Эмбриональные опухоли центральной нервной системы у детей: оптимизация лечения и результаты

Рисунок 25. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от объема лечения

Рисунок 26 Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от объема лечения

В нашем исследовании применение комплексного лечения у больных с ЭО ЦНС достоверно улучшает как выживаемость без прогрессирования (67%), так и общую выживаемость (72%) в отличие от больных, получивших комбинированное лечение (23 и 25% соответственно) (р=0,00).

При проведении оценки выживаемости больных в зависимости от гистологического варианта эмбриональных опухолей ЦНС, нами были получены следующие результаты.

Рисунок 27. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от гистологического диагноза

Рисунок 28. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от гистологического диагноза

Лучшие показатели выживаемости статистически достоверно были подтверждены у пациентов с МБ (n=265) - PFS/OS 70/73% и с ПБЛ (n=28) 32/40%, подтвердившие данные других авторов (Packer R., 1999, Ho DM-T, 2000, Hinkes B.G., 2007, Gerber N., 2008). Пациенты с ПНЭО, как и в других исследованиях, имели хуже прогноз 20/38%, что говорит о злокачественном биологическом поведении опухоли и также подтверждает данные других авторов (Yang HJ 1999, Timmermann B, 2002, Johnston D. 2007). Больные с ЭБЛ и АТРО имели наихудшую выживаемость, которая приближалась к нулю (p=0,00). Пациент с медуллоэпителиомой, получивший ПХТ с лечебной целью жив без ПБ в течение 21 месяца. Такие же результаты отмечаются многими исследовательскими группами (Hildel JM, 1998, Dorsay T., 1995, Garre M., 2000, Ho DM-T, 2000, Желудкова О., 2003, Allen JC, 2006). Однако, в последних исследованиях пациенты с ПНЭО/пинеобластомой имели 3-х летнюю PFS/OS=54/68% (Hazar V., 2008, Gerber N., 2008), с эпендимобластомой, получившие лечение по протоколу HIT-SKK, имели 3-х летнюю PFS/OS 44,4/72,2% (Gerber N., 2008), а пациенты с АТРО, получившие ВДХТ с ППСК, имели 5-х летнюю PFS/OS 16,7/22,2% (Garre M.L., 2008). При проведении оценки выживаемости больных в зависимости от гистологического варианта эмбриональных опухолей ЦНС, нами были получены следующие результаты. Лучшие показатели выживаемости статистически достоверно были подтверждены у пациентов с МБ (n=265) - PFS/OS 70/73% и с ПБЛ (n=28) 32/40%. Пациенты с ПНЭО имели хуже прогноз 20/38%, что говорит о злокачественном биологическом поведении опухоли. Больные с ЭБЛ и АТРО имели наихудшую выживаемость, которая приближалась к нулю (p=0,00). Пациент с медуллоэпителиомой, получивший ПХТ с лечебной целью жив без ПБ в течение 21 месяца.

В последнее время дискутируется вопрос о применении тех или иных режимов ПХТ. Существуют схемы ПХТ, которые уже используются как «золотой стандарт» в лечении эмбриональных опухолей ЦНС и являются схемами сравнения в большинстве новых создающихся рандомизированных протоколов (Tait D.M., 1990, Kovnar EH., 1990, Duffner PK, 1993, Packer R.J., 1994, Gentet J. C., 1995, Kuhl J, 2000, Taylor RE. 2001, Lannering B., 2008). В данном исследовании мы изучили эффективность наиболее масштабно используемых схем ПХТ в нашей стране.

Рисунок 29. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от программы ПХТ

Рисунок 30. Общая выживаемость у детей с ЭО ЦНС в зависимости от программы ПХТ

Лучшие показатели выживаемости получены у больных, лечившихся по схеме поддерживающей (PFS/OS=74/78%) и цикловой ХТ (60/68%), в отличие от получавших нестандартные/индивидуальные схемы ХТ (0/19%), причем показатели были достоверными (р=0,00). Больные, получившие лечение по программам HIT-SKK и CWS, это были в основном пациенты младшего возраста (до 3-х лет) и больные с АТРО - наиболее злокачественным вариантом эмбриональных опухолей. В связи, с чем выживаемость этой категории больных остается крайне неблагоприятной (PFS/OS=25/19% и 17/18% соответственно) и требует особых подходов в лечении. Эти данные подтверждаются рядом авторов (Желудкова О.Г., 2003, Hirth A., 2003, Bouffard JP., 2004, Gardner S., 2004, Kalifa C., 2005, Reddy AT., 2005). Группу больных, не получивших ХТ, составили разные пациенты, как с заведомо благоприятным прогнозом (например, со стандартным риском МБ) или отказавшиеся от дальнейшего лечения и выбывшие из-под наблюдения, так и больные, умершие на этапе ЛТ или от ПБ или токсичности. Поэтому адекватно оценить относительно высокие показатели выживаемости в этой группе больных не представляется возможным.

Мы оценили выживаемость больных эмбриональными опухолями в зависимости от ответа на проведенное химиолучевое лечение с неоадьювантной целью.

Рисунок 31. Выживаемость без прогрессирования у детей с ЭО ЦНС в зависимости от ответа на химиолучевое лечение, проведенное с неоадьювантной целью.

Выживаемость без прогрессирования у больных с ПО составила 73%, с ЧО - 41% СБ/ПБ - 0% (р=0,00).

Известно, что результаты лечения МБ отличаются от результатов лечения больных с РЭО ЦНС. Исследование влияния других факторов на прогноз заболевания нами было изучено в отношении каждой гистологической группы распределенных больных, что является общепринятым в последнее время в оценке рандомизированных исследований (Gnekow A. 1995, Kalifa C., 2005).

Таблица 7 - Корреляции выживаемости и факторов прогноза у больных с РЭО ЦНС

Анализ лечения больных с РЭО ЦНС в нашем исследовании продемонстрировало такие же результаты, как и в зарубежных исследованиях (Dorsay Ta, 1995, Rorke LB, 1996, Yang HJ, 1999, Ho DM-T, 2000, Marec-Berard P., 20002, MacDonalda T.J., 2003, Gururangan S., 2003, Hilden JM, 2004, Reddy AT., 2005, Hong T.S., 2005, Norris LS., 2005, Sarkar C., 2005, Timmermann B, 2006, Hinkes B.G., 2007). Общая выживаемость составила 28%, выживаемость без прогрессирования 19% с медианой наблюдения 17,5 и 11 месяцев соответственно.

Достоверной разницы в показателях выживаемости в зависимости от пола не зафиксировано. Возраст больных младше 3-х лет статистически достоверно оказался неблагоприятным прогностическим фактором (OS = 13%). Пациенты старше 3-х лет имели немного лучше показатель общей выживаемости - 38% (р=0,00), что так же отражено вышеупомянутыми авторами.

Пациенты с М1 стадией в нашем исследовании имели наихудшие показатели общей выживаемости (0%) возможно за счет того, что в этой группе не оказалось ни одного больного с тотально удаленной опухолью. Больные с М0 стадией имели одинаковые показатели OS с больными из группы с более продвинутыми стадиями М2-3 (42 и 40% соответственно), р=0,00 в отличие от литературных данных (Cohen BH., 1995). В группе больных с М0 стадией 29 пациентов (78%) оказалось с частично резецированной опухолью/биопсией, 15 (39%) - с субтотально резецированной опухолью и только 8 (21%) - с тотальным удалением. Показатели PFS были статистически не достоверными (р=0,55). Однако, по данным других авторов, суждения в отношении влияния М-стадии на выживаемость больных, должны быть очень осторожны, учитывая неоднозначность результатов в различных исследованиях (Johnston D., 2007).

Влияние объема оперативного вмешательства на выживаемость больных с РЭО ЦНС в нашем исследовании было различным, но не достоверным как в показателях OS, так и PFS. У пациентов с тотальной резекцией OS была 48%, с субтотальной - 27%, с частичной резекцией и после биопсии/СТБ - 24% (р=0,79).

Комплексное лечение с применением химиолучевого лечения после резекции опухоли, является более эффективным методом лечения больных с РЭО ЦНС (Cohen BH., 1995, Johnston D., 2007, Hinkes B.G., 2007). Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования больных с комплексным подходом в лечении в нашем исследовании составили 40 и 31% в отличие от больных с комбинированным подходом (16 и 6% соответственно) (р=0,00).

Влияние последовательности использованных методов лечения на эффективность лечения давно изучается многими группами в отношении больных с МБ/ПНЭО (Pendegrass TW, 1987, Kovnar EH., 1990, Geyer JR, 1994, Marec-Berard P., 2002, Taylor RE., 2003, Chi S.N., 2004, Timmermann B., 2006, Grill J., 2008). В нашем исследовании 32 больных с РЭО ЦНС, получившими ХТ после операции и ЛТ достигли лучшие показатели выживаемости (PFS/OS=41/56%), чем 11 больных, получивших О+ХТ+ЛТ (PFS/OS =0/0%), но различия были статистически не достоверны при PFS (р=0,06) и достоверны при OS (р=0,04). Однако, при анализе этих групп, прослеживается та же закономерность, как и при оценке, больных общей группы.

У больных с РЭО ЦНС достоверно лучшая выживаемость была достигнута, если пациенты получили краниоспинальное облучение (КСО+локально и КСО+локально+буст на метастазы) - OS/PFS=49/38%, в отличие от больных, получивших локальную ЛТ (18/0%) или не получивших ЛТ совсем (8/7%), р=0,00.

Достоверно лучшая выживаемость зафиксирована у пациентов, получивших ПХТ с адьювантной целью, что составило 66 и 59% в отличие от 7 и 5% (р=0,000 в обоих случаях).

Выявлена зависимость выживаемости общей и без прогрессирования от вида ПХТ. Так общая и безрецидивная выживаемость пациентов, получивших поддерживающую схему ПХТ, составила 59 и 44%, в отличие от пациентов, лечившихся по другим схемам ХТ (р=0,002 и 0,000).

Результаты лечения больных с РЭО ЦНС по различным программам лечения представлены в следующей таблице.

Таблица 8 - Результаты лечения больных с РЭО ЦНС

Из группы больных с РЭО живы 38%, умерло 53%. Полный ответ на ПХТ достигнут у 34 больных с редкими эмбриональными опухолями ЦНС, что составило 40%. Продолжительный ответ на лечение сохранялся >1 года у 29 больных (34%). Полная ремиссия больше двух лет сохраняется у 23 больных (27%), больше 3-х лет у 17 больных (20%), больше 4-х лет у 14 больных (17%), больше 5 лет у 8 больных (9%). Рецидив отмечен у 63% больных. Токсическая смерть на фоне лечения отмечена в единичном случае.

Далее приводится анализ результатов лечения у 265 больных с МБ (таблица 9)

Таблица 9 - Корреляции выживаемости и факторов прогноза у больных с МБ

Программное лечение в нашем исследовании позволило добиться 5-летней общей выживаемости 73% и выживаемости без прогрессирования 70%, что соответствует литературным данным (Kuhl J., 1998, MacDonalda T.J., 2003, Packer R.J., 2005, Rutkowski S., 2008). Пол пациентов с МБ достоверно не влиял на показатели выживаемости больных, что относится ко всем эмбриональным опухолям ЦНС. По данным литературы, по мнению большинства авторов, также считается, что пол пациентов не играет значительной роли в результатах лечения (Heideman RL.,1995, Kuhl J. 1998).

В нашем исследовании при сравнении результатов PFS и OS у пациентов младше и старше 3-х лет было статистически достоверно установлено, что лучшую PFS и OS имели пациенты старше 3-х лет (77 и 79% соответственно), в отличие от больных младше 3-х лет (32 и 33%), р=0,00. Медиана выживаемости детей младше 3-х лет составила 25 месяцев. Эти данные согласуются с другими исследованиями (Kuhl J, 1999, Kortmann RD, 2000, Chi S.N., 2004, Rutkowski S., 2005, Kalifa C., 2005).

Прогностическое значение М1 стадии по Chang, при которой обнаруживаются опухолевые клетки в спинно-мозговой жидкости (СМЖ) и отсутствуют радиологические подтверждения МТС супратенториально или в спинальном субарахноидальном пространстве, в литературе на сегодня пока дискутируется (Kortmann RD, 2000, MacDonalda T.J., 2003). Хотя несколько исследований показали, что пациенты с М1 стадией медуллобластомы имеют худший прогноз, чем с М0 (Mirabell R, 1997, 1999, Fouladi M., 1999, Zeltzer P.M., 1999, Kun L.E. 1999). В нашем исследовании достоверно показано, что наихудшие показатели выживаемости (PFS/OS) были у больных М+стадией (57/59%), лучшие - с М1-стадией (85/81%) и с М0 стадией (78/79%), р=0,00 и 0,03.

МТС экстраневральной локализации, в том числе костные и костномозговые МТС редко встречаются при первичной диагностике, обычно не возникает систематической необходимости в проведении исследований: сканирование других областей, костномозговая пункция и скенирование скелета (Kun L.E.., 1999 Johnston D., 2007). В нашем исследовании было двое больных с МБ (0,7%), у которых при первичной диагностике были обнаружены экстраневральные МТС: у одного больного выявлены МТС в костный мозг, у другого - в брюшную полость, область малого таза. Оба пациента были младшего возраста, оба погибли от прогрессирования заболевания на сроке 4 и 10 месяцев от момента операции, несмотря на проводимую интенсивную ПХТ по протоколу HIT-SKK'92-00 и попытки проведения ВДХТ с аутоПСК у одного больного в Германии.

В нашем исследовании при распределении больных на группы риска размер остаточной опухоли не учитывался. Пациенты старше 3-х лет с тотальным удалением опухоли и М0 стадией (SR, n=4) все живы, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость пациентов с остаточной опухолью и М+ стадией (HR, n=261) составила 69% и 72%, однако статистической достоверности не получено (р=0,45, 0,49).

У пациентов с тотальным удалением опухоли безрецидивная выживаемость составила 67%, общая 68%; с субтотальным - 73 и 74%, с частичным - 52 и 75% соответственно. Разница, как в том, так и в другом случае оказалась недостоверной (р=0,967 и 0,437). При распределении больных на группы в зависимости от объема операции и М-стадии больные с М0 и М1 стадией опухолевого процесса при любом объеме первичной резекции опухоли (тотальном, субтотальном или частичном/биопсии) имели лучшие показатели выживаемости (см таблицу), в отличие от больных с более продвинутыми стадиями опухолевого процесса. Достоверность была получена только при сравнении общей выживаемости больных при тотальном удалении опухоли р=0,03 (М0/М1/М2-3 стадии - 81/34/48%) и при сравнении выживаемости без прогрессирования при субтотальном удалении р=0,04 (М0/М1/М2-3 стадии -76/92/64%). Однако сроки наблюдения и количество больных не позволяют делать окончательные выводы.

Необходимость применения ЛТ в лечении пациентов с МБ, особенно старше 3-х лет, в настоящее время уже не подвергается сомнению. Это неоднократно подтверждено многими авторами (Kun L.E. 1999, Gajjar 2004, Kalifa C., 2005) и показано в нашем исследовании: пациенты, получившие ЛТ, имели значительно лучшие показатели PFS/OS - 75/79% в отличие от не получивших - 34/35%, р=0,00. Но в группе больных, не получивших ЛТ, оказались только больные в возрасте до 3-х лет. В последнее время продолжаются исследования по определению минимально переносимой и максимально эффективной дозы ЛТ у пациентов младше 3-х лет и больных стандартного риска, с редукцией стандартных доз и объема ЛТ и внедрения новой техники облучения, в т.ч. и гиперфракционированных режимов (Deutch M., 1996, Rocco C., 1997, Ricardi U., 1997, Mulhern R.K., 1998, Packer R.J., 1999, Thomas P.R., 2000, Tao ML., 2000, Ris MD, 2001, Huang E, 2002, Taylor RE., 2003, Michalski J., 2004, Oyharcabal-Bourden V., 2005, Lannering B., 2008, Dufour C., 2008, Gerber N., 2008). В нашем исследовании редукция доз ЛТ на КСО до 24 Гр проведена 5 больным с МБ младшего возраста: двоим на остаточную опухоль (один с ЧО lost follow up на 16-ом месяце наблюдения, второй - с ЧО умер от ПБ на 10 месяце), троим больным - превентивно (двое умерли от ПБ на сроке 17 и 24 месяца, один жив в течение 17 месяцев). Надо отметить, что все больные получили от 8 до 12 блоков ПХТ по протоколу HIT-SKK с введением HD-MTX и трое с интратекальным или интравентрикулярным введением метотрексата. Больным со стандартным риском МБ редукция доз ЛТ не проводилась.

Мы изучили эффективность использованных программ ПХТ у больных с МБ. Выживаемость без прогрессирования 37 пациентов с МБ, получивших лечение по программе HIT-SKK, составила 31%, 92 больных, получивших лечение по схеме цикловой ХТ - 66% и 117 больных по схеме поддерживающей ХТ - 82%. Общая выживаемость 37 пациентов с МБ, получивших лечение по программе HIT-SKK, составила 32%, 92 больных, получивших лечение по схеме цикловой ХТ - 67% и 117 больных по схеме поддерживающей ХТ - 83%. Различия оказались и в том и другом случае достоверными (p=0,00). Наши данные по эффективности программы HIT-SKK и поддерживающей схемы ПХТ согласуются с зарубежными (Packer R., 1999, Rutkowski S., 2006, Lannering B., 2008, Dufour C., 2008, Gerber N., 2008).

При оценке влияния использованных программ лечения (поддерживающей и цикловой схем ПХТ) на выживаемость больных с различными стадиями опухолевого процесса и объемом резекции опухоли мы получили следующие результаты. При М0 стадии и тотальном удалении опухоли были выявлены высокие показатели выживаемости при проведении цикловой ПХТ, n=4 (PFS/OS=100/100%) в отличие от поддерживающей (75/76%), но различия были недостоверными (р=0,32 и 0,41). При субтотальной резекции и М0 стадии, а так же при продвинутых стадиях опухолевого процесса и любом объеме резекции (тотальном, субтотальном или частичном) преимущества в выживаемости больных PFS/OS были при проведении поддерживающей схемы ПХТ. Однако достоверными оказались лишь результаты при сравнении OS у больных с тотальным удалением опухоли и М2-3 стадией цикловая против поддерживающей (n=5/10) - 0/90% (р=0,03) и у больных с субтотальным удалением опухоли и М2-3 стадией цикловая против поддерживающей (n=29/23) - 74/100% (р=0,02). Окончательные выводы делать достаточно сложно, т.к. небольшое количество больных в исследовании и небольшие сроки наблюдения.

Мы проанализировали выживаемость больных с МБ младше 3-х лет, получивших лечение с интравентрикулярным, интратекальным введением МТХ или без использования этих методов лечения, поскольку использование интратекальной/интравентрикулярной терапии активно дискутируется в качестве основного подхода в лечении больных с МБ младшего возраста (Kuhl J, 1999, Chi S.N., 2004, Balis, 2008, Rutkowski S., 2008). В нашем исследовании было 22 больных, получивших МТХ i.th./i.v. и 19 его не получили по различным причинам, которые подробно обсуждались в главе 4. Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования 18 больных с МБ младше 3-х лет, получивших лечение с интравентрикулярным введением МТХ, составила 17 и 38%, 4 больных с интратекальным введением МТХ - 76 и 25%, и 19 больных без использования этих методов лечения - 39 и 28% соответственно. Однако, достоверной разницы отмечено не было (p=0,23; 0,22).

Мы проанализировали выживаемость больных с МБ младше 3-х лет, в зависимости от наличия в схеме ПХТ высоких доз метотрексата. 5 г/м2 получили 26 больных, 1 г/м2 - 5 больных и ПХТ без МТХ - 20 больных. У всех больных, получивших МТХ в дозе 1 г/м2 развилось ПБ и PFS составила 40/0/20% (р=0,004). На показатели общей выживаемости доза и использование МТХ вообще в терапии больных младше 3-х лет не оказала большого влияния и составила 35/40/30% соответственно (р=0,004). Кроме того среди больных, не получивших высокие дозы метотрексата, было трое больных, получивших схему VP/Carbo в соответствии с требованиями протокола HIT-SKK-2000.

Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования пациентов с МБ в зависимости от показаний к ХТ имела статистически достоверную разницу - р=0,00. Общая выживаемость у больных с МБ, у которых ПХТ использовалась с лечебной целью (n=187), составила 41%, выживаемость без прогрессирования - 24%. Общая выживаемость у больных с МБ, у которых ПХТ проводилась с адьювантной целью (n=56), составила 82%, выживаемость без прогрессирования - 80%.

Мы провели анализ влияния наиболее изученных молекулярно-биологических маркеров (СMYC, NMYC, 17p13 и 17q) на показатели выживаемости у 103 больных с МБ, получивших лечение по протоколу М-2000, что составило 39% от всех больных с МБ, вошедших в исследование. Достоверно показано, что пациенты с СMYC-амплификацией имели наихудшую PFS (20%, р=0,00), в отличие от не имеющих этот маркер. В ряде исследований это подтверждается (Scheurlen WG., 1998, Herms J, 2000, Grotzer MA, 2001, Aldosari N, 2002, Коршунов А.Г. 2006), однако другие авторы не согласны с данной позицией (Gajjar A., 2004), и связывают это с тем, что эти онкогены изучались не в замороженном гистологическом материале, а в свежей опухолевой ткани. Это еще раз свидетельствует о необходимости и важности референс-оценки гистологических материалов в референс-лаборатории и стандартизации молекулярно-биологических исследований. NMYC амплификация по нашим данным не ухудшает прогноз - PFS = 84% в отличие от не имеющих этот маркер больных (69%), однако этот показатель оказался статистически не достоверен (р=0,67). Мутация хромосомы 17 в нашем исследовании ухудшила PFS у больных до 53% при наличии 17q gain и до 67% при - 17p13 deletion, в отличие от больных без хромосомных аномалий 80/73% соответственно (р=0,02 и 0,03), что так же подтверждается рядом исследований (Biegel JA, 1997, Becker LE, 2000, Bayani J, 2000, Rood BR, 2002, Коршунов А.Г. 2006, Louis D., 2007).

По литературным данным ВПШ может оказывать влияние на показатели выживаемости больных с МБ (Lee M., 1994, Rickert C. H., 1998). В нашем исследовании наличие ВПШ у пациентов с МБ (n=48) достоверно влияла на показатели выживаемости PFS/OS 49/51% в отличие от больных без ВПШ (n=217) PFS/OS (74/78%), p=0,00. Выживаемость пациентов без окклюзионной гидроцефалии была выше, чем у пациентов с окклюзионной гидроцефалией, которые нуждались в разгрузочной операции. Установка ВПШ до или после основной операции существенно не влияла на показатели выживаемости, но достоверности по этому аспекту получено не было.

Результаты лечения больных с МБ по различным программам лечения представлены в таблице 10.

Таблица 10 - Результаты лечения больных с МБ

Среди больных с МБ живы 79%, рецидив/ПБ выявлены у 27%. ПО на лечение отмечен у 80%. Токсическая смерть наблюдалась у 3%. Из 117 больных, получивших лечение по программе поддерживающей ХТ, умерло 11 больных (9%), причем 1 на фоне ХТ (токсическая смерть), у одного больного развилась вторичная опухоль (глиобластома), остальные от ПБ (8%). Полный ответ на ПХТ достигнут у 105 больных (90%), ПБ у 4 больных (4%). Рецидив заболевания развился у 15 больных (13%) в сроки от 5 до 37 мес (в среднем через 18,6 мес и медианой 18 мес). Полный продолжительный ответ больше 1 года сохраняется у 90 больных (82%) от 12 до 154 мес (в среднем 43,4 мес и медианой 40 мес), больше 2 лет - у 65 больных (72%), больше 3 лет - у 50 больных (55%), больше 4 лет - у 35 больных (39%), больше 5 лет - у 20 больных (22%). 104 больных (88%) живы на 1.04.08.

Из 92 больных, получивших лечение по программе цикловой ХТ, умерло 14 больных (15%), причем 1 на фоне ХТ (токсическая смерть), 13 на фоне ПБ. Полный ответ на ПХТ достигнут у 80 больных (87%), ПБ у 4 больных (4%). Рецидив заболевания развился у 21 больного (23%). Полный продолжительный ответ сохраняется больше 1 года у 66 больных (82%) от 12 до 99 мес (в среднем 41,4 мес и медианой 37,5 мес), больше 2 лет у 43 больных (54%), больше 3 лет у 34 больных (42%), больше 4 лет у 25 лет (31%), больше 5 лет у 18 больных (22%). 75 больных (81%) живы на 1.04.08.

Из 37 больных, получивших ПХТ по протоколу HIT-SKK, умерли 16 больных (43%), 3 на фоне ХТ (токсическая смерть), 13 на фоне ПБ. Полный ответ на ПХТ достигнут у 17 больных (46%). Полный продолжительный ответ сохраняется у 15 больных больше 1 года (40%) от 12 до 188 мес (в среднем 44,86 мес и медианой 26 мес), больше 2 лет у 9 больных (24%), больше 3 лет у 5 больных (13%).

Полный документированный ответ у 18 больных, получивших операцию и ЛТ, достигнут у 10 больных. Ремиссия сохраняется от 1 до 82 мес (в среднем 14,33 мес и медианой 3 мес), из них у 6 больных ремиссия сохраняется больше 1 года, у 4-х больше 2-х лет.

Оценка токсичности проводилась в соответствии со стандартными критериями ВОЗ (2000 г).

Таблица 11 - Количество больных, включенных в анализ токсичности ХТ и ЛТ

Рисунок 32. Частота проявления различных видов токсичности ЛТ

При анализе непосредственной токсичности ЛТ в нашем исследовании у 218 больных из 284 (78%), получивших ЛТ, частота гематологических и органных осложнений оказалась приблизительно одинаковой как у больных, получивших ее в объеме «КСО+локальное», так и в объеме «КСО+локальное+буст на МТС» (р=0,00).

Вне зависимости от использованного режима параллельной ХТ, гематологическая токсичность III-IV степени была зафиксирована у 166 больных из 218, что составило 76%, что потребовало заместительной терапии эритроцитарной массой в 13% случаях (у 29 больных), тромбоцитарной массой - в 9% (20 больных), назначения гранулоцитарного колонийстимулирующего фактора в 31% случае (у 68 больных). Среднее количество трансфузий эритроцитарной и тромбоцитарной массы на 1 больного при проведении ЛТ в различных режимах было примерно одинаковым 0,08-0,1 на 1 больного. Инфекционные осложнения развились у 61 больного (28%), причем такие тяжелые как сепсис - у 2 больных (у 1-ого из них с явлениями полиорганной недостаточности, умершего до окончания ЛТ). Органная токсичность была представлена следующими проявлениями: у 8 больных (3,5%) лучевым дерматитом I-II степени, в том числе эпидермитом в зонах, подвергавшихся воздействию ЛТ; у 31 больных (14%) поражением желудочно-кишечного тракта в виде поражения слизистых полости рта и ЖКТ (фарингита, гастрита, дуоденита, в одном случае до IV степени - язвы желудка с кровотечением), диареи I-II степени (у двух больных IV степени); у двух больных (1%) была отмечена гепатотоксичность в виде повышения уровня билирубина, но не более 1,5 норм; кардиотоксичность зафиксирована у четырех больных (1,8%) из них у двух - I-II степени в виде тахикардии и диффузных изменений миокарда на ЭХО-КС, и у двух - III-IV степени (миокардиодистрофия с явлениями ССН и СЛН на фоне полиорганной недостаточности, что потребовало реанимационных мероприятий); у 4 больных (1,8%) отмечалась центральная нейротоксичность III-IV степени в виде энцефалопатии и судорог; периферическая нейротоксичность отмечена у 30 больных (13,7%), в основном в виде винкристиновой нейропатии, характеризующейся различной степенью выраженности от парестезий до запоров и пареза кишечника у 6 больных (3%).

При оценке влияния параллельной ХТ (винкристина и/или ломустина и винкристина) при различных режимах ЛТ выявлено увеличение частоты и спектра токсичности у больных ее получивших. Так, отмечено повышение гематологической токсичности у больных, получивших режим «КСО+локальная ЛТ» при параллельном использовании только винкристина до 42%, ломустина и винкристина до 89% в отличие от не получивших ХТ параллельно с облучением (21%). Увеличилась и частота инфекционных процессов: 7% у не получивших параллельную ХТ, 9% и 33% - у получивших только винкристин или винкристин/ломустин соответственно. Отмечено так же появление признаков винкристиновой нейропатии (до 20%) и возрастание потребности в использовании заместительной терапии компонентами крови (27%) и Г-КСФ (34%) как и в некоторых других исследованиях (Jefferies S, 1998, Kortmann R., 2000). Надо отметить, что частота и спектр непосредственных токсических эффектов у больных, получивших ЛТ в режиме «КСО+локальная ЛТ+буст на метастазы» были примерно одинаковыми и также соотносились с применением параллельной ХТ как у больных, получивших ЛТ в режиме «КСО+локальная ЛТ». Перерывы в лечении более 2-х недель в связи с токсичностью были отмечены у 4-х больных (2%), все больные получали ЛТ с параллельной ХТ (винкристин/ломустин), из них 3 больных - режим «КСО+локальная ЛТ», одному планировался режим «КСО+локальная ЛТ+буст на метастазы», но осложнения и смерть развились на этапе окончания КСО. Однако, при анализе выживаемости больных, в зависимости от применения и вида ХТ во время проведения ЛТ, в нашем исследовании как общая, так и выживаемость без прогрессирования у больных, получивших параллельную с лучевой терапией ХТ двумя препаратами (ломустин и винкристин), оказалась достоверно и значительно выше в отличие от выживаемости больных, получивших только винкристин или не получивших ХТ вообще, и составила: OS/PFS - 79/78% (больные, получившие винкристин/ломустин), 46/22% (больные, получившие только винкристин), 28/35% (больные, получавшие ЛТ без параллельной ХТ) (р=0,000 и р=0,002). При анализе 4-х летальных случаев все больные получали ЛТ с параллельной ХТ (винкристин/ломустин), из них 3 больных - режим «КСО+локальная ЛТ», одному планировался режим «КСО+локальная ЛТ+буст на метастазы», но осложнения и смерть развились на этапе окончания КСО.

При сравнительной оценке результатов анализа токсичности программной ПХТ у 222 больных из 321 (70%), вошедших в исследование, нами были зарегистрированы следующие данные (оценено 1372 циклов ПХТ).

Рисунок 33. Частота проявления различных видов токсичности при проведении ПХТ

Рисунок 34. Сравнительная частота проявления различных видов токсичности ПХТ у пациентов, получивших лечение по различным протоколам

Гематологическая токсичность III-IV степени зарегистрирована в 699 циклах из 1372-х оцененных, и составила 50,9%. Причем гематологическая токсичность чаще встречалась при проведении протокола CWS и составила 68% (р<0,04). При проведении остальных программ лечения гематологическая токсичность существенно не отличалась и составила 49,4-51%, что соответствует данным зарубежных исследований, где использовались те же режимы ПХТ (Packer R., 1990, Kortmann R., 2000).

При сравнении гематологической токсичности лейкопения была зарегистрирована в 680 циклах ПХТ из 1372 оцененных, причем с наибольшей частотой при проведении протокола CWS (68%) (р=0,03). Анемия и тромбоцитопения отмечены в 335 и 338 циклах ПХТ, что составило 24,4 и 24,6% соответственно, наибольшая частота обоих показателей была так же при проведении лечения по протоколу CWS (р=0,00).

Рисунок 35. Сравнительная частота постоянного или периодического проявления гематологической токсичности при проведении различных протоколов

Рисунок 36. Количество трансфузий эритроцитарной массы, тромбомассы и потребность в Г-КСФ на 1 больного при проведении различных программ ПХТ

Число трансфузий эритроцитарной и тромбоцитарной массы было значительно больше при проведении CWS протокола и HIT-SKK, чем при использовании поддерживающей и цикловой ПХТ (p<0,00). Наибольшая потребность в назначении препаратов, стимулирующих гранулоцитарный росток кроветворения, возникала при проведении лечения по протоколам HIT-SKK и CWS и составила 3 и 3,6 на 1 больного соответственно (р<0,00).

Из проявлений органной токсичности: кардиотоксичность отмечена в 13 циклах ХТ и составила 0,94%, чаще регистрируясь при проведении протокола HIT-SKK, чем при других программах лечения (1,49%) (р=0,00) с явлениями кардита, требовавшего назначения сердечных гликозидов у всех больных и кардиотоников у одного; токсическое поражение желудочно-кишечного тракта отмечалось в 38 циклах ХТ (2,84%), чаще при лечении по протоколу HIT-SKK у 14 больных (4%) (р=0,00), причем в 3-х случаях - с тяжелыми проявлениями энтероколита с клиникой пареза кишечника и динамической кишечной непроходимости, потребовавшей назначения активной антибактериальной, стимулирующей терапии, и разрешившейся без хирургического вмешательства; нейротоксичность зафиксирована в 62 циклах ХТ (4,2%), чаще проявляясь при проведении поддерживающей ПХТ в отличие от других программ лечения (р=0,00), что составило 6,25% в основном проявляясь периферической винкристиновой полинейропатией, в связи с чем, проводилась редукция доз винкристина на 25-50% в 33 случаях (4,9%), в 2-х случаях отмечалась токсическая энцефалопатия в виде изменений сознания (сонливость) и в 2 случаях - в виде судорожного синдрома, не связанного с лихорадкой; гепатотоксичность отмечена в 40 циклах ПХТ (2,9%), чаще отмечалась при проведении лечения по программам HIT-SKK и CWS и составила 6,88 и 11,4% (р=0,00) соответственно, и была представлена у всех больных явлениями токсического гепатита (в основном после проведения «метотрексатных ударов»), который диагностировался на основании цитолитического синдрома в виде повышения активности трансаминаз более 5 норм; гипотрофия зарегистрирована в 90 циклах ХТ (6,5%), значительно чаще при проведении ПХТ по поддерживающей схеме (12%) (р=0,00), из них только у 1 больного гипотрофия была III степени, у остальных - степень гипотрофии не превышала вторую, во всех случаях проводилась редукция доз цитостатиков и расчет доз на токсическую поверхность тела; генерализованное токсическое поражение слизистых зафиксировано в 40 циклах ХТ (2,9%), причем с наибольшей частотой при проведении лечения по протоколу CWS в 9 циклах ХТ (25,7%) (р=0,00), причем в одном случае 3 степени, что потребовало назначения парентерального питания.

Инфекционные процессы зарегистрированы в 178 циклах ПХТ (12,97%), и наиболее часто отмечались при программе HIT-SKK (20%) и цикловой ПХТ (18%) (р=0,00).

Рисунок 37. Частота инфекционных осложнений при проведении ПХТ

Рисунок 38. Сравнительная частота тяжелых инфекционных осложнений, зафиксированных при различных протоколах лечения

Такие серьезные инфекционные процессы как сепсис/септицемия были зарегистрированы в 14 циклах (1%), причем так же при протоколе CWS (2,8%). Одинаковой была частота развития септических процессов при цикловой ХТ и HIT-SKK. Катетер-ассоциированная инфекция развивалась только при протоколах CWS (2,8%) и HIT-SKK (1,79%). Герпетическая инфекция развилась в 17 циклах ХТ (1,2%), причем с наибольшей частотой при поддерживающей ПХТ (1,48%). Пневмонии развились в 13 циклах ХТ, бронхиты в 6 (1,3%), причем чаще подвержены были этим осложнениям пациенты, получившие терапию по протоколу HIT-SKK (3,59%). Генерализованное инфекционно-токсическое поражение слизистых отмечено при проведении 40 циклов ХТ (2,9%) с наибольшей частотой при протоколе CWS (25,7%). Стоматиты 3-4 степени - при проведении 21 цикла (2,1%), с наибольшей частотой при HIT-SKK (5%). Инфекционные процессы ЦНС (менинговентрикулит, вентрикулит) развивались у пациентов, имевших шунтирующую систему или резервуар Омайо, т.е. в основном у больных, получавших лечение по протоколу HIT-SKK (0,2%). У одного больного через год после окончания поддерживающей ХТ на фоне течения H. Zoster лица развился менигоэнцефалит, купировавшийся назначением специфической противовирусной терапии. Анализ причин летальных исходов на фоне полихимиотерапии терапии при HIT-SKK, цикловой и поддерживающей ХТ свидетельствуют о том, что все случаи наступили в результате развития индуцированной глубокой аплазии кроветворения и присоединившихся на этом фоне инфекционных и некурабельных полиорганных осложнений. У троих больных развившийся соматический статус усугублялся исходно тяжелыми проявлениями неврологического дефицита. Таким образом, при сравнительном анализе токсичности ПХТ у больных с ЭО ЦНС по различным программам лечения гематологическая и органная токсичность наиболее часто регистрировалась при протоколах CWS и HIT-SKK (р=0,00).

ВЫВОДЫ

Впервые в педиатрической практике Российской Федерации программное лечение ЭО ЦНС позволило добиться общей выживаемости 60% и без прогрессирования 56%. Комплексное лечение больных с ЭО ЦНС значительно улучшает PFS/OS=67/72% по сравнению с комбинированным лечением (23 и 25% соответственно), (р=0,00).

ПХТ с лечебной целью у больных с ЭО ЦНС позволила получить объективный эффект (ПО/ЧО) у 56%, а стандартной ЛТ - у 91%: у больных с МБ у 76% и 94%; у больных с РЭО ЦНС - у 34% и 76%.

Гистологический вариант ЭО ЦНС являлся достоверным фактором прогноза. У больных с МБ PFS/OS составила 70/73%, у больных с РЭО ЦНС - 19/28%: с ПБЛ/ЭБЛ/АТРО/ПНЭО PFS - 32/0/9/20% соответственно (р=0,000), OS - 40/0/0/38% (р=0,000).

Возраст больных младше 3-х лет явился достоверным фактором неблагоприятного прогноза у больных ЭО ЦНС: PFS и OS у больных младше 3-х лет составили 32 и 33%, у больных старше 3-х лет - 65 и 69% (р=0,00): у пациентов младше 3-х лет с РЭО - OS составила 13%, старше 3-х лет - 38% (р=0,00); с МБ PFS/OS у больных младше 3-х лет составили 32 и 33%, старше 3-х лет - 77 и 79% (р=0,00).

Наличие метастазов у больных с ЭО ЦНС достоверно неблагоприятно влияло на показатель OS: при М2-М4 стадиях - 54%, М1 - 58%, М0 стадии - 69%, р=0,03.

Лучшие показатели PFS достоверно подтверждены у больных с тотальным и субтотальным удалением опухоли (61/63%) в отличие от частичного и биопсии (в т.ч. СТБ) (31/37%), р=0,00.

PFS/OS у больных с ЭО ЦНС, получивших программное лечение с поддерживающей ХТ составила 74/78%, цикловой ХТ - 60/68%, в отличие от нестандартной/индивидуальной ХТ - 0/19%, (р=0,00); PFS/OS пациентов с МБ, получивших HIT-SKK, составила 31%/32%, цикловую ХТ - 66%/67%, поддерживающую ХТ - 82%/83%. (p=0,00).

У больных РЭО ЦНС достоверно лучшая выживаемость (OS/PFS) зафиксирована у пациентов, получивших ПХТ с адьювантной целью, что составило 66 и 59% в отличие от больных, получивших ПХТ с лечебной целью - 7 и 5% (р=0,000 в обоих случаях); у больных с МБ при ПХТ с лечебной целью OS/PFS составила 41%/24%, с адьювантной целью 82%/80% (р=0,00).

Общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования больных с РЭО ЦНС при комплексном лечении составили 40 и 31%, при комбинированном - 16 и 6% (р=0,00).

КСО в отличие от локальной ЛТ повышает OS и PFS у больных РЭО ЦНС: 49/38% и 18/0%, при отсутствии ЛТ - 8/7%, р=0,00.

Наличие СMYC - амплификации, изохромосомы 17 и делеции 17p13 хромосомы негативно влияли на PFS у пациентов с МБ: 20%, 53% и 67% в отличие от не имеющих эти маркеры - 73%, 80% и 73% соответственно (р=0,00; 0,02 и 0,03)

ВПШ у пациентов с МБ влияла на показатели выживаемости PFS/OS - 49/51% и 74/78%, p=0,00.

Непосредственная токсичность ЛТ была приблизительно одинаковой как у больных, получивших «КСО+локальное», так и «КСО+локальное+буст на МТС». Гематологическая токсичность составила 77,6 и 78%, органная - 39 и 33%. Параллельная ХТ винкристином увеличивала: гематологическую токсичность до 42%, ломустином и винкристином до 89% в отличие от не получивших ХТ параллельно ЛТ (21%); частоту и спектр инфекционных процессов - до 9/33% соответственно: винкристиновой полинейропатии до 20%. При этом, OS/PFS в группе больных, получивших винкристин/ломустин, оказалась достоверно и значительно выше и составила - 79/78%, в отличие от выживаемости больных, получивших только винкристин - 46/22% или не получивших ХТ параллельно с ЛТ - 28/35%, (р=0,000 и р=0,002).

При сравнительном анализе токсичности ПХТ у больных ЭО по различным программам лечения (цикловой/поддерживающей/SKK/CWS) гематологическая токсичность наблюдалась у 50,9% больных и не зависела от программы ХТ (р=0,04). Гепатотоксичность чаще регистрировалась у больных, получающих HD-MTX - 6,88%, а так же у больных, получивших лечение по протоколу CWS 11,4% (р=0,00). Гипотрофия была зарегистрирована в 12% случаев у больных, получивших поддерживающую ХТ (р=0,00). Инфекционные осложнения и лихорадка чаще регистрировались у пациентов, получивших цикловую, HIT-SKK и CWS 20/11,4% (р=0,00) и 11,67/20% (р=0,00) соответственно. Мукозит чаще отмечался у больных, получивших CWS - 25,7% (р=0,00)

Практические рекомендации

Программная полихимиотерапия должна быть обязательным компонентом лечения больных с ЭО ЦНС (МБ, ПНЭО, ПБЛ, ЭБЛ, АТРО и МЭП).

«Классические» схемы ПХТ (цикловая/поддерживающая) необходимо использовать для всех больных с эмбриональными опухолями ЦНС старше 3-х лет в комплексном лечении после операции и ЛТ.

Краниоспинальное облучение является обязательным методом комплексного лечения больных старше 3-х лет с эмбриональными опухолями

У больных с эмбриональными опухолями ЦНС младшего возраста показано проведение ПХТ после операции, в отдельных случаях дополненное лучевой терапией в стандартных дозах.

Лечение больных с атипичной тератоид-рабдоидной опухолью ЦНС требует отличного от других больных с эмбриональными опухолями ЦНС подхода с использованием агрессивной ПХТ с последующей ЛТ.

Референс-оценка гистологических материалов у больных с эмбриональными опухолями ЦНС с помощью иммуногистохимических (синаптофизин, виментин, нейронспецифическая энолаза, нейрофиламенты, III класса В-тубулин, S-100 протеин, глиально-кислый протеин, экспрессия BAF47) и молекулярно-биологических (у больных с медуллобластомой - CMYC, NMYC, мутации 17 хромосомы; у больных с АТРО - инативация INI1 гена 22q11.2 хромосомы) методов исследований должны быть внедрены в стандартную практику ведения больных.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Geludkova O.G., Gorelishev S.K., Kholodov B.V., Livshits M.I, Sherbenko O.I., Belogurova M.B., Kumirova E.V. Chemotherapy (CHT) in complex treatment medulloblastoma (MB) at children/Eihth International Congress on Anti-Cancer Treatment. February 3-6, 1998, Paris, France, N435.

2. Geludkova O.G., Kholodov B.V., Gorbatih S.V., Sherbenko O.I., Belogurova M. B., Tarasova I.S., Borodina I.D., Melikyan A.G., Korshunov A.G., Kumirova E.V. Complex treatment of medulloblastoma in children with irradiation and chemotherapy. EANO-III, Versailles, 13-16 Sept., 1998, P-239.

3. Geludkova O.G., Kumirova E.V., Kholodov B.V., Livshits M.I., Sherbenko O.I., Belogurova M.B. et al. Efficacy of the complex treatment medulloblastoma in children with irradiation and chemotherapy. IX International Congress on Anti-Cancer Treatment. February 2-5, 1999, Paris, France, P-574.

4. Желудкова О.Г., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Кумирова Э.В., Румянцев А.Г. и др. Результаты лечения опухолей головного мозга у детей младше 3-х лет Тезисы/доклад, VII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», 10-14 апреля, 2000, Москва, Россия, с. 262.

5. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Горбатых С.В., Лившиц М.И., Румянцев А.Г., Белогурова М.Б. и др. Комплексное лечение медуллобластом у детей. Тезисы, Материалы 5 Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии», Казань, 4-7 октября 2000 года, с. 203-206.

6. Geludkova O., Livshits M., Tarasova I., Kumirova E. et al. The treatment results of newly diagnosed brain tumors in patients less than 3 years of age. Тезисы, IV Congress of the European Association of Neuro-Oncology, Copenhagen, Denmark, June 3-6, 2000, p. 133

7. Желудкова О.Г., Белогурова М.Б., Тарасова И.С., Горбатых С.В., Мудрая А.В., Кумирова Э.В. Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей. Статья, Сборник статей в книге «Передовые технологии медицины на стыке веков», Москва, 2000, с. 251-255

8. Желудкова О.Г., Белогурова М.Б., Тарасова И.С., Горбатых С.В. Мудрая А.В., Кумирова Э.В. Сравнительная эффективность противорвотных препаратов у детей с опухолями головного мозга при проведении химиотерапии. Статья, Сборник статей в книге «Передовые технологии медицины на стыке веков», Москва, 2000, с, 255-259

9. Желудкова О.Г., Бухны А.Е., Бородина И.Д., Карачунский А.И., Мякова Н.В., Банин А.В., Пальм В.В., Алиханов А.А., Ротарь М.Г., Кумирова Э.В. Результаты комплексного лечения медуллобластом у детей. Тезисы, материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию РДКБ «Современные проблемы стационарной помощи детям», Москва, 18-20 октября, 2000 г., с. 173-174

10. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Копосов П.В., Проценко Р.М., Банин А.В., Пальм В.В., Лившиц М.И., Горбатых С.В., Холодов Б.В., Белогурова М.Б., Щербенко О.И., Крымский В.А. Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей. VI Международный симпозиум «Современные минимально-инвазивные технологии (нейрохирургия, вертебрология, неврология, нейрофизиология)», Российская Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург, 19-21 мая 2001 г. Материалы симпозиума, с. 248-250.

11. Желудкова О.Г., Белогурова М.Б., Тарасова И.С., Кумирова Э.В., Горбатых С.В. Полихимиотерапия в комплексном лечении МБ у детей Тезисы, Труды II съезда детских онкологов и гематологов России, г. Ростов-на-Дону, 4-6 июня 2001 г, журнал «Детская онкология», с. 68-69

12. Желудкова О.Г., Тарасова И.С, Меликян А.Г., Ерофеев Е.В. Горбатых С.В., Щербенко О.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б.., Кумирова Э.В. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темозоломида. Труды II съезда онкологов и гематологов России, г. Ростов-на-Дону 4-6 июня 2001 г., с. 67-68.

13. Geludkova O., Tarassova I., Borodina I., Belogourova M., Gorbatykh S., Kholodov B., Koumirova E. Temozolomide in the Treatment of Pediatric anaplastic astrocytomas and glioblastomas multiforme. Medical and Pediatric Oncology, Vol. 37, Number 3, September 2001, Pages 157-348, Abstract P168, p. 250.

14. Шаммасов Р.З., Кумирова Э.В., Иванов В.С., Низамутдинова Е.И., Осипова И.В., Гришина Е.Н., Пигалова С.А. Опыт лечения опухолей ЦНС в условиях многопрофильной клинической больницы. Материалы Всероссийской научно-практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных больниц Российской Федерации «Детская больница XXI века», 22-23 мая 2002 г., Казань, с. 96.

15. Данилов В.И., Карпухин Е.В., Иванов В.С., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Низамутдинова Е.И., Алексеев А.Г., Петров С.В., Сирина В.С. Новые технологии в лечении детей с опухолями головного мозга. Материалы Всероссийской научно-практической конференции в рамках совещания главных врачей детских областных больниц Российской Федерации «Детская больница XXI века», 22-23 мая 2002 г., Казань, с. 109.

16. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И. и др. «Полихимиотерапия в комплексном лечении медуллобластом у детей». Издательство «Медиа Медика». Журнал «Современная онкология», N2, том 4, 2002, с. 54-58.

17. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Щербенко О.И. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темозоломида (TMZ). Вопросы онкологии, 2002, том 48, N3, с. 356-360.

18. Желудкова О.Г., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Щербенко О.И. Сравнительные результаты хирургического, комбинированного и комплексного методов лечения первично-диагностированной медуллобластомы у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002, N1, с. 84-90.

19. Желудкова О.Г., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Кумирова Э.В., Щербенко О.И. и др. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темодала. Издательство «Медиа Медика». Журнал «Современная онкология», N2, том 4, 2002, с. 60-62.

20. Желудкова О.Г., Кумирова Э.В., Лившиц М.И., Притыко А.Г., Белогурова М.Б., Щербенко О.И., Банин А.В. Сравнение различных методов лечения медуллобластом у детей. Материалы III съезда нейрохирургов России, 4-8 июня 2002, С-Петербург, с. 560-561.

21. Карпухин Е.В., Данилов В.И., Иванов В.С., Кумирова Э.В., Шаммасов Р.З., Низамутдинова Е.И., Алексеев А.Г., Петров С.В., Сирина В.С.. Опыт комплексного лечения опухолей головного мозга у детей. Материалы III съезда нейрохирургов России, 4-8 июня 2002, С-Петербург, с. 569.