Эмбриональные опухоли центральной нервной системы у детей: оптимизация лечения и результаты

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.01.08 - педиатрия

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ: ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ

КУМИРОВА ЭЛЛА ВЯЧЕСЛАВОВНА

Москва 2010

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные консультанты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Румянцев Александр Григорьевич

Доктор медицинских наук, профессор Желудкова Ольга Григорьевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Возный Эдуард Кузьмич

Доктор медицинских наук, профессор Делягин Василий Михайлович

Доктор медицинских наук, профессор Пунанов Юрий Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится на заседании диссертационного совета Д.208050.01 в ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (117513, Москва, Ленинский проспект, 117, корп.2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ФНКЦ ДГОИ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор В.М. Чернов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Опухоли мозга занимают второе место в структуре онкологических заболеваний у детей, уступая первое место острому лимфобластному лейкозу, и представлены большой гетерогенной группой новообразований с различным гистогенезом и биологическим поведением. Эмбриональные опухоли (ЭО) центральной нервной системы (ЦНС), выделенные в классификации ВОЗ в отдельную гистологическую группу (Louis D., 2007), это наиболее часто встречающаяся популяция высоко злокачественных опухолей детского возраста, которой принадлежит 25% от всех новообразований ЦНС у детей (Kuhl J, 2004, Sarkar C., 2005, Blaney SM, 2006). К этой группе относятся: медуллобластома (МБ) - 85%, реже встречаются примитивная нейроэктодермальная опухоль (ПНЭО) (2,5-6,6%), пинеобластома (ПБЛ), эпендимобластома (ЭБЛ), атипичная тератоид-рабдоидная опухоль (АТРО) и медуллоэпителиома (МЭП) (Гальперин Э.К, 1999, Packer R.J. 2005, Мацко Д.Е., 1998, Yang HJ, 1999, Reddy AT., 2000, www.cbtrus.org 2005, Norris LS., 2005, Timmermann B, 2006, Hinkes B.G., 2007, Johnston D. 2007, Gerber N., 2008). Однако, несмотря на их общий гистогенез, широко обсуждается целесообразность разделения МБ, ПНЭО, АТРО и других редких эмбриональных опухолей (РЭО) на основе различных молекулярно-биологических характеристик опухолей, прогноза, течения и исходов заболевания. Так, выживаемость больных старшего возраста с неметастатической МБ значительно улучшилась за последние два десятилетия (Walker DA, 2004, Kuhl J, 2004, Kun LE, 2006, Желудкова О.Г., 2003, 2005, Lannering B.,2008). В то время как, в группе больных младшего возраста с метастазами МБ, а так же у больных с РЭО ЦНС, несмотря на применение различных режимов полихимиотерапии, в том числе, и высокодозной с поддержкой периферическими стволовыми клетками, исход заболевания остается неудовлетворительным (Saran FH, 1998, Dunkel IJ, 1998, Mason WP, 1998, Kuhl J, 1999, Ho DM-T, 2000, Gururangan S., 2003, Gardner S., 2004, Tekautz TM, 2005, Hong T.S., 2005, Rutkowski S, 2006, Hinkes B.G., 2007, Thorarinsdottir HK, 2007, Dufour C., 2008). В последние годы наряду с клиническими факторами прогноза, становятся решающими в стратификации и лечении пациентов со злокачественными ЭО ЦНС факторы, изучаемые с помощью методов молекулярной биологии (Pomeroy SL, 2002, Grotzer MA, 2001, Aldosari N, 2002, Bayani J, 2000, Leonard JR., 2001, Gilbertson RJ, 2001, MacDonalda T.J., 2003, Chi S.N., 2004, Gajjar A., 2004, Packer RJ, 2005, Gilbertson RJ, 2005, Ellison DW., 2005, Tompson M., 2006, Коршунов А.Г. 2006, Milde T., 2008). В рамках международных многоцентровых клинических протоколов, проводимых в Европе и США, исследуются и стандартизируются факторы прогноза выживаемости больных с ЭО. В зависимости от этих факторов интенсифицируется или наоборот уменьшается объем комплексного лечения больных с ЭО ЦНС (Packer R.J., 1999, Hyder D.J, 1999, Thomas P.R., 2000, Strother D., 2001, Huang E, 2002, Michalski J., 2004, Oyharcabal-Bourden V., 2005, Kieran M. 2005, Rutkowski S., 2008). В связи с этим представляет интерес изучение результатов и оптимизация лечения детей с ЭО ЦНС, получивших комбинированное или комплексное лечение в Российской Федерации.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы является оптимизация терапии детей, больных эмбриональными опухолями ЦНС, основанная на анализе факторов риска, течения заболевания и оценке результатов комплексного и комбинированного лечения, проведенного в рамках многоцентрового открытого нерандомизированного сравнительного исследования.

Задачи: эмбриональный опухоль нерандомизированный лечение

Оценить непосредственную эффективность различных химиолучевых режимов в комплексном лечении детей больных медуллобластомой и редкими ЭО.

Выявить факторы прогноза, влияющие на выживаемость детей больных медуллобластомой и редкими ЭО на основе сравнительного анализа общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.

Провести оценку частоты встречаемости непосредственных побочных эффектов и осложнений комплексного лечения у детей больных МБ и редкими эмбриональными опухолями.

Определить наиболее эффективный режим лечения детей больных ЭО.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в Российской Федерации на большом клиническом материале проведена сравнительная оценка прогностических факторов, результатов лечения, и выживаемости больных с различными видами эмбриональных опухолей ЦНС. Анализ показателей выживаемости больных выявил благоприятные прогностические факторы: возраст больных старше 3-х лет, гистологический вариант эмбриональной опухоли (медуллобластома), отсутствие метастазов на момент первичной диагностики (М0 стадия), тотальное/субтотальное удаление опухоли, проведение комплексного программного лечения, а у больных с МБ - отсутствие неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров (CMYC амплификации, изохромосомы 17 и делеции 17р13 хромосомы). Выполнение программного лечения позволило добиться высоких показателей общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования - 60% и 56% соответственно. Достоверно лучший показатель общей выживаемости и без прогрессии достигнут у больных получивших комплексное лечение по сравнению с комбинированным (72/67% и 25/23% соответственно), (р=0,00). Анализ результатов выживаемости больных с эмбриональными опухолями ЦНС и токсичности программного лечения показал, что наиболее эффективными и безопасными современными программами лечения являлись схемы поддерживающей и цикловой ПХТ в сочетании со стандартными режимами ЛТ для больных старше 3-х лет.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Иммуногистохимические и молекулярно-биологические методы исследования (синаптофизин, виментин, нейронспецифическая энолаза, нейрофиламенты, III класса В-тубулин, S-100 протеин, глиально-кислый протеин, MYCС, NMYC и мутация 17 хромосомы, у больных с АТРО - экспрессия BAF47 (инативация INI1 гена 22q11.2 хромосомы)) определяют гистологический вариант эмбриональной опухоли ЦНС.

Программная полихимиотерапия является обязательным компонентом лечения больных с ЭО ЦНС (МБ, ПНЭО, ПБЛ, ЭБЛ, АТРО и МЭП) после хирургического лечения или лучевой терапии.

«Классические» схемы ПХТ (цикловая/поддерживающая) используются для всех больных с медуллобластомой и другими эмбриональными опухолями ЦНС старше 3-х лет в комплексном лечении после операции и ЛТ. Краниоспинальное облучение является обязательным методом комплексного лечения больных старше 3-х лет с эмбриональными опухолями.

Лечение больных с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью ЦНС с использованием протоколов HIT и СWS неэффективно и требует отличного от других больных с эмбриональными опухолями ЦНС подхода.

У пациентов младше 3 лет лучшие результаты показаны при проведении ПХТ после операции в отдельных случаях дополненные лучевой терапией. Возраст пациентов определяет выбор программы ПХТ.

В целом, результаты, полученные в ходе данного исследования, являются основой для адаптации и модификации существующих и разработке новых протоколов для диагностики и лечения ЭО ЦНС у детей с учетом выявленных и стандартизированных факторов прогноза как лечебно-диагностического характера, так и гистологических, молекулярно-биологических особенностей данных опухолей.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в практику работы лечебных баз ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ и клиник РФ, специализирующихся в области лечения опухолей ЦНС у детей (Москва, С-Петербург, Казань, Пермь, Владивосток, Иркутск, Екатеринбург, Н. Новгород, Воронеж, Ростов, Ростов-на-Дону, Якутск, Челябинск, Минск, Волгоград, Улан-Удэ). Определены и разработаны оптимальные программы лечения эмбриональных опухолей.

По теме диссертации опубликовано 52 печатных работ, в том числе в центральных утвержденных ВАК рецензируемых научных изданиях.

Материалы диссертации доложены на 19 российских и международных конгрессах и симпозиумах: II симпозиум “Диагностическая и интервенционная диагностика в педиатрии”, 12-15 сентября 1999, Москва; VI конгресс “Человек и лекарство”, 19-23 апреля 1999, Москва; VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-14 апреля, 2000, Москва; III рабочее совещание руководителей центров (отделений) детской гематологии/онкологии, 28-30 ноября 2002 г., Москва; постерный доклад на 34 конгрессе общества детских онкологов SIOP 2002, 18-21 сентября 2002, Порто, Португалия; IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 8-12 апреля, 2002 г, Москва; Первая Всероссийская Конференция по детской нейрохирургии, Москва, 18-20 июня 2003; XI Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Москва, 19-23 апреля 2004 года; Российская конференция «Комбинированное лечение опухолей головного мозга» Екатеринбург, 17-19 мая 2004 года; VII международный симпозиум «Новые технологии в нейрохирургии» Санкт-Петербург, 27-29 мая 2004 года; III Съезд детских онкологов Москва, 1-3 июня 2004 года; V рабочее совещание руководителей детских онкогематологических центров и отделений субъектов Российской Федерации «Организационные вопросы совершенствования специализированной помощи детям и подросткам с гематологическими и онкологическими заболеваниями» Москва, 25-27 ноября 2004 года; симпозиум SIOP Осло (Норвегия), сентябрь 16-20, 2004 год; VIII Рабочее совещание руководителей центров детской гематологии/онкологии, 15-18 ноября 2007, Москва; конференция по проблемам лечения опухолей ЦНС у детей, департамент ЗО Москвы, 28-29 ноября 2007; конференция в НПЦ, октябрь 2008; 40-ой конгресс SIOP, Берлин (Германия), октябрь, 2008; 41-й конгресс SIOP, Сан-Пауло (Бразилия), октябрь 2009.

Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров по детской гематологии/онкологии и иммунологии ФУВ РГМУ, в курсе лекций при подготовке врачей педиатров, гематологов и онкологов в РГМУ, ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Для оптимизации терапии детей старше 3-х лет, больных эмбриональными опухолями ЦНС необходимо осуществление комплексного лечения с проведением после операции краниоспинального облучения и программной ПХТ, что улучшает общую выживаемость с 25% до 67%.

Непосредственный эффект лечебной ПХТ и ЛТ с достижением полного ответа значительно улучшает выживаемость по сравнению с больными, имевшими стабилизацию болезни или частичный ответ.

Основные неблагоприятные прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных с редкими эмбриональными опухолями ЦНС и медуллобластомой являются: возраст больных младше 3-х лет, гистологический вариант эмбриональной опухоли (АТРО, эпендимобластома, пинеобластома, примитивная нейроэктодермальная опухоль), наличие метастазов при первичной диагностике, при медуллобластоме - наличие молекулярно-биологических маркеров (амплификация CMYC, изохромосомы 17, делеции 17р13), наличие остаточной опухоли, наличие вентрикулоперитонеального шунтирования у больных с МБ, непосредственный эффект лечебной химиолучевой терапии, комбинированное лечение или непротокольные индивидуальные схемы, изолированная локальная или краниоспинальная ЛТ.

Непосредственная токсичность программной ЛТ одинакова как у больных, получивших «КСО+локальное», так и «КСО+локальное+буст на МТС». Параллельная проводимая ХТ на фоне ЛТ увеличивает гематологическую токсичность, частоту и спектр инфекционных процессов, но так же увеличивает выживаемость общую и без прогрессирования у больных с ЭО ЦНС. Частота встречаемости гематологической токсичности ПХТ у больных ЭО при проведении различных программ лечения (цикловая/поддерживающая/SKK/CWS) не зависит от программы ХТ. Инфекционные осложнения чаще регистрируются у пациентов, получающих цикловую ХТ, ХТ по протоколам HIT-SKK и CWS. Однако, наилучшие показатели выживаемости отмечены при проведении поддерживающей схемы ПХТ.

Оптимальным режимом терапии эмбриональных опухолей ЦНС, кроме АТРО, является проведение краниоспинального облучения у детей старше 3-х лет после операции с последующей поддерживающей химиотерапией, а у больных младше 3-х лет интенсивной химиотерапией и последующей ЛТ. Лечение АТРО независимо от возраста требует проведения ПХТ с последующей ЛТ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации апробированы 6 февраля 2009 года на заседании совместной научно-практической конференции сотрудников ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ, отделений онкологии, нейрохирургии, неврологии, общей гематологии, онкогематологии, ПХТ и ТКМ РДКБ, МДГКБ N1, НПЦ медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко, ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследований и общую характеристику больных, 3 главы, посвященные результатам исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Объем работы составляет страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 85 таблицами, 68 рисунками. Список литературы содержит 342 работы иностранных и 20 отечественных авторов.

Работа выполнена в отделе нейроонкологии (зав. отд. доктор медицинских наук, профессор Желудкова О.Г.) ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ (директор - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев А.Г.) на базах отделений онкологии и онкогематологии, участвующих в кооперированном мультицентровом исследовании по лечению опухолей ЦНС (Москва, С-Петербург, Пермь, Казань, Владивосток, Иркутск, Екатеринбург, Н. Новгород, Воронеж, Ростов, Ростов-на-Дону, Якутск, Челябинск, Минск, Волгоград, Улан-Удэ).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований

В многоцентровом открытом нерандомизированном сравнительном исследовании проведена оценка результатов лечения 372 больных с эмбриональными опухолями центральной нервной системы за период с 1991 по 2008 гг. Лечение и динамическое наблюдение больных осуществлялось в отделе нейроонкологии ФГУ ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии Минздравсоцразвития РФ (директор, член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Румянцев А.Г.), отделениях онкогематологии, нейрохирургии и лучевой терапии различных клиник г. Москвы: Морозовской детской городской клинической больнице (главный врач, проф. Фомина В.Л.), ГУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН (директор, акад. РАМН и РАН Коновалов А.Н.), ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии Росмедтехнологий» (директор, член корр. РАМН, д.м.н., проф. Солодкий В.А.), ГУ Российская детская клиническая больница Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию (главный врач, проф. Ваганов Н.Н.), Научно-практическом центре медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы (директор, акад. РАЕН Притыко А.Г.), а так же региональных клиник: областных детских клинических больницах г. Нижнего Новгорода, Воронежа, Екатеринбурга, Перми, Детской республиканской клинической больницы МЗ РТ г. Казань, городской клинической больницы N31 г. С-Петербург, где проводились различные этапы терапии (операция, химиолучевое лечение).

Гистологическая верификация диагноза и иммуногистохимические исследования осуществлялись в референс-лаборатории патоморфологии ГУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН, где так же дополнительно проводились молекулярно-биологические исследования.

В базе данных отдела нейроонкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития РФ в соответствии с классификацией ЭО опухолей ЦНС ВОЗ 2007 г. было зарегистрировано 274 больных (74%) с первично-диагностированной, гистологически верифицированной МБ и 98 больных (28%) с РЭ ЦНС: 45 больных (12%) с ПНЭО, 13 больных (3%) с АТРО, 29 больных (8%) с ПБЛ, 3 больных (1%) с МЭП и 8 больных (2%) с ЭБЛ.

Среди больных старше 3-х лет часть пациентов с медуллобластомой получили лечение по программе мультицентрового рандомизированного клинического исследования «М-2000: Комплексное лечение медуллобластом у детей старше 3-х лет», часть больных - по протоколам HIT-91, РО/02-04, а больные в возрасте до 3-х лет, получили лечение по различным протоколам (HIT-SKK'92-00, ОХЛХ). Больным с редкими эмбриональными опухолями проводилось программное лечение по различным протоколам (ОХЛХ, РО/02-04, HIT-2000, HIT-91, CWS-96 и индивидуальным схемам) после операции или операции и лучевой терапии (ЛТ).

Таблица 1 - Распределение больных, включенных в анализ эффективности лечения и его токсичности

Характеристика больных	Всего
Больные, включенные в анализ эффективности	349
МБ	265
ПНЭО	38
АТРО	11
Пинеобластома	28
Медуллоэпителиома	1
Эпендимобластома	6
Больные, включенные в анализ токсичности ХТ	221
Больные, включенные в анализ токсичности ЛТ	218

Из 372 больных в анализ эффективности включены 349. Не вошли в анализ 23 больных (7%) по следующим причинам: выбыли из-под наблюдения после операции (n=3); родители отказались от ЛТ/ХТ (n=9); диагноз был установлен на аутопсии (n=1); ЛТ/ХТ не проведены по тяжести состояния (n=5); не получили первично комплексное лечение в связи с неверным гистологическим диагнозом и/или наблюдались только нейрохирургом более 4-6 месяцев до прогрессирования заболевания (n=5).

Определение М-стадии проводилось в соответствии с классификацией по Чангу 1969 года. М0 - нет признаков субарахноидальных или гематогенных метастазов (МТС); М1 - клетки опухоли в ликворе; М2 - метастазы в области заднечерепной ямки или супратенториально; М3 - узлы в спинальном субарахноидальном пространстве; М4 - экстраневральные метастазы.

Объем оперативного вмешательства оценивался следующим образом: биопсия - удаление менее 10% от первичного объема опухоли; частичное - удаление 10-49% опухолевой массы; субтотальное - удаление 50% опухолевой массы, но менее 100%, тотальное - полное удаление опухоли по протоколу операции и отсутствие остаточной опухоли по данным послеоперационной КТ/МРТ головного мозга.

В настоящее время считается, что стандартно используемые клинико-диагностические критерии (М-стадия, объем резекции, возраст) помогают только в стратификации пациентов на группы риска (стандартный или высокий), но не позволяют идентифицировать примерно 20-30% больных из группы стандартного риска, резистентных к планируемому лечению или неизвестное количество больных, которых можно отнести к группе «перелеченных» (Gajjar A., 2004). Поэтому крайне важно проводить референс-оценку гистологических материалов в референс-лаборатории, а так же пытаться стандартизировать молекулярно-биологические методики. Масштабные клинические исследования международных групп (Children's Oncology Group (COG) и International Society of Pediatric Oncology (SIOP)) направлены на идентификацию молекулярных маркеров, которые могут явиться факторами прогноза у больных с МБ (Gajjar 2004, Milde T., 2008, Lannering B., 2008). Мы провели анализ наиболее изученных молекулярно-биологических маркеров у больных с МБ, получивших лечение по протоколу М-2000: 17q gain - добавка обоих плечей хромосомы, 17p13 deletion - делеция хромосомы, CMYC-амплификация и NMYC амплификация.

Программная полихимиотерапия проводилась в зависимости от возраста и морфологического варианта опухоли.

Таблица 2 - Программы первичного лечения больных с ЭО ЦНС

Морфология опухоли	Программа < 3 лет >
МБ	РО/02-04, ОХЛХ, М-2000, HIT-SKK-92,00, HIT-91,00 (поддерживающая)
ПНЭО	HIT-SKK-92,00, HIT-91,00 (поддерживающая), РО/02-04, индивидуальные режимы
ЭБЛ	HIT-SKK-92, РО/02-04, цикловая
ПБЛ	HIT-SKK-92,'00, HIT-91 (поддерживающая), SIOP GCT-96
МЭП	HIT-SKK-92
АТРО	CWS-96, HIT-SKK-92, индивидуальные режимы

Разработанные сотрудниками НИИ ДГ программы комплексного лечения РО/02, РО/03, РО/04 предусматривают проведение цикловой полихимиотерапии после оперативного удаления опухоли. Программы полихимиотерапии включали два чередующихся цикла. Интервалы между циклами составляли 4 недели. Протокол предусматривал проведение 8 циклов ПХТ.

Три программы лечения отличаются видом препарата платины при РО/02 и РО/03 протоколе и интенсификацией ПХТ с применением повышенных доз циклофосфана и карбоплатина при РО/04.

Протокол PO/02:

1 цикл - винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 600 мг/м2 1, 2 дни в/в

2 цикл - цисплатин 40 мг/м21, 2, 3 дни в/в

этопозид 150 мг/м2 1, 2 дни в/в

Протокол PO/03 включает:

1 цикл - винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 600 мг/м2 1, 2 дни в/в

2 цикл - карбоплатин 400мг/м2 1 день в/в

этопозид 150 мг/м2 1, 2 дни в/в

Протокол PO/04 включает:

1 цикл - винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 1500 мг/м2 1, 2 дни в/в

2 цикл - карбоплатин 500 мг/м2 1 день в/в

этопозид 150 мг/м2 1, 2 дни в/в

Протокол ОХЛХ предусматривал проведение после операции 4 циклов ХТ двух чередующихся циклов до лучевой терапии и после облучения:

1 цикл - винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) 1 день в/в

циклофосфан 1500 мг/м2 1, 2 дни в/в

2 цикл - карбоплатин 500 мг/м2 1 день в/в

этопозид 150 мг/м2 1, 2 дни в/в

По протоколу М-2000 лечились больные с МБ, возраст которых был старше 3 лет. В соответствии с протоколом М-2000 больные группы стандартного риска получали или только стандартную ЛТ или стандартную ЛТ на фоне ХТ (еженедельное введение VCR и однократное введение CCNU).



Схема цикловой химиотерапии

Цикл 1

Винкристин 1,5 мг/м2 в/в струйно (максимально 2 мг) 1 и 8 дни

Циклофосфамид 1500 мг в/в капельно за 1 час с уромитексаном 1, 2 дни

Цикл 2

Цисплатин 90 мг/м2 в/в капельно 1 день

Этопозид 150 мг/м2 в/в капельно/1 час 1-3 дни

Рисунок 1. Схема поддерживающей ПХТ по протоколу М-2000 и HIT-91.

CCNU 75 мг/м2 per os в первый день цикла.

Винкристин (VCR) 1,5 мг/м2 (максимально 2 мг) внутривенно струйно в 20,0 мл физиологического раствора вводится в 0, 7 и 14 дни цикла.

Цисплатин (CDDP) в дозе 70 мг/м2 вводится в 1-й день цикла.

В дальнейшем, учитывая схожесть цикловой ХТ протокола М-2000 и режимов ОХЛХ/РО-02-04, а так же поддерживающей схемы протокола М-2000 и HIT-91-00, мы распределили больных, получивших эти виды лечения в 2 группы - получивших поддерживающую схему и цикловую схему.

Пациенты младше 3 лет получали лечение по протоколу HIT-SKK-92/2000 с интравентрикулярным введением метотрексата через резервуар Омайо. 

Таблица 3 - Схема химиотерапии протокола HIT-SKK'92

Элемент II s (3, 12, 21 недели)	Элемент III s/1 (5, 14, 23 недели)	Элемент III s/2 (7, 16, 25 недели)	Элемент IV s (9, 18, 27 недели)
МТХ 2 мг/м2 интравентрикулярно с 1 по 4 дни VCR 1,5 мг/м2 в/в 1 день Циклофосфамид 800 мг/м2 в/в в течение 1 ч с 1 по 3 дни (месна)	МТХ 2 мг/м2 интравентрикулярно в 1+2 и 15+16 дни VCR 1,5 мг/м2 в/в 1,15 дни МТХ 5 г/м2 в/в в течение 24 ч лейковорин 15 мг/м2 x 6	МТХ 2 мг/м2 интравентрикулярно в 1+2 и 15+16 дни VCR 1,5 мг/м2 в/в 1,15 дни МТХ 5 г/м2 в/в в течение 24 ч лейковорин 15 мг/м2 x 6	МТХ 2 мг/м2 интравентрикулярно с 1 по 4 дни Карбоплатин 200 мг/м2 в/в в течение 1ч с 1 по 3 дни VP-16 150 мг/м2 в/в в течение 1 ч с 1 по 3 дни

HIT-SKK-92 состоит из 3-х элементов, которые чередуются между собой с интервалом 1-2 недели. Три элемента повторяются трижды (3 цикла). По окончании ХТ проводилась МРТ головного и спинного мозга и оценка ответа на терапию. При сохраняющемся полном ответе терапию завершали. При наличии остаточной опухоли после первых 3-х циклов ХТ у больных старше 18 месяцев получали ЛТ (КСО 24 Гр, ЗЧЯ 54,6 Гр), с последующими 4-мя блоками поддерживающей ПХТ (см схему поддерживающей ПХТ по протоколу М-2000). У больных младше 18 месяцев при сохраняющейся остаточной опухоли проводились блоки поддерживающей ПХТ до достижения возраста старше 18 мес. При возможности у больных с остаточной опухолью выполняли резекцию опухоли.

HIT-SKK-2000 предусматривал, кроме 3-х циклов ПХТ с HD-MTX проведение дополнительно двух блоков без введения высокодозного метотрексата. При наличии резидуальной опухоли после 3-х блоков ПХТ у пациентов старше 18 месяцев проводилась ЛТ в редуцированной дозе 23,4 Гр на КСО и 54-55 Гр на ложе опухоли с последующим проведением 4-х циклов поддерживающей терапии.

Часть пациентов с АТРО получили лечение по европейскому протоколу CWS 96: ПХТ проводилась по ветви для пациентов высокой группы риска. 9-12 блоков: I2VA (ифосфамид 3 г/м2 1-2 дни, винкристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15 дни, адриамицин 40 мг/м2 1-2 д)., VAIA (ифосфамид 3 г/м2 1-2 дни, винкристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15 дни, актиномицин 1,5 мг/м2 1 д)., VA (винкристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15, 22 дни, актиномицин 1,5 мг/м2 1 д). Перед каждым блоком ПХТ выполнялось эндолюмбальное введение химиопрепаратов: метотрексат 8-12 мг, преднизолон 6-10 мг, цитозар 20-30 мг. Затем проводилась лучевая терапия в стандартном режиме: КСО+локально (35+55-60 Гр), затем 7 циклов VAС (без эндолюмбального введения) по схеме (винкристин 1,5 мг/м2 1, 8, 15, 22 дни, актиномицин 1,5 мг/м2 1 д, циклофосфан 20 мг/кг 1 д).

Известно, что ЭО имеют склонность к метастазированию в пределах ЦНС, поэтому важным является проведение краниоспинального облучения (КСО). ЛТ в стандартных случаях начиналась на 8-21 сутки после операции, проводилась 5 дней в неделю, продолжительностью 6-7 недель, на аппарате для дистанционной ЛТ "Агат Р-1" с использованием источника 2 см, изотоп - кобальт-60, а так же на линейном ускорителе "SL 20".

Эффект ПХТ и ЛТ как компонента комбинированного и комплексного лечения был оценен у больных с ЭО ЦНС по следующим критериям: непосредственный эффект ПХТ - определен у больных, которые имели остаточную опухоль после операции или операции и ЛТ по критериям ПО, ЧО, СБ, ПБ; непосредственный эффект ЛТ - определен у больных, которые имели остаточную опухоль после операции или операции и ПХТ по критериям ПО, ЧО, СБ, ПБ; общая выживаемость - оценена у больных, получивших ЛТ и ПХТ как с лечебной, так и с адьювантной целью; бессобытийная выживаемость - оценена у больных, получивших ЛТ и ПХТ с адьювантной целью.

Непосредственная эффективность различных методов лечения была оценена по стандартным критериям: полный ответ (ПО) - полное отсутствие опухоли по данным КТ/МРТ, частичный ответ (ЧО) - большее, чем на 50% уменьшение размера опухоли по данным КТ/МРТ, стабилизация болезни (СБ) - меньшее, чем на 50% уменьшение размера опухоли по данным КТ/МРТ, прогрессирование болезни (ПБ) - большее, чем на 25% увеличение размеров.

Токсичность, как непосредственная, так и отдаленная, применяемой ЛТ/ХТ, существенно лимитирует достижение максимального эффекта используемой терапии у больных с эмбриональными опухолями ЦНС, что давно и активно обсуждается в международных клинических исследованиях (Bleyer W., 1981, Packer R., 1990, Evans A., 1990, Cohen BH, 1990, Bouffet E, 1994, Bailey CC, 1995, Gentet J., 1995, Jefferies S, 1998, Kortmann R., 2000, Marec-Berard P., 2002, Lannering B., 2008). Дискутируется также вопрос о месте ХТ (до, во время или после ЛТ). Некоторые исследователи (CCS группы-Evans A., 1990), говорят об усилении токсичности при проведении ХТ на фоне ЛТ (особенно о повышении гематологической токсичности и риска инфекционных осложнений), другие (Packer R., 1990, Kortmann R., 2000) не выявляют этой зависимости, но свидетельствуют о возникающей необходимости модификации доз, режимов ХТ параллельно с ЛТ.

Оценка токсичности химиолучевой терапии проводилась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ (2000 г). Анализ токсичности ЛТ выполнена у 218 больных из 284 (78%), получивших ЛТ. Токсичность программной ПХТ оценена у 221 больных из 321 (70%), получивших ХТ, при соблюдении следующих условий: наличие данных для анализа, проведение ЛТ (КСО+локальной, или КСО, или локальной, или КСО+локальной+буст на МТС), проведение ХТ (цикловой, поддерживающей, HIT-SKK, CWS).

В анализ токсичности не вошли больные, выбывшие из-под наблюдения после операции, или родители отказались от ЛТ/ХТ, или диагноз был установлен на аутопсии, или ЛТ/ХТ не проведены по тяжести состояния, или не удалось получить данные по токсичности, или химиотерапия проводилась по нестандартным схемам.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Информация о каждом больном фиксировалась в специально созданной базе данных в программе «Statistica 6.0», где проводился анализ и статистическая обработка полученных результатов, оценка общей и выживаемости без прогрессирования (с использованием метода Каплан-Майера). Общая выживаемость определялась от даты первичной операции по удалению опухоли до момента последнего контакта с пациентом или смерти пациента. Выживаемость без прогрессирования - от даты первичной операции по удалению опухоли до момента прогрессирования заболевания (рецидива) или смерти, или до последнего обследования при отсутствии рецидива. Для презентации результатов выстраивались соответствующие кривые и сводные таблицы корреляции. Сравнение результатов проводилось при помощи Log-Rank теста. Разница в выживаемости между группами считалась статистически значимой при р<0,05. Сравнение различных протоколов лечения, а так же токсичности в таблицах проводилось с помощью непараметрического метода сравнения - 2 медианного теста (метод Краскела-Уоллиса).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки результатов лечения в анализ включено 274 больных (74%) с медуллобластомой первично-диагностированной, гистологически верифицированной и 98 больных (28%) с редкими эмбриональными опухолями ЦНС: 45 больных (12%) с примитивной нейроэктодермальной опухолью, 13 больных (3%) с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью, 29 больных (8%) с пинеобластомой, 3 больных (1%) с медуллоэпителиомой и 8 больных (2%) с эпендимобластомой, зарегистрированных в базе данных отдела нейроонкологии ФГУ ФНКЦ ДГОИ Минздравсоцразвития России.



Рисунок 2. Распределение больных, в зависимости от морфологического варианта опухоли

В зависимости от возраста больные распределились следующим образом.

Рисунок 3. Распределение пациентов в зависимости от возраста

Основную группу составляли пациенты старше 3-х лет. Младше 3-х лет оказалось 22% больных.

Рисунок 4. Распределение пациентов в зависимости от возраста и морфологического диагноза

Около половины больных с ЭО были в возрасте от 4 до 9 лет, это в первую очередь касается больных с МБ. В группе больных с РЭО преобладали пациенты в возрасте до 3 лет, кроме больных с ПБЛ и ПНЭО.

По полу больные распределились следующим образом:



Рисунок 5. Распределение больных по полу

Рисунок 6. Распределение больных по полу и морфологическому диагнозу

При оценке общей группы больных с ЭО преобладали пациенты мужского пола, что составило 63% (221 больных). Как и для всех опухолей ЦНС, среди пациентов с МБ, ПБЛ и ЭБЛ преобладали мальчики, в группах пациентов с ПНЭО и АТРО отмечалось небольшое преобладание девочек.

Рисунок 7. Распределение больных в зависимости от М-стадии



Рисунок 8. Распределение больных в зависимости от М-стадии и морфологического диагноза

При обследовании пациентов с М0 стадией было 159 больных (45%), представительной оказалась группа с М3-стадией опухолевого процесса - 94 больных (27%) и М1 стадией 40 больных (12%). 30 больных (8%) со злокачественными ЭО были недообследованными. Из них 15 больных с МБ, 9 больных с ПНЭО, 3 больных с АТРО и 2 больных с ЭБЛ, что составило 6/23,7/27,3/33% соответственно.

В зависимости от локализации опухоли больные распределись следующим образом:

Рисунок 9. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли

50% больных с ЭО имели инфратенториальную локализацию опухоли. Супратенториальные опухоли встречались у 15% больных, единичный случай первичной спинальной локализации у пациента с ПНЭО. 34% пациентов при первичной диагностике имели метастазирование в пределах ЦНС. У 2-х пациентов с МБ до 3-х лет выявлены экстраневральные МТС.



Рисунок 10. Распределение больных в зависимости от локализации опухоли и морфологического диагноза

Локализация ЭО зависела от гистологического варианта. МБ и АТРО чаще локализовались инфратенториально, в то время как другие РЭО чаще были представлены супратенториально. Первичное метастазирование выявлялось у больных с МБ, АТРО и ПНЭО.

В исследуемой группе выполнена референс-оценка гистологических препаратов больных, оперированных вне НИИ НХ им. Н. Н. Бурденко с помощью иммуногистохимических и цитогенетических исследований. Все эмбриональные опухоли экспрессировали синаптофизин. Диагноз АТРО верифицировали с помощью иммуногистохимического (отсутствие экспрессии BAF47) и молекулярно-биологического исследования (инактивация INI1 гена 22q11.2 хромосомы). Диагноз был изменен у 1/3 больных (n=27) с ЭО ЦНС из 85 пересмотренных, что составило 32%. Чаще всего ошибки были при верификации диагноза ПНЭО и АТРО. Мы проанализировали группу пациентов с ЭО ЦНС, у которых был неверный первичный гистологический диагноз.

Таблица 4 - Распределение больных с пересмотренным гистологическим диагнозом и с ПБ

Диагноз после пересмотра	Диагноз после пересмотра	Всего	%
	МБ	ПНЭО	АТРО	ПБЛ
Оставлен прежним	15	2	0	0	17	46
Изменен	1	11	4	4	20	54
Всего	16	13	4	4	37	100

Из 109 больных с ЭО ЦНС, у которых было зарегистрировано ПБ, у 20 - диагноз был изменен при пересмотре, что составило 54%. ПБ отмечалось у большинства больных с ПНЭО, у всех с АТРО и ПБЛ в связи с неадекватностью лечения при неверном гистологическом диагнозе.

При анализе молекулярно-биологических маркеров (CMYC, NMYC, 17p13 и 17q) у 103 больных с МБ нами были получены следующие результаты: 17q gain диагностирована у 55 больных - 53%, 17p13 deletion - у 41 больного - 39%, CMYC-амплификация - выявлена у 5 больных (5%), что соответствует литературным данным (Scheurlen WG., 1998, Grotzer MA, 2001, Aldosari N, 2002, Коршунов А.Г. 2006), NMYC амплификация - у 6 больных (6%).

Лечение ЭО ЦНС на первом этапе должно включать оперативное вмешательство с целью максимально радикального удаления опухоли и верификации гистологического варианта опухоли.

Рисунок 11. Распределение больных в зависимости от объема операции

62% больных были с субтотально удаленной опухолью. У 20% больных - остаточная опухоль не определялась. В единичных случаях была выполнена биопсия, у некоторых больных объем операции не уточнен. У пациента с трилатеральной ретинобластомой операция не выполнялась.

76 больных в возрасте до 3 лет с ЭО ЦНС в зависимости от объема операции распределились следующим образом: у 49 по данным протоколов операции и результатам визуализирующих методов исследования было выполнено тотальное или субтотальное удаление опухоли, что составило 64%. 27 больным (36%) было проведено частичное удаление или биопсия (в том числе СТБ).

Рисунок 12. Распределение больных в возрасте до 3 лет в зависимости от объема операции

Как и у детей старшего возраста, тотальное удаление опухоли чаще всего выполнялось у больных с МБ. В группе пациентов с ПНЭО и АТРО преобладали пациенты с субтотальным объемом операции, что составило 11 больных. Ни одному больному младше 3-х лет с ПБЛ, ЭБЛ и МЭП не удалось провести тотальное удаление опухоли.

В течение последних 20 лет в лечении ЭО применяется комплексная тактика.

Рисунок 13. Распределение больных в зависимости от объема лечения

В анализируемой группе 73,3% больных получили стандартную комплексную терапию, у 26,3% выполнено комбинированное лечение и только у одного больного с ПНЭО диагноз был установлен на основании данных КТ/МРТ (трилатеральная ретинобластома) в связи с чем, операция не проводилась, сразу получал специфическую ПХТ. Комплексное лечение включало проведение химиолучевой терапии после операции. ЛТ выполнялась после операции или после операции и ХТ.

Рисунок 14. Распределение больных в зависимости от объема комплексного лечения

Рисунок 15. Распределение больных в зависимости от объема комбинированного лечения

256 больным с ЭО ЦНС проведено комплексное лечение, что составило 73,3%. Из них 238 больных (92%) получили следующую последовательность лечения операция+ЛТ+ХТ, 17 больных (7%) - операция+ХТ+ЛТ. У одного больного с опухолью пинеальной области изначально был установлен диагноз герминогенной опухоли, и первично проводилась соответствующая ХТ по протоколу SIOP-GCT, в связи с отсутствием ответа на которую выполнена СТБ, верифицирован диагноз пинеобластомы и начата ЛТ. У одного больного с ПНЭО диагноз был установлен на основании данных КТ/МРТ (трилатеральная ретинобластома) в связи с чем, операция не проводилась, сразу получал специфическую ПХТ.

92 больным (26,3%) с эмбриональными опухолями ЦНС было проведено комбинированное лечение. Комбинированное лечение с проведением ХТ после операции выполнялось у детей 64 больных (69%) младше 3-х лет. У 28 больных (31%) выполнена операция и ЛТ, которые не получили ХТ по следующим причинам:

18 больных с МБ: 4 - пациента стандартного риска в соответствии с протоколом М-2000; 4 - смерть до начала ХТ; 3 - отказ от ХТ; 2 - выбыли из-под наблюдения после ЛТ; 5 больных (2%) находятся на этапе послеоперационной ЛТ, из них 3 больных получают ЛТ, 2 больных закончили ЛТ, но оценка ответа еще не проведена.

5 больных с ПНЭО: 2-неверный первичный гистологический диагноз; 3-после операции не консультировались онкологом;

3 больных с ПБЛ: 2 - отказ от ХТ; после операции не консультировался онкологом.

1 больной с АТРО: после операции не консультировался онкологом

1 больной с ЭБЛ: после операции не консультировался онкологом

Основная часть пациентов, включенных в анализ, на момент оценки результатов лечения закончили терапию.

На 1.04.08. 349 больных, включенных в анализ результатов лечения, находятся на следующих этапах наблюдения: 243 больных (70%) закончили лечение полностью; 32 больных (9%) находятся на этапе ПХТ; 5 больных (1,5%) находятся на этапе ЛТ; 58 больных (17%) лечение было прекращено по следующим причинам: прогрессирование заболевания и перевод на другие схемы лечения; отказ родителей от продолжения лечения; выбыли из-под наблюдения; 11 больных (3%) погибли на различных этапах лечения.

Пациенты с МБ старше 3х лет (n=224): 173 больных (77%) закончили его полностью (в том числе и 4 больных стандартного риска), 21 больных (9%) находятся на этапе поддерживающей ПХТ, 6 больных (3%) находятся на этапе цикловой ПХТ, 5 больных (2%) находятся на этапе послеоперационной ЛТ из них 3 больных получают ЛТ, 2 больных закончили ЛТ, но оценка ответа еще не проведена; 19 больным (8%) лечение было прекращено на различных этапах по следующим причинам: 5 больных отказ от ХТ после окончания; 4 больных - ПБ: 1 - умер, 3 переведены на другие схемы лечения; 3 больных получили 1-2 цикла ПХТ и отказались от лечения; 7 больных погибли на различных этапах лечения (4 - на ЛТ, 3 - на ХТ).

Пациенты с МБ в возрасте до 3 лет (n=41): 23 больных закончили его полностью, 3 больных находятся на этапе ПХТ; 15 больных лечение было прекращено на различных этапах по следующим причинам: 3 больных погибли на ХТ; 6 прогрессирование заболевания, умерли; 1 прогрессирование заболевания, переведен на другую схему лечения, жив; 5 прогрессирование заболевания, переведены на другую схему лечения, умерли.

Пациенты с РЭО (n=84): 45 больных закончили его полностью, 2 больных находятся на этапе ПХТ, 36 больных лечение было прекращено на различных этапах по следующим причинам: 22 больных - прогрессирование заболевания, перевода на другие схемы лечения, 8 больных - прогрессирование заболевания, умерли; 3 больных - из-за отказа родителей от ХТ; 3 больных - выбыли из-под наблюдения, 1 больной погиб от токсичности химиотерапии.

В зависимости от программы ПХТ больные распределились следующим образом:

Таблица 5 - Распределение больных в зависимости от программы ПХТ

ПХТ	Морфология	Всего	%
	МБ	ПНЭО	АТРО	ПБЛ	ЭБЛ	МЭП
Поддерживающая	117	16	0	15	0	0	148	42,3
Цикловая	90	1	0	0	1	0	97	27,7
HIT-SKK	37	12	1	9	2	1	62	18
CWS	0	0	6	0	0	0	6	2
Индивидуальная	1	3	3	1	0	0	8	2
Без ХТ	18	5	1	3	1	0	28	8
Всего	265	38	11	28	6	1	349	100

Поддерживающая ПХТ проведена 148 больным (42,3%), цикловая - 97 больным (27,7%), HIT-SKK - 62 больным (18%), СWS - 6 больным (2%). 8 больных (2%) получили индивидуальные режимы ХТ по месту жительства, в том числе и по назначению нейрохирургов.

Рисунок 16. Распределение больных в зависимости от объема ЛТ

Стандартное КСО получили 54,5% б-х. У пациентов с МТС выполнено дополнительное облучение МТС очагов. Локальная ЛТ выполнена у 10 больных (3% случаев). по следующим причинам: 5 больных с ПНЭО: у всех неверный первичный гистологический диагноз (менингиома, эпендимобластома, злокачественная хориоидкарцинома, анапластическая олигоастроцитома, глиобластома), 4 больных - наблюдались у нейрохирургов и не консультировались онкологом; 3-ое больных с АТРО: 2-ое с неверным первичным гистологическим диагнозом (злокачественная параганглиома, анапластическая астроцитома), наблюдались у нейрохирургов и не консультировались онкологом, 1 - с неверным первичным гистологическим диагнозом (глиобластома); 2-ое больных с ЭБЛ: наблюдались у нейрохирургов и не консультировались онкологом. Одному пациенту с МБ ЛТ проведена в объеме КСО, т.к. терапия была прекращена в связи с развитием тяжелых осложнений.

ЛТ не проводилась 65 больным (18%) с ЭО ЦНС. Из них 35 больным с медуллобластомой в связи с возрастом до 3 лет на момент начала лечения и 30 больным с редкими эмбриональными опухолями по следующим причинам: 13 больным с ПНЭО: 6 больных - возраст младше 3-х лет; 4 больных - неверный первичный диагноз; 3 больных - наблюдались нейрохирургами и не консультировались онкологом; 6 больным с АТРО: 1 больной - по тяжести состояния; 5 больных - возраст младше 3-х лет; 7 больным с ПБЛ: 5 больных - возраст младше 3-х лет; 2 больных - неверный первичный диагноз, наблюдались нейрохирургами и не консультировались онкологом; 3 больных с ЭБЛ - возраст младше 3-х лет; 1 больной с МЭП - возраст младше 3-х лет.

При оценке ответа на ПХТ 321 больных были разделены на группы, получивших ПХТ с лечебной целью (неоадьювантной), и адьювантной. Основная часть больных (n=209) получали ХТ с адьювантной целью, что составило 65%. 108 больным (35%) получали ХТ с лечебной целью, т.к. на момент начала терапии определялась остаточная опухоль.

Из 74 больных с РЭО 41 больному ПХТ проведена после операции, 31 больным - после операции и лучевой терапии. После операции с адьювантной целью ПХТ проведена 4 больным с РЭО, с лечебной - 37 больным, т.к. имелась остаточная опухоль после субтотального/частичного удаления или биопсии (СТБ). После операции и лучевой терапии ПХТ проведена с адьювантной целью 18 больным с РЭО, а с лечебной - 13 больным, т.к. после ЛТ отмечался неудовлетворительный ответ со стороны опухоли (ЧО/СБ/ПБ). 1 больному с ПНЭО (трилатеральная ретинобластома,) и 1 больному с ПБЛ (изначально был поставлен диагноз герминомы, получил SIOP-GCT) проведена ПХТ с лечебной целью без первичного удаления опухоли. Т.о. больным с РЭО ПХТ с адьювантной целью проведена 22 больным (30%), а с лечебной - 52 больным (70%).

Из 247 больных с МБ 37 больным ПХТ выполнена после операции, 206 больным - после операции и лучевой терапии. После операции с адьювантной целью ПХТ проведена 12 больным с МБ, с лечебной - 25 больным, т.к. имелась остаточная опухоль после субтотального/частичного удаления, у трех больных - объем оперативного вмешательства не был уточнен послеоперационными КТ/МРТ. После операции и ЛТ химиотерапия была проведена с адьювантной целью 175 больным с МБ, с лечебной - 31 больным.

При оценке ответа на лучевую терапию 284 больных были разделены на группы, получивших ЛТ с лечебной целью (неоадьювантной), и адьювантной. Основная часть больных получали ЛТ с лечебной целью (223 б-х), что составило 21%, т.к. на момент начала терапии определялась остаточная опухоль.

В зависимости от полученного непосредственного лечебного эффекта ПХТ и последовательности схем лечения 108 больных распределись следующим образом: ПО ХТ чаще регистрировался у больных после операции и ЛТ. В 2 раза реже ПО наблюдался у больных после оперативного лечения. При проведении ХТ после О и ЛТ ПО и ЧО был зарегистрирован чаще при МБ, ПБЛ и ЭЛ, и у 1 больного с МЭП, в единичных случаях при АТРО и ПНЭО. Необходимо отметить высокую частоту СБ и ПБ у больных с АТРО и ПНЭО. При проведении ХТ как после операции так и после О+ЛТ ПО и ЧО чаще регистрировался у больных с МБ. В отличие от МБ у пациентов с ПНЭО в этом случае отмечена высокая частота СБ и ПБ.

В зависимости от полученного непосредственного лечебного эффекта ЛТ и последовательности схем лечения 223 больных распределись следующим образом: у большинства пациентов после проведения операции и ЛТ был достигнут полный ответ. 19% больных имели ЧО, в 1% случаев отмечалась ПБ. После операции и ХТ всего лишь у 16% больных был достигнут ПО и ЧО. В равной степени отмечалась СБ и ПБ. После О и ЛТ ПО чаще регистрировался у больных с ЭБЛ и МБ. В половине случаев он наблюдался у больных с ПБЛ и ПНЭО. При проведении ЛТ после О и ХТ ПО был зарегистрирован только у 1 больного с ЭБЛ и 1 с МБ. Необходимо отметить высокую частоту СБ и ПБ.

В нашем исследовании 115 больным с ЭО (33%) в связи с развитием окклюзионной гидроцефалии были проведены разгрузочные (шунтирующие) операции: вентрикуло-перитонеальное шунтирование, наложение наружного вентрикулярного дренажа, или перфорация дна III желудочка.



Таблица 6 - Распределение больных с шунтирующими операциями на разных этапах лечения

Шунтирующая операция	Морфология	Всего (n=349)	%
	МБ (n=265)	ПНЭО (n=38)	АТРО (n=11)	ПБЛ (n=28)	ЭБЛ (n=6)	МЭП (n=1)
	Абс/%	Абс/%	Абс/%	Абс/%	Абс/%	Абс/%
ВПШ до О	27/34	3/27	1/34	9/45	0	0	41	35
ВПШ после О	21/27	5/45	2/66	4/20	2/100	0	33	29
Наруж. дренаж	30/38	1/9	0	2/10	0	0	33	29
Перфорация дна III желудочка	1/1	2/18	0	5/25	0	0	8	7
Всего	79/30	11/29	3/27	20/71	2/33	0	115/33	100

Больше всего больных, нуждающихся в разгрузочных операциях, оказалось в группе больных с ПБЛ, что составило 71%. Причем половине из этих пациентов было проведено ВПШ до операции, а четверым - проводилось динамическое наблюдение без морфологической верификации опухоли в течение 2-6 месяцев, и соответственно основная операция откладывалась до момента ПБ. В других морфологических группах необходимость в разгрузочных операциях была примерно одинаковой 27-30%, кроме больного с МЭП. В группе больных с МБ 38% больным выполнено наружное дренирование, что на сегодня является наиболее правильным хирургическим подходом в ведении этих больных.

Важным критерием эффективности лечения является изучение сроков общей выживаемости (OS) и выживаемости без прогрессирования (PFS).

Программное лечение эмбриональных опухолей ЦНС у детей в нашем исследовании позволило добиться следующих показателей: общей выживаемости - 60% и выживаемости без прогрессирования - 56%. что соответствует литературным данным (Kovnar EH., 1990, Halperin EC., 1993, Heideman RL., 1995,Kuhl J, 1998, Gold DR, 1999, Becker LE, 2000, Marec-Berard P., 2002, MacDonalda T.J., 2003, Packer R.J., 2005 Sarkar C., Hinkes B.G., 2007).

Рисунок 17. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС

Рисунок 18. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС

Рисунок 19. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от возраста

Рисунок 20. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от возраста



По данным различных авторов, у пациентов старше 3-х лет 5-летняя выживаемость является более высокой, чем у детей младше 3-х лет (Norris LS., 1987, Golomb L, 1999, Kuhl J, 1999, Kortmann RD, 2000, Hong T.S., 2005, Rutkowski S, 2005, Kalifa C., 2005). В нашем исследовании при сравнении результатов PFS и OS у пациентов этих возрастных групп было статистически достоверно установлено, что лучшую PFS и OS имели пациенты старше 3-х лет (65 и 69% соответственно), в отличие от больных младше 3-х лет (32 и 33%). Такие различия обусловлены как невозможностью проведения ЛТ после операции, так и вероятно более агрессивной биологией опухоли у детей младшего возраста.

Рисунок 21. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от М-стадии

Рисунок 22. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от М-стадии

Наличие метастазов у больных с эмбриональными опухолями ЦНС при первичной диагностике прогностически неблагоприятный признак (Zeltzer P.M., 1999., Бухны А.Ф., 1999., Mirabell R., 1999, Thomas P.R., 2000, Tarbell NJ., 2000, MacDonalda T.J., 2003, Желудкова О.Г., 2005). В нашем исследовании при сравнении OS достоверно подтверждены лучшие показатели у больных с М0 стадией (69%), в отличие от более продвинутых стадий М2-М4 (54%), р=0,03. В отношении PFS статистической достоверности получено не было (р=0,11).

Рисунок 23. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от объема операции

Тотальная резекция опухоли по данным многих авторов ассоциируется с лучшим прогнозом (Cohen BH., 1995, Albright A.L., 1996, Dirks PB, 1996, Geyer R., 1998, Yang HJ, 1999, Reddy, 2000, Oyharcabal-Bourden V., 2005, Kalifa C., 2005). В нашем исследовании при сравнении PFS достоверно подтверждены лучшие показатели у больных с тотальным и субтотальным удалением опухоли (61/63%) в отличие от частичного и биопсии (в т.ч. СТБ) (31/37%), р=0,00. В отношении OS статистической достоверности получено не было (р=0,12), как в исследованиях SIOP PNET-3-study и по данным канадских авторов у больных с ПНЭО (Pizer BL. 2006, Johnston D., 2007).



Рисунок 24. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от объема операции

Существуют данные о влиянии объема лечения на прогноз заболевания (Thomas P.R., 2000, Желудкова О.Г., 2003, Johnston D., 2007).