Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Фармацевтический факультет

Кафедра промышленной технологии лекарственных препаратов

Курсовая работа

На тему: Технология промышленного производства мазей

Работу выполнила: Овчинникова Марина Александровна

студентка IV курса 316 группы

Проверила: ст. преп., к.ф.н., доцент

Астахова Татьяна Викторовна

Санкт-Петербург 2015



Оглавление

• Введение
• 1. Мази. Общие сведения
• 2. Современные требования к мазям
• 3. Вспомогательные вещества, используемые в производстве мазей
• 4. Классификация и современные требования к мазевым основам
• 5. Технология производства мазей на фармацевтических предприятиях
• 6. Стандартизация мазей
• 7. Фасовка и упаковка мазей
• 8. Хранение мазей
• 9. Основные требования надлежащей практики производства (GMP) мягких лекарственных форм
• Заключение
• Список используемой литературы


Введение

Мази это сложная лекарственная форма для наружного применения. Они имеют богатую историю развития и совершенствования технологии их производства, так как применяются с древнейших времен. В связи с простотой использования мази пользуются большой популярностью среди других лекарственных форм. Мази применяются во множестве отраслей медицины: в дерматологии, в отоларингологии, хирургической, проктологической, гинекологической практике, а также как средство защиты кожи от неблагоприятных внешних воздействий (ранозаживляющее, солнезащитное).

Целью моей работы является изучить современную технологию промышленного производства мазей.

Задачами в данной работе являются:

· Изучение современного ассортимента мазевых основ

· Анализ современного оборудования

· Изучение стадий технологического производства мазей

· Составление технологической схемы производства мазей



1. Мази. Общие сведения

мазь фармацевтический лекарственный стандартизация

Мази - мягкая лекарственная форма, предназначенная для нанесения на кожу, раны или слизистые оболочки. Мази состоят из основы и лекарственных веществ, равномерно в ней распределенных. По типу дисперсных систем различают мази гомогенные (сплавы, растворы), суспензионные, эмульсионные и комбинированные, а в зависимости от консистентных свойств - собственно мази, пасты, кремы, гели и линименты [7].

По физико-химической классификации мази -- это свободные всесторонне дисперсные бесформенные (бесструктурные) или структурированные системы с пластично-упруго-вязкой дисперсионной средой. При комнатной температуре вследствие высокой вязкости сохраняют форму и теряют ее при повышении температуры, превращаясь в густые жидкости. От типичных жидкостей они отличаются отсутствием заметной текучести. Мази как лекарственная форма имеют свои положительные и от- рицательные качества.

Положительные качества: возможность введения в состав мазей различных лекарственных веществ (жидких, мягких, твердых) и назначения мазей с целью местного или резорбтивного действия; достижение высокой концентрации лекарственных веществ в коже тканях, биологических жидкостях организма; относительная простота и безопасность применения мазей по сравнению с другими лекарственными формами (инъекционными, пероральными и т. д.); экономичность и технологичность мазей. Отрицательные качества: некоторые мази имеют ограниченный спектр фармакологической активности (однонаправленное лечебное 5 действие, например, только противовоспалительное); отдельные составы мазей на гидрофобных основах обусловливают выраженный «парниковый» эффект, что ограничивает их применение в медицинской практике; некоторые мази оказывают раздражающее действие на кожу.

Существует несколько классификаций мазей, но с точки зрения технологии производства мазей и критерий качества значение имеет физико-химическая классификация. Согласно физико-химической классификации мази разделяют по консистенции, типу дисперсных систем и мазевых основ.

1. По консистенции различают:

жидкие мази (или линименты), кремы, гели, собственно мази, плотные мази -- пасты, сухие мази-полуфабрикаты, предназначенные для разведения водой или жирами.

1. По типу дисперсных систем (в зависимости от степени дисперсности лекарственного вещества и характера его распределения в основе) различают:

Гомогенные мази -- это системы, характеризующиеся отсутствием межфазной поверхности раздела между лекарственными веществами и основой мази. В этом случае лекарственное вещество распределено в основе по типу раствора, то есть доведено до молекулярной или мицеллярной степени 7 дисперсности. К гомогенным относятся: мази-растворы, мази-сплавы и экстракционные мази.

Гетерогенные мази -- это системы, имеющие разделение фаз с различными пограничными слоями. К ним относятся суспензионные (или тритурационные), эмульсионные и комбинированные мази. Различное физическое состояние лекарственных веществ в мазях объясняется преимущественно их свойствами (растворимостью или нерастворимостью в воде и масле и т.п.) в зависимости от которых образуется и соответствующий тип мази.

3. По типу (характеру) мазевых основ различают мази, приготовленные на:

- мази на липофильной основе;

- мази на гидрофильной основе;

- мази на эмульсионной основе;

- мази на многофазной основе.

4. По характеру действия мази классифицируют на мази:

- оказывающие местное (локальное) действие непосредственно на верхний слой эпидермиса кожи или слизистой оболочки;

- резорбтивного действия, глубоко проникающие в кожу или слизистую оболочку, достигающие кровяного русла или лимфы и оказывающие общее резорбтивное действие на весь организм или отдельные органы. [3]

Во многом технологические свойства мази зависят от большого числа факторов, как то, природа основы и действующих веществ. Благодаря разным классификациям мы можем рассматривать требуемую мазь с различных сторон и определить приоритетные направление я разработке технологических схем.

2. Современные требования к мазям

При разработке, изготовлении, упаковке, хранении, реализации и применении мягких лекарственных средств должны быть приняты соответствующие меры, обеспечивающие необходимую микробиологическую чистоту.

Микробиологическую чистоту мазей обеспечивают посредством антимикробного консервирующего действия и/или надлежащих условий производства.

Мази, предназначенные для нанесения на большие открытые участки кожи или на сильно поврежденную кожу, при отсутствии эффективного консервирующего действия должны быть стерильными.

Стерильные мази производят с использованием исходного сырья, первичных упаковочных материалов и с помощью способов, обеспечивающих стерильность и предотвращающих контаминацию и размножение микроорганизмов. Для таких мазей устанавливают срок годности после открытия упаковки.

При изготовлении, хранении и реализации мазей необходимо принимать меры, обеспечивающие их однородность, отсутствие механических включений, а также физическую стабильность. Если в ходе технологического процесса возможно нарушение однородности, то необходимо проводить контроль продукции путем количественного определения лекарственных веществ при специальном отборе проб.

При производстве мазей, содержащих диспергированные частицы, необходимо предусматривают меры по обеспечению и контролю необходимого размера частиц, обусловленного назначением данного лекарственного средства.

Основу для мазей выбирают с учетом назначения препарата, его эффективности и безвредности, биодоступности лекарственных и вспомогательных веществ, реологических свойств, физико-химической, химической и микробиологической стабильности, а также срока хранения. [2].

3. Вспомогательные вещества, используемые в производстве мазей

По функциональному назначению вспомогательные вещества, входящие в состав мазей можно разделить на:

- мягкие основы-носители (вазелин, ланолин и др.)

- вещества, повышающие температуру плавления и мягкость мазевых основ (парафен, спермацет, гидрогенизированные растительные масла, воска и др.)

- гидрофобные растворители (минеральные и растительные масла, изопропилмиристат, бензилбензоат и др.)

- гидрофильные растворители (вода очищенная, спирт этиловый, пропиленгликоль, глицерин, димексид и др.)

- эмульгаторы типа м/в (натрия лаурилсульфат, эмульгатор №1, твины и др.)

- эмульгаторы типа в/м (высшие жирные спирты, спены, глицерилмоноолеат и др.)

- гелеобразователи (карбомеры, кислоты и альгиновая и ее соли, производные целлюлозы, бентонит, коалин, желатин и др.)

- антиоксиданты (аскорбиновая кислота, б-токоферол и др.)

- стабилизаторы рН (кислота лимонная, фосфорнокислые соли натрия и др.)

- консерванты (кислоты бензойная, сорбиновая и их соли и др.)

- солюбилизаторы (гидрофильные ПАВ)

- отдушки (ментол, эфирные масла и др.). [4].

4. Классификация и современные требования к мазевым основам

Мазевая основа является носителем лекарственного вещества и обеспечивает объем и нужные физические свойства мази.

Выбор мазевой основы зависит от физико-химических свойств лекарственных средств и характера действия мази.

Основы для мазей классифицируют по следующим признакам:

1. По источникам получения:

- природные (жиры, жирные масла, вазелин, ланолин, воск пчелиный, желатин, крахмал и др.);

- полусинтетические (производные целлюлозы, натрия альгинат и др.);

- синтетические (карбомеры, аэросил, ПВП, ПЭО и др.).

2. По отношению к воде:

2.1. Гидрофобные (липофильные) основы

- Жировые основы (включают животные, растительные и гидрогенизированные жиры, а также воски);

- Углеводородные основы (вазелин, вазелиновое масло, парафин твердый, полиэтиленовые или пролипропиленовые гели, нефть нафталанская рафинированная);

- Силиконовые основы представляют собой высоко молекулярные кремнийорганические соединения. Наибольшее применение получили кремнийорганические жидкости эсилон-4, эсилон-5;

2.2. Гидрофильные основы

- Растворы и гели полисахаридов (эфиры целлюлозы: МЦ, Na-КМЦ, гели микробных полисахаридов, гели крахмала);

- Растворы и гели природных и синтетических полимеров (ПЭГ, растворы олигоэфиров, гели ПВП, ПВС, редкосшитые акриловые полимеры (РАП);

- Гели фитостеринов (получают при щелочном гидролизе сосновой древесины);

- Растворы и гели белков (желатин, коллагеновые гели, желатино-глицериновый гель).

2.3. Гидрофобно-гидрофильные (дифильные) основы

Это искусственно подобранные составы, обладающие одновременно липофильными и гидрофильными свойствами, т.е. воспринимающие как жиро-, так и водорастворимые вещества. Обязательным компонентом таких основ является эмульгатор (ПАВ). Липофильно-гидрофильные основы подразделяются на абсорбционные и эмульсионные.

Таблица 1 Достоинства и недостатки различных типов мазевых основ

Тип основы	Достоинства	Недостатки
Гидрофобные (липофильные)	Являются химически инертными и пригодными для стабилизации термолабильных БАВ; оказывает смягчающее действие на кожу.	Не смешиваются с гидрофильными веществами.ю плохо смываются водой, обладают низкой степенью высвобождения ФС; обладает окклюзионным эффектом, поэтому аппликация мазей может приводить к развитию анаэробной микробиоты; возможны аллергические реакции; жировые основы окисляются, поэтому срок годности ограничен.
Гидрофильные	Обладают хорошей растворяющей способностью для гидрофильных ФС; можно вводить значительное количество водных растворов; не оставляют жирных следов, хорошо смываются; обладают низкой токсичностью, хорошей проницаемостью, легкостью нанесения на поверхности; некоторые обладают выраженной абсорбирующей активностью, способны усиливать антимикробное действие мази.	Микробная контаминация; быстрое высыхание (кроме ПЭО); могут быть подвержены синерезису (выделению жидкой фазы); у некоторых - высокая осмотическая активность при непосредственном контакте со слизистыми оболочками (ректальные и вагинальные мази на ПЭО основах могут вызывать обезвоживание слизистых оболочек, что существенно ограничивает их применение, способны высушивать кожные покровы); некоторые химически не индифферентны.
Адсорбционные	ФС сравнительно легко всасываются; могут применятся для гидролабильных веществ; способны поглощать водянисто-гнойное отделяемое пораженной кожи и обеспечивает доставку ФС вглубь кожной поверхности.	Менее физиологичны, чем эмульсионные; более вязкие, чем эмульсионные.
Эмульсионные	Ускоряют всасывание кожей ФС; хорошие органолептические свойства; легко высвобождают ФС; не оказывают местно-раздражающего действия; легко наносятся и смываются; не препятствуют теплогазообмену кожи; легко инкорпорируют водо- и жирорастворимые вещества.	При хранении способны терять воду и менять консистенцию; непригодны для введения гидролабильных веществ; не поглощают влагу (малопригодны для экссудирующих поражений кожи и слизистых).

Основа, обеспечивающая максимальный терапевтический эффект мази, должна отвечать следующим требованиям:

· обладать мажущей способностью, т.е. иметь необходимые структурно-механические свойства;

· хорошо воспринимать лекарственные веществ, т.е. обладать адсорбирующей способностью;

· не изменятся под действием условий окружающей среды и не быть химически индифферентной

· не оказывать раздражающего или сенсибилизирующего действия, способствовать сохранению изначального рН кожи (3-4) или слизистой оболочки;

· не подвергаться микробной контаминации;

· свойства должны соответствовать цели назначения мази. [4].

В настоящее время в качестве основ для мазей применяют большое количество различных компонентов, реже отдельных веществ. Они являются, как правило, сложными физико-химическими системами, специально подобранными чтобы обеспечить максимальное высвобождение ФС и избежать побочного или раздражающего действия самой основы.

5. Технология производства мазей на фармацевтических предприятиях

В фармацевтическом производстве чаще приходится приготавливать комбинированные мази, содержащие компоненты, растворимые и нерастворимые в основе или воде. Все это определяет технологию получения мазей и применяемую аппаратуру. Отличительными особенностями производства мазей в заводских условиях является то, что их готовят в специальных цехах с применением сложного оборудования по технологиям, обеспечивающим их стабильность не менее 2-х лет, в соответствии с разработанной и утвержденной НТД.

Производство мазей сконцентрировано на фармацевтических фабриках или крупных химико-фармацевтических заводах (крупнотоннажное производство). В заводском производстве мазей используется широкий ассортимент основ и сложное специальное оборудование. В технологии мазей очень важными являются следующие факторы: степень дисперсности лекарственных веществ, способ введения лекарственных веществ в основу, время, скорость и порядок смешивания компонентов, температурный режим и другие параметры. Они влияют на консистенцию, реологические свойства, однородность, стабильность при хранении и фармакотерапевтическую эффективность мазей.

Подготовка производства ведется согласно требованиям GMP и включает в себя подготовку помещения и оборудования, вентиляционного воздуха, персонала, а также тары и укупорочных материалов. [1].

Технологический процесс производства мазей на химико-фармацевтических предприятиях составляют следующие основные стадии:

· Подготовка воды

· санитарная обработка производства;

· подготовка сырья и материалов (лекарственных веществ, основы, тары, упаковки);

· введение лекарственных веществ в основу;

· гомогенизация мазей;

· стандартизация готового продукта;

· фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции.



Схема 1 Технологическая схема производства мази

Стадия «Санитарная обработка производства» направлена на обеспечение выпуска высококачественного готового продукта, на предупреждение микробной контаминации (обсемененности) в ходе производства, хранения и транспортировки, на создание безопасных условий труда и охраны здоровья работающих.

Стадия «Подготовки действующих веществ» необходима для достижения фармакологического эффекта мази путем диспергирования ФС, которые содержаться в мазях в растворенном или тонко измельченном состоянии. В зависимости от физико-химических свойств и характера основы предварительную подготовку ФС осуществляют следующим образом:

- растворяют в жидкостях, родственных основе (жирах, маслах, углеводородах), для получения гомогенных мазей;

- растворяют в жидкостях, несмешивающихся с основой (воде очищенной, спирте этиловом, глицерине, димексиде), для получения эмульсионных мазей;

- диспергируют с учетом правил измельчения порошков для получения суспензионных мазей.

Стадия «Подготовки основы» включает в себя операции растворения или сплавления ее компонентов с последующим удалением механических примесей методом фильтрования.

Плавящиеся компоненты основы (вазелин, ланолин, воск, эмульгатор №1, 2, эмульсионные воски, полиэтиленоксид 1500 и др.) расплавляют в электрокотлах марок ЭК-40, ЭК-60, ЭК-125, ЭК-250 или в котлах с паровыми рубашками марок ПК-125 и ПК-250. По форме они могут быть цилиндрическими или сферическими, а для слива растопленной массы их делают опрокидывающимися или со сливными кранами.

Мазевые котлы изготовляются из меди или чугуна и покрываются полудой или эмалью. Они включены в группу вспомогательного оборудования для производства.

Расплавление основы осуществляется специальной паровой «иглой» (электропанелью) или паровым змеевиком. На рисунке 1 представлена электропанель для плавления основ, которая состоит из емкости (1) и конической воронки (2) с решеткой, защитным кожухом и нагревательными элементами (3). Защитный кожух предохраняет проникновение основы к нагревательным элементам, а решетка защищает мазевый котел от попадания примесей. После расплавления основа по шлангу (4) с помощью вакуума перекачивается в котел.

Помимо плавления и транспортировки, устройство позволяет одновременно взвешивать основу на сотенных весах (5). [1].

Схема 2 Электропанель для плавления мазевых основ

Расплавленную основу по обогреваемому трубопроводу переводят в реактор для приготовления мази. Для перекачивания расплавленной основы используют различные типы насосов. Наиболее целесообразно использовать шестеренчатые насосы, так как они хорошо работают в вязких средах.

Стадия «Введение лекарственных веществ в основу» может включать добавление твердых веществ к основе (мазь-суспензия) или растворение веществ в основе (мазь-раствор). В случаях комбинированных мазей могут осуществляться и тот, и другой процессы. Для введения лекарственных веществ в основу используются мазевые котлы или реакторы. Они снабжаются мощными мешалками, приспособленными для работы в вязких средах (якорные, грабельные или планетарные).



Схема 3 Спиральная мешалка

Схема 4 Противоточная мешалка (вид сверху)

Реактор предназначен для смешивания густых компонентов с вязкостью до 200 Н·с/см2. Он имеет корпус (1), крышку (2) с вмонтированной в нее загрузочной воронкой, смотровое окно, клапаны, штуцера и патрубки для введения различных компонентов. Крышка корпуса с помощью траверсы (9) и гидравлических опор (10) может подниматься и опускаться. Внутри корпуса расположена якорная мешалка (3) с лопатками (4), соответствующими профилю корпуса. Мешалки (3) и (4) вращаются в противоположные стороны с помощью гидродвигателей (7) и соосных валов (6). Кроме этого, в корпусе реактора смонтирована и турбинная мешалка (5), вращающаяся с помощью электродвигателя (8). Наличие трех мешалок обеспечивает качественное перемешивание компонентов мази. Загрузка реактора осуществляется через паровой клапан (11), его корпус имеет «рубашку» для подвода горячей или холодной воды. [6].



Схема 5 Реактор-смеситель

Для смешивания основ и лекарственных веществ используют тестомесильные машины типа ТММ-1М, которые имеют сменный подкатывающийся котел и смешивающий рычаг с лопастями. Котел приводит во вращение электродвигатель.

Фирма «А. Джонсон и Кє» (Англия) выпускает универсальный смеситель «Юнитрон» (рис. 4). Он состоит из неподвижного резервуара (1), закрывающегося крышкой (2) с гидравлическим управлением. В крышке имеются впускные каналы и система для мойки резервуара без его вскрытия. В центре котла вмонтирован вал (3), приводящий в движение сменные смесительные насадки (4) и вращающийся скребок (5). В резервуаре имеется нижнее выпускное отверстие (6) и отверстие (7) для подключения гомогенизатора или другого оборудования. Смешивание компонентов в резервуаре можно производить при различных температурах, в среде инертного газа, с постоянным измерением температуры смеси, содержания в ней влаги, определения массы и других параметров.

Управление всеми операциями выполняется с пульта, на котором установлены записывающие устройства.



Схема 6 Схема смесителя «Юнитрон»

Стадия «Гомогенизации» необходима для достаточной степени диспергирования действующих веществ. Для этого мази при их производстве подвергают гомогенизации, для чего используют мазетерки различных типов (дисковая, валковая, жерновая), коллоидные мельницы или различнные гомогенизаторы.

Дисковая мазетерка состоит из двух дисков, расположенных горизонтально, один под другим. Вращается нижний диск, верхний неподвижный скреплен с воронкой, в которую подается мазь. В воронке имеется мешалка или скребки, способствующие движению мази. На дисках имеются насечки, более глубокие в центре и сходящие на нет к краям. Мазь поступает в просвет между дисками в центр растирается и одновременно перемещается к краям, с которых снимается скребками в приемник. Степень размола регулируется расстоянием между дисками. Производительность дисковой мазетерки 50-60 кг мази в час.

Валковая мазетерка состоит из двух или трех параллельно и горизонтально расположенных вращающихся валов с гладкой поверхностью (рис. 4.4). Они могут быть изготовлены из фарфора, базальта или металла. Для создания оптимальной температуры мази, поступающей на валки , их изготавливают полыми, чтобы при необходимости во внутрь можно было подавать воду. При работе валки вращаются с разной скоростью - 38 об/мин, 16 об/мин и 6,5 об/мин (последний, кроме того, совершает колебательные движения). Дифференциацию скоростей вращения валков обеспечивают специальные шестерни.

Схема 7 Схема работы трехвалковой мазетерки

Мазь помещают в бункер, из него она самотеком поступает на валки, зазор между которыми регулируется. С третьего валка мазь поступает по направляющему желобу (3) в приемник фасовочной машины. Различная скорость вращения валков обеспечивает переход мази с одного валка на другой. Измельчающее действие их складывается из трех моментов: твердые частицы (комки) раздавливаются или дробятся в щелях между валками (1, 2); размалывающее действие далее усиливается перетирающим действием валков (2, 3), вследствие большей их скорости вращения; растирающее действие усиливается дополнительными колебательными движениями третьего валка вдоль своей оси и соответствующим зазором между валками.

Валковые мазетерки имеют предохранительное устройство, автоматически останавливающее их работу при попадании посторонних предметов в зазоры между валками. Производительность их - около 50 кг мази в час. [4].

Роторно-пульсационные аппараты (РПА) позволяют существенно интенсифицировать процессы, протекающие при приготовлении таких дисперсных систем, как эмульсионные, суспензионные и комбинированные мази.

РПА предназначены для приготовления высокодиспергированных, гомогенизированных жидких эмульсий и суспензий, а также многокомпонентных составов из трудносмешиваемых жидкостей с температурой перерабатываемой среды до 95 °С. Они сочетают в себе принципы работы центробежного насоса, дисмембратора, дезинтегратора и коллоидной мельницы. Путем пульсационных, ударных и других гидродинамических воздействий, происходящих в РПА, изменяются физико-механические свойства производимых продуктов и снижается энергопотребление производства за счет интенсификации технологических процессов. Существует много зарубежных и отечественных конструкций РПА различных типов. Наибольшее применение нашли РПА погружного и проходного (проточного) типа.

РПА погружного типа обычно выполняются в виде мешалок, помещаемых в емкость с обрабатываемой средой. Их иногда используют для повышения эффективности перемешивания, устанавливая дополнительно к уже имеющимся мешалкам других типов (например, якорным). Погружные РПА серийно выпускаются отечественной промышленностью под названием гидродинамических аппаратов роторного типа, а также рядом зарубежных фирм. Несмотря на конструктивную простоту, погружные РПА не обеспечивают достаточно однородной обработки всей массы продукта.

РПА проточного типа получили наибольшее распространение. Их рабочие органы смонтированы в небольшом корпусе, имеющем патрубки для входа и выхода обрабатываемой среды. При этом в большинстве конструкций обрабатываемая среда поступает по осевому патрубку во внутреннюю зону устройства и движется в нем от центра к периферии. Известны конструкции РПА, в которых обрабатываемая среда движется в обратном направлении, перемещаясь от периферии к центру. При таком движении степень турбулизации потока возрастает, одновременно с этим повышаются гидравлическое сопротивление аппарата, затраты электроэнергии» и разогрев обрабатываемой среды. Отдельные модификации РПА могут иметь рабочие камеры с различным направлением движения потока.

По количеству рабочих камер РПА могут быть однокамерными и многокамерными. Однокамерные аппараты имеют два диска с концентрическими рядами зубьев или цилиндрами с прорезями. Один или оба диска вращаются. В многокамерных аппаратах имеется более двух дисков с зубьями или перфорированными цилиндрами, в результате чего образуется две или более зоны активной обработки среды. Кроме основных рабочих органов (цилиндров с прорезями, дисков), РПА могут иметь дополнительные рабочие органы, предназначенные для повышения эффективности их работы. Часто в качестве дополнительных элементов используют лопасти-ножи, устанавливаемые на роторе, статоре или корпусе. Лопасти на роторе позволяют значительно улучшить напорно-расходные характеристики РПА, повысить эффективность обработки потока во внутренней зоне и создать дополнительные ступени обработки.

Повышение эффективности РПА может быть достигнуто также за счет установки в рабочем пространстве дополнительных рабочих органов, не связанных жестко с основными органами. В этом случае используют диспергирующие и другие дополнительные тела, обеспечивающие повышение эффективности диспергирования и степени турбулизации потока. Наличие инертных тел -- шаров, бисера, колец и др. -- приводит к дополнительной интенсификации процессов измельчения. Эффективность диспергирования в РПА значительно повышается с увеличением концентрации суспензии, так как при этом измельчение происходит не только за счет РПА, но и путем интенсивного механического трения частиц дисперсной фазы друг с другом.

Основными элементами конструкции РПА являются: корпус, вал, шнек, рабочее колесо, малый цилиндр статора, большой цилиндр статора, малый цилиндр ротора, большой цилиндр ротора, выходной патрубок, приводной стакан, загрузочный стакан, приемный патрубок, электродвигатель, муфта и рама.

Схема 8 Схема РПА 1 - осевой патрубок для входа среды, 2 - лопасти ножи, 4 - статор, 5 - статор

Принцип работы РПА заключается в следующем: после подготовки компонентов смеси они подаются в приемный патрубок загрузочного стакана. Затем компоненты смешиваются и нагнетаются при помощи шнека к рабочему колесу, от которого смесь отбрасывается к сегментам ротора и статора. При прохождении зазоров между сегментами ротора и статора за счет разрыва сплошности среды и возникающих пульсаций в их пазах происходит активная гомогенизация мази. Пройдя сквозь пазы, готовая смесь выбрасывается в выходной патрубок и далее по трубопроводу подается на фасовку. Возможна регулировка частоты вращения ротора, которая обеспечивается при помощи электропривода, состоящего из электродвигателя и частотно-импульсного преобразователя. Применение РПА позволяет исключить как предварительное измельчение порошкообразных компонентов, так и последующую гомогенизацию мази на мазетерках, обеспечивая при этом более высокую степень дисперсности суспензионных мазей. Однако следует отметить, что при приготовлении мазей с использованием лекарственных препаратов, являющихся кристаллическими веществами с весьма прочной кристаллической решеткой (борная кислота, стрептоцид, некоторые антибиотики и др), применение РПА не исключает предварительного тонкого измельчения препаратов. Но во всех случаях приготовление мазей с помощью РПА приводит к значительной экономии времени и электроэнергии, а также к снижению потерь компонентов по сравнению с традиционными методами приготовления мазей. [8].

Виброкавитационная коллоидная мельница. Измельчитель состоит из статора (2) и ротора(3), которые находятся в корпусе (1). На поверхности статора и ротора нанесены продольные канавки (4). Суспензия через штуцер (5) поступает в кольцевой зазор между статором и ротором и выходит через штуцер (6). При вращении ротора на валу со скоростью 18 000 об./мин частицы суспензии, двигаясь от канавок ротора к канавкам статора, совершают колебания большой частоты, близкие к ультразвуковым, и измельчаются до размера 1 мкм. Мельницу можно охлаждать, для этого охлаждающую жидкость пропускают через штуцеры. Производительность виброкавитационной коллоидной мельницы с диаметром ротора 500 мм составляет от 500 до 700 кг суспензии в час.

Схема 9 Устройство вибрационной коллоидной мельницы



Для гомогенизации мазей применяют также специальные аппараты - гомогенизаторы, имеющие разное устройство. В гомогенизаторах одного типа грубодисперсная эмульсия под высоким давлением продавливается через узкие каналы и щели. В гомогенизаторах другого типа эмульсия под воздействием центробежной силы, возникающей при вращении диска, продавливается через щели в этом диске, распыляясь до состояния тумана. Эмульсия подается через полую ось.

Принцип действия гомогенизаторов-диспергаторов заключается в продавливании продукта через узкие щели. Сущность гомогенизации заключается в использовании давления на жидкости для деления содержащихся в них включений на очень маленькие частицы и создания постоянной дисперсии для дальнейшей обработки продукта. Существует много разных типов гомогенизаторов. [7].

Так, для гомогенизации можно использовать миксеры-гомогенизаторы, например Вакуумный миксер гомогенизатор типа МГ-УГМ. Вакуумный миксер-гомогенизатор типа МГ-УГМ предназначен для эмульгирования, смешивания и термической обработки жидких, вязких и пастообразных продуктов. Вакуумный миксер-гомогенизатор выполняет сразу несколько технологических процессов: вакуумирование, перемешивание, гомогенизацию, нагрев и охлаждение. Вакуумный миксер -гомогенизатор применяется для производства жидких, вязких, пастообразных пищевых и непищевых продуктов. Вакуумный миксер -гомогенизатор обладает уникальным свойством и позволяют организовать гибкий технологический процесс, встраиваются в любую технологическую цепочку, позволяя самым рациональным образом подготовить сырьё и фасовать готовую продукцию. Крышка вакуумного гомогенизатора МГ-УМГ легко откидывается назад благодаря газонаполненным амортизаторам, установленным сзади, а в закрытом положении герметично фиксируется четырьмя зажимами. Для внесения компонентов внутрь чаши вакуумного миксера гомогенизатора МГ-УМГ во время рабочего цикла на крышке расположена воронка. Рабочая емкость вакуумного миксера-гомогенизатора типа МГ-УГМ имеет рубашку для нагрева и охлаждения продукта и теплоизоляционный кожух. Для более полной выгрузки продукта чаша расположена на поворотных опорах с фиксатором. Для ускорения нагрева предусмотрено сопло впрыска острого пара непосредственно в продукт. [8].

Схема 10 Вакуумный миксер гомогенизатор типа МГ-УГМ 150л - схема устройства

Технологический процесс приготовления мазей может быть периодическим и непрерывным. Периодический процесс может быть многоступенчатым и зависит от числа аппаратов, в которых последовательно проводят отдельные стадии. [1].

В зависимости от сложности рецептуры мазей и физико-химических свойств, входящих в их состав компонентов, в технологическую схему производства могут быть включены различные операции. Все стадии и операции строго контролируются в соответствии с технологическим регламентом от начала и до конца производственного цикла.

6. Стандартизация мазей

Внутрицеховой контроль мазей осуществляется практически на каждой стадии и операции и особенно перед фасовкой препарата с тем, чтобы убедиться в качественном изготовлении продукта. Окончательное заключение по всем показателям качества готовой продукции дает отдел технического контроля (ОТК) завода.

Мази стандартизируют по качественному и количественному содержанию лекарственных веществ (определение подлинности).

Это определение проводится визуально по внешнему виду и органолептическим признакам, а также проведением качественных реакций на лекарственные вещества, входящие в ее состав. Для качественной идентификации и определения количества лекарственных веществ, содержащихся в готовой мази, используют методики, приведенные в соответствующих статьях ГФ, ВФС, ГОСТах, ТУ и др.

Отклонения в массе мазей, расфасованных в баночки или тубы, проверяют путем взвешивания 10 доз.

Для суспензионных мазей определяется дисперсность частиц с помощью окулярного микромера микроскопа по методике ГФ XII. Нормы степени дисперсности твердых частиц являются индивидуальными для каждой мази и должны быть указаны в частных статьях ГФ и другой НТД.

Степень дисперсности в эмульсионных мазях также может быть установлена с помощью электронного микроскопа с окуляр-микрометром при условии окраски дисперсной фазы. При этом определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Метод легко выполним, однако нормы качества для эмульсионных мазей пока ни в одной фармакопее не указаны.

Другие испытания проводятся в соответствии с требованиями действующей НТД на отдельные наименования мазей.

Так, согласно НТД, иногда в мазях требуется определить рН. Для этих целей навеску мази заливают 50 мл дистиллированной воды (50-60°С) и встряхивают на вибраторе в течение 30 мин. Полученную вытяжку отфильтровывают и потенциометрически определяют рН. [9].

7. Фасовка и упаковка мазей

Заключительной стадией производства мягких лекарственных форм является фасовка и упаковка. В настоящее время исследованию и разработке новых материалов для производства упаковки и тары уделяется большое внимание, так как эти материалы должны соответствовать строгим требованиям в отношении герметичности, стабильности, индифферентности и прочности. Научно обоснованное применение материалов и специальных форм упаковки способствует повышению качества лекарственных средств и удобству их применения.

Упаковку мазей можно производить в емкости из различных материалов, которые не допускают адсорбции, диффузии содержимого и загрязнения его материалом упаковки, а также обеспечивают удобство применения и возможность этикетирования» Мази, содержащие воду и летучие вещества, должны упаковываться в емкости, предотвращающие их испарение. В условиях аптек небольшие количества мазей, приготовленные по рецептам, помещают в стеклянные или фарфоровые баночки емкостью от 10 до 100 мл. Наиболее удобными являются стеклянные баночки с навинчивающимися пластмассовыми крышками. Однако баночки из стекла, обладая рядом несомненных преимуществ (химическая и биологическая инертность по отношению ко многим лекарственным препаратам, непроницаемость для них, возможность сравнительно легкой герметизации и пр.), имеют и недостатки, такие как малая механическая прочность, трудоемкость мойки, стерилизации и др. Поэтому в современном фармацевтическом производстве фасовка мазей и кремов осуществляется в тубы, изготовленные из алюминия и полимерных материалов.

Алюминиевые тубы готовят на специализированных тубных заводах путем экструзии из алюминия марок А6 и А7. Внутренняя поверхность алюминиевых туб должна быть покрыта лаком, используемым в консервной промышленности, а наружная -- эмалевой краской, на которую затем наносится маркировка. Алюминиевые тубы могут иметь различную емкость -- от 2,5 до 40 г и более.

Тубы из полимерных материалов изготавливаются из полиэтилена низкой и высокой плотности, полипропилена и поливинилхлорида. Однако тубы из полимерных материалов имеют существенные недостатки, такие как проницаемость для некоторых масел, лекарственных препаратов, газов, паров и т.д., недеформируемость при сжатии, способность к набуханию и др., что ограничивает их широкое применение. Чтобы избежать этих недостатков, а также в связи с повышением требований к уровню микробной контаминации в нестерильных лекарственных средствах, создаются комбинированные (ламинированные) упаковочные материалы, сочетающие лучшие свойства алюминиевой фольги, полимеров и бумаги.

Ламинатные тубы производятся из многослойного комбинированного материала. Как правило, внешние слои ламинатного материала -- полиэтиленовые, а средний слой -- алюминиевый. Благодаря барьерному алюминиевому слою, продукт в ламинатной тубе защищен от внешней среды. Эффект остаточной деформации ламинатных туб не позволяет воздуху проникать в тубу, в результате чего продукт не портится. Таким образом, в тубе становятся невозможными процессы окисления, брожения, изменения химического и физического состава продукции. Продукция, упакованная в ламинатные тубы, долго хранится и нетеряет качества в течение всего срока хранения.

Носик тубы закрывается колпачком (бушоном). Колпачки изготавливаются из полимерных материалов (аминопласта, полистирола, полиэтилена, поливинилхлорида) методом литья под давлением. Форма бушонов может быть различной. Их классифицируют по следующим признакам:

· по конфигурации: цилиндрические, конические, Flip-top и т.д.;

· по способу герметизации носика тубы: конусные, плоские сферические, с двойным конусом;

· по названию материала, из которого они изготовлены: полиэтиленовые, полистироловые, аминопластовые и др.;

· по размеру резьбы: М7, М9, МП, М15 и др.

В настоящее время изготавливают тубы, носик которых закрыт сплошной тонкой пленкой алюминия (защитной мембраной) для контроля первичного вскрытия. Такие тубы закрывают коническим бушоном, внутри которого имеется острый шип для прокалывания носика тубы. Выбор колпачка зависит от размера тубы, ее художественного оформления, степени автоматизации производства и т.д.

Упаковка мазей, кремов, линиментов и паст в тубы производится с помощью тубонаполнительных машин. [9].

Для наполнения туб используют тубонаполнительные машины линейного и карусельного типа. Так, машины Colibri, “GA-40”, “GA-85” (Италия) предназначены для наполнения как металлических, так и полиэтиленовых туб (кроме А-85); фирма «Ивка» (Германия) изготавливает машины «ТИ-23», «TF-24», «TF-51»; фирма «Гофлигер-Карг» - тубонаполнительные машины марки «Rossi», которые способны упаковывать мази в металлические, полиэтиленовые и поливинилхлоридные тубы; шведская фирма «Аренко» производит машины типа «Arencomatic-1000» и «Arencomatic-2000».

На роторном столе (например, у машины TF-51 (рис. 6) смонтированы попарно 20 тубодержателей. Пустые тубы с лотка при помощи подающего устройства устанавливаются на разжатых тубодержателях. Здесь же производится продувка туб и их вакуумирование с целью удаления пыли, остатков упаковочного материала и др. После перемещения роторного стола на определенно заданный угол происходит операция подтяжки колпачков для туб и их рихтовка (вдавливание туб в тубодержатели до отказа). Затем с помощью фотоэлектрического устройства производится ориентация тубы по этикетке. Это же устройство играет и контрольно-блокирующую функцию, отключая подачу мази в случае отсутствия тубы в тубодержателе. В следующей позиции роторного стола происходит наполнение тубы мазью, которая из бункера подается по шлангам через наполнительные сопла. Сопло входит в тубу перед началом наполнения и поднимается по мере ее наполнения. По окончании происходит обратное отсасывание мази, благодаря чему она не вытекает из сопла в промежутках между стадиями наполнения.

Далее происходит герметизация тубы. Края ее сплющиваются и туба фальцуется один раз на 180°. Затем производится окончательная фальцовка, сжатие фальца, нанесение на него рифления, цифр, обозначающих дату выпуска, серию и др. После этого тубы подаются на транспортер или к спусковому желобу.

Схема 11 Схема дозирующего устройства тубонаполнительной машины «TF-51» а - момент подачи порции мази из бункера (1); б - момент заполнения тубы (4) мазью через шланги (2) и металлические сопла (3)



Тубонаполнительные машины фирмы «Ивка» имеют устройства, позволяющие наполнять тубы мазями в среде инертного газа (антибиотики, легкоокисляющиеся вещества). Машины часто комплектуются в линии с машинами, подающими пустые тубы, упаковочными машинами в бумажные пеналы, складывающими их в картонные коробки, обандероливающими и упаковывающими их в полиэтиленовую пленку. Эти машины одновременно наносят маркировку, сопроводительные надписи и др. Схема технологической линии для наполнения и упаковки туб показана на рис. 7. [5].

Схема 12 Схема технологической линии для наполнения и упаковки туб: 1 - машина, подающая пустые тубы; 2 - тубонаполнительная машина; 3 - машина для упаковки туб в пеналы; 4 - машина для упаковки пеналов в картонные коробки; 5 - машина для упаковки картонных коробок в полиэтиленовую пленку

8. Хранение мазей

Мази, независимо от вида упаковки, должны храниться в прохладном, защищенном от света месте. Мази, содержащие дубильные вещества, йод, ртуть не должны соприкасаться с металлическими предметами.

Эмульсионные мази и мази на эмульсионных основах должны храниться в заполненных доверху емкостях (во избежание испарения водной фазы) и при температуре не ниже нуля и не выше 30-40°С.

Мази на жировых основах хранят при более низких температурах во избежание их прогоркания. В таких же условиях следует хранить мази, содержащие термолабильные вещества и мази-суспензии. [3].

9. Основные требования надлежащей практики производства (GMP) мягких лекарственных форм

При производстве мазей, кремов и других мягких лекарственных форм существует особенно большой риск микробной и другой контаминации. Следовательно, необходимы особые меры по предотвращению любой контаминации. Мягкие лекарственные формы имеют специфические реологические свойства и в большинстве случаев являются гетерогенными дисперсными системами. Поэтому, чтобы избежать неоднородности продукта из-за неравномерного распределения компонентов, образования газовых эмульсий и дестабилизации дисперсных систем, особое внимание следует уделять правильному ведению технологического процесса, применяемому оборудованию и температурным режимам хранения продукции.

Требования к производственным помещениям и оборудованию

· Окружающая среда помещений, учитывая все меры по защите производства, должна представлять минимальный риск в плане контаминации материалов и продукции.

· Для изготовления и транспортирования продукции в целях ее защиты от контаминации рекомендуется использование закрытых систем. Производственные зоны, где продукция или открытые контейнеры не защищены от воздействия окружающей среды, как правило, следует эффективно вентилировать отфильтрованным воздухом.

· Емкости, контейнеры, трубопроводы и насосы должны быть сконструированы и установлены таким образом, чтобы их легко было очищать и при необходимости подвергать санитарной обработке. В частности, в конструкции оборудования необходимо свести к минимуму «мертвые» зоны или участки, в которых могли бы скапливаться остатки продукции, создавая среду для размножения микроорганизмов.

· По возможности, следует избегать использования стеклянной аппаратуры. Части оборудования, которые контактируют с продукцией, как правило, должны быть изготовлены из высококачественной нержавеющей стали.

Требования к технологическому процессу

· Следует устанавливать и контролировать качество используемой воды в отношении химической и микробиологической чистоты. При обслуживании систем водоснабжения необходимо проявлять осторожность для предотвращения риска размножения микроорганизмов. После любой химической санитарной обработки систем водоснабжения требуется проводить их промывку в соответствии с прошедшей валидацию методикой, которая обеспечивает эффективное удаление дезинфицирующего средства.

· Качество веществ, полученных в емкостях ангро (от франц. «ип gross» -- «в большом количестве»), необходимо проверять перед тем, как они будут помещены в емкости для хранения.

· При транспортировании материалов по трубопроводам необходимо обеспечить их доставку строго по месту назначения.

· Материалы (картон, деревянные стружки и др.), от которых возможно отделение волокон или других загрязняющих веществ, не должны находиться в зонах, где продукция или чистые контейнеры не защищены от воздействия окружающей среды.

· Во время фасовки необходимо обеспечить сохранение однородности смесей, суспензий и т.д. Процессы смешивания и фасовки должны пройти валидацию. Для гарантирования сохранения однородности продукта особая тщательность необходима в начале и 6 конце процесса фасовки, а также после перерывов в работе.

· Если нерасфасованную продукцию немедленно не фасуют, а готовую продукцию немедленно не упаковывают, то следует установить и строго соблюдать максимальные сроки и условия хранения данной продукции. [9].



Заключение

Во многом технологические свойства мази зависят от большого числа факторов, как то, природа основы и действующих веществ. Благодаря разным классификациям мы можем рассматривать требуемую мазь с различных сторон и определить приоритетные направление я разработке технологических схем.

В настоящее время в качестве основ для мазей применяют большое количество различных компонентов, реже отдельных веществ. Они являются, как правило, сложными физико-химическими системами, специально подобранными, чтобы обеспечить максимальное высвобождение ФС и избежать побочного или раздражающего действия самой основы.

Технологический процесс производства мазей на химико-фармацевтических предприятиях составляют следующие основные стадии:

· Подготовка воды

· санитарная обработка производства;

· подготовка сырья и материалов (лекарственных веществ, основы, тары, упаковки);

· введение лекарственных веществ в основу;

· гомогенизация мазей;

· стандартизация готового продукта;

· фасовка, маркировка и упаковка готовой продукции.

Особое значение имеет стадия «Гомогенизации мази» так как она гарантирует дисперсность мази, а следовательно от нее зависит характер распределения действующих веществ и их дальнейшая биодоступность для применения. Для чего используют мазетерки различных типов (дисковая, валковая, жерновая), коллоидные мельницы, РПА или различнные гомогенизаторы.

Для упаковки мазей используют тубы, тубы, изготовленные из алюминия и полимерных материалов. Мази, независимо от вида упаковки, должны храниться в прохладном, защищенном от света месте.

Развитие технологии производства, новейшее оборудования и жесткие требования GMP обеспечивают фармацевтический рынок множеством различных видов мазей. Это перспективная для развития лекарственная форма, так как она обладает многими достоинствами, например, простота применения. Мази - неотъемлемая часть ассортимента аптек и важно, чтобы технология их производства гарантировала высокое качество этого продукта.



Список используемой литературы

1. Бобылев Р. В., Грядунова Г.П., Иванова Л.А. и др., Под ред. Л.А. Ивановой Технология лекарственных форм: Учебник в 2-х томах. Том 2/. - М.: Медицина, 2001. - 612 с.

2. Буракова М.А., Теслев А.А. Технология лекарственных форм заводского производств: учебно-методическое пособие по дисциплине «Фармацевтическая технология» - СПб. : Издательство СПХФА, 2014. - 144с.

3. Дзюба В.Ф.,. Полковникова Ю.А. Сливкин А.И. Учебно -методическое пособие: Мягкие лекарственные формы - Воронеж., 2015. - 85с.

4. Кондратьева Т.С. Технология лекарственных форм в 2-х т. / Т.С. Кондратьева. - М.: Медицина, 1991. - Т.1. - 496с.

5. Марченко Л.Г. Технология мягких лекарственных форм: учебное пособие. / Под ред. проф. Л.Г. Марченко. - СПб. : СпецЛиит. 2004. - 174 с.

6. Новиков В.С. Гомогенизация и диспергирование в современной технологии: Обзор // Промышленная теплотехника. 2000. Т.12. № 5. С.40 - 59.

7. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств: учебник в 2-х т. / В.И. Чуешов. - Х.: МТК-Книга, 2002. - Т.2. - 560с.

8. Государственная Фармакопея XII издание

Размещено на Allbest.ru