С. В. Русаков, М. В. Чирков

Размещено на http://www.allbest.ru/

50

ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

2014 Математика. Механика. Информатика Вып. 1 (24)

46

Пермский государственный национальный исследовательский университет

Идентификация параметров математической модели влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа

С.В. Русаков

Введение

Известные модели инфекционных заболеваний представляют собой системы нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений и содержат большое количество параметров [1-5], которые характеризуют иммунный статус организма, а также свойства антигенов. В рамках исследования этих моделей особое значение имеет задача идентификации их параметров по клиническим данным. В перспективе результаты идентификации могут позволить строить прогнозы течения и исхода заболевания для конкретного пациента. При традиционных подходах к идентификации параметров необходимо осуществить измерения фазовых переменных в течение всего периода течения заболевания. Это значит, что полностью оценить параметры можно только к концу заболевания, когда прогноз его течения и исхода теряет свою актуальность. Поэтому необходима разработка алгоритмов идентификации параметров, позволяющих осуществлять управление иммунным ответом параллельно с получением экспериментальных значений. Такие алгоритмы позволят строить гибкие программы лечения на основе текущих клинических данных.

В статье излагается подход, при котором одновременно выполняется управление иммунным ответом и идентификация параметров. Предлагаемый алгоритм основан на использовании метода Монте-Карло. В качестве цели управления выбрано обеспечение в некотором смысле "идеального" иммунного ответа, отвечающего высокой стимуляции иммунной системы при отсутствии запаздывания в реакции на заражение [7].

1. Математическая модель влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа

Наиболее общие закономерности функционирования иммунной системы в ответ на вторжение антигенов отражены в базовой математической модели инфекционного заболевания, предложенной Г.И.Марчуком [3]. В рамках модели описываются основные формы протекания заболевания: субклиническая, острая с выздоровлением, хроническая и острая с возможным летальным исходом. Наибольший вред для организма представляют острые и хронические формы. Одним из эффективных способов лечения острой формы является иммунотерапия, основанная на введении донорских антител. Модификация базовой модели инфекционного заболевания с учётом иммунотерапии предложена в работе [6], где поставлена задача оптимального управления иммунным ответом. В указанной модели собственные и донорские антитела рассматриваются совместно. Для наблюдения за динамикой донорских антител в работе [7] была построена математическая модель влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа. Фазовыми переменными модели являются: V (t), C (t), F (t), K (t) - соответственно концентрации антигенов, плазматических клеток, антител и донорских антител, m (t) - доля разрушенных антигенами клеток органа.

Модель представляет собой систему обыкновенных дифференциальных уравнений

с начальными условиями при t [ , 0]

и фазовыми ограничениями

где (t) - функция Хевисайда, определяемая по формуле

Функция управления u u (t) U описывает поступление донорских антител из внешней среды, где U - область допустимых управлений, структура которой определяется условиями рассматриваемой задачи.

Биологический смысл параметров модели представлен в табл. 1.

Непрерывная невозрастающая неотрицательная функция (m) учитывает нарушение нормальной работы иммунной системы вследствие значительного поражения органа. Если m - максимальная доля разрушенных антигенами клеток, при которой ещё возможна нормальная работа иммунной системы, то функция (m) может быть представлена следующим образом:

Таблица 1. Параметры математической модели влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа

2. Алгоритм идентификации параметров и построения управления

Управляемая модель иммунного ответа в общем виде может быть представлена следующим образом:

где x (t) ?n - вектор фазовых переменных модели, A ?L - вектор параметров модели, n - количество фазовых переменных, L - количество параметров. Параметры модели заданы на множестве

Будем считать, что экспериментальные значения можно получить в моменты времени, соответствующие узлам сетки

Рассмотрим дискретное введение донорских антител через интервалы времени t, что может соответствовать инъекциям лекарственных препаратов. Таким образом, управляющую функцию будем выбирать из множества. математический иммунотерапия дискретный интервал

где ui [0, B], параметр B учитывает физиологически допустимые дозы применения препаратов.

Алгоритм заключается в следующем. Сначала необходимо определить множество фазовых переменных модели y (t), по которым будет проводиться идентификация параметров (y (t) ?p, p n), и задать величины допустимого отклонения расчётных значений от экспериментальных данных j, j 1, …, p. На множестве допустимых значений параметров A задаётся сетка дискретизации

Из узлов сетки (2.5) случайным образом задаётся D наборов значений параметров:

При t определяются допустимые наборы параметров, то есть удовлетворяющие следующему критерию идентификации:

где Di - количество наборов параметров в момент времени ti.

В качестве оценки параметров при t ti выбирается среднее значение допустимых наборов:

где Ji - количество допустимых наборов значений параметров в момент времени ti; Ji Di, i M, …, N; Di Ji 1, i M 1, …, N; DM D, где D - первоначальное количество наборов параметров; Ji Di Hi, i M, …, N, где Hi - количество неприемлемых наборов параметров в точке ti.

Пусть - прогноз значений фазовых переменных на следующий момент времени при данном управлении, где i M, …, N 1.

Для построения управляющей функции использовался алгоритм дискретного управления иммунным ответом, предложенный в работе [7]. Идея алгоритма заключается в том, что динамику какой-либо переменной инфекционного процесса необходимо вывести на желаемый режим, соответствующий в некотором смысле «идеальному» иммунному ответу.

В качестве переменной инфекционного процесса, которую необходимо вывести на желаемый режим, выбрана концентрация антигенов, т.к. с этой характеристикой связано протекание той или иной формы заболевания.

С помощью указанного алгоритма определяются соответствующие «идеальному» иммунному ответу значения концентрации антигенов

Если прогноз уровня концентрации антигенов на следующий момент времени i M, …, N 1 не совпадает с «идеальным» значением, то в качестве управления подбирается такая величина ui, i M, …, N 1, которая обеспечивает переход фазовой траектории концентрации антигенов из точки в точку i M, …, N 1.

В качестве решения задачи идентификации параметров берётся среднее значение допустимых наборов параметров в конце отрезка интегрирования:

Таким образом, предложенный алгоритм позволяет построить управление в процессе идентификации параметров модели.

3. Результаты вычислительных экспериментов

Для вычислительных экспериментов модель влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа была приведена к безразмерному виду

где v VVm, s CC, f FF, k KF,

q uF, Vm - некоторый масштабный множитель для концентрации антигенов, например биологически допустимая концентрация антигенов в организме (предполагается, что V0 Vm). В этом случае начальные условия (1.2) имеют вид

Параметры модели (3.1), (3.2) описаны в табл. 2.

Идентификация параметров проводилась по значениям, имитирующим клинические данные. Для оценки параметров были выбраны фазовые переменные инфекционного процесса: y (t) {v (t), m (t)}T. Множество {y эксп.(t) {v эксп.(t), m эксп.(t)}T, t } задавалось из решения задачи (3.1), (3.2) при исходных значениях параметров с интервалом времени t 1 сут. Интегрирование задачи (3.1), (3.2) проводилось на отрезке времени T 14 сут.

Рис. 1. Фазовые траектории концентрации антигенов

Критерий идентификации задаёт область, в которой должны лежать фазовые траектории переменных инфекционного процесса. На рис. 1 для функции v (t) границы этой области изображены пунктирными кривыми. Набор параметров считается неприемлемым, если в какой-либо точке отрезка интегрирования фазовая траектория какой-либо переменной инфекционного процесса выходит за границы допустимой области.

На рис. 1 изображены возможные варианты выхода фазовых траекторий концентрации антигенов за границы допустимой области.

При расчётах было положено 1 104, 2 0,005, M 3.

Таблица 2. Параметры модели в безразмерном виде

Результаты идентификации параметров при D 104 представлены в табл. 3, где также приведены границы диапазона изменения значений параметров, шаг сетки (2.5). Средняя погрешность оценки параметров составляет 2,8 %.

Таблица 3. Результаты идентификации параметров

На рис. 2 представлена динамика донорских антител. Величины скачков определяют объём вводимых в соответствующий момент времени донорских антител.

Рис. 2. Динамика донорских антител

Заключение

Математическая модель влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа позволяет рассматривать собственные характеристики донорских антител. В результате вычислительных экспериментов по идентификации параметров модели уставлено, что значения этих характеристик близки к значениям соответствующих характеристик антител, образующихся в организме. С помощью предложенного алгоритма также построено управление, которое заключается в дискретном введении донорских антител.

Список литературы

1. Белых Л.Н. Анализ математических моделей в иммунологии. М.: Наука, 1988. 192 с.

2. Зуев С.М. Статистическое оценивание параметров математических моделей заболеваний. М.: Наука, 1988. 172 с.

3. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. М.: Наука, 1980. 264 с.

4. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. М.: Наука, 1991. 304 с.

5. Погожев И.Б. Применение математических моделей заболеваний в клинической практике. М.: Наука, 1988. 192 с.

6. Болодурина И.П., Луговскова Ю.П. Оптимальное управление иммунологическими реакциями организма человека // Проблемы управления. 2009. № 5. С. 44-52.

7. Русаков С.В., Чирков М.В. Математическая модель влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа // Проблемы управления. 2012. № 6. С. 45-50.

Аннотация

Предложен алгоритм, позволяющий строить управление в процессе идентификации параметров модели иммунного ответа. С помощью предложенного алгоритма проведена идентификация параметров математической модели влияния иммунотерапии на динамику иммунного ответа.

Ключевые слова: инфекционное заболевание; математическая модель иммунного ответа; иммунотерапия; метод Монте-Карло.

The algorithm allowing to construct a control function in the course of identifying parameters of a model of the immune response is proposed. By means of the proposed algorithm parameters of the mathematical model of immunotherapy effect on the dynamic of the immune response are identified.

Key words: infectious disease; mathematical model of immune response; immunotherapy; Monte-Carlo method.

Размещено на Allbest.ru