Математичні моделі процесу розвитку гіпоксії при інфекційних захворюваннях, ішемічній хворобі серця та їх аналіз

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національна академія наук України

Інститут кібернетики імені В.М. Глушкова

УДК 519.8.612.007

МАТЕМАТИЧНІ МОДЕЛІ

ПРОЦЕСУ РОЗВИТКУ ГІПОКСІЇ ПРИ ІНФЕКЦІЙНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ, ІШЕМІЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ ТА ЇХ АНАЛІЗ

01.05.02 - математичне моделювання та обчислювальні методи

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата технічних наук

СЕМЧИК Тетяна Анатоліївна

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті кібернетики імені В.М. Глушкова НАН України.

Науковий керівник: доктор фізико-математичних наук, професор

Онопчук Юрій Миколайович,

Інститут кібернетики імені В.М. Глушкова

НАН України, завідувач відділу.

Офіційні опоненти: доктор технічних наук, професор

Марценюк Василь Петрович,

Тернопільська державна медична

академія імені І.Я. Горбачевського

Міністерства охорони здоров'я України,

перший проректор,

кандидат фізико-математичних наук

Вєщунова Наталія Анатоліївна,

Інститут кібернетики імені В.М. Глушкова

НАН України, старший науковий співробітник.

Провідна установа: Київський національний університет імені Тараса Шевченка, факультет кібернетики, м. Київ.

Захист відбудеться “25” травня 2007 р. об 11⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.194.02 при Інституті кібернетики ім. В.М. Глушкова НАН України за адресою:

03680, МСП, Київ-187, проспект Академіка Глушкова, 40.

З дисертацією можна ознайомитися в науково-технічному архіві інституту.

Автореферат розісланий “21” квітня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради СИНЯВСЬКИЙ В.Ф.

АНОТАЦІЇ

Семчик Т.А. Математичні моделі процесу розвитку гіпоксії при інфекційних захворюваннях, ішемічній хворобі серця та їх аналіз. - Рукопис.Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата технічних наук за спеціальністю 01.05.02 - математичне моделювання та обчислювальні методи. - Інститут кібернетики ім. В.М. Глушкова НАН України. - Київ, 2007.

Дисертаційна робота присвячена розробці математичного, алгоритмічного та програмного забезпечення для комп'ютерного аналізу процесу розвитку гіпоксії при інфекційних захворюваннях та ішемічній хворобі серця. У дисертаційній роботі створені та науково обґрунтовані математичні моделі взаємозв'язку імунної системи та системи дихання і кровообігуу цілісному організмі. Перебіг інфекційного захворювання запропоновано імітувати найпростішою моделлю імунного відклику, що розроблена академіком Г.І. Марчуком та його учнями. Розвиток у організмі інфекційного захворювання розглядається як один з видів збурення, що діє на систему кровообігу. Вирішується задача оптимального керування динамічною системою, що описується комплексом математичних моделей імунного відклику та функціональної системи дихання (ФСД) при інфекційному ураженні організму. Запропоновано алгоритм розподілу об'ємної швидкості системного кровотоку серед органів і тканин при інфекційному захворюванні. Розроблена і науково обґрунтована математична модель розвитку гіпоксії при ішемічній хворобі серця (ІХС), в основу якої покладена математична модель ФСД. Представлена модель розвитку гіпоксії при ІХС, що викликана ураженням судинної системи серця. Розроблено методи комп'ютерного аналізу процесу розвитку гіпоксії при ІХС за умов ураження підвідної артерії, артерій правого і лівого серця, обвідних капілярів коронарного русла. Встановлено на імітаційній моделі роль гіпертрофії лівого шлуночка серцевого м'яза як адаптивного механізму до гіпоксії.

Ключові слова: математичне моделювання, гіпоксія, інфекційне захворювання, оптимальне керування, квадратичне програмування, ішемічна хвороба серця.

Семчик Т.А. Математические модели процесса развития гипоксии при инфекционных заболеваниях, ишемической болезни сердца и их анализ. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата технических наук по специальности 01.05.02 - математическое моделирование и вычислительные методы. - Институт кибернетики имени В.М. Глушкова НАН Украины. - Киев, 2007. Диссертационная работа посвящена разработке математического, алгоритмического и программного обеспечения для компьютерного анализа процесса развития гипоксии при инфекционных заболеваниях и ишемической болезни сердца. В диссертационной работе созданы и научно обоснованы математические модели взаимосвязи иммунной системы и системы дыхания и кровообращения в целостном организме. Течение инфекционного заболевания предлагается имитировать простейшей моделью иммунного ответа, разработанной академиком Г.И. Марчуком и его учениками. Решается задача оптимального управления динамической системой, которая описывается комплексом математических моделей иммунного ответа и функциональной системы дыхания (ФСД), при инфекционном поражении организма. Исследована динамика основных параметров, характеризующих течение инфекционного заболевания при различных режимах кровообращения в капиллярах органа-мишени. Показано, что иммунная система достаточно чувствительна к их изменению и следовательно величины органных кровотоков можно рассматривать в качестве параметров активного управления процессом выздоровления при инфекционном поражении организма. Предложен алгоритм распределения объемной скорости системного кровотока между органами и тканями при инфекционном заболевании. Задача распределения кровотока формулируется как задача квадратичного программирования при линейных ограничениях при известных запросах на величины объемной скорости крови в тканях. Разработаны и научно обоснованы математические модели развития гипоксии при ишемической болезни сердца (ИБС) на основе математической модели ФСД, составляющими которой являются модели внешнего дыхания, кровообращения, тканевого дыхания и регуляции основной функции системы дыхания. Обоснована математическая модель развития гипоксии при ИБС, вызванная поражением сосудистой системы сердца. Недостаточность кровоснабжения миокарда или его структурных составляющих предлагается имитировать моделью частичной или полной окклюзии сосудов сердечной мышцы. Разработаны методы компьютерного анализа процесса развития гипоксии при условии поражения подводящей артерии, артерий правого или левого сердца. Установлено, что гипертрофия левого желудочка сердца, как правило, является следствием долгосрочной адаптации к гипоксии, она не всегда свидетельствует о присутствии ИБС, но без сомнения, провоцирует появление патологий при экстремальном увеличении или резком прекращении нагрузки.

Ключевые слова: математическое моделирование, гипоксия, инфекционное заболевание, оптимальное управление, квадратичное программирование, ишемическая болезнь сердца.

Semchyk T.A., Mathematical models of the hypoxia course process under infectious diseases, the ischemic heart-disease and their analysis. - Manuscript.

Thesis for obtaining the scientific degree of Candidate of Technical Sciences on speciality 01.05.02 - Mathematical modelling and Computational Methods. - V.M. Glushkov Institute of Cybernetics of the National Academy of Sciences of Ukraine. - Kyiv, 2007.

The thesis is devoted to the elaboration of the mathematical, algorithmical and program supply for the computer analysis of the hypoxia course under infectious diseases and the ischemic heart-disease (IHD). The models of the interaction of the immune system, the blood circulation system and the respiratory system in an organism are elaborated and scientifically grounded in the thesis.

The course of an infectious disease is proposed to be imitated by the simplest model of the immune response developed by academician G.I. Marchuk and his followers. A zymosis in an organism is considered to be a form of disturbance that influences the blood circulation system. The problem of optimal control of the dynamic system described by the complex of mathematical models of the immune response and the functional respiratory system (FRS) under infectious diseases of an organism is solved. The algorithm of the distribution of the volume velocity of the system blood flow between organs and tissues under the ischemic heart-disease is proposed. The mathematical model of the hypoxia course under the ischemic heart-disease based on the mathematical model of the FRS is carried out and theoretically substantiated. The model of the hypoxia course under the IHD caused by the heart circulatory system damage is represented. The methods of the computer analysis of the hypoxia course process under the IHD in conditions of the disruption of the ascending artery, arteries of the right and the left atrium, enclosing capillaries of the coronary stream are developed. The role of the left ventricular hypertrophy as an adaptive mechanism to hypoxia using the imitation model is analyzed.

Key words: mathematical modeling, hypoxia, infectious diseases, optimal control, quadratic programming, ischemic heart-disease.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіпоксія (киснева недостатність) різного ступеня прояву та тривалості може розвиватися в результаті різкого підвищення потреби організму в енергії у зв'язку зі значними навантаженнями (наприклад, під час різкого підвищення фізичних чи розумових навантажень). Але у більшості випадків гіпоксичні стани організму є результатом патологічних процесів та хвороб, що призводять до недостатнього рівня транспорту кисню, субстратів обміну речовин та використання їх тканинами. Тому вивчення цього феномену однаково важливе і цікаве як в області нормальної фізіології так і в сфері патофізіології.

Математичне моделювання являє собою ефективний інструмент для вивчення та дослідження процесів, що відбуваються в організмі. Математичні моделі дозволяють імітувати складну інтегративну систему, якою є організм людини, а також відтворювати та прогнозувати поведінку цієї системи у відповідь на той чи інший збудник. На сьогоднішній день методично та змістовно розроблені математичні моделі багатьох окремих підсистем, а також комплекси математичних моделей, що охоплюють різні підсистеми організму людини. Створенню та дослідженню математичних моделей у фізіології та медицині присвячені роботи М. Амосова, Л. Бєлих, Н. Грея, Ф. Гродінза, С._Зуєва, В. Ліщука, Г. Марчука, В. Новосельцева, А. Колчинської, А. Місюри, Ю. Онопчука, І. Погожева, В. Шумакова та багатьох інших вітчизняних та зарубіжних учених.

Наприкінці минулого століття спільними зусиллями учених Інституту фізіології ім. О.О. Богомольця та Інституту кібернетики НАН України були створені математичні моделі системи дихання і кровообігу як ефективного засобу для вирішення теоретичних та прикладних задач фізіології та медицини. Результатом цих досліджень стало представлення процесу дихання та кровообігу як керованої (самоорганізованої) динамічної системи, в якій виконавчі органи керування - дихальні м'язи, серцевий м'яз та гладенькі м'язи судин спрямовують свої зусилля на досягнення напруженнями кисню та вуглекислоти в тканинах та крові рівноважного стану при заданому рівні збурюючи факторів, що діють на організм. Ці моделі успішно викорис-товувались для дослідження процесу гіпоксії у здоровому, нормофізіоло-гічному організмі (А. Колчинська, Ю. Онопчук, Д. Марченко, К._Полінкевич та ін.). Проте цілий ряд надзвичайно важливих задач теоретичної медицини вимагають модифікації математичних моделей системи дихання та кровообігу організму для дослідження процесів за умов зародження та розвитку патологій. Саме цій актуальній проблемі - розробці математичних моделей для вивчення процесу розвитку гіпоксії при інфекційних захворюваннях та ішемічній хворобі серця (ІХС) присвячена дисертаційна робота.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась у рамках наукових тем та проектів Інституту кібернетики ім. В.М. Глушкова НАН України „Розробити математичні моделі та методи дослідження обмінних та захисних функцій організму” (номер держреєстрації - 0103U003262), „Розробка і дослідження математичних моделей адаптації динамічних систем живої природи до змін умов життєдіяльності” (номер держреєстрації - 0100U002663).

Мета і задачі дослідження.Мета роботи полягає у створенні та дослідженні нових математичних моделей процесу розвитку гіпоксії при інфекційному ураженні організму та ішемічній хворобі серця на основі моделі функціональної системи дихання.

Поставлена мета зумовлює розв'язання таких задач:

- розробити та науково обґрунтувати математичні моделі взаємозв'язку імунної системи та функціональної системи дихання в цілісному організмі;

- створити алгоритми комп'ютерного аналізу комплексу математичних моделей імунного відклику та систем дихання і кровообігу щодо ролі кровопостачання в ураженій тканині за умов перебігу інфекційного захворювання;

- дослідити динаміку основних параметрів, що характеризують перебіг інфекційного захворювання при різних режимах кровообігу в капілярах органу-мішені;

- розробити та обґрунтувати математичну модель розвитку гіпоксії в організмі при ішемічній хворобі серця, основою якої є модель функціональної системи дихання;

- проаналізувати результати моделювання процесу розвитку гіпоксії при ішемічній хворобі серця у випадку ураження судинної системи серця, що імітується моделлю часткової або повної оклюзії капілярів;

- розробити алгоритм комп'ютерного аналізу процесу розвитку гіпоксії при ІХС за умов ураження підвідної артерії, артерій правого і лівого серця, обвідних капілярів коронарного русла;- дослідити на імітаційній моделі процес розвитку ІХС у результаті збільшення маси лівого шлуночка серця та оцінити роль гіпертрофії у процесі адаптації до гіпоксії.

Об'єкт дослідження - процеси розвитку гіпоксії при інфекційних захворюваннях та ішемічній хворобі серця.

Предмет дослідження. Комплекс математичних моделей взаємодії імунної системи та функціональної системи дихання, об'єктом керування якого є система диференціальних рівнянь, що описує динаміку напружень респіраторних газів у дихальних шляхах, крові, органах і тканинах та система прийняття рішень щодо регулювання основної функції системи дихання та кровообігу в процесі розвитку гіпоксії при інфекційному ураженні організму; імітаційна модель процесу розвитку гіпоксії в організмі при ішемічній хворобі серця.Методи досліджень. У процесі розв'язування сформульованих задач застосовувалися: методи математичного моделювання функціональних систем організму, чисельні методи розв'язання систем диференціальних рівнянь, методи вирішення задач теорії оптимального керування, методи математичного програмування.

Наукова новизна отриманих результатів.

Отримані результати є новими та такими, що узагальнюють існуючі: - розроблена та науково обґрунтована нова математична модель взаємозв'язку імунної системи та системи дихання організму;

- створено новий алгоритм комп'ютерного аналізу комплексу математичних моделей імунного відклику та функціональної системи дихання щодо ролі кровопостачання в ураженій тканині за умов перебігу інфекційного захворювання;

- обґрунтовано вибір критерію якості в задачі оптимального керування динамічною системою, яка описується комплексом математичних моделей імунної системи та системи дихання і кровообігу, при інфекційному ураженні організму;

- розроблена математична модель розвитку гіпоксії при ішемічній хворобі серця, основою якої є модель функціональної системи дихання;

- досліджено процес розвитку гіпоксії при ішемічній хворобі серця у випадку ураження судинної системи міокарду, імітуючи цей процес моделлю повної або часткової оклюзії капілярів;

- створена математична модель для прогнозування процесу розвитку гіпоксії при ішемічній хворобі серця у випадку ураження підвідної артерії, артерій правого і лівого серця, обвідних капілярів коронарного русла;

- встановлено роль гіпертрофії лівого шлуночка серцевого м'яза як адаптивного механізму до гіпоксії.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблений комплекс математичних моделей та програмних засобів може бути використаний для оцінки та прогнозування динаміки функціонального стану організму людини за умов розвитку гіпоксії при таких патологіях як інфекційні захворювання та ішемічна хвороба серця. Здійснений чисельний аналіз експериментальних даних показав, що запропоновані моделі можуть стати ефективним знаряддям при вирішенні багатьох проблемних питань в області теоретичної та практичної медицини: сприяти більш чіткому і правильному розумінню природи тих патологічних явищ, що відбуваються в організмі хворого та виробленню оптимальної стратегії при лікуванні тих чи інших патологій.

Особистий внесок здобувача. Результати дисертаційних досліджень отримані автором особисто та у співавторстві з колегами. За темою дисертації опубліковано 9 наукових робіт, список яких наведено в кінці автореферату. У спільних з науковим керівником працях Ю.М. Онопчуку належать постановки задач та пропозиції щодо можливих підходів до їх розв'язання. Результати, які представлені в публікації [2] одержані автором особисто. У роботах [1, 3-9] постановки задач належать керівнику, а автору належить розробка принципів побудови алгоритмічного забезпечення та аналіз отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на наукових конференціях: II школе „Математические проблемы экологии” (Чита, июль, 1988); Міжнародній робочій нараді „Математическое моделирование в иммунологии и медицине” (Київ, серпень-вересень, 1989); Міжнародній конференції “Astroeco-2002”(Терскол, серпень, 2002); також доповідались та обговорювались на наукових семінарах відділу „Моделювання інформаційно-функціональних систем” Інституту кібернетики ім. В.М. Глушкова НАН України.

Публікації. Основні результати дисертації опубліковано в трьох наукових статтях у наукових фахових журналах, трьох збірниках наукових праць, а також матеріалах і тезах трьох конференцій.

Структура та обсяг роботи. Дисертація складається із вступу, трьох розділів, висновків, списку використаних джерел, що містить 183 найменування, додатку, що займає 15 сторінок. Загальний обсяг дисертаційної роботи - 131 сторінка, робота включає 15 рисунків.

ЗМІСТ РОБОТИ

гіпоксія програмний математичний

У вступі обґрунтовується актуальність теми дисертаційної роботи, формулюється мета і задачі дослідження, визначається наукова новизна отриманих результатів та їх практичне значення.

У першому розділі дисертаційної роботи зроблено огляд літературних джерел, пов'язаних з темою дисертації. В огляді дається критичний аналіз опублікованих вітчизняними та зарубіжними ученими робіт з математичного моделювання функціональних систем організму людини. Оскільки об'єктом досліджень дисертації є процес розвитку гіпоксії при інфекційних захворюваннях та ішемічній хворобі серця то основна увага в огляді зосереджується на математичних моделях, що описують імунну систему та системи дихання і кровообігу організму.

У підрозділі 1.1 окреслені різні підходи до математичного опису процесу імунного захисту. Особлива увага приділяється математичним моделям імунного відклику при інфекційних захворюваннях. Зазначається, що саме ці моделі мають ряд особливостей, що дозволяє використовувати їх при теоретичних дослідженнях імунної системи.

У підрозділі 1.2 описані концептуальні підходи до моделювання систем дихання та кровообігу. Розглядаються різні типи математичних моделей системи зовнішнього дихання, серцево-судинної системи та окремих їх підсистем. Наведена математична модель функціональної системи дихання, в якій процес транспорту і масообміну респіраторних газів в організмі представляється як цілеспрямована самоорганізована динамічна система. Задача механізмів регуляції у цій системі полягає у виводі траєкторій напружень респіраторних газів у кожному тканинному регіоні й органі в рівноважний стан, при якому темпи доставки й ілімінації газів рівні. Підкреслюється, що моделі функціональної системи дихання дістали наукове обґрунтування й успішно використовуються для теоретичних досліджень гіпоксичних станів, що виникають в нормофізіологічному організмі, а це є підґрунтям для подальшої модифікації цих математичних моделей з метою вивченні гіпоксії при різних патологічних процесах.

Другий розділ дисертації присвячено створенню математичної моделі процесу розвитку гіпоксії при інфекційних захворюваннях. Запропоновано модель, що є результатом синтезу моделі імунного відклику Г.І. Марчука та моделі функціональної системи дихання. Представлено новий алгоритм розподілу крові серед органів і тканин, обчислювальну основу якого складає метод розв'язку задачі квадратичного програмування при лінійних обмеженнях на змінні. Наведена структура програмних засобів та розглянуто особливості організації обчислювального процесу в ході розв'язку задачі керування основною функцією дихання за умов перебігу інфекційного захворювання. Здійснено аналіз результатів обчислювальних експериментів.

У підрозділі 2.1 наводиться та детально аналізується найпростіша модель імунної відповіді. Так динаміка процесу інфекційного захворювання може бути представлена системою нелінійних звичайних диференціальних рівнянь: де V(t) - концентрація патогенних антигенів, що розмножуються; C(t) - концентрація плазматичних клітин; F(t) - концентрація антитіл; m(t) - відносна характеристика ураженого органу; в - коефіцієнт розмноження антигенів; г - коефіцієнт, пов'язаний з імовірністю нейтралізації антигену антитілом; - коефіцієнт, що враховує ймовірність зустрічі антиген-антитіло; - функція, що описує зниження функцій імунної системи в залежності від ступеня ураження органу-мішені; - час, протягом якого здійснюється формування каскаду плазмоклітин; - коефіцієнт, обернений до часу життя плазматичних клітин; - швидкість виробництва антитіл однією плазмоклітиною; - коефіцієнт, обернено пропорційний часу розпаду антитіл; - кількість антитіл, необхідних для нейтралізації одного антигену; - коефіцієнт, що характеризує швидкість відновлення маси ураженого органу (органу-мішені).

У підрозділі 2.2 пропонується розглядати розвиток в організмі інфекційного захворювання, що контролюється імунною системою, як один із видів збурення, що діє на систему кровообігу. Зазначається, що параметри моделі (1)-(4) є функціями величини об'ємної швидкості кровотоку через капіляри органу-мішені. Але з урахуванням основної функції системи дихання й кровообігу динаміка безпосередньо пов'язана зі зміною газового портрету організму та інтенсивністю метаболізму в окремих тканинних регіонах. Тому доцільно, вивчаючи динаміку перебігу інфекційного захворювання та впливу на цей процес реакції системи кровообігу, скористатися математичною моделлю функціональної системи дихання (ФСД) організму в комплексі з моделлю імунного статусу (1)-(4). Зазначається, що модель ФСД описує масообмін газів як керований механізмами саморегуляції процес. Дія цих механізмів спрямована на підтримку станів рівноваги в організмі, стабільних кисневих та вуглекислотних портретів організму при різноманітних збуреннях. Інфекційне захворювання, як і інші патологічні стани організму, пропонується вважати збурюючим фактором впливу.

Математична модель ФСД являє собою керовану динамічну систему, фазовий стан якої визначається парціальним тиском респіраторних газів та азоту в кожній ланці структури - в дихальних шляхах, альвеолярному просторі, крові легеневих капілярів, артеріальній крові, крові тканинних капілярів та різних тканинних резервуарах та органах, змішаній венозній крові. Модель ФСД являє собою систему звичайних нелінійних диференціальних рівнянь, кількість яких залежить від ступеня деталізації структурної схеми моделі.Для системи крові тканинних капілярів і тканин органу-мішені математична модель газообміну може бути представлена у вигляді: де , , - напруженості О₂, СО₂, N₂ в артеріальній крові; , , - середні напруженості О₂, СО₂, N₂ в крові тканинних капілярів; , , - середні парціальні тиски О₂, СО₂, N₂ в k -й тканині; , - швидкості споживання О₂ та утворення СО₂ у тканинному резервуарі; , - ступінь насичення гемоглобіну киснем в артеріальній крові (індекс а) та в крові тканинних капілярів (індекс ); , - ступінь насичення вуглекислим газом артеріальної крові та крові тканинних капілярів; , - об'єми крові і тканинного резервуару; ,, - коефіцієнти розчинності О₂, СО₂, N₂ у крові; Hb - концентрація гемоглобіну у крові; Bh - концентрація буферних основ у крові; - постійна Гюфнера (кількість кисню у мілілітрах, яку може приєднати 1 г гемоглобіну; - максимальна кількість СО₂, яка може бути зв'язана з буферними основами 1 мл крові; , , - величини, обернені величинам опору дифузії газів через тканинно-капілярний бар'єр; ,, -коефіцієнти розчинності газів у тканинах.

Слід зауважити, що індекс і у змінних та параметрах , , , , , , , означає номер газу (і = 1 для кисню, і = 2 для вуглекислого газу, і = 3 для азоту). Критерій якості самоорганізації оцінюється мінімумом функціоналу: де , , - потоки О₂, СО₂, N₂ через капілярно-тканинні мембрани і -ї тканини в момент часу ; , - швидкості утилізації кисню та виділення вуглекислого газу і-ю тканиною; - показник, що характеризує ступінь ураження вірусами органу-мішені (k -го тканинного резервуару); , , - коефіцієнти, що характеризують морфологічні та фізіологічні особливості і -го тканинного резервуару; , , - коефіцієнти чутливості цілісного організму до гіпоксії, гіперкапнії та азотного наркозу; - коефіцієнт, що характеризує ступінь впливу модельованого типу захворювання на рівень газового гомеостазу; - момент часу, починаючи з якого оцінюється критерій якості керування; - час, на протязі якого оцінюється динаміка газів та параметрів імунної системи для визначення показника якості керування.

Використовувана в (17) функція визначає ступінь ураження органу-мішені в даний момент часу і задається у вигляді , де , - деякі коефіцієнти. Припускається, що ==1. Функція невід'ємна, причому лише у випадку, коли одночасно m і V дорівнюють нулю, тобто тоді, коли в організмі відсутні віруси (V=0), і тканина органу-мішені не уражена (m=0).

Очевидно існує взаємний вплив цих найважливіших систем організму (імунної системи та системи дихання). Припускається, що перебіг енергетичних процесів у тканинах органу-мішені забезпечується лише його неураженою частиною. У цьому випадку маса метаболюючої частини тканин органу-мішені визначається за формулою

Величина фігурує в рівняннях, що описують динаміку pO_{2 ,} pСO_{2 ,} pN₂ в k -у тканинному резервуарі, і впливає на рівень газового гомеостазу тканинного регіону при постійності інших умов. Більш значну роль у визначенні взаємного впливу цих систем відіграє - показник швидкості утилізації кисню в k -у тканинному резервуарі. Зміна величини призводить до майже миттєвої зміни значень кровотоку через капіляри тканин органу-мішені, що, в свою чергу, веде до корегування набору значень параметрів у моделі імунного відклику. При моделюванні ефекту ураження органу-мішені важливо розуміти, якою мірою „здорові” клітини органу-мішені здатні відтворити обмінні функції уражених клітин та яка енергетична вартість цих дій. У дисертації на запропонованій моделі оцінюються різні гіпотези, аналізується та прогнозується поведінка імунної системи та ФСД за умов заданого модельованого ефекту.

Досліджуються два варіанти врахування дії процесу енергетичного обміну. У першому варіанті передбачається, що швидкість споживання кисню тканинами органу-мішені не залежить від ступеня ураження клітин, тобто неуражені клітини заміняють метаболічні функції уражених клітин без додаткових енерговитрат. У другому варіанті припускається, що одиниця маси неураженої частини тканини органу-мішені не змінює своєї швидкості утилізації кисню, і тоді загальна швидкість споживання кисню для тканин органу-мішені змінюється щодо співвідношення:

(20)

де - дихальний коефіцієнт, що може змінюватися залежно від рівня утилізації кисню організмом (у стані основного обміну = 0,8; при фізичному навантаженні дихальний коефіцієнт зростає до одиниці).

У підрозділі 2.3 зазначається, що аналіз математичної моделі імунного відклику на інфекційне захворювання під впливом взаємодій функціональної системи дихання досить складна задача. Модель функціональної системи дихання являє собою задачу оптимального керування динамічною системою, де , i=1,n - оптимальні регулятори цієї системи. Для чисельного аналізу сумісної динамічної системи, що об'єднує моделі імунної системи та системи дихання, бажано було б зменшити розмірність вектору керувань в задачі оптимізації. У цьому підрозділі викладено підхід до визначення органних та тканинних кровотоків при експериментально встановленій величині об'ємної швидкості системного кровотоку на основі рішення задачі квадратичного програмування.

У підрозділі 2.4 дисертації представлена структура програмної реалізації та обговорюються особливості алгоритмів здійснення обчислювальних експериментів з моделями імунного відклику та ФСД. Запропонована структура програмного забезпечення, блок-схема якої представлена на рисунку.

Підрозділ 2.5 присвячений обговоренню результатів обчислювальних експериментів щодо вивчення ролі кровообігу при інфекційному ураженні організму. Математична модель імунітету (1)-(4) досліджується на предмет визначенняреакції основних параметрів імунної системи залежно від зміни параметрів моделі. Припускається, що в початковий момент часу :, , , . Встановлено, що поведінка моделі є досить стійкою щодо основних її параметрів. Здійснена серія експериментів з метою вивчення впливу величини кровотоку через капіляри тканин органу-мішені на перебіг інфекційного захворювання в організмі. Представлені графічні залежності m , V, C, F, отримані в результаті імітації процесів при різних умовах кровопостачання органу-мішені. Це забезпечується задаванням величини - ступеню зміни тканинного кровотоку щодо „норми” ().

Зазначено, що з збільшенням кровотоку через капіляри тканин органу-мішені перехідні процеси за параметрами моделі імунного відклику проходять швидше, а максимальні рівні значень цих параметрів зменшуються.

Отримані графічні залежності для m , V, C, F у ході аналізу результатів обчислювальних експериментів при заданих початкових умовах для моделі інфекційного захворювання та різних рівнях кровотоків через капіляри тканин органу-мішені. В експериментах припускається, що коефіцієнт розмноження антигену (в), коефіцієнт, що визначає ймовірність нейтралізації антигену антитілом (г), коефіцієнт стимуляції імунної системи (б), швидкість виробництва антитіл плазмоклітиною (с), величини , - обернені тривалості життя плазмоклітин та антитіла, темп ураження органу-мішені (у) і швидкість відновлення маси ураженого органа () явно залежать від ступеня зміни кровотоку через капіляри тканин органу-мішені.

У третьому розділі дисертаційної роботи запропонована математична модель для дослідження гіпоксичних станів організму при ішемічній хворобі серця та наведені результати її аналізу. Ішемічна хвороба серця визначається як патологічний стан при якому дисбаланс між потребою міокарду в кисні та його доставкою призводить до ішемії міокарду та накопиченню продуктів метаболізму. Розглядаються випадки ішемічної хвороби серця, що розвинулась внаслідок ураження судинної системи міокарду. В математичній моделі серцеві м'язи представлені як чотирьохкомпартментна система - ліве і праве передсердя, лівий і правий шлуночки. Ураження судинної системи, що призводить до розвитку гіпоксії в міокарді і до гіпоксії цілісного організму, імітується математичною моделлю часткової або повної оклюзії мікроциркуляторного русла в компартментах міокарда. Для оцінки ступеня прояву гіпоксичного стану при ІХС використовується алгоритмічне та програмне відображення математичної моделі в комп'ютерне середовище.

У підрозділі 3.1 обгрунтовується доцільність використання математичної моделі ФСД для теоретичного дослідження гіпоксичних станів цілісного організму та його окремих тканин і органів. Зазначається, що для цього є декілька підстав.По-перше, модель ФСД описує транспорт респіраторних газів в організмі у динаміці дихального циклу, їх масообмін, тканинне дихання.

По-друге, модель ФСД описує роботу механізмів саморегуляції основної функції системи дихання - адекватного та своєчасного постачання кисню тканинам і виведення вуглекислоти, що утворюється в результаті процесів обміну. Одним з виконавчих органів саморегуляції є серцевий м'яз. По-третє модель ФСД структурована, вона побудована на основі ідеї компартментального моделювання, тобто описує транспорт респіраторних газів між функціонально пов'язаними між собою, але відносно автономними компартментами. Таким чином залежно від мети моделювання в ній можна представити будь-який орган або систему у вигляді взаємопов'язаних складових його частин.

Математична модель ФСД розроблена для середньостатистичної людини, функціональні системи зовнішнього дихання, кровообігу та тканинного дихання якої підлягають законам, що встановлені на сьогоднішній день нормальною фізіологією. Відомо, що основною функцією системи дихання є своєчасне постачання кисню метаболюючим тканинам та виведення з організму вуглекислоти.

Тому структура ФСД включає:

· систему зовнішнього дихання;

· систему кровообігу;

· систему тканинного дихання;

· систему крові.

Математична модель ФСД - керована динамічна система, фазовий стан якої характеризується парціальним тиском респіраторних газів у кожній з ланок системи - у дихальних шляхах й альвеолярному просторі, крові легеневих капілярів, різних тканинних резервуарах й органах, змішаній венозній крові.

Основу керованої частини моделі становлять диференціальні рівняння, що описують зміни середніх парціальних тисків кисню, вуглекислого газу й азоту в кожній ланці дихального циклу - під час вдиху, видиху й паузи. Керуюча частина системи представлена виконавчими механізмами регуляції основної функції дихання - дихальними м'язами, що забезпечують необхідний рівень вентиляції легенів (V), серцевим м'язом, що забезпечує адекватний споживачам рівень хвилинного об'єму крові (Q) і гладенькими м'язами судин, вазодилатація й вазоконстрикція яких забезпечує розподіл системного кровотоку за локальними руслами у тканинах й органах (). Ці виконавчі органи регуляції належать до активних механізмів.

До пасивних механізмів регуляції належать оксигемоглобінова реакція, механізми зв'язування вуглекислоти буферними основами крові, механізми зниження інтенсивності обмінних функцій у тканинах, що складаються у екстремальних умовах життєдіяльності організму.

Діяльність активних і пасивних механізмів регуляції спрямована на стабілізацію кисневих і вуглекислотних портретів організму, виведення процесу масопереносу газів у стійкий рівноважний стан.

Рівняння (5)-(16) описують динаміку транспорту газів у ланці кров тканинних капілярів - тканинний резервуар.

Керуючими параметрами у динамічній системі є , , , які визначаються у результаті вирішення задачі оптимального виведення обуреної динамічної системи у стійкий рівноважний стан, що характеризується співвідношеннями:

Оптимальними вважаються такі, які забезпечують мінімум функціоналу

У формулі (23) , - коефіцієнти чутливості організму до недостачі кисню й надлишку вуглекислоти, а - характеризують функціонально-морфологічні особливості тканинного регіону (наприклад, щільність у ньому капілярної сітки).

Підрозділ 3.2 присвячено аналізу особливостей функціонування серцевого м'язу в системі ФСД та вибору структурної схеми серця для моделювання. Описані загальні характеристики будови серця та його функцій. Наведена схема кровопостачання міокарду.

У підрозділі 3.3 дисертації представлено математичну модель розвитку гіпоксії при ураженні судинної системи серця. При ІХС важко дати цілісне й єдине уявлення про напруження кисню у серці (правому передсерді та правому шлуночку, лівому передсерді та лівому шлуночку). Це залежить від тих порушень, що стали причиною розвитку ІХС. У даній роботі розглядається лише декілька можливих причин, що призводять до ІХС - ушкодження (стеноз) коронарних артерій та гіпертрофія лівого шлуночка. Ступінь ушкодження коронарних артерій імітується на моделі часткової оклюзії судин серцевого м'яза, або їх окремих гілок.

Розглядається випадок часткової оклюзії артерії, яка розділяється на артеріальні судини правої та лівої частин серця. При частковій оклюзії коронарної артерії рівняння, що описують зміни напруження кисню, мають такий вигляд:

де індекс k = r, l належить до правої та лівої частини серця; - об'ємна швидкість коронарного кровотоку, визначена моделлю ФСД; - його фактична швидкість при патологічних змінах у серці. Очевидно, що .

У припущенні, що коронарні судини правої та лівої частин серця не ушкоджені, при частковій оклюзії артерії градієнти напружень кисню будуть за абсолютною величиною більшими, ніж відповідні градієнти при ушкодженій судині; і залежно від ступеня оклюзії гіпоксія у серцевому м'язі буде менш значною.

Інша картина спостерігається, коли ушкоджена артеріальна судина правої або лівої частини серця, або ступінь цього ушкодження різний. У першому випадку виникає гіпоксія, викликана частковою оклюзією однієї з частин м'яза серця, у іншій - об'ємна швидкість кровотоку буде більшою за необхідну та призведе до підвищення напруження кисню й асиметрії у розподілі напруження кисню у м'язі серця. В другому випадку, коли ступінь ушкоджень артеріальних судин, що підводять кров до правої та лівої частини різна, у м'язах обох частин розвивається гіпоксія, викликана частковою оклюзією судин різного ступеня прояву і, таким чином, розподіл напружень кисню теж буде асиметричним.

Проаналізовані ситуації, коли у елементарній ділянці серцевого м'яза відбувається повна оклюзія капілярного русла. У початковий період буде спостерігатися різке вичерпання запасів кисню з крові, невідповідність його постачання потребам тканини, що оточує капіляр, і, як наслідок, у цій тканинній ділянці рO₂ входить у зону критичних значень, а частина м'яза серця не зможе взяти участь у забезпеченні його нагнітальної функції. Таким чином, при ушкодженні коронарних судин розподіл кисню у серцевому м'язі залежить від ступеня ушкодження капілярного русла та його локалізації.

Розглядається можливість розвитку ІХС у результаті гіпертрофії лівого шлуночка. В припущенні, що маса м'яза лівого шлуночка серця збільшилася на величину , рівняння, що характеризує зміну напруження кисню має вигляд

Оскільки у основному визначається інтенсивністю роботи, а не масою, то у гіпертрофованому лівому шлуночку середнє напруження кисню при < 0 змінюватиметься менше, ніж у інших частинах серцевого м'яза. Аналогічно градієнт змін при < 0 буде меншим, ніж у не гіпертрофованому серці. Отже гіпертрофія лівого шлуночка є чинником стабілізації напруження кисню при різноманітних збуреннях; водночас виникає виражена асиметрія в розподілі рO₂ у структурах серця. Зазначається, що при ІХС хвилинний об'єм крові знижується, але сам факт його зниження ще не може свідчити про розвиток ІХС: у багатьох випадках таке зниження - показник адаптації організму до гіпоксії.

Підрозділ 3.4 присвячено обговоренню алгоритму здійснення досліджень кисневого забезпечення організму при ІХС. Розглядаються проблеми індивідуалізації моделі ФСД при моделюванні ІХС. Представлена процедура дослідження гіпоксичних станів у хворих ІХС за допомогою математичної моделі ФСД. Здійснюється аналіз результатів імітаційного моделювання ІХС з використанням математичної моделі ФСД. Результати моделювання надають нам підстави стверджувати, що при зменшенні хвилинного об'єму крові на 20_%, напруження кисню зменшиться майже у всіх органах (за винятком нирок) на 5-6 мм рт. ст., а напруження вуглекислого газу збільшиться на 4-5 мм рт. ст. Це не спричиняло б суттєвих порушень функцій органів і тканин у разі тимчасового впливу, але при довгостроковому порушенні режиму постачання кисню до органів і тканин можливі серйозні патології. Зазначається також, що киснева недостатність спричиняє не лише гіпоксію на рівні тканин, а й надлишкове накопичення вуглекислоти у крові і тканинах. А це призводить до закислення крові (pH у крові та тканинах зменшується) і, як наслідок, до зсуву кривої дисоціації оксигемоглобіну вправо. Оскільки основним переносником кисню у організмі є гемоглобін то зменшення ступеня його оксигенації знижує кисневу ємність крові, що призводить до вираженої гіпоксії у серцевому м'язі. Обговорюється проблема вибору шляхів компенсації кисневої недостачі в організмі людини при захворюванні на ІХС. Зазначається, що вибір оптимального режиму системи зовнішнього дихання може слугувати одним з компенсаторних механізмів кисневої недостачі при зазначеній патології.

ВИСНОВКИ

Основні наукові результати дисертаційної роботи:

1. Розроблені та науково обґрунтовані математичні моделі взаємозв'язку імунної системи та системи дихання в цілісному організмі.

2. Створено алгоритми комп'ютерного аналізу комплексу математичних моделей імунного відклику та систем дихання і кровообігу щодо ролі кровопостачання в ураженій тканині за умов перебігу інфекційного захворювання.

3. Встановлено, що із збільшенням об'ємної швидкості крові через капіляри органу-мішені перехідні процеси щодо параметрів моделі імунної системи прискорюються, а максимальні рівні значень цих параметрів зменшуються.

4. Досліджена динаміка основних параметрів, що характеризують перебіг інфекційного захворювання при різних режимах кровообігу в капілярах органу-мішені. Аналіз результатів показує, що імунна система дуже чутлива до їх зміни, а отже величини органних кровотоків можна розглядати як параметри активного керування процесом видужання організму при інфекційних захворюваннях.

5. Розроблена і науково обґрунтована математична модель розвитку гіпоксії в організмі при ішемічній хворобі серця. В основу моделі покладено модель функціональної системи дихання, складовими якої є моделі зовнішнього дихання, кровообігу, тканинного дихання та регуляції основної функції системи дихання.

6. Детально обґрунтована модель розвитку гіпоксії при ІХС, що викликана ураженням судинної системи серця. Недостатність кровопостачання міокарду або його структурних складових запропоновано імітувати моделлю часткової або повної оклюзії капілярів.

7. Розроблено методи комп'ютерного аналізу процесу розвитку гіпоксії при ІХС за умов ураження підвідної артерії, артерій правого і лівого серця, обвідних капілярів коронарного русла. Встановлено випадки асиметрії напружень кисню в правому та лівому серці, вплив накопиченої вуглекислоти у структурах серця на формування серцевого викиду крові у системне артеріальне русло.

8. Встановлено, що гіпертрофія лівого шлуночка серця (збільшений його об'єм, маса), яка як правило, є наслідком довготривалої адаптації до гіпоксії, не завжди свідчить про наявність ІХС, але, без сумніву, провокує появу патологій при екстремальному зростанні навантаження (фізичного чи розумового) на організм, або при різкому припиненні навантажень.

ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ ДИСЕРТАЦІЇ ОПУБЛІКОВАНІ У НАСТУПНИХ ПРАЦЯХ

1. Марченко Д.И., Семчик Т.А. Исследование влияния системы дыхания и кровообращения на динамику развития инфекционного заболевания // Тезисы докладов II школы „Математические проблемы экологии”, 3-10 июля 1988 г., Чита - Чита: ЦНТИ, 1988. - С. 130-132.

2. Семчик Т.А. Математическое моделирование влияния реакции системы кровообращения на динамику течения инфекционного заболевания // Биомедицинская кибернетика : Сб. науч. тр. АН УССР. - Киев: Изд-во ИК АН УССР, 1989. - С. 25-30.

3. Онопчук Ю.Н., Марченко Д.И., Семчик Т.А. Иммунный ответ и метаболизм при инфекционном заболевании: математическое моделирование // Сб. тр. Междунар. раб. совещания „Математическое моделирование в иммунологии и медицине”, август-сентябрь 1989 г., Киев. - Киев: Изд-во ИК АН УССР , 1989. - С. 53-54.

4. Марченко Д.И., Быць А.В., Семчик Т.А. Многокритериальная задача распределения системного кровотока по органам и тканям и алгоритм ее решения // Кибернетика и системный анализ. - 2001. - № 5. - С. 132-141.

5. Прогнозирование региональных кровотоков и математические методы исследования механизмов регуляции системы кровообращения / Ю.Н. Онопчук, Д.И. Марченко, А.В. Быць, Т.А. Семчик // Доп. НАН України. - 2002. - № 7. - С. 71-76.

6. Онопчук Ю.Н., Курданов Х.А., Семчик Т.А. Математические методы исследования гипоксических состояний организма при ишемической болезни сердца // Тезисы междунар. конф. “Astroeco - 2002”, August 12-16, 2002, Terskol, Russia. - Kyiv: Vaite Company, 2002 - С. 71

7. Многокритериальность в задаче распределения системного кровотока по тканевым капиллярам / А.В. Быць, Д.И. Марченко, В.И Машкин, Т.А.Семчик // Тезисы международной конференции “Astroeco - 2002”, August 12-16, 2002, Terskol, Russia. - Kyiv: Vaite Company, 2002. - С._115.

8. Математическое исследование кислородной недостаточности организма при ишемической болезни сердца / Ю.Н. Онопчук, Х.А., Курданов, Т.А.Семчик, Н.И. Аралова // Компьютерная математика. - Киев: Ин-т кибернетики им. В.М. Глушкова НАН Украины, 2003. - Вып. 2. - С._152-159.

9. Математичне моделювання гіпоксичних станів при ішемії серця / Ю.М.Онопчук, П.В. Білошицький, Н.І. Аралова, Т.А. Семчик // Фізіологічний журнал. - 2004. - Т. 50, № 3. - С. 47-53.

Размещено на Allbest.ru