Розробка складу і технології вітамінного препарату для дітей у формі гелю

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Розробка складу і технології вітамінного препарату для дітей у формі гелю

Запорожська Світлана Миколаївна

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі косметології і аромології Національного фармацевтичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: кандидат фармацевтичних наук, доцент Баранова Інна Іванівна, Національний фармацевтичний університет, доцент кафедри косметології і аромології.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор Коритнюк Раїса Сергіївна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, професор кафедри фармацевтичної технології і біофармації;

доктор фармацевтичних наук, професор Гладишев Віталій Валентинович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри технології ліків.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, проф. Л.Л. Давтян

Анотація

технологічний вітамінний гель

Запорожська Світлана Миколаївна. Розробка складу і технології вітамінного препарату для дітей у формі гелю. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2010.

Уперше в дисертації проведено комплексне дослідження по створенню перорального вітамінного гелю під умовною назвою «Живіталь» для дітей для лікування гіпо- й авітамінозів різної етіології. Розроблений гель призначається для дітей віком від двох років. У результаті комплексних фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних, мікробіологічних, біологічних досліджень надано наукове обґрунтування складу і технології вітамінного гелю на основі пектину яблучного з ефективним комплексом вітамінів: В₁, В₂, В₅, В₆, РР, С, А, Д, Е.

Досліджено фізико-хімічні, структурно-механічні та технологічні властивості гелю та доведено його стабільність у процесі зберігання протягом двох років.

Визначено кінетичні параметри лікарського препарату. „Живіталь”: константа швидкості вивільнення діючої речовини і період її напіввивільнення. Показано, що вивільнення проходить за рівнянням першого порядку.

За результатами біологічних досліджень доведено специфічну активність і нешкідливість вітамінного гелю. Методики якісного і кількісного аналізу діючих речовин гелю увійшли до проекту АНД. Технологію гелю апробовано в промислових умовах.

Ключові слова: гель, дитячі гіповітамінози, вітаміни, гелева основа, пектин, склад, технологія.

Аннотация

Запорожская Светлана Николаевна. Разработка состава и технологии витаминного препарата для детей в форме геля. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела. - Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2010.

С использованием научно-методического подхода впервые проведены комплексные исследования с целью создания перорального геля под условным названием «Живиталь», содержащего витаминный комплекс: А, Е, Д, С, В₁, В₂, В₅, В₆, РР для лечения и профилактики гипо- и авитаминозов.

В диссертации впервые проведено сравнительное исследование гелевых основ со следующими гелеобразователями, которые рекомендуются для перорального применения: гидроксиэтилцелюллоза, натрия альгинат, пектин яблочный и пектин цитрусовый. С целью определения оптимальной гелевой основы препарата проведены органолептические, структурно-механические и физико-химические исследования, которые показали, что наиболее оптимальной является гелевая основа с пектином яблочным.

Научно обоснован выбор витаминного комплекса А, Е, Д, С, В₁, В₂, В₅, В₆, РР, который действует на весь процесс лечения и профилактики гипо- и авитаминозов у детей. Проведенные биологические исследования позволили определить оптимальную концентрацию витаминов на 100 г геля.

Разработанная пектиновая основа до и после введения витаминов имела кислое значение рН - 3,4. Учитывая, что препарат разрабатывался для детей, во избежание раздражения слизистой оболочки желудка нами проведена коррекция рН с помощью натрия гидрокарбоната в количестве 0,5% до рН 4±0,1.

С помощью результатов исследования корригирующего потенциала сахарозы определена основная формула вкуса перорального геля для детей: гель с 20% концентрацией сахарозы, имел близкие значения числовых индексов вкуса и основного вкуса. Данные показатели отображают высокий потенциал корригирующего действия сахарозы в выбранной концентрации и, соответственно, придание приятного вкуса геля, что является важной характеристикой при разработке детской пероральной лекарственной формы.

С целью разработки оптимальной технологии препарата нами был изучен температурный режим для получения гелевой основы и определен наиболее приемлемый предварительное смешивание пектина с сахарозой при комнатной температуре. В полученную сухую смесь при перемешивании добавляли все количество воды очищенной - в течение 5 минут образовывался гель.

Разработана схема производства геля «Живиталь», которая послужила основой для технологического регламента.

В результате микробиологических исследований выбран оптимальный консервант - сорбиновая кислота и обоснована его концентрация - 0,1%. Установлено, что данная концентрация обеспечивает стабильность геля в течение предлагаемого срока хранения - двух лет.

С целью стандартизации разработанного препарата предложены методики анализа: описание, идентификация, микробиологическая чистота, количественное определение лекарственных веществ. Для качественного и количественного определения содержания активных веществ - витаминов В₁, В₂, В₅, В₆, РР, С, А, Д, Е разработаны методики высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Разработанные современные методики анализа отвечают требованиям ДФУ и позволяют оценить качество геля „Живиталь”. Данные методики качественного и количественного анализа действующих веществ геля „Живиталь” вошли в проект АНД.

Определены кинетические параметры лекарственного препарата „Живиталь”: константа скорости высвобождения ее полувысвобождения. Доказано, что высвобождение аскорбиновой кислоты проходит по уравнению первого порядка.

Установлено, что лекарственный препарат „Живиталь” сохраняет стабильность в тубах алюминиевых с лаковым покрытием в течение 2 лет в прохладном месте и при комнатной температуре.

Разработана и апробирована промышленная технология геля „Живиталь”. Установлено, что опытно-промышленные образцы геля идентичны лабораторным и полностью соответствуют требованиям проекта аналитической нормативной документации.

Экспериментальная оценка биологических свойств геля показала их выраженную нетоксичность и иммунопротекторную активность.

Ключевые слова: гель, детские гиповитаминозы, витамины, гелевая основа, состав, пектин, технология.

Annotation

Zaporozhskaya S.N. Development of composition technology gel of vitamin to a preparation for children. - Manuscript.

The dissertation on getting of scientific degree of the candidate of pharmaceutical sciences on a speciality 15.00.01 - technology and the organization of pharmaceutical business. - The National Medical Academy of Postgraduate Education by P.L. Shupik of Health Ministry of Ukraine, Kiev, 2010.

Complex research on development of the vitamin gel for children for treatment hypo- and avitaminosises of a various etiology for the first time are conducted in the dissertation. The develops gel should be uses for children from 2 years. The scientific substantiation of structure and technology of vitamin gel with an effective complex of such vitamins as В₁, В₂, В₅, В₆, РР, C, A, Д, Е was given as result of the complex physical and chemical technological microbiological biological researches.

The basic formula for taste of peroral gel for children was determined by the results of saccharose (sucrose) correcting potential research: gel with a 20% concentration of saccharose, having near values of numerical indexes of taste and basic taste. These results represent high correcting potential of saccharose in the chosen concentration and its ability to add a zest to gel. Were determined the kinetic parameters or gel «Givital»: speed of releasing constant of active substance and period of its semireleasing. Indicated that releasing of active substance passes by first-order equation.

Physical and chemical properties of gel are investigated and its stability in the course of storage throughout two years is proved. By results of biological researches the specific activity and harmlessness of vitamin gel is proved. Techniques of the qualitative and quantitative analysis of operating substances of the gel were included into the project of the AND. The developed scheme of manufacture of the gel has been laid down in a basis of the project of production schedules. The technology of gel is approved in industrial conditions.

Keywords: gel, nurseriy hypovitaminosis, vitamins, gel basis, decomposition drug, pectin, technology.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Найбільш частою причиною звернення до педіатра і імунолога є гіповітамінози у дітей.

Причинами вітамінної недостатності у дитини перш за все є недоношеність. Cаме на 36-39 тижні дозрівання плоду у печінці утворюється депо вітамінів А, Д, Е, а передчасні пологи позбавляють дитину цих запасів. Також, у недоношених дітей гірше проходить всмоктування вітамінів із шлунково-кишкового тракту (ШКТ), перетворювання їх у метаболіти. Штучне годування (у коров'ячому молоці недостатній вміст вітаміну С); прийом протиінфекційних лікарських засобів, різко підвищують потребу організму у вітамінах.

До гіповітамінозів і захворювань, що виникають внаслідок їх розвитку, приводить ряд інших факторів. Екологічні умови оточуючого середовища, в якому дитина опиняється з самого народження, знижують опір дитячого організму до впливу патогенної флори. Погодні умови теж негативно впливають на дитячий організм. Так у кліматичному поясі України на протязі 6-ти місяців і більше зберігається низька або помірно низька температура. Саме у цей час актуальним є застосування вітамінних комплексів для підтримання й підвищення дитячого імунітету.

Не дивлячись на широкий асортимент вітамінів для дітей на ринку України, необхідно відмітити практичну відсутність пероральних препаратів гелеподібної форми випуску. Вони є зручними у застосуванні для дітей віком від двох років. Існує тільки один препарат«Кіндер біовіталь гель», виробництва Німеччини, який створений на синтетичній основі і має високу ціну.

Виходячи з вищевикладеного, розробка складу і технології нового вітчизняного вітамінного гелю для дітей на природній основі для лікування і профілактики гіпо- і авітамінозів є актуальною задачею.

Для вирішення поставленої мети необхідно здійснити і науково обґрунтувати фармацевтичну розробку лікарського засобу. В процесі дослідження необхідно довести терапевтичну доцільність, якісний і кількісний склад лікарського засобу, передбачити склад допоміжних речовин, визначити стабільність, термін і умови зберігання та опрацювати технологічну схему виробництва.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідницьких робіт Національного фармацевтичного університету (№ державної реєстрації 0198U007011) і проблемної комісії «Фармація» МОЗ і АМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою дослідження є розробка обґрунтованого складу, раціональної технології та технологічного контролю якості вітамінного лікарського засобу у формі гелю для застосування у педіатрії під умовною назвою «Живіталь».

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

проаналізувати дані літератури з питань етіології, патогенезу і фармакотерапії авітамінозів;

провести комплексні технологічні, фізико-хімічні, структурно-механічні, мікробіологічні, біофармацевтичні та біологічні дослідження експериментальних зразків з метою створення оптимального складу і технології перорального гелю з вітамінним комплексом;

встановити показники якості розробленого препарату, а також методики їх контролю;

визначити стабільність у процесі зберігання, умови та термін зберігання гелю „Живіталь”;

вивчити специфічну активність і безпечність запропонованого дитячого лікарського препарату при пероральному застосуванні;

опрацювати проект АНД на запропонований вітамінний гель;

розробити проект технологічного регламенту і визначити шляхи впровадження запропонованого препарату в промислове виробництво.

Об'єкт дослідження - вітамінний гель для дітей для перорального застосування.

Предмет дослідження - склад і технологія лікарського вітамінного препарату у формі гелю для перорального застосування в комплексній терапії гіпо- і авітамінозів для дітей. Технологічні, структурно-механічні і фізико-хімічні, мікробіологічні, біофармацевтичні і біологічні властивості розробленого препарату.

Методи дослідження:

- системний аналіз - вивчення літературних даних та встановлення загальних підходів у технології м'яких пероральних лікарських форм;

органолептичні - колір, запах, смак;

фізико-хімічні - встановлення реакції середовища, визначення структурно-механічних властивостей (структурна в'язкість, напруга зсуву, наявність тиксотропії, механічна стабільність, визначення коефіцієнтів динамічного і температурного розрідження);

хімічні - ідентифікація і визначення кількісного вмісту діючих речовин запропонованої лікарської форми методом високоефективної рідинної хроматографії;

мікробіологічні - визначення оптимального консерванту та його вмісту;

біофармацевтичні - визначення кінетичних показників вивільнення діючої речовини;

біологічні;

статистичні - обробка отриманих експериментальних даних за допомогою описаної статистики з використанням прикладних комп'ютерних програм STATISTIKA 6.0 та MS EXEL 7.0.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі комплексних органолептичних, технологічних, фізико-хімічних, структурно-механічних, мікробіологічних, біофармацевтичних і біологічних досліджень обґрунтовано оптимальний склад і технологію перорального лікарського засобу у формі гелю на основі пектину яблучного під умовною назвою „Живіталь” у тубах алюмінієвих, як засобу цілеспрямованої імуностимулюючої дії для застосування у лікуванні і профілактиці дитячих гіпо- і авітамінозів.

Опрацьовано методики визначення діючих речовин (вітамінів: В₁, В₂, В₅, В₆, РР, С, А, Д, Е ) у запропонованому препараті.

Експериментально встановлено і теоретично обґрунтовано порядок змін структурно-механічних параметрів у процесі виготовлення і зберігання.

Вивчено стабільність вітамінного гелю на основі пектину яблучного при різних температурних режимах, визначено оптимальну упаковку та умови зберігання, які забезпечують стабільність на протязі двох років.

Визначено кінетичні параметри ЛП „Живіталь”: константа швидкості вивільнення діючої речовини і період її напіввивільнення. Показано, що вивільнення діючої речовини проходить за рівнянням першого порядку.

Доведено біологічну дію та безпечність розробленого перорального препарату.

Наукова новизна проведених досліджень підтверджена патентом України на корисну модель «Вітамінний гель «Живіталь»» № 45824 від 25.11.2010 р.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано технологію промислового виробництва нового лікарського препарату - перорального гелю «Живіталь» для використання у комплексній терапії дитячого авітамінозу.

Розроблено проект технологічного регламенту на виробництво запропонованого препарату і проект аналітичної нормативної документації, який регламентує якість гелю „Живіталь” у процесі приготування і зберігання. Технологію виготовлення гелю апробовано в умовах промислового виробництва ВАТ „ХФЗ ”Червона зірка”.

Результати наукових досліджень впроваджені у виробництво ВАТ „ХФЗ «Червона зірка», у навчальний процес профільних кафедр Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 16.01.2009 р.), Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 19.01.2009 р.), НМАПО імені П.Л. Шупика (акт впровадження від 13.03.09 р.), Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 16.01.09 р.).

Особистий внесок дисертанта. Дисертантом особисто проведено інформаційний пошук і аналіз літературних даних про сучасний стан фармакотерапії дитячих авітамінозів, вибір активних і допоміжних речовин для створення лікарських препаратів для перорального застосування. Проведено технологічні, фізико-хімічні, структурно-механічні, біофармацевтичні дослідження експериментальних зразків гелів. Теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено ефективність нового дитячого лікарського препарату під умовною назвою «Живіталь». Встановлено термін і умови придатності розробленого препарату. Узагальнено результати експериментальних досліджень з вивчення специфічної активності і нешкідливості перорального гелю. Результати досліджень статистично оброблені, систематизовані і проаналізовані дисертантом. Розроблено проект АНД і технологічного регламенту на виробництво вітамінного гелю. Особиста участь в усіх опублікованих працях зі співавторами (Барановою І.І., Грубником І.М., Малоштан Л.М., Губарь С.М., Стрілець О.П.) вказується за текстом дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні теоретичні положення, практичні результати дисертаційних досліджень за темою дисертаційної роботи викладено і обговорено на: науково-практичній конференції „Косметичні і парфумерні засоби та технології майбутнього” (Харків, 2006р.), Міжнародному медико-фармацевтичному конгресі „Ліки та життя” (Київ, 2007р.), науково-практичній конференції “Фармацевтичне право в системі правовідносин: виробник-лікар-пацієнт-провізор-ліки-контролюючі та правоохоронні органи” (Харків, 2007 р.), на науково-практичній конференції „Сучасні досягнення фармацевтичної технології ” (Харків, 2008 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 11 наукових робіт, з яких 6 статей у рекомендованих фахових виданнях, 1 патент України на корисну модель та 4 тези доповідей.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 137 сторінках друкованого тексту (обсяг основного тексту 118 сторінок), складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів експериментальної частини, загальних висновків, бібліографії і 8 додатків. Дисертація ілюстрована 12 рисунками і 30 таблицями. Список використаної літератури містить 182 джерела літератури, з яких 61 іноземних.

2. Основний зміст роботи

У вступі дисертаційної роботи викладено актуальність теми, сформульована мета та основні завдання досліджень, визначено наукову новизну і практичне значення отриманих результатів.

Розділ 1. Сучасні аспекти фармакотерапії гіповітамінозів у дітей віком від двох років.

Проаналізовано дані літератури, які стосуються етіопатогенезу гіпо- і авітамінозів, номенклатури вітамінів, необхідних для дітей віком від двох років. З'ясовано, що сучасний дитячий вітамінний засіб для лікування і профілактики гіпо- і авітамінозів у дітей повинен містити 9 необхідних вітамінів А, Е, Д, С, В₁, В₂, В₅, В₆, РР. Вони регулюють процеси обміну речовин, сприяють нормалізації функціонування центральної і периферичної нервової системи і активізації неспецифічного захисту організму від інфекції.

На підставі проведеного аналізу асортименту пероральних вітамінних препаратів, які пропонуються на ринку України, відмічено, що практично не представлені у даному сегменті препарати м'якої форми випуску. Вона є найбільш універсальною для застосування у дитячій терапії. Тому створення нового перорального гелю з комплексом вітамінів є актуальним і своєчасним.

В доступній літературі не було знайдено результатів всебічного вивчення технології та стабільності вітамінних гелів, особливо призначених для дітей молодшого віку. Відсутність таких даних потребує розробки оптимальної технології гелю на основі пектину яблучного з основними життєво необхідними вітамінами.

Проведено порівняльну характеристику гелеутворювачів природного походження: яблучного, цитрусового і бурякового пектинів з метою створення оптимальної гелевої основи.

Доведено, що обрані гелеутворювачі відрізняються за смаком і запахом, що важливо при створенні дитячого перорального препарату. В результаті аналізу було визначено, що оптимальним гелеутворювачем є пектин яблучний.

Відмічено, що на процес гелеутворення впливає ступінь етерифікації пектину: високоетерифіковані пектини мають більш високий показник гелеутворення, а пектини низькоетерифіковані мають досить низький показник гелеутворення.

Розділ 2. Обґрунтування загальної концепції і методів досліджень.

При розробці перорального лікарського засобу під умовною назвою „Живіталь” були враховані основні вимоги, що висуваються до лікарської форми та технологічних процесів, а саме:

- нешкідливість;

- стабільність;

- оптимальність, надійність та відтворюваність технологічного процесу;

- можливість використання типового технологічного оснащення, яким забезпечені підприємства вітчизняної фармацевтичної галузі.

Забезпечення системного та всебічного виконання основних вимог до якості пероральних гелів дозволить отримати лікарський засіб з очікуваними фізико-хімічними та терапевтичними властивостями. Для вирішення поставлених завдань наукового пошуку нами розроблена програма дослідження, що складалася з таких етапів:

обґрунтування складу лікарського засобу, що містить життєво необхідні вітаміни;

вибір оптимальної концентрації діючих і допоміжних речовин;

проведення комплексних фізико-хімічних, технологічних та біофармацевтичних досліджень перорального гелю;

розробка методик технологічного контролю запропонованого засобу;

створення проекту аналітичної нормативної документації;

розробка технологічної схеми виробництва гелю «Живіталь»;

вивчення стабільності і терміну придатності перорального гелю;

проведення біологічних досліджень.

Виконання запропонованої нами програми досліджень передбачало визначення концентрації діючих і допоміжних речовин, а також обґрунтування раціональної технології і стандартизацію лікарського засобу. Обрана тактика проведення наукових досліджень, яка забезпечила отримання ефективного, безпечного та якісного лікарського засобу.

Речовини, що використовували в дослідженнях входять до затвердженого переліку допоміжних речовин, дозволених для застосування у виробництві лікарських засобів, які реєструються в Україні згідно з наказом МОЗ України № 339 від 19.06.2007 р. Всі діючі речовини відповідали нормативним документам: ДФ, ЄФ, ДФУ.

З метою оцінки якості досліджуваного гелю нами використовувалися загальноприйняті методи аналізу, що були адаптовані для даного лікарського засобу. Для кількісного визначення вітамінів використовували метод високоефективної рідинної хроматографії. Органолептичний метод застосовувався з метою визначення смаку і однорідності маси. Потенціометричний метод використовувався для визначення рН. За допомогою фармакопейних біологічних методів проведено визначення аномальної токсичності перорального гелю. Вивільнення лікарських речовин проводили за допомогою визначення кінетичних параметрів методом in vitro через напівпроникну діалізну мембрану із целофану, який використовується в системі „штучна нирка”. Визначення кількості і часу напіввивільнення діючої речовини проводили за вмістом кислоти аскорбінової методом її кількісного визначення у лікарському засобі за ДФУ 1 вид. Показники, закладені у проект АНД гелю «Живіталь», на протязі 2 років дослідження у тубах алюмінієвих не змінювалися. Це дозволяло рекомендувати термін зберігання розробленого препарату - два роки при кімнатній температурі.

Розділ 3. Вивчення технологічних факторів і розробка складу гелю.

В даному розділі представлено результати теоретичних та експериментальних досліджень з розробки складу та технології перорального вітамінного гелю.

У зв'язку з тим, що розроблюваний препарат відноситься до дитячої групи лікарських засобів і буде вживатися перорально, першочергове завдання, яке потрібно було вирішити - це підбір природної основи з позитивними смаковими якостями.

Для вибору оптимального складу носія нами було проведено порівняльні дослідження структурно-механічних показників гелевих основ, одержаних на базі природних речовин - пектину яблучного, пектину цитрусового, гідроксиетилцелюлози (ГЕЦ) і натрію альгінату (у концентраціях від 1% до 5%). Дані гелеутворювачі найбільш часто використовуються при розробці лікарських препаратів для перорального застосування (рис. 1).



Рис. 1. Залежність структурної в'язкості експериментальних зразків гелів від концентрації гелеутворювачів: 1 - ГЕЦ, 2 - Na-альгінат, 3 - пектин яблучний, 4 - пектин цитрусовий (при 20 об/хв, 20°С)

Як видно з рис. 1, вґязкісні характеристики досліджуваних систем значно відрізнялись.

Гелеві основи з ГЕЦ мали найбільш високі значення в'язкості, найменші - основи з пектином цитрусовим і яблучним. Основа з натрію альгінатом займала проміжне положення. Гелеві основи з ГЕЦ і натрію альгінатом утворювалися починаючи від 1,5% концентрації, а гелі на основі пектинів утворювалися, починаючи з 3% концентрації речовин.

При концентрації пектину 4-5,5 % гелі мали задовільні споживчі й сенсорні характеристики, що дозволило зробити висновок про те, що подальше збільшення концентрації гелеутворювача є недоцільним.

Відомо, що структурно-механічні властивості гелів залежать від температури -одного з важливих чинників, який повинен бути врахований при розробці технології. Тому нами було вивчено вплив температури на структурну в'язкість досліджуваних зразків (рис. 2).



Рис. 2. Залежність структурної в'язкості від температури гелевих основ: 1 - ГЕЦ; 2 - натрію альгінат; 3 - пектин яблучний; 4 - пектин цитрусовий (при 20 об/хв.)

Найбільше значення структурної в'язкості при температурі 13°С було у гелів на основі ГЕЦ. Однак, при 20°С структурна в'язкість цих основ різко знижувалася, а при більш високій температурі (34°С) структурна в'язкість падала майже у два рази. Гелева основа з натрію альгінатом у інтервалі від 13°С до 34°С практично не втрачала своїх в'язкісних характеристик.

Вплив температури на міцністні і в'язкісні властивості гелевих основ можна пояснити зміною швидкості броунівського руху частин дисперсної системи, що впливає на можливість міжмолекулярної взаємодії за рахунок ван-дер-ваальсових сил, які сприяють утворенню коагуляційних структур.

З аналізу отриманих залежностей видно, що гелі на основі пектинів зберігали свою текучість і пластичність при температурах від 13 до 20°С, але при температурі 40°С гелева основа пектину цитрусового різко втрачала свою в'язкість, на відміну від гелю на основі пектину яблучного.

Збереження текучості гелю на основі пектину яблучного може бути пояснено більш міцною і стабільною його структурою на відміну від гелю на основі пектину цитрусового. Таким чином, найменше підлягають дії температурних коливань гелеві основи з пектином яблучним і натрію альгінатом.

Однією з характеристик міцності структури гелю є механічна стабільність (МС). Розраховане значення МС досліджуваних зразків свідчило про незначний ступінь руйнування структури гелю в процесі механічного впливу і про наявність оборотних (тиксотропних) зв'язків між елементами структури, які після руйнування можуть знову відновлюватися.

Дані наведені в табл. 1.

Таблиця 1. Значення МС досліджуваних гелевих основ (n=5, Р=95%)

Назва гелеутворювача	МС
Пектин яблучний	1,06
ГЕЦ	1,32
Пектин цитрусовий	1,42
Натрію альгінат	1,25

Оптимальним значенням МС є 1. Як видно з даних табл. 1 в усіх зразках, що вивчалися, були невеликі відхилення від даного показника. Це свідчить про незначний ступінь руйнування досліджуваних систем і дозволяло припустити наявність в основах коагуляційних зв'язків, які після руйнування системи можуть відновлюватися.

Найбільш близьке до оптимального значення МС має гель на основі пектину яблучного - 1,06, що свідчить про мінімальний ступінь руйнування структурної сітки даного гелю у процесі механічних впливів і про наявність більш статичної коагуляційної структури.

На підставі одержаних даних, в якості гелеутворювача для подальших досліджень було обрано пектин яблучний у концентрації 5,5%. Дана гелева основа мала оптимальні органолептичні і фізико-хімічні властивості, які найбільш повно відповідали поставленим завданням розробки дитячого перорального препарату.

Крім того, перевагу пектинам можна віддати і завдяки іншим показникам. Наприклад, відомо, що в кислому середовищі пектини виявляють антибактеріальну активність, що зумовлює зниження мікробної контамінації різних лікарських форм. Пектинові основи здатні зв'язувати іони важких металів, що має велике значення для стабілізації ліків. Крім того, пектини володіють антитоксичною і протизапальною дією.

Необхідно відмітити, що значення рН пектинової основи становило 3,4, при введенні вітамінного комплексу - буде знижуватися. Тому для корекції рН гелю нами було досліджено введення 10% розчину натрію гідрокарбонату у кількості 3%, 5% і 7%. Дані зразки досліджували за показником рН і структурно-механічними властивостями (табл. 2).

Таблиця 2. Залежність структурної в'язкості і рН досліджуваних зразків при введенні натрію гідрокарбонату у гель з 5,5% концентрацією пектину(n=5, Р=95%)

№ п/п	10 % р-н натрію гідрокарбонату, %	рН	з, мПа·с
1.	-	3,4±0,3	4700±3
2.	3	3,8±0,2	4650±2
3.	5	4,0±0,1	4600±1
4.	7	4,4±0,1	4550±3
5.	Препарат порівняння «Кіндер біовіталь гель» (Німеччина)	4,0±0,2	4500±1

За даними проведеного дослідження залежності структурної в'язкості від значення рН найбільш близьким до препарату порівняння є зразок з 0,5 % концентрацією натрію гідрокарбонату.

Для вивчення тиксотропних властивостей нами були побудовані реограми гелів пектину без додавання натрію гідрокарбонату і з 0,5 % вмістом натрію гідрокарбонату (рис. 3).



Рис. 3. Реограми досліджуваних зразків гелю, де: 1 - основа без введення натрію гідрокарбонату; 2 - основа з 0,5 % вмістом натрію гідрокарбонату, (при 20 об/хв, 20єС)

Було відмічено, що введення 0,5 % натрію гідрокарбонату розріджує систему: площа петлі гістерезису основи значно більша площі петлі гістерезису зразку з натрію гідрокарбонатом. При цьому, гель зберігає тиксотропні властивості, що свідчить про його задовільні пластично-вґязкі характеристики. Аналізуючи одержані дані, нами для подальшого дослідження було обрано гель з 0,5% концентрацію натрію гідрокарбонату. Він відповідав необхідному рН і мав оптимальні реопараметри у порівнянні з іншими зразками та препаратом порівняння.

Наступним етапом наших досліджень було вивчення впливу способу отримання пектинового гелю на його реопараметри з метою розробки оптимальної технології приготування гелю.

Для дослідження впливу технологічних факторів на якість гелів нами були виготовлені в лабораторних умовах пектинові основи наступними способами:

1. Необхідну кількість пектину яблучного заливали половиною кількості води очищеної (60-70єС) і перемішували на киплячій водяній бані протягом 30 хв. Набухлий пектин залишали у стані спокою на 24 години. Потім додавали решту води кімнатної температури при постійному перемішуванні.

2. Необхідну кількість пектину заливали водою очищеною кімнатної температури і розмішували міксером до однорідної маси і залишали у стані спокою приблизно на 2-3 год. до отримання гелю.

3. Попередньо перемішували пектин з сахарозою у співвідношенні 1 : 5. У отриману суху суміш додавали воду і при перемішуванні зразу утворювався гель.

4. Диспергували пектин у гарячій воді (60-70єС) з подальшим кип'ятінням на протязі однієї хвилини. Утворювався гель, який потім залишали для охолодження.

5. Диспергували пектин в 20 %-ому розчині сахарози при кімнатній температурі і при низьких обертах перемішування зразу ж утворювався гель.

Проаналізувавши всі аспекти використаних методів отримання основ, дійшли висновку, що метод № 1 не є економічним у використанні. Не є раціональним і метод № 2. Він потребує тривалого перемішування і затрати енергії. Метод № 5 передбачає швидкісне отримання гелю, але потребує додаткової затрати часу на приготування розчину сахарози. Метод № 4 теж потребує додаткової затрати часу та енергії на підігрівання води та нагрівання самої основи. Метод № 3 є найбільш раціональним для отримання пектинових основ, тому що не потребує тривалої затрати часу і ресурсів для отримання гелю.

Враховуючи, що нами розробляється дитяча лікарська форма, раціональним для покращення смакових характеристик є введення сахарози у гелеву основу. Це потребувало проведення реологічних досліджень гелевих основ та визначення рН. Дослідження проводили зі свіжовиготовленими зразками при кімнатній температурі (табл. 3).

Таблиця 3. Дослідження зразків гелевих пектинових основ, виготовлених різними способами (при 20єС і обертанні шпинделя 20 об/хв.) (n=5, Р=95%)

№ зразка	Зовнішній вигляд	Структурна в'язкість, (мПа·с)	рН
1	Прозорий гель медового кольору	4000±3	3,8±0,1
2	Каламутний гель медового кольору	4000±2	3,8±0,2
3	Прозорий гель медового кольору	4600±1	4,0±0,1
4	Каламутний гель медового кольору	2700±1	3,8±0,1
5	Прозорий гель медового кольору	4300±3	4,0±0,1

Як видно з отриманих даних, найбільш оптимальною є технологія № 3. Її використання зумовило отримання гелю з необхідною структурною в'язкістю, близькою по значенню до препарату порівняння «Кіндер біовіталь гелю». Значення рН у всіх зразках знаходилось в інтервалі: 3,8-4,0. Сахароза у процесі гелеутворення виконувала роль дегідратуючого засобу, який може привести до зміни структурно-механічних характеристик. Для утворення однорідного гелю з необхідною в'язкістю у двокомпонентній системі (пектин - сахароза) необхідно було визначити оптимальне їх співвідношення.

Тому наступним етапом досліджень було вивчення залежності структурної в'язкості обраної пектинової основи № 3 від концентрації сахарози (табл. 4).

Таблиця 4. Залежність структурної в'язкості пектинових основ від концентрації сахарози (n=5)

№ п/п	Сахароза, %	Вміст пектину, %	Вода очищена, %	з, мПа·с
1.	10	5,5±0,1	84,5±0,1	3000±1
2.	15	5,5±0,2	79,5±0,2	3300±3
3.	20	5,5±0,15	74,5±0,15	4300±2
4.	25	5,5±0,1	69,5±0,1	4700±3

Подальше збільшення концентрації сахарози не мало сенсу, оскільки не відповідало реологічним характеристикам для лікарської форми. Гель мав високий показник структурної в'язкості. Вплив концентрації сахарози на структурну в'язкість досліджуваного гелю представлено на рис. 5.

Рис. 5. Залежність структурної в'язкості гелю на основі пектину яблучного (5,5%) від концентрації сахарози (при 20 об/хв, 20⁰С)

Як видно з даних табл. 4 та рис. 5, структурна в'язкість досліджуваних пектинових гелів після додавання сахарози підвищується майже вдвічі. Усі зразки мали задовільні фізико-хімічні властивості. Найбільш оптимальним за смаковими і реологічними характеристиками був зразок з 20 % концентрацією сахарози.

Таким чином, у результаті проведеного експерименту нами було обрано у якості основи зразок № 3.

У зв'язку з тим, що запропонована основа мала кислий смак, необхідно було визначити концентрацію сахарози для його корекції.

З цією метою застосовували метод оцінювання смакової панелі та бальної системи за А.І. Тенцовою. Суть даного методу полягає у подвійному оцінюванні кожного коригуючого складу (експериментальні дані наведені в табл. 5).

Таблиця 5. Дослідження коригуючого потенціалу допоміжної речовини

Вміст коригенту сахарози %	Знач. числ. індексу	Формула смаку	Загальний смак
	Відчуття смаку	Відчуття основного смаку
10	4,0	3,8	К2	кислий
15	4,15	4,1	К2О3	слабо-кислий
20	4,25	4,25	К3О4	слабо-солодкий
25	4,6	4,1	О1	дуже солодкий

Примітка. О - солодкий, К - кислий, 5 - дуже приємний, 4 - приємний, 3 - непоганий, 2 - поганий, 1 - дуже поганий.

Як видно з даних табл. 5, індекс відчуття смаку і основного смаку збільшується зі збільшенням концентрації сахарози.

Але формула смаку дає характеристику загального відчуття смакового подразнення і показує, що гель з 25% концентрацією сахарози був дуже солодким і мав незадовільні органолептичні характеристики.

Гель з 10% концентрацією сахарози мав кислий смак.

Маскуюча здатність сахарози спостерігалася від 15% концентрації, але все ще з недостатньою коригуючою дією.

Основа з 20% концентрацією сахарози мала позитивну смакову формулу та близькі значення числових індексів смаку та основного смаку, що свідчить про оптимальний показник коригуючої дії сахарози у обраній концентрації (табл. 5).

З аналізу літературних даних встановлено, що для нормального розвитку дитини необхідний ряд вітамінів, які не продукуються у організмі людини або продукуються у недостатній кількості. Це комплекс вітамінів, який складається з водорозчинних (С, В₁, В₂, В₅, В₆, РР) і жиророзчинних вітамінів (А, Е, Д). Враховуючи добову потребу дітей у вітамінах, було розраховано кількість кожного вітаміну (С, В₁, В₂, В₅, В₆, РР, А, Е, Д), що вводилися у лікарську форму(табл. 6).

Таблиця 6. Вміст вітамінів у лікарській формі

Вміст водорозчинних вітамінів, %	Вміст жиророзчинних вітамінів, %
С	В1	В2	В5	В6	РР	А	Е	Д3
0,045	0,0033	0,0033	0,01	0,015	0,05	0,001	0,07	0,0125

Для дослідження впливу введених вітамінів на властивості гелю будували реограми плину при 20 єC (рис. 6).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рис. 6. Реограма гелевих зразків, де: 1 - гелева основа, 2 - гелева основа + водорозчинні вітаміни, 3 - гелева основа + жиророзчинні вітаміни, 4 - гелева основа + водорозчинні та жиророзчинні вітаміни (при 20 об/хв., 20⁰С)

Як видно з побудованих реограм, при введенні комплексу вітамінів тип течії майже не змінився.

При розробці гелю на природній основі доцільним є введення консерванту. В результаті аналізу літературних даних нами були відібрані наступні консерванти: кислота сорбінова, ніпагін:ніпазол 1:3, натрію бензоат.

Ефективність консервантів та їх концентрацію досліджували за критеріями ДФУ (табл. 7).

Таблиця 7. Антимікробна активність консервантів у складі досліджуваного гелю

Консервант, %	Термін дослідження
	Через 28 діб після контамінації
	Бактерії	Гриби
	S. aureus	Ps. aeruginosa	C. albicans	A. niger
Ніпагін: Ніпазол 1:3- 0,2	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостерігається збільшення КУО
Ніпагін: Ніпазол 1:3- 0,1	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Спостерігається збільшення КУО
Натрію бензоат - 0,2	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостерігається збільшення КУО
Натрію бензоат - 0,1	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостерігається збільшення КУО
Кислота сорбінова - 0,2	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО
Кислота сорбінова - 0,1	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостеріг. збільшення КУО	Не спостерігається збільшення КУО

Після порівняння отриманих даних було встановлено, що активним у концентрації 0,1% є кислота сорбінова.

Таким чином, в результаті проведених комплексних органолептичних, фізико-хімічних, структурно-механічних і мікробіологічних досліджень теоретично і експериментально обґрунтовано склад вітамінного гелю «Живіталь» для лікування і профілактики гіпо- і авітамінозів у дітей віком від двох років:

Вітаміну А (ретинолу ацетату) 0,001

Вітаміну Е (б -токоферолу) 0,07

Вітаміну Д₃ (холекальциферолу) 0,0125 (500 МО)

Вітаміну С (кислоти аскорбінової) 0,045

Вітаміну В₁ (тіаміну гідрохлориду) 0,0033

Вітаміну В₂ ( рибофлавіну) 0,0033

Вітаміну В₅ ( кальцію пантотенату) 0,01

Вітаміну В₆ (піридоксину гідрохлориду) 0,015

Вітаміну РР (нікотинаміду) 0,05

Сахарози 20,0

Пектину яблучного 5,5

Натрію гідрокарбонату 0,5

Кислоти сорбінової 0,1

Твіну-80 0,084

Води очищеної 74, 61

На розроблений склад вітамінного гелю одержано деклараційний патент України на корисну модель«Вітамінний гель «Живіталь» № 45824 від 25.11.2009 р.

Розділ 4. Розробка технології, вивчення стабільності і біологічні дослідження гелю „Живіталь”.

В подальшому ми вивчали стабільність, умови і термін сберігання досліджуваного лікарського засобу.

Вивчення стабільності гелю «Живіталь» проводили на п'яти серіях препарату, розфасованого у туби алюмінієві по 200 г (ТУ У 25463020-01-98). Методики визначення показників і їх характеристики (межі значень) регламентуються ДФУ і іншими нормативними документами та розроблені авторами.

Розфасований у туби алюмінієві по 200 г. гель «Живіталь» (п'ять серій) досліджували на стабільність.

Метою даної роботи було узагальнення результатів досліджень органолептичних і фізико-хімічних властивостей розробленого гелю: зовнішній вигляд; органолептичні показники (колір, смак, запах); визначення показника рН; колоїдна стабільність; вміст вітамінів; середня маса вмісту упаковки і її герметичність.

Контроль за вказаними показниками здійснювали на протязі 2-х років.

Зовнішній вигляд оцінювали візуально: пероральний гель повинен мати наступні характеристики: бути однорідною масою медового кольору, мати приємний яблучний смак із запахом яблук.

Для підтвердження стабільності даної лікарської форми у процесі зберігання (протягом 2 років) визначали рН гелю (кисле середовище гелю визначають діючі речовини (вітаміни) та гелеутворювач (пектин яблучний).

Експериментально доведено, що водневий показник був стабільним для всіх серій зразків гелю. Його значення знаходилось у межах 4,0-4,2 на протязі передбачуваного терміну зберігання.

Проведені дослідження показали, що зовнішній вигляд, однорідність, запах і смак при зберіганні гелю не змінювалися при двох температурних режимах, що досліджувалися (кімнатній температурі та прохолодному місці).

Значення рН залишалися у межах 4,0-4,2. За якісними показниками гель відповідав вимогам, закладеним до проекту АНД.

Колоїдну стабільність визначали за методикою, описаною у розд. 2. Дослідження засвідчили, що після центрифугування не спостерігалось розшарування гелю, а відтак ствердили його колоїдну стабільність на протязі 24 місяців.

Встановлено, що кількісний вміст діючих речовин у гелі на протязі контрольного терміну зберігання залишався у допустимих межах.

Маса вмісту туби на протязі всього терміну зберігання була стабільною - гель не розшаровувався і не висихав.

Блок-схему технологічного процесу представлено на рис. 7.

Технологію гелю апробовано у промислових умовах ВАТ „ХФЗ” Червона зірка”, м. Харків (акт впровадження від 2.07.09 р).

Вивчено органолептичні та фізико-хімічні властивості гелю, а також розроблено методи контролю кількості активних речовин, що було використано при складанні проекту аналітично нормативної документації (АНД).

Відповідно до вимог ДФУ в'язкі рідкі пероральні лікарські форми контролюють за такими показниками:

- опис (органолептичні показники),

- ідентифікація, рН, об'єм вмісту контейнера,

- однорідність диспергування маси,

- однорідність дозованих одиниць, що витягаються з багаторазових контейнерів (туб),

- мікробіологічна чистота та кількісне визначення.

Наступним етапом нашої роботи було визначення біодоступності гелю «Живіталь» методом in vitro, зокрема використовували діаліз через напівпроникну мембрану за кількісним вмістом кислоти аскорбінової.

Для цього застосовували камеру, яка складалася із двох блоків із плексигласу. Між блоками затискалася напівпроникна мембрана із целофану, який використовується в системі «штучна нирка». В обидві половини чарунки діалізної камери заливали по 40 мл буферного розчину, а саме штучного шлункового соку, і витримували у термостаті при температурі 37-38 єС. Після відбору проб (5 мл) чарунку заповнювали 5 мл штучного шлункового соку і нові проби брали через 10, 20, 30 хв. Для визначення кінетичних параметрів ЛЗ з однієї сторони діалізної мембрани поміщали 5 г зразка гелю з кислотою аскорбіновою. Визначення діючої речовини проводили методом кількісного визначення кислоти аскорбінової у лікарському засобі за ДФУ 1 вид.

Результати експериментальних досліджень наведені у таблиці 8.

Таблиця 8. Вивільнення кислоти аскорбінової з гелю «Живіталь» (Р=95%; n = 5)

№	Кількість вивільненої речовини через
	10 хв	20 хв	30 хв	60 хв	70 хв	90 хв
	Концентрація вивільненої речовини, мг
1.	3,524	7,048	10,57	14,096	35,24	40,968
2.	3,52	7,04	10,58	14,09	35,20	40,967
3.	3,53	7,05	10,572	14,093	35,22	40,96
4.	3,52	7,03	10,60	14,095	35,21	40,966
5.	3,544	7,06	10,55	14,094	35,27	40,963
ЇХ±ДХЇ	3,531± ±0,04	7,042 ±0,025	10,53 ± ±0,06	14,0 ± ±0,03	35,23 ± ±0,04	40,965 ± ±0,04

На підставі даних, представлених в табл.8, будували графічну залежність вивільненої речовини від часу та ту ж саму у логарифмічному масштабі (lg, %) (рис. 8, 9). Отримані результати свідчать про те, що вивільнення кислоти аскорбінової з гелю «Живіталь» підпорядковується кінетичному рівнянню першого порядку.

Размещено на http://www.allbest.ru/



Рис. 9. Напівлогарифмічна анаморфоза кінетичної залежності процесу вивільнення кислоти аскорбінової в середовищі штучний шлунковий сік: V₀ - об'єм стандартного розчину йоду, витрачений на титрування проби після максимального часу вивільнення (120 хв.), V - об'єм стандартного розчину йоду, витрачений на титрування проби після певного часу вивільнення (t, хв.)

Час напіввивільнення ф_1/2 у хв розраховували за формулою:

ф_1/2 = ,

де: ф_1/2 час напіввивільнення, k - константа швидкості.

Розрахунки показали, що період напіввивільнення кислоти аскорбінової з гелю складає:

ф_1/2 =0,693/ k =13,22 хв.

Таким чином, визначено кінетичні параметри ЛП „Живіталь”: константа швидкості вивільнення діючої речовини і період її напіввивільнення. Показано, що вивільнення діючої речовини з лікарського препарату проходить за рівнянням першого порядку.

В подальшому ми визначали біологічну дію гелю на базі проблемної лабораторії морфо-функціональніх досліджень під керівництвом проф. Малоштан Л.М.

Встановлено, що досліджуваний препарат за класифікацією Сидорова належить до відносно нетоксичних речовин (V клас токсичності) згідно з прийнятою класифікацією.

На моделі спонтанного гемолізу еритроцитів вивчено вплив вітамінного гелю на стан клітинних мембран і вставлено, що розроблений препарат у дозі 143 мг/кг у перерахунку з тваринних доз на людські за Риболовґєвим, не викликає гемолізу еритроцитів і, як наслідок, не виявляє руйнівної дії на стан клітинних мембран.

Доведено, що вітамінний гель у дозі 143 мг/кг не впливає на проникність капілярів і виявляє судиннозміцнюючу дію.

Висновки

1. З використанням системного підходу на основі технологічних, фізико-хімічних, структурно-механічних, біофармацевтичних, мікробіологічних і біологічних досліджень розроблено склад і технологію перорального гелю «Живіталь» для лікування і профілактики гіпо- і авітамінозів у дітей.

2. За допомогою технологічних, структурно-механічних, фізико-хімічних досліджень обґрунтовано тип основи: гель на основі пектину яблучного, якого взято у концентрації 5,5%.

3. На підставі літературних даних обрано в якості активних речовин гелю наступні вітаміни: вітаміну А (ретинолу) 0,001 г, вітаміну Е (б-токоферолу) 0,07 г, вітаміну Д₃ (холекальциферолу) 0,0125 г, вітаміну С (кислоти аскорбінової) 0,045 г, вітаміну В₁ (тіаміну гідрохлориду) 0,0033 г, вітаміну В₂ (рибофлавіну) 0,0033 г, вітаміну В₅ (кальцію пантотенату) 0,01 г, вітаміну В₆ (піридоксину гідрохлориду) 0,015 г, вітаміну РР (нікотинаміду) 0,05 г.

4. За результатами дослідження коригуючого потенціалу сахарози визначено основну формулу смаку перорального гелю для дітей. Гель з 20% концентрацією сахарози, який мав близькі значення числових індексів смаку і основного смаку. Обрана концентрація сахарози надала приємного смаку гелю.

5. У результаті проведених комплексних досліджень обґрунтовано введення допоміжних речовин: сахарози - 20% - як коригуючого компоненту смаку, натрію гідрокарбонату - 0,5% - як коригенту рН, сорбінової кислоти - 0,1% - як консерванту, води очищеної - 74,61 %. Використання даних компонентів забезпечує отримання стабільної системи на протязі передбачуваного терміну зберігання з необхідними споживчими, структурно-механічними і фізико-хімічними властивостями.

6. Розроблено раціональну технологію вітамінного гелю, на підставі якої складено проект технологічного регламенту на виробництво даного лікувального засобу. Технологію апробовано в умовах промислового виробництва на базі ВАТ «Хіміко-фармацевтичний завод «Червона зірка», м. Харків (акт впровадження від 02.07.09 р).

7. Експериментально доведено стабільність розробленого препарату протягом двох років при зберіганні у тубах алюмінієвих з лаковим покриттям у прохолодному місці та при кімнатній температурі.

8. Визначено кінетичні параметри лікарського препарату „Живіталь”: константа швидкості вивільнення діючої речовини і період її напіввивільнення. Показано, що вивільнення діючої речовини проходить за рівнянням першого порядку.

9. Встановлено за допомогою біологічних досліджень, що пероральний вітамінний гель має виражену судинозміцнюючу дію і біологічну нешкідливість.

10. Фрагменти дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес ряду вищих медичних і фармацевтичних навчальних закладів України III-IV рівня акредитації. Наукова новизна одержаних результатів захищена деклараційним патентом України на корисну модель «Вітамінний гель „Живіталь”» № 45824 від 25.11.2009 року.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Запорожская С.Н. Количественное определение кислоты аскорбиновой в витаминном препарате для детей / С.Н. Запорожская, И.И. Баранова // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: зб. наук. ст. - Запоріжжя, 2006. - т. 1., вип. XV - С. 229-230. (Дисертант самостійно здійснила літературний пошук, виконала експеримент, обробку і інтерпретацію даних, підготувала статтю до друку).

2. Запорожская С.Н. Сравнительная характеристика реопараметров гелеобразователей различного происхождения / С.Н. Запорожская, И.И. Баранова // Запорожский мед. журн. - 2008. - № 4. - С. 81-84. (Дисертант самостійно здійснила літературний пошук, підготувала зразки до експерименту, приймала участь у проведенні експерименту, здійснила аналіз та узагальнення результатів, підготувала статтю до друку).