Биотрансформация ксенобиотиков и загрязняющих окружающую среду веществ»

В XXІ веке происходят всевозрастающее загрязнение ксенобиотиками внешней среды и увеличивающееся их поступление в организм человека. Это серьезно угрожает здоровью и даже жизни всех живых существ, включая человека, так как повреждает клетки и вызывает мутации, ведущие к злокачественным процессам или наследственным заболеваниям.

Конечно, в первую очередь надо заботиться об экологии. Но если загрязнение все же происходит, то мы не беззащитны: в каждой клетке происходят метаболизм, связывание и выведение ксенобиотиков, что в большинстве случаев приводит к снижению их токсичности. Это позволяет выживать даже на сильно загрязненных территориях, хотя, к сожалению, не исключает риска заболеваний.

3.1 Общая характеристика метаболизма ксенобиотиков

Метаболизм ксенобиотиков, как правило, приводит к снижению их активности - дезактивации, которую в случае токсичных веществ называют детоксикацией. Однако в некоторых (и не таких редких) случаях метаболиты ксенобиотиков становятся, наоборот, более активными (активация) и даже более токсичными (летальный синтез).

Активируются в организме и некоторые лекарства, и тогда они именуются пролекарствами, ведь истинные лекарства - это их активные метаболиты.

В метаболизме ксенобиотиков участвуют около 30 ферментов. В нем различают две фазы:

1) модификация, создающая или освобождающая функциональные группы;

2) конъюгация - присоединение к последним других групп или молекул.

Наиболее часто метаболизм происходит именно в такой последовательности, но при наличии в молекуле ксенобиотика функциональных групп он может сразу же подвернуться конъюгации. Обычно обе фазы, особенно при совместном действии, приводят к увеличению гидрофильности и снижению активности и токсичности молекулы. Третьей фазой - уже не метаболизма, а судьбы ксенобиотиков - можно считать связывание и выведение самих ксенобиотиков и их метаболитов из клетки, а затем из организма.

Первая фаза метаболизма. В этой фазе наиболее важной является локализованная в основном в мембранах эндоплазматической сети (ЭПС) система цитохрома Р-450, называемая также микросомальной системой метаболизма или монооксигеназной системой (рис. 3).

Рисунок 3 - Первая фаза метаболизма

Ее основные функции - образование в молекуле гидрофильных функциональных групп с детоксикацией десятков тысяч веществ. Важными достоинствами системы являются локализация и высокая мощность на главных путях поступления ксенобиотиков в организм - пищевом (печень и желудочно-кишечный тракт) и дыхательном (легкие). Транспорт атомов водорода и электронов в ЭПС печени при гидроксилировании субстрата (это самый частый и важный случай) происходит следующим образом (рис. 4)

Рисунок 4 - Транспорт атомов водорода и электронов в ЭПС печени при гидроксилировании субстрата

Однако этой системе присущи и серьезные ограничения и даже недостатки:

1) слабость или отсутствие во многих жизненно важных органах (сердце, головной мозг);

2) меньшая защита организма при других путях проникновения (слизистые, раны, инъекции);

3) токсификация некоторых веществ.

Так, система цитохрома Р-450 превращает хлороформ, хорошее средство для общего наркоза, в боевое отравляющее вещество фосген (СНСl3 ???Сl2С=О), что объясняет высокую токсичность хлороформа. Популярное обезболивающее и жаропонижающее лекарство парацетамол превращается в метаболит, в больших дозах повреждающий печень и почки, - нужна осторожность в применении при заболеваниях этих органов. Полициклический ароматический углеводород (ПАУ) бенз(а)пирен превращается в канцерогенный (вызывающий рак) метаболит дигидроксиэпоксид, следовательно, бенз(а)пирен только проканцероген, а истинным канцерогеном он становится после токсификации системой цитохрома Р-450.

Вторая фаза метаболизма. Основные функции этой фазы те же, что и первой: увеличение гидрофильности и снижение токсичности ксенобиотиков. Наиболее важные ферменты второй фазы относятся к классу трансфераз.

Наиболее широка и многообразна активность семейства глутатионтрансфераз, метаболизирующих тысячи ксенобиотиков. Большинство этих ферментов находится в гиалоплазме, но один из них локализован в мембранах ЭПС и митохондрий, другой - в хроматине. Основная реакция - конъюгация с восстановленным глутатионом (GSH) (табл. 3).

Таблица 3. Основные виды конъюгации

Локализованные в основном в ЭПС уридиндифосфат(УДФ)-глюкуронилтрансферазы присоединяют остаток глюкуроновой кислоты, а гиалоплазматические сульфотрансферазы - сульфат к фенолам, спиртам и аминам. Эти ферменты метаболизируют, например, анилин, фенол, морфин, левомицетин, салицилат, парацетамол, зидовудин (лекарство против СПИДа), пероральные контрацептивы (средства для предупреждения беременности).

Ацетилтрансферазы метаболизируют путем присоединения ацетила к N- (сульфаниламиды, противотуберкулезные средства изониазид и n-аминосалициловая кислота (ПАСК)) или к О- (некоторые канцерогены). Мембранные и гиалоплазматические метилтрансферазы метилируют ОН-, NH2- и SH-группы и метаболизируют, например, пиридин, тиоурацил, унитиол, кокаин.

Функционирование всех ферментов второй фазы ограничивается тем, что они метаболизируют только те вещества, которые имеют функциональные группы. Именно поэтому эти ферменты чаще включаются после образования или освобождения функциональных групп ферментами первой фазы, то есть во второй фазе метаболизма ксенобиотиков. Однако трансферазы имеют важные достоинства:

1) они есть во всех клетках;

2) функционируют при любых путях поступления ксенобиотиков в организм;

3) осуществляют или завершают детоксикацию, а иногда исправляют ошибки первой фазы. Так, они обезвреживают токсичные метаболиты ПАУ (канцерогены), хлороформа (фосген), парацетамола.

3.2 Связывание, транспорт и выведение ксенобиотиков

Эти процессы чаще носят физический характер. В плазме крови огромное количество как эндогенных (жирные кислоты, свободный билирубин), так и экзогенных веществ (сульфаниламиды, антибиотики, салицилаты, сердечные гликозиды, противосвертывающие) связывается и транспортируется альбумином. Некоторые вещества (жирорастворимые витамины, анаболические стероиды) переносят липопротеины.

В клетках, особенно печени, многие ксенобиотики (ПАУ, канцерогены, нитропроизводные, антибиотики) связываются (некоторые ковалентно) глутатионтрансферазами. Металлы связываются SH-группами GSH и небольшого белка металлотионеина, очень богатого остатками цистеина. Связанные ксенобиотики неактивны, постепенно они освобождаются, метаболизируются и выводятся.

Очень важный механизм выведения из клетки ксенобиотиков (рис. 5) - функционирование Р-гликопротеина, являющегося транспортной АТ-Фазой. Когда гидрофобное вещество, в том числе противораковое лекарство, проникает в клетку, то оно удаляется из нее Р-гликопротеином за счет энергии гидролиза АТФ. Это снижает эффективность химиотерапии рака.

Рисунок 5 - Механизм выведения из клетки ксенобиотиков

Большинство ксенобиотиков в результате метаболизма становятся более гидрофильными, поступают в плазму крови, откуда они удаляются почками с мочой. «Кооператив» печень - почки играет важнейшую роль в обезвреживании и выведении из организма большинства ксенобиотиков. Вещества более гидрофобные или с большой молекулярной массой (>300) чаще выводятся с желчью в кишечник и затем удаляются с калом.

3.3 Индукция защитных систем

Есть данные, что еще в древности Митридат систематически принимал небольшие дозы ядов, чтобы избежать острого отравления. «Эффект Митридата» основан на индукции определенных защитных систем: фенобарбитал индуцирует систему цитохрома Р-450, глутатион- и УДФ-глюкуронилтрансферазы и эпоксидгидролазы; дибунол (бутилокситолуол) и бутилоксианизол - эти же трансферазы и ферменты синтеза глутатиона; противораковые лекарства - Р-гликопротеин и синтез глутатиона; металлы вызывают накопление обоих видов связывающих их SH-веществ. В результате возрастает устойчивость клеток и организма к ядам и лекарствам. Так, снотворное действие фенобарбитала постепенно все больше снижается. Курсовое введение фенобарбитала у новорожденных увеличивает связывание и, следовательно, обезвреживание свободного билирубина при наследственном дефекте этой системы или гемолитической желтухе. При химиотерапии злокачественных процессов начальная эффективность лекарства часто постепенно падает, более того, развивается множественная лекарственная устойчивость, то есть устойчивость не только к этому средству, но и целому ряду других. Вещества, ингибирующие Р-гликопротеин или его индукцию и ферменты синтеза глутатиона, перспективны для повышения эффективности химиотерапии.

3.4 Действие ксенобиотиков на организм

Токсическое действие ксенобиотиков включает 3 главных типа эффектов:

1) Клеточное повреждение, которое может привести к гибели клеток. Есть много механизмов, ведущих к повреждению клеток. Один из них связан с ковалентным связыванием активных метаболитов ксенобиотиков с ДНК, РНК, белками. Если это приводит к нарушению быстро протекающих процессов в клетке, важных для ее выживания (окислительное фосфорилирование, проницаемость мембран), то эффекты повреждения клеток развиваются быстро.

2) Активные метаболиты ксенобиотиков могут связываться с белками, модифицировать их и изменять антигенные свойства. В результате клетка повреждается различными иммунологическими механизмами.

3) Стимуляция химического канцерогенеза.

Некоторые ксенобиотики способны оказывать канцерогенное действие только после их биотрансформации (непрямой канцерогенез). Например - бензпирен (проканцероген) после І этапа превращается в гидроксибензпирен, являющийся канцерогеном. В ходе монооксиге-назных реакций из ряда ксенобиотиков образуются эпоксиды. Эпоксиды высоко реактивны, мутагенны и канцерогенны. Их инактивация происходит с помощью эпоксидгидролаз, присутствующих в мембранах эндоплазматического ретикулума.

3.5 Метаболизм лекарств в здоровой печени

Большинство лекарств является жирорастворимыми веществами. Это свойство, с одной стороны, определяет хорошее всасывание препаратов в ЖКТ, т.к. слизистая кишечника в принципе представляет собой двойной липидный слой, а с другой стороны препятствует экскреции препаратов почками. В связи с этим одной из функций печени является защита организма от накопления в крови экзогенных и эндогенных жирорастворимых компонентов путем уменьшения их проницаемости сквозь липидные мембраны. Эта функция осуществляется путем превращения жирорастворимых компонентов в водорастворимые, экскретируемые с мочой. Другим фактором, определяющим ключевую роль печени в метаболизме медикаментов, является ее положение «больших ворот» для проникновения в организм всего того, что поступает в ЖКТ (рис. 6).

Рисунок 6 - Схема нормального метаболизма медикаментов при приеме внутрь

Факторы, влияющие на скорость метаболизма препаратов:

· Генетические особенности (скорость ацетилирования);

· Характер питания (уровень альбуминов, наличие кофакторов);

· Употребление алкоголя и барбитуратов (хроническое употребление - индукция цитохрома Р-450, однократный прием большой дозы - супрессия);

· Возраст (возрастное снижение клиренса медикаментов);

· Пол;

· Наличие заболевания печени;

· Состояние проницаемости мембран гепатоцита для данного медикамента;

· Химическое строение препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ