АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М. Д. СТРАЖЕСКА

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. У дослідження було включено 80 хворих з м'якою (67,5%) та помірною (32,5%) ЕАГ, серед них - 41(51,3%) чоловіків і 39 (48,7%) жінок, середній вік - 52,9 ± 1,2 р. До контрольної групи ввійшли 20 пацієнтів із нормальним рівнем АТ, клініко-інструментальне обстеження яких дозволило виключити в них наявність АГ. Середній вік пацієнтів контрольної групи - 45,5 ± 2,3 р., серед них - 9 чоловіків (45%) та 11 жінок (55%).

Діагноз ЕАГ ставили методом виключення вторинних форм АГ, на підставі даних анамнезу, клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження. Перебіг АГ оцінювали за рівнем АТ відповідно до рекомендацій ВООЗ (1999). Не включали в дослідження хворих із захворюваннями печінки та нирок у стадії декомпенсації, серцевою недостатністю III-IV функціонального класу (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця), перенесеним у межах 6 місяців інфарктом міокарда чи гострим порушенням мозкового кровообігу, цукровим діабетом у стадії декомпенсації чи погано контрольованим, після хірургічних утручань, з рівнем офісного САТ 180 мм рт. ст. і вище і ДАТ 110 мм рт. ст. і вище, з вираженими ментальними порушеннями.

Перший етап дослідження включав: опитування і фізикальне обстеження хворих, вимірювання офісного АТ, комплекс лабораторних клініко-біохімічних методів дослідження (клінічні аналізи крові та сечі, біохімічний аналіз крові з визначенням вмісту електролітів (К⁺, Na⁺) в еритроцитах і плазмі, ліпідного спектра, рівня глікемії натще); визначення ПСЧ до кухонної солі; визначення поліморфізму гена АПФ та активності АПФ у плазмі; ЕКГ, ЕХОКГ, з розрахунком основних кардіометричних показників, відносної товщини стінок (ВТС), маси міокарда лівого шлуночка (ММЛШ, г), індексу ММЛШ (ІММЛШ, г/м²), фракції викиду (ФВ, %), хвилинного об'єму серця (ХОС, л/хв), ударного об'єму серця (УОС, см³), серцевого індексу (СІ, л/хв/м²), типу ремоделювання лівого шлуночка, загального периферичного опору (ЗПО, дин/см^-5сек).

Плазмову активність АПФ у сироватці крові визначали спектрофотометричним експрес-методом (за методикою П. П. Голікова, Н. Ю. Николаєвої, 1998).

Поліморфізм гена АПФ вивчали разом із відділом генетики атеросклерозу Інституту терапії АМНУ в 46 хворих на АГ методом полімеразної ланцюгової реакції з подальшим електрофорезом в агарозному гелі.

ПСЧ до кухонної солі визначали за методикою R. Henkin (1963) у модифікації Волкова В.С. і співавторів (1998); ПСЧ розцінювали як низький при концентрації натрію хлориду (при якій обстежуваний відчував смак солі) 0,08 % і нижче, середній (чи помірно підвищений) - 0,08 - 0,16 %, високий - 0,16 - 0,32 % і різко підвищений - 0,32 - 0,64 % та вище.

Після проведення основних клінічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження всім пацієнтам пропонували дієту № 10 за Певзнером зі вмістом кухонної солі - 2 г та обмеженням рідини до 1,5 л на добу протягом 7 днів, після чого вимірювали офісний АТ і проводили ДМАТ.

ДМАТ проводили з використанням апаратів Cardio Tens і АВРМ-02М (фірма Meditech, Угорщина) за стандартним протоколом через кожні 15 хвилин у денний час і через кожні 30 хвилин у нічний час. Отримані дані аналізували з використанням програмного забезпечення даних приладів. Розраховували середні показники систолічного АТ (САТ) та діастолічного АТ (ДАТ) за добу, а також у денний і нічний час, показники "навантаження тиском", варіабельності АТ, у середньому за добу та окремо для денного і нічного періодів, а також добовий індекс АТ з визначенням типу добової кривої АТ. Було проведено ДМАТ разом з добовим моніторингом ЕКГ 31 хворому.

На другому етапі дослідження всім обстежуваним проводили пероральне навантаження натрієм, на фоні якого повторювали ДМАТ. У випадку підвищення АТ на 5 мм рт. ст. і вище (за даними ДМАТ) пацієнтів вважали солечутливими (натрійзалежними). На підставі результатів ДМАТ хворі були умовно розділені на 2 клінічні групи. До першої групи ввійшли 38 хворих із НЗАГ (47,5%), серед них чоловіків - 15 (39,5%), жінок - 23 (60,5%), середній вік - 52,8 ± 1,8 р. Другу клінічну групу склали 42 пацієнта з ННАГ (52,5% від всіх обстежених хворих на ЕАГ), серед яких 26 чоловіків і 16 жінок (61% і 38,1% відповідно), середній вік - 53,2 ± 1,6 р. Обстежені хворі в двох клінічних групах не відрізнялися за віком (середній вік хворих у групі з ННАГ склав 53,2 ± 1,5 р., у групі з НЗАГ - 52,8 ± 1,8 р.) і стажем АГ (у середньому в групі з ННАГ - 7,2 ± 0,6 р., у групі з НЗАГ - 8,1 ± 0,4 р.).

На третьому етапі дослідження було сформовано 4 групи по 20 осіб. У кожній групі виявилася приблизно однакова кількість хворих з ННАГ і НЗАГ. Хворим кожної групи призначали антигіпертензивну терапію одним з 4 препаратів, які належать до засобів першої лінії при лікуванні АГ: інгібітор АПФ еналаприлу малеат (ренітек, фірма MSD, США), в-блокатор бетаксолол (локрен, фірма Sanofi-Synthelabo, Франція), діуретик індапамід-ретард (арифон-ретард, фірма Servier, Франція) і антагоніст кальцію лацидипін (лаципіл, фірма Glaxo Wellcome, Іспанія). Препарати призначалися в режимі монотерапії. Через 6 тижнів після початку лікування проводили ДМАТ і оцінювали ефективність терапії.

Критеріями нормалізації АТ (за даними ДМАТ) вважали зниження САТ у середньому за добу (САТ серед.) нижче 130, САТ денний (САТ ден.) нижче 140, САТ нічний (САТ нічн.) нижче 120 мм рт. ст., ДАТ у середньому за добу (ДАТ серед.) нижче 80, ДАТ денний (ДАТ ден.) нижче 90 і ДАТ нічний (ДАТ нічн.) нижче 70 мм рт. ст. (згідно з найбільш розповсюдженими у Європі нормативами, O'Braien E. et al., 1993, Сіренко Ю. М., 2000).

Вплив генотипу I/D поліморфізму гена АПФ на ефективність антигіпертензивної терапії інгібітором АПФ (еналаприлу малеат) і діуретиком (індапамід-ретард) вивчено в 40 хворих (20 з НЗАГ та 20 з ННАГ).

На підставі отриманих даних була створена база даних у системі Microsoft Excel 2000. Обробку результатів здійснювали за допомогою пакета статистичного аналізу в системі Microsoft Excel та пакета статистичних програм Statistica-6.0. Вірогідність розбіжностей середніх величин між групами оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента для незв'язаних груп, вірогідність показників на фоні лікування - Т-критерію Вілкоксона для зв'язаних груп. Вірогідність розбіжностей кількісних ознак у декількох групах визначали, використовуючи метод дисперсійного аналізу, якісних - метод X². Кореляційну залежність між двома множинами кількісних даних вивчали, обчислюючи коефіцієнт парної кореляції, залежність між якісними ознаками оцінювали, обчислюючи коефіцієнт взаємної спряженості (С).

Результати дослідження та їх обговорення. Результати проведених досліджень свідчать, що існують певні клінічні та гемодинамічні особливості АГ в солечутливих хворих. Так, виявлена вірогідна різниця в показниках вихідних офісних САТ і ДАТ та показниках офісних САТ і ДАТ після періоду низькосольової дієти. Вихідні значення офісного САТ і ДАТ у групах склали відповідно: у групі з НЗАГ 149,4 ± 1,5 і 93,2 ± 0,8, у групі з ННАГ - 153,4 ± 1,3 і 89,1 ± 1,3 мм рт. ст. Тобто, вихідний рівень САТ був нижчим (р < 0,05) а ДАТ - вищим (р < 0,01) у хворих із НЗАГ. В обох групах САТ і ДАТ знижувалися у відповідь на обмеження натрію в дієті. При цьому в групі хворих з ННАГ різниця між вихідним САТ і ДАТ та САТ і ДАТ на фоні низькосольової дієти в середньому по групі склала відповідно 5,7 ± 1,3 (р < 0,01) і 2,8 ± 0,9 (р > 0,05) мм рт. ст. У групі хворих з НЗАГ ця різниця склала 9,2 ± 1,4 (р < 0,001) і 13,8 ± 1,5 (р < 0,001) мм рт. ст., у контрольній групі - 1,7 ± 0,04 (р > 0,05) і 1,3 ± 0,02 (р > 0,05) мм рт. ст. відповідно.

Аналіз параметрів вихідного ДМАТ, проведеного на фоні низькосольової дієти у двох клінічних групах також виявив вірогідну різницю (р < 0,01) в показниках ДАТ (ДАТ серед., ДАТ ден., ДАТ нічн.), показниках навантаження тиском (за винятком часового індексу ДАТ у середньому за добу та індексу площі за параметром САТ серед.), а також варіабельності САТ і ДАТ у середньому за добу та у нічний час, які виявилися нижчими в хворих із НЗАГ.

Тобто, низькосольова дієта приводить до вірогідного зниження АТ в хворих на АГ, що є загальновідомим фактом, але при цьому в солечутливих пацієнтів ступінь зниження ДАТ на фоні низькосольової дієти є істотно та достовірно вищим, ніж у соленечутливих. Середні показники ДАТ, показники "навантаження тиском", а також варіабельність АТ на фоні низькосольової дієти в солечутливих хворих нижчі, ніж у соленечутливих.

Встановлено, що НЗАГ вірогідно частіше зустрічається в жінок (60,5% від усіх хворих у групі з НЗАГ в порівнянні з групою з ННАГ - 38,1 %, р < 0,05), у пацієнтів, що мають обтяжену спадковість щодо ЕАГ, надлишкову масу тіла і супутній цукровий діабет II типу.

Обтяжений сімейний анамнез у пацієнтів цієї групи виявлений у 92,1% випадків, тоді як у солерезистентних хворих - у 42,8% випадків (р < 0,01). Ожиріння в групі з НЗАГ відзначено в 55,2% хворих, у групі з ННАГ - у 30,9% (р < 0,05). Цукровий діабет II типу виявлений у 34% у групі з НЗАГ і в 14,3% у групі з ННАГ (р < 0,05). При цьому поєднання 2 факторів ризику розвитку ЕАГ (надлишкова вага та цукровий діабет) виявлене в 34,2% у групі з НЗАГ і в 7,2% у групі з ННАГ (р < 0,01). Поєднання 3 факторів ризику (ожиріння, цукровий діабет та надлишкове споживання кухонної солі) в групі солечутливих хворих встановлене в 23,7% випадків, тоді як у групі з ННАГ - тільки в 2,4% (р < 0,01). Усі жінки в групі з НЗАГ із супутнім цукровим діабетом мали надлишкову масу тіла.

Порівняльний аналіз показників ліпідного обміну в пацієнтів з ННАГ та НЗАГ виявив статистично вірогідну різницю між рівнем ХСЛПВЩ, який був нижчим в осіб із НЗАГ (у середньому по групах - 1,14 ± 0,02 і 1,04 ± 0,02 відповідно, р < 0,01) і ХСЛПНЩ, який був вищим у хворих із НЗАГ (у середньому по групах - 3,27 ± 0,2 і 4,65± 0,2 відповідно, р < 0,001). Показники загального холестерину були також вірогідно вищими в солечутливих хворих. Типірування дисліпідемії показало, що в групі солечутливих хворих вірогідно частіше, ніж у соленечутливих зустрічався II А тип. Взагалі в двох групах порушення ліпідного обміну було встановлено в 26 хворих, з них 18 (69,3%) виявилося солечутливих і 8 (30,7%) соленечутливих. Електролітний склад крові в двох порівнюваних групах також розрізнявся (хоча середньостатистичні показники в обох групах не перевищували верхніх та нижніх меж норми). Отримана статистично вірогідна різниця в рівні вмісту натрію в плазмі та еритроцитах, який був вищим у хворих із НЗАГ (р < 0,001 для натрію в плазмі і р < 0,01 для натрію в еритроцитах), а рівень вмісту калію в плазмі та еритроцитах у цій же групі був нижчим (р < 0,01).

У солечутливих хворих також часто, як і обтяжена спадковість, ожиріння та цукровий діабет зустрічався такий фактор ризику розвитку АГ, як надлишковий сольовий режим (22,6% у групі з ННАГ і 55,3% у групі з НЗАГ, р < 0,05). Підвищений ПСЧ до солі виявився в більшості пацієнтів обох клінічних груп, при цьому він був істотно та вірогідно вищим у хворих із НЗАГ (0,46 ± 0,03% у групі з НЗАГ і 0,23 ± 0,04% у групі з ННАГ, р < 0,001). У групі солечутливих хворих низький ПСЧ до солі не відзначений у жодного пацієнта, середній - тільки в 3 (7,9%), в інших випадках (92,1%) він був істотно підвищеним. У групі з ННАГ ПСЧ до солі перевищував 0,32% тільки в 26,1%. Частота зустрічальності низького ПСЧ у цій групі була вищою, ніж у групі з НЗАГ (31%).

Кореляційний аналіз взаємозв'язку між ПСЧ до кухонної солі і віком, вагою, індексом маси тіла, рівнем АТ, показниками центральної і внутрісерцевої гемодинаміки та ДМАТ, рівнем електролітів крові в пацієнтів обох клінічних груп та в контрольній групі виявив у групі солечутливих хворих помірний прямий кореляційний зв'язок між ПСЧ і площею тіла (r = 0,34, р < 0,05), ПСЧ і товщиною міжшлуночкової перегородки (r = 0,48, р < 0,01), ПСЧ і товщиною задньої стінки (r = 0,36, р < 0,05), ПСЧ і ВТС (r = 0,53, р < 0,01), ПСЧ і рівнем ДАТ у середньому за добу (r = 0,48, р < 0,01), ПСЧ і варіабельністю ДАТ у середньому за добу (r = 0,48, р < 0,01) і в нічний час (r = 0,48, р < 0,01). У групі хворих з ННАГ і в контрольній групі кореляційного зв'язку не виявлено щодо жодному параметра. Слід зауважити, що з 35 пацієнтів у цій групі, які мають обтяжений сімейний анамнез щодо ЕАГ, всі мали ПСЧ до солі понад 0,32% (тобто істотно підвищений). Серед цих хворих 34,3% відзначили в себе надлишковий сольовий режим. Поряд з цим у групі з ННАГ обтяжена спадковість щодо ЕАГ була в 42% хворих, ПСЧ до солі понад 0,32 тільки в 9,5% із них.

Вивчення параметрів внутрісерцевої гемодинаміки також дозволило виявити певні відмінності в осіб із ННАГ та НЗАГ. У хворих на НЗАГ були вірогідно більшими розміри лівого шлуночка (кінцевий систолічний об'єм, р < 0,001, кінцевий діастолічний об'єм, р < 0,05, кінцевий діастолічний розмір, р < 0,01), товщина стінок лівого шлуночка (р < 0,05), ММЛШ (р < 0,01) і ІММЛШ (р < 0,01). У групі солечутливих хворих було більше хворих з ексцентричною гіпертрофією лівого шлуночка (18,4% і 2,4% відповідно, р < 0,01) та гіперкінетичним типом гемодинаміки (34,2% у групі з НЗАГ і жодного хворого в групі з ННАГ). У пацієнтів із НЗАГ, що мають невеликий стаж захворювання (у середньому 4,3 ± 0,2 р.) ЗПО був відносно зниженим (у середньому 1532,6 ± 116,8) у пацієнтів, що страждають на АГ понад 5 років (у середньому 9,9 ± 0,5) відзначені вірогідно більш високі значення ЗПО (1885,7 ± 102,8, р < 0,05) при середніх значеннях СІ - 4,7 ± 0,4. Отримані дані свідчать, що в солечутливих пацієнтів АГ частіше має перебіг переважно з підвищеним серцевим викидом, який приводить до збільшення наповнення лівого шлуночка, що в свою чергу веде до збільшення його об'єму, підвищення діастолічної напруги стінки та розвитку ексцентричної гіпертрофії лівого шлуночка. Отримані нами дані дозволяють висловити припущення, що в солечутливих пацієнтів на початкових стадіях захворювання АГ частіше має перебіг зі зниженим периферичним опором, а на більш пізніх стадіях спостерігається його підвищення.

Аналіз параметрів ДМАТ, проведений на фоні навантаження натрієм, дозволив встановити ряд особливостей відповіді АТ на сольове навантаження в хворих із НЗАГ. У солечутливих пацієнтів відбувається підвищення рівня як САТ, так і ДАТ понад ніж 20 % від вихідного, що зберігається в нічний час, а також спостерігається вірогідне збільшення показників "навантаження тиском" і варіабельності АТ, чого не відзначається в хворих із ННАГ. Порушення нормального добового ритму АТ за рахунок його недостатнього зниження чи підвищення в нічний період частіше зустрічалося в солечутливих хворих. На підставі отриманих даних можна припустити, що в хворих із НЗАГ порушення взаємодії між обсягом циркулюючої крові та периферичним опором під впливом сольового навантаження є більш значущими і зберігаються більш тривалий період, про що свідчить підвищення АТ та його варіабельності в нічний час. Імовірно, більш істотне підвищення нічного ДАТ у хворих із НЗАГ, а також істотне зниження ДАТ на фоні обмеження натрію в дієті пов'язане з ендотеліальною дисфункцією і підвищеною чутливістю судин до констрикторних агентів (що як наслідок приводить до збільшення ЗПО), встановленими в солечутливих хворих (Uzu T. et al., 1996, Musiari L. et al., 1999).

Факт глибоких метаболічних та електролітних порушень у хворих із НЗАГ, на наш погляд, підтверджують дані добового моніторингу ЕКГ, який ми проводили одночасно з ДМАТ. В 13 хворих з 31 обстеженого на фоні проведення гострого навантаження натрієм протягом доби виникало від 2 до 5 епізодів депресії ST, тривалістю від 1 до 15 хв., що не супроводжувалися больовими відчуттями чи порушенням ритму, не були пов'язані з фізичною активністю, але були пов'язані з епізодами підвищення АТ. На ЕКГ після проведення моніторування в цих хворих негативна динаміка була відсутня. Проба з дозованим фізичним навантаженням на велоергометрі за методикою безупинно зростаючим навантаженням в жодному випадку не супроводжувалася симптомами, що могли бути розцінені як ішемічні. Порівняльний аналіз даних обстеження хворих, в яких на фоні сольового навантаження з'являлася депресія ST (1-ша підгрупа) та хворих, в яких за тих же умов подібних епізодів не було (2-га підгрупа), показав таке. Одинадцять пацієнтів з 13 з епізодами депресії ST при моніторуванні виявилися солечутливими. Серед цих хворих було вірогідно більше (у процентному співвідношенні) осіб з ожирінням, ніж серед хворих, в яких зсуву сегмента ST не спостерігалося (8 з 13 серед перших і 7 з 18 серед других, р < 0,05). Всі жінки із зазначеними змінами на ЕКГ мали надлишкову масу тіла, 6 із них - супутній цукровий діабет II типу. В жодного хворого 1-ї підгрупи не було в анамнезі ІХС чи скарг, що могли б бути розцінені як коронарні. Аналіз електролітного складу крові виявив вірогідні розбіжності концентрацій іонів натрію в плазмі та калію в еритроцитах. В пацієнтів 1-ї підгрупи натрію в плазмі було більше (р < 0,01), а калію в еритроцитах менше (р < 0,05), ніж у хворих 2-ї підгрупи. Сучасні ергометричні дослідження показують, що причини додаткових змін ST-T комплексу при зростанні АТ, в першу чергу, слід шукати в біохімічній ланці регуляції електричних процесів у клітинних мембранах (вміст і розподіл іонів кальцію, калію, натрію між субендо- і субепікардіальними м'язовими шарами, вплив катехоламінів) (Кушаковский М. С., 1983). Імовірно, в солечутливих пацієнтів, з огляду на їх підвищену чутливість до натрію, порушений вихідний калій-натрієвий баланс і більш глибокі порівняно з соленечутливими хворими метаболічні порушення, ці зміни виражені більш істотно. Крім того, як було показано (Кушаковский М. С., 1995), у людей, чутливих до кухонної солі, надлишкове її споживання супроводжується посиленим входженням іонів кальцію в клітин, а, як відомо, скорочення гладких м'язів судин обумовлюється наявністю іонів кальцію, потрібних для активації АТФ-ази міофібрил. У солечутливих пацієнтів також виявлена підвищена чутливість судин до дії вазоконстрикторних агентів. На підставі отриманих нами даних можна припустити, що подібні епізоди депресії сегмента ST при сольовому навантаженні, в умовах підвищення АТ (а, отже, в умовах збільшення потреби міокарда в кисні) можуть свідчити про погіршення коронарного кровотоку і бути наслідком минущої вазоконстрикції коронарних артерій, а також порушення метаболізму та електричних процесів у міокарді.

Дані, отримані в результаті вивчення I/D поліморфізму гена АПФ в хворих на ЕАГ, дозволили встановити таке. Частота зустрічальності D-алеля серед соленечутливих пацієнтів істотно вища. Частота зустрічальності DD-генотипу в групі з ННАГ склала 60,8%, а в групі з НЗАГ - 26,1% (різниця більш ніж у 2 рази, р < 0,01). У групі хворих з НЗАГ у 2 рази частіше зустрічався ID-генотип (43,5% у групі з НЗАГ і 21,7% у групі з ННАГ, р < 0,01 ). Тобто в солечутливих пацієнтів частіше зустрічається I-алель гена АПФ. Надлишкове споживання кухонної солі також частіше зустрічалося в пацієнтів, що мають алель I (ID та II-генотип). У групі з НЗАГ хворі з генотипом ID відзначили в себе надлишковий сольовий режим у 90% випадків, у групі з ННАГ на надлишкове вживання кухонної солі вказали 80% осіб із цим генотипом. Хворі з алелем I мали високий ПСЧ до солі у понад половині випадків, і тільки в одного пацієнта з II-генотипом ПСЧ виявився нижче 0,16%, тобто нижче середнього; ПСЧ до солі у групі з НЗАГ був вищим за середнє значення в 19 хворих (82,6%), при цьому різко підвищеним (понад 0,32%) у 10 хворих (43,5%). У 9 пацієнтів з 10 (90%) з ID-генотипом ПСЧ до солі був вищим 0,32%, хворі з генотипом II усі (100%) мали високий ПСЧ. У групі з ННАГ більшість пацієнтів (60,8%) мали середній ПСЧ до солі, незалежно від генотипу. Наші дані дозволили зробити висновок про те, що у формуванні солечутливості в хворих на ЕАГ (як у групі з ННАГ, так і в групі з НЗАГ) бере участь інсерційний алель гена АПФ. Це узгоджується з даними деяких інших досліджень (Hiraga H. et al., 1999, Giner V. et al., 1999), у яких солечутливість пов'язується з I алелем, і суперечить результатам досліджень (Francke S. et al., 1999, Kato N. et al., 2002), у яких підвищена чутливість до натрію пов'язується з алелем D. В хворих із НЗАГ поліморфізм гена АПФ (DD-генотип) був тісно та статистично вірогідно взаємозалежним із обтяженою спадковістю щодо ЕАГ (С = 0,55, р < 0,05), надлишковим сольовим режимом (С = 0,52, р < 0,01), частотою зустрічальності ІХС (С = 0,56, р < 0,05), ожиріння (С = 0,51, р < 0,05) і цукрового діабету (С = 0,45, р < 0,05). У групі з ННАГ встановлений вірогідний взаємозв'язок генотипу АПФ з обтяженою спадковістю (С = 0,35, р < 0,05) і ожирінням (С = 0,39, р < 0,05).

Порівняльний аналіз показників ДМАТ із застосуванням методу дисперсійного аналізу в хворих із ННАГ і НЗАГ окремо в кожній групі показав, що в соленечутливих хворих з генотипом DD вірогідно більш висока варіабельність ДАТ та показники "навантаження тиском". При цьому середні параметри САТ і ДАТ у групах статистично не розрізнялися. У групі хворих з НЗАГ отримана статистично значуща різниця в середніх показниках ДАТ, які були вищими в хворих з ID-генотипом. В солечутливих хворих з таким же ступенем вірогідності, як і в групі з ННАГ (р < 0,05) простежувався вплив поліморфізму гена АПФ (DD і ID-генотипи) на варіабельність САТ, добовий ритм АТ, а також показники "навантаження тиском".

Аналіз параметрів внутрісерцевої і центральної гемодинаміки у двох групах хворих, що мають різні генотипи I/D-поліморфізму гена АПФ, дозволив установити таке. В обох групах у пацієнтів із DD-генотипом розміри лівих порожнин серця, правого шлуночка, а також ММЛШ вірогідно більші (КДР, р < 0,05, КСР, р < 0,05, ЛП, р < 0,05, ПШ, р < 0,05, ММЛШ, р < 0,01), ніж у гомозигот за алелем I і гетерозигот.

Активність АПФ в плазмі взагалі по двох групах хворих виявилася підвищеною. При цьому в хворих із DD-генотипом активність АПФ у плазмі майже в 3,5 разу перевищувала таку в хворих із II-генотипом (54,2 ± 6,2 і 15,6 ± 2,3 відповідно, р < 0,001). У пацієнтів з ID-генотипом активність АПФ склала в середньому 33,5 ± 1,6. Середні величини плазмової активності АПФ у групі з ННАГ і НЗАГ статистично не розрізнялися (35,4 ± 5,7 і 35,2 ± 5,3 відповідно, р > 0,05). Не отримано також статистично вірогідної різниці рівнів АПФ між групами хворих з ННАГ і НЗАГ залежно від генотипу, але при цьому в обох групах активність АПФ була істотно вищою в осіб з алелем D.

Кореляційний аналіз між активністю АПФ та віком, ІМТ, рівнем офісного САТ і ДАТ, а також гемодинамічними показниками окремо в кожній клінічній групі (з ННАГ і НЗАГ) дозволив встановити таке. У групі з ННАГ існує тісний вірогідний (р < 0,05) взаємозв'язок між активністю АПФ і розмірами шлуночків серця (КДР, КСР, КДО, КСО), товщиною стінок (ТМШП і ТЗС), ММЛШ і ІММЛШ. Активність АПФ у плазмі в цій групі хворих негативно корелює з ФВ (r = -0,83, р < 0,01) і позитивно - з ЗПО (r = 0,57, р < 0,05) та рівнем офісних САТ (r = 0,63, р < 0,05) і ДАТ (r = 0,58, р < 0,05). У групі з НЗАГ вірогідного кореляційного зв'язку не встановлено щодо жодного параметра. Ми провели аналіз кореляційного зв'язку активності АПФ зі згаданими вище показниками в групі з ННАГ окремо для кожного генотипу поліморфізму гена АПФ. Встановлено, що зазначений кореляційний зв'язок існує тільки в носіїв D-алеля (DD-генотип).

Наші дані узгоджуються з даними інших досліджень, результати яких показали існування кореляції між плазмовою активністю АПФ і D-алелем гена АПФ. Як було показано раніше (Furrukh S. et al., 1997, Clarkson P. et al., 1997, Margues G. et al., 2002), D-алель гена АПФ асоціюється з активацією не-АПФ-опосередкованих шляхів утворення АТ ІІ з перевагою регуляторного впливу тканинних (місцевих) РАС, що супроводжується високим рівнем А ІІ, альдостерону, підвищенням чутливості гладком'язових клітин до циркулюючих катехоламінів і активацією процесів ремоделювання (гіпертрофія міоцитів і колагеноутворення з ділянками фіброзування). При цьому роль АПФ як ключового ферменту перетворення АТ І в АТ ІІ втрачається. Отже, на підставі отриманих нами даних можна відзначити, що у хворих із НЗАГ, які мають переважно I-алель гена АПФ, на відміну від хворих із ННАГ, плазмова активність АПФ істотно менш виражено впливає на процеси ремоделювання лівого шлуночка, про що свідчить відсутність кореляційного зв'язку між кардіометричними показниками та активністю АПФ у плазмі пацієнтів цієї групи.

Аналіз ефективності монотерапії 4 використаних у роботі препаратів, проведений із застосуванням методу дисперсійного аналізу, показав, що існують вірогідні розбіжності їх ефективності, як між групами хворих із ННАГ та НЗАГ, так і в групах. Під впливом проведеної терапії вдалося домогтися зниження САТ і ДАТ у всіх групах, однак ефективність терапії істотно розрізнялася. В групі з ННАГ однаково ефективно знижували САТ бетаксолол та еналаприлу малеат, ДАТ - бетаксолол, хворі в групі з НЗАГ виявили дуже високу чутливість до індапаміду-ретард по всіх параметрах і набагато меншу - до еналаприлу малеату. Терапія індапамідом-ретард у групі пацієнтів із НЗАГ дозволила досягти цільового АТ за показниками САТ у 100 %, ДАТ - у 75 % випадків. При аналізі добового ритму відзначена статистично вірогідна динаміка в групі хворих із НЗАГ. На фоні терапії індапамідом-ретард нормалізувався добовий індекс по параметрах середньодобовий АТ і середньодобовий САТ, при цьому всі хворі стали dippers. Також вірогідно і більш істотно, ніж у групі соленечутливих осіб, у пацієнтів із НЗАГ під впливом індапаміду зменшилися показники навантаження тиском (часовий індекс та індекс площі) і варіабельність ДАТ у середньому за добу (р < 0,05). Поряд із цим під впливом еналаприлу малеату в хворих з НЗАГ не тільки не знижувалася, але навіть вірогідно підвищувалася варіабельність САТ (р < 0,05). У групі з ННАГ найефективніше зменшували варіабельність АТ еналаприлу малеат, бетаксолол та лацидипін.

Був зареєстрований також різний вплив досліджуваних препаратів на циркадний ритм АТ. Так, в групі хворих із ННАГ добовий індекс істотно зріс під впливом лацидипіну та бетаксололу, а індапамід-ретард цей показник знизив. Навпак, в групі хворих із НЗАГ під дією індапаміду-ретард добовий ритм нормалізувався в 100% випадків, істотно підвищився під впливом эналаприлу малеату і практично не змінився в результаті лікування лацидипіном та бетаксололом.

Узагальнюючи результати проведеного порівняльного аналізу ефективності вивчених препаратів у групах, з урахуванням їх впливу на середній рівень АТ, варіабельність АТ, показники "навантаження тиском" і добовий ритм, можна розподілити препарати від найбільш ефективного до менш ефективного у групах в такий спосіб: у групі з НЗАГ - індапамід-ретард, бетаксолол, еналаприлу малеат, лацидипін; у групі з ННАГ - бетаксолол, еналаприлу малеат, індапамід-ретард та лацидипін. Таким чином, найефективнішим препаратом серед вивчених у пацієнтів із НЗАГ є діуретик індапамід-ретард, який вірогідно зменшує варіабельність, як САТ, так і ДАТ, "навантаження тиском" та нормалізує добову криву АТ.

Дані, отримані в результаті дослідження впливу I/D поліморфізму гена АПФ на ефективність антигіпертензивної терапії препаратами еналаприлу малеат та індапамід-ретард у хворих з ЕАГ взагалі, і в хворих з НЗАГ зокрема, продемонстрували, що I/D поліморфізм гена АПФ впливає на ефективність зазначених препаратів незалежно від солечутливості. В хворих на АГ взагалі, а також у кожній групі окремо (з ННАГ та з НЗАГ), простежується негативний вплив D-алеля гена АПФ на чутливість до проведеної терапії, а також на варіабельність АТ та його циркадний ритм. Слід відзначити, що в групі хворих із НЗАГ цей вплив виражений більш істотно.

ВИСНОВКИ

1. Виявлення індивідуальних особливостей порушення регуляції АТ та розробка на цієї основі диференційованих схем лікування хворих на ЕАГ є актуальною проблемою кардіології. На підставі вивчення клініко-гемодинамічних, генетичних та терапевтичних аспектів натрійзалежної АГ вирішена науково-практична задача кардіології - удосконалення діагностики та лікування ЕАГ у залежності від чутливості до кухонної солі.

2. Серед солечутливих хворих вірогідно частіше (р < 0,05) зустрічаються жінки, що дає підставу розглядати жіночу стать як фактор ризику розвитку солечутливості. В групі солечутливих пацієнтів вірогідно частіше, ніж у групі солерезистентних спостерігається поєднання АГ з ожирінням (р < 0,05), порушенням електролітного і ліпідного обмінів (р < 0,05) та цукровим діабетом II типу (р < 0,05), що свідчить про більш глибокі метаболічні зміни в цих хворих.

3. На механізми формування натрійзалежної АГ істотно впливає зниження чутливості рецепторів язика до солі. Встановлений прямий вплив "сольового апетиту" на процеси ремоделювання лівого шлуночка та його участь у механізмах формування відповіді АТ на перевантаження натрієм. Поріг смакової чутливості до солі прямо корелює з товщиною стінок лівого шлуночка (ТЗС, r = 0,36, р < 0,05; ТМШП, r = 0,48, р < 0,01; ВТС, r = 0,53, р < 0,01), площею тіла (r = 0,33, р < 0,05) , рівнем середньодобового ДАТ (r = 0,48, р < 0,01) та його варіабельністю в середньому за добу (r = 0,48, р < 0,01) і в нічний час (r = 0,48, р < 0,01).

4. Відмінною особливістю натрійзалежної АГ є відповідь АТ на сольове навантаження: підвищення АТ, його варіабельності, показників "навантаження тиском" (більшою мірою це стосується ДАТ), що зберігається в нічний час, та порушення добового ритму АТ. Обмеження добової кількості споживаної солі в солечутливих пацієнтів приводить до вірогідно більш вираженого зниження ДАТ, "навантаження тиском" та варіабельності АТ, ніж у соленечутливих. У хворих із натрійнезалежною АГ вірогідної динаміки показників ДМАТ при проведенні сольового навантаження не відзначається.

5. Сольове навантаження в пацієнтів із підвищеною чутливістю до солі може приводити до ішемічних змін на ЕКГ (депресія сегмента ST), які не супроводжуються клінічними проявами.

6. У солечутливих пацієнтів вірогідно частіше (р < 0,01), ніж у солерезистентних розвивається ексцентричне ремоделювання лівого шлуночка. В осіб із натрійзалежною АГ та невеликим терміном захворювання (не більше 5 років) АГ частіше має перебіг із відносно зниженим периферичним опором, в пацієнтів з більш тривалим анамнезом захворювання спостерігається його підвищення (р < 0,05).

7. Встановлено існування зв'язку I/D поліморфізму гена АПФ з особливостями клінічного перебігу натрійзалежної АГ. У формуванні солечутливості бере участь інсерційний алель гена АПФ. Обтяжена спадковість щодо ЕАГ пов'язана з алелем D, незалежно від чутливості до солі. Генотип АПФ (D-алель) негативно впливає на показники варіабельності і "навантаження тиском", а також процеси ремоделювання серця незалежно від солечутливості. У гомозигот за алелем D вірогідно (р < 0,05) більше розміри лівих порожнин серця, правого шлуночка, а також маса міокарда лівого шлуночка, ніж у гомозигот за алелем I та гетерозигот.

8. У хворих із DD-генотипом активність АПФ у плазмі істотно вища ніж у хворих із II-генотипом (р < 0,001). У групі з натрійнезалежною АГ існує тісний і вірогідний (р < 0,05) взаємозв'язок між активністю АПФ і розмірами шлуночков серця, товщиною стінок, масою міокарда та індексом маси міокарда лівого шлуночка. Активність АПФ у плазмі в цій групі хворих негативно корелює з ФВ (r = -0,83, р < 0,01) і позитивно - з ЗПО (r = 0,57, р < 0,05) та рівнем офісних САТ (r = 0,63, р < 0,05) і ДАТ (r = 0,58, р < 0,05). Зазначений кореляційний зв'язок існує тільки в носіїв D-алеля (DD-генотип). В хворих із натрійзалежною АГ плазмова активність АПФ не справляє істотного впливу на процеси ремоделювання серця, що може бути пов'язано, зокрема, з перевагою в цій групі алеля І гена АПФ.

9. Існують вірогідні розбіжності в антигіпертензивному впливі різних груп препаратів (інгібітор АПФ еналаприлу малеат, в-блокатор бетаксолол, діуретик індапамід-ретард і антагоніст кальцію лацидипін) на добовий профіль АТ в хворих на ЕАГ у цілому, а також в кожній групі окремо. Найбільш ефективним в солечутливих пацієнтів є діуретик індапамід-ретард, який вірогідно зменшує варіабельність, як САТ, так і ДАТ, "навантаження тиском" та нормалізує добову криву АТ.

10. На чутливість до терапії препаратами еналаприлу малеат та індапамід-ретард впливає генетичний поліморфізм гена АПФ. У хворих на АГ взагалі, а також у кожній групі окремо (з натрійнезалежною АГ та з натрійзалежною АГ), простежується негативний вплив D-алеля гена АПФ на ефективність проведеної терапії, а також на варіабельність АТ та його циркадний ритм. Однак у групі хворих з натрійзалежною АГ цей вплив виражений більш істотно.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим з установленою ЕАГ показане проведення тестів для визначення солечутливості, оскільки це дозволить виділити в окрему групу осіб із натрійзалежною АГ для подальшого призначення адекватної терапії.

2. Для діагностики солечутливості можна застосовувати метод перорального сольового навантаження (з розрахунку - 0,22 г/кг натрію хлориду, розведеного в 150 мл дистильованої води, однократно внутрішньо натще в ранковий час) і визначення порогу смакової чутливості до солі (при встановленні ПСЧ до солі 0,32 % і вище з великою часткою ймовірності можна припустити наявність у пацієнта натрійзалежної АГ).

3 Солечутливим пацієнтам з м'якою та помірною АГ необхідно наполегливо рекомендувати обмеження вживання в їжу кухонної солі, оскільки обмеження натрію в їх дієті на відміну від соленечутливих пацієнтів приводить до істотного покращення показників добового профілю АТ (середніх показників ДАТ, показників навантаження тиском, а також варіабельності САТ і ДАТ у середньому за добу та в нічний час). Низькосольова дієта також вірогідно ефективніше сприяє зниженню офісного ДАТ у солечутливих пацієнтів.

4. Для лікування АГ в солечутливих хворих рекомендується призначати діуретик (індапамід-ретард), який можна ефективно використовувати для монотерапії.

5. Пацієнтам з натрійзалежною АГ рекомендується проведення добового моніторування ЕКГ для виявлення можливих безбольових епізодів депресії сегмента ST.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Львова А.Б. Влияние пероральной нагрузки натрием на суточный профиль артериального давления у больных с эссенциальной артериальной гипертензией // Эксперементальная и клиническая медицина. - 2003. - № 1. - С. 80-84.

2. Львова А.Б. Сравнительный анализ антигипертензивной эффективности препаратов первой линии при лечении больных с различным ответом артериального давления на солевую нагрузку // Проблеми медичної науки та освіти. - 2004. - № 2. - С. 76-78.