокирует рецепторы к глюкокортикоидам не только в тканях-мишенях, но и в гипофизе, что приводит к резкому повышению уровня АКТГ и кортизола в сыворотке крови. Поэтому RU 486 вряд ли будет применяться длительно для лечения болезни Иценко-Кушинга, хотя в ургентных случаях он применяется для контроля гиперкортизолемии. Так, Van der Lely и соавт. (1991) с успехом использовали этот препарат для ликвидации острого психоза у больного с синдромом Иценко-Кушинга.

Лучевая терапия. Применение различных видов ионизирующей радиации остается, несмотря на разработку микрохирургической техники для удаления микроаденом гипофиза, основным методом лечения болезни Иценко- Кушинга. Для подавления секреции АКТГ гипофизом проводится рентгенотерапия в общей дозе 45-50 Грей (4500-5000 рад), причем минимальные побочные явления отмечаются в случае, если разовая доза облучения не превышает 2 Грей (200 рад) на сеанс. Рентгенотерапия проводится по дробно-интенсивной методике возрастающими дозами по 0,75-1,0-1,5-2-2,5 Грей (75-100-150-200-250 рад) сначала через день, а затем ежедневно с таким расчетом, чтобы больной в течение недели получал 9-10 Грей (900-1000 рад). Удовлетворительные результаты рентгенотерапии наблюдаются у 50-60% больных. Более стойкая ремиссия болезни Иценко-Кушинга достигается повторением через 7-9 мес. курса облучения.

С этой же целью применяется g-терапия (кобальт - 60) с той же суммарной дозой, как и при использовании рентгенотерапии. Гамма-терапия дает меньше побочных эффектов, хотя ее эффективность несколько выше, но почти сравнима с рентгенотерапией.

В последние годы облучение гипофиза проводится тяжелыми частицами (протонами), обладающими высокой энергией и проникающей способностью. Облучение тяжелыми частицами-“протонными пучками” в суммарной дозе 80-100 Грей (8000-10000 рад) проводится однократно. Этот вид терапии наиболее эффективен в связи с тем, что энергия, освобождаемая протонами, выделяется в области аденомы гипофиза и при этом минимально повреждаются другие ткани (кожа, кости черепа, головной мозг). Облучению протоновым пучком подлежат больные только при выявлении у них эндоселлярных аденом гипофиза, причем размеры турецкого седла не должны превышать 15 мм в диаметре. Эффективность протонотерапии выше (по данным некоторых авторов, до 75% и даже 85%) по сравнению с рентгено- и гамматерапией.

Одной из разновидностей лучевой терапии является имплантация в область аденомы гипофиза радиоактивного иттрия (90Y) или радиоактивного золота (198Au). Гранулы радиоактивного иттрия или золота стереотаксическим методом трансназально-трансфеноидальным доступом вводят в ткань аденомы гипофиза. Деструкция ее достигается подбором гранулы изотопа соответствующего размера и формы. Зона деструкции вокруг гранул иттрия или золота составляет 0,8-1 см. Обычно необходимо имплантировать 2-3 стерженька радиоактивного иттрия с активностью каждого не более 2 мКи в каждую половину опухоли гипофиза. Для полного разрушения гипофиза необходимо обеспечить для всей железы дозу 1000-2000 Грей (100000-200000 рад), но так, чтобы окружающие ткани получили не более 50 Грей (5000 рад).

Кроме облучения, разрушение аденомы гипофиза достигается применением низких температур “холода” (криохирургия). Для этих целей используется жидкий азот, который подводят в область аденомы гипофиза также стереотаксическим методом с помощью трансназально-трансфеноидального доступа.

Разрушение или удаление аденомы гипофиза может быть достигнуто гипофизэктомией, которая рекомендуется при большой аденоме с супраселлярным ростом, вследствие чего развиваются симптомы сдавления перекреста зрительных нервов и различные типы неврологических нарушений. Трансфеноидальный доступ к опухоли гипофиза обеспечивает минимальную травматичность операции. В последние годы благодаря разработке методов микрохирургии гипофиза, при котором удаление аденомы или микроаденомы гипофиза проводится под контролем зрения (бинокулярный микроскоп со световолокнистой оптикой), показания к гипофизэктомии расширены.

Одним из методов лечения болезни Иценко-Кушинга является адреналэктомия. Как правило, показанием к ней являются быстро прогрессирующее течение заболевания, а также отсутствие эффекта от консервативных методов лечения. Оперативное вмешательство при болезни Иценко-Кушинга заключается в проведении односторонней или двусторонней тотальной адреналэктомии, возможно в сочетании с аутотрансплантацией коры надпочечника. Трансплантат надпочечника размером 10х1,5 мм подсаживают в подкожную клетчатку. Такая процедура позволяет снизить заместительную дозу глюкокортикоидов, а в некоторых случаях вообще обходиться без заместительной терапии.

Оперативное лечение проводят в два этапа. После удаления одного надпочечника в послеоперационном периоде, как правило, назначения кортикостероидов не требуется. После удаления второго надпочечника правильно проводимая заместительная терапия имеет огромное значение, и в первые дни суточная доза парентерально вводимого кортизона составляет 250-300 мг; в последующие дни дозу гидрокортизона постепенно снижают до 100 мг в сутки к 8-9-му дню. Затем инъекции гидрокортизона отменяют и больных переводят на прием преднизолона внутрь в дозе 5-15 мг в сутки. Преднизолон или другие пероральные кортикостероиды назначают из такого расчета: 2/3 дозы следует принимать в утренние часы (6-7 ч) и 1/3 - в вечернее время.

В некоторых случаях хорошие результаты могут быть получены после применения комбинированной терапии - односторонней тотальной адреналэктомии с последующей рентгенотерапией или медикаментозным лечением. Такая комбинированная терапия проводится больным с болезнью Иценко-Кушинга средней степени тяжести (лучевая терапия + односторонняя адреналэктомия и в некоторых случаях блокаторы синтеза кортикостероидов). При болезни Иценко-Кушинга тяжелого течения проводится односторонняя и реже двусторонняя адреналэктомия с последующим облучением гипофиза или применением препаратов блокаторов секреции АКТГ (ципрогептадин, парлодел). В случае проведения двусторонней адреналэктомии проводится заместительная терапия кортикостероидами. У 25-35% больных, подвергнувшихся двусторонней адреналэктомии, развивается синдром Нельсона (резкая гиперпигментация кожных покровов, лабильное течение надпочечниковой недостаточности, макроаденома гипофиза), что требует проведения гипофизэктомии или применения лучевой терапии с ингибиторами или без ингибиторов секреции АКТГ.

При наличии гипертензии показаны антигипертензивные препараты центрального действия (резерпин, адельфан и др), а при наличии сахарного диабета - диета и, как правило, пероральные сахароснижающие препараты. Инсулинотерапия требуется лишь в случае стрессовых ситуаций (операция, острые инфекционные заболевания и др). Для уменьшения проявлений остеопороза-препараты витамина D (дигидротахистерол /АТ -10/,тахистин, оксидевит, уван-a, рокалтрол), бисфосфонаты (оксидифон и др), остеохин.

Таким образом, основным методом лечения болезни Иценко-Кушинга остается облучение гипофиза, которое может сочетаться с адреналэктомией. Значительно чаще стало производиться трансфеноидальное удаление аденомы гипофиза. Определенное место в лечении заболевания отводится медикаментозной терапии, в частности, применению ципрогептадина, вальпроата натрия, парлодела, хлодитана.