Квантово-химическое изучение бис(индол-3-ил)-, 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)- и бис(индол-1-ил)-малеинимидов

Поскольку для 3,4-бис-(индол-1-ил)-2,5-дигидро-пиррол-2-она 23 (см. Рис.9 и Схему 8) возможно два варианта протонирования, нами изучались как протонирование со стороны CH₂-группы, так и протонирование со стороны C=O-группы лактамного ядра. В ходе расчётов методом B3LYP/6-31G(d) выяснилось, что протонирование 23 с образованием иминиевого катиона предпочтительно по индольному ядру, находящемуся в положении 3 лактамного цикла т.к. согласно расчётам иминиевый катион 23'a, стабильнее катиона 23'b на 6,75 ккал.моль^-1.

Этот факт можно, по-видимому, объяснить выгодностью сопряжения р-связей протонированного индольного цикла с C=O-группой центрального фрагмента в индолениниевом катионе 23'a тогда как с CH₂-группой в индолениниевом катионе 23'b такое сопряжение отсутствует. Поэтому, при изучении дальнейшей внутримолекулярной циклизации рассматривался более стабильный согласно расчётам катион 23'a (Схема 8).

	H
	N
	O
N	N
	23
H	H
	H
H	N
	O
N
O
	N
N	N
N
	H
	H
23'a	23'b
H
H

Схема 8 Альтернативные пути протонирования 3,4 бис-(индол-1-ил)- 1,5-дигидро-пиррол-2-она 23

В отличие от «пропеллерных» индолениниевых катионов 23' - 26' в сукцинимидном катионе 27' протонированный и непротонированный индольные циклы практически параллельны друг другу. (Рис. 10)



H

O ^N O

H ^H

N N

H H

Рис. 10 Структура индолениниевого катиона 27', соответствующего бис-индолилсукцинимиду 27

Такое отличие в конформациях вызвано изменением гибридного состояния углеродных атомов с sp² на sp³ в положениях 3 и 4 при переходе от малеинимидного ядра к сукцинимидного ядра, что, естественно, влечёт за собой существенное изменение углов сочленения индольных циклов с сукцинимидным ядром по сравнению с таковыми для малеинимидного.

Ранее, в разделе 2.1 для индолениниевого катиона 3' квантово-химическими расчётами методом B3LYP/6-31G(d) были получены оптимальные геометрические и электронные параметры, способствующие циклизации 2'-7' по механизму внутримолекулярного электрофильного замещения S_E: расстояние между реакционными центрами в активированном комплексе ~1.63 Е; угол подхода внутреннего электрофила в активированном комплексе~ 115°; «энергетическая щель» (разность энергий граничных орбиталей) - 2.33 эВ ; заряды электрофильного C2 и нуклеофильного C7' атомов углерода- +0.137 и -0.209 соответственно.

Для 2-7'-циклизации индолениниевых систем 23'-27' с образованием малеинимидо-индоло-диазепиновых катионных структур 23''-27'' с переходными состояниями 23'''-27''' (Схема 7), результаты расчётов представлены в сравнении с ранее полученными для системы 3' (Табл.2). Последующий анализ энергий активации внутримолекулярных циклизаций индолениниевых систем 23'-27' выявил корреляции расчётных активационных барьеров циклизации с расстояниями между реакционными центрами, углами подхода внутреннего электрофила и разностями энергий граничных орбиталей (энергетическая щель), которые обусловлены различными структурными особенностями центральных фрагментов систем 23'-27'.

Таблица 2

Параметры внутримолекулярной циклизации бис(индол-1-ил)малеинимидов по 2-7'-направлению

	Параметр	3'*	23'	24'	25'	26'		27'
	E#298°,	0	0	5.83	7.39	15.36		25.64
	ккал.моль-1
	E,	-2.43	6.13	-0.58	0	0		18.82
	ккал.моль-1
	Де, эВ	2.33	2.79	2.41	2.41	2.44		2.49
	н i, см-1	-**	-**	-21	-31	-79		-553
	R, Е	1.63	2.09	3.24	3.03	4.19		3.36
	ц, град.	115.97	114.07	127.39	127.47	139.88		125.67
	QcEI	0.137	0.127	0.130	0.135	0.103		0.172
	QcNu	-0.209	-0.149	-0.128	-0.128	-0.141		-0.197

E^#- энергии активации, E- теплоты 2-7'- циклизации R- расстояние между реакционными центрами, Де-разность энергий граничных орбиталей, ц -угол подхода внутреннего электрофила (EI) к внутреннему нуклеофилу (Nu), (Qc) зарядов на реакционных центрах в активированном комплексе, н _i -мнимые колебательные частоты.

Таблица 3

Параметры внутримолекулярной циклизации аналогов 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов по 2-2'-направлению

Параметр	3'*	23'	24'	25'	26'	27'
E#298°,	2.74	11.65	7.93	6.61	14.12	8.74
ккал.моль-1
E,	-13.78	0.01	-9.12	-10.04	-4.97	1.59
ккал.моль-1
Де, эВ	2.33	2.79	2.41	2.41	2.44	2.49
н I, см-1	-322	-32	-315	-311	-322	-58
R, Е	2.07	1.96	2.09	2.10	2.11	2.11
ц, град.	109.46	109.82	110.04	109.67	113.65	105.22
QcEI	0.137	0.127	1.130	0.135	0.103	0.049
QcNu	0.061	0.006	-0.007	-0.007	0.003	-0.089

E^#- энергии активации, E- теплоты 2-7'- циклизации R- расстояние между реакционными центрами, Де-разность энергий граничных орбиталей, ц -угол подхода внутреннего электрофила (EI) к внутреннему нуклеофилу (Nu), (Qc) зарядов на реакционных центрах в активированном комплексе, н _i -мнимые колебательные частоты.

*- результаты расчёта системы 3' (см. раздел 2.1 стр.48 ).

^** так как для систем 3'и 23' переходное состояние не было зафиксировано, мнимые частоты н _i определены не были.

Повышение E^# процесса для 2-7'- циклизации индолениниевых систем 23'-27' наблюдается с ростом расстояния R между реакционными центрами (внутренними электрофилом и нуклеофилом) в активированном комплексе (см.Табл.2). На фоне монотонного возрастания E^# для 23'-25' (от 0 до 7.39 ккал.моль^-1), для систем 26' и 27' мы наблюдаем «скачки» (15.36 и 25.64 ккал.моль^-1соответственно). Вместе с тем, большая величина E 27' (18.82 ккал.моль^-1) резко выделяется из ряда теплот циклизации остальных представленных объектов. Отклонение угла подхода внутреннего электрофила в активированном комплексе при циклизации индолениниевых катионов 24', 25', 26', 27' от оптимальной величины ~115° (для катиона 3') также соответствует вышеуказанному росту E^#. Рост разности энергий граничных орбиталей Де (энергетическая щель) соответствует возрастанию E^#. Для всех индолениниевых систем 23'-27' величины формальных зарядов на электрофильных и нуклеофильных углеродных атомах являются благоприятными для осуществления внутримолекулярной циклизации по 2-7'-направлению (Таблица 2). Отметим, что для циклизации лактамной системы 23' не было зафиксировано переходное состояние, и также, как и для циклизации 3' был зафиксирован локальный минимум, лежащий на ППЭ на 1.1ккал.моль^-1 ниже минимумов, соответствующих «реагенту» и «продукту» (см. раздел 2.1 стр. 42) (в табл.2 для 3' и 23' приведены данные соответствующие именно таким локальным минимумам).

Таким образом, по всем рассмотренным в работе параметрам наиболее близкой к «эталонной» системе 3' является система 23', имеющая в качестве центрального ядра лактамную структуру, и, по-видимому, сходной может быть и её реакционная способность в реакции внутримолекулярной циклизации - E^# здесь также отсутствует. Энергии активации циклизации систем 25' и 26' отличаются от остальных в сторону заметного увеличения.

Наблюдаемые отличия E^# для систем 26' и 27' от 3', 23', 24', 25', можно, по-видимому, объяснить отличием гибридного состояния узловых углеродных атомов, сочленяющих центральный фрагмент с индольными циклами для 26' и 27' от такового для 3', 23', 24', 25', что, естественно может сказываться на свободе вращения индольных циклов вокруг C-N-связей, связывающих индольные циклы с центральным фрагментом.

Согласно расчётам по методу B3LYP/6-31G(d), проведённым в разделах 2.1 и 2.2, наибольшее благоприятствование вращению индольных циклов достигается для малеинимидных систем с sp²-гибридизованными C3 и C4. А в четырёхугольной бутендионовой индолениниевой системе 26' конфигурация этих C-атомов фактически не соответствует их формально sp²-гибридному состоянию; в сукцинимидной же катионе 27' имеет место sp³ гибридное состояние узловых C-атомов с тетраэдрической конфигурацией соответствующих структурных фрагментов. Из Рис.11 ( a, b, c, d ) видно, что на 3D- модели сукцинимидного активированного комплекса 27''' ( Рис.11d ) заметен «излом» узла сочленения одного из индольных циклов с малеинимидным ядром (соответствующий фрагмент заметно пирамидализован), тогда как структура 26''' аналогична 24''' и 25''' (Схема 7,

a b

cd

Рис. 11. 3-D Структуры активированных комплексов 24'''?a, 25'''? b, 26'''?c, 27'''?d.

В связи с этим можно предположить, что при циклизации 26' возрастание E^# в вышеуказанном ряду определяется затруднением вращения вокруг связи C-N, а для циклизации 27'- преимущественно структурными деформациями при сближении реакционных центров.

Для 2-2'? циклизации индолениниевых систем 23'-27' замена заместителей в малеинимидном ядре приводит к более значительному росту.

Как показали расчёты методом B3LYP/6-31G(d) замена малеинимидного цикла в положениях 1 и 2 не приводит к значительным изменениям активационного барьера 2-7'- циклизации соответствующих индолениниевых катионов. В частности, замещение C=O-группы (2-е положение) на CH₂ - группу в малеинимидном ядре практически не приводит к случае 2-7'-циклизации, приводит к значительному росту E^# в сторону увеличения по сравнению с циклизацией системы с неизменённым малеинимидным циклом.

2.3 Квантово-химическое изучение направления циклизации биологически важных 3,4-бис-индолилмалеинимидов под действием протонных кислот в зависимости от характера и положения заместителей в индольном ядре [66, 67]

Поскольку циклизация 3-(индол-1-ил)малеинимидов с различными заместителями в положении 4 малеинимидного цикла приводит к полианнелированным соединеням, содержащим центральный семичленный неплоский цикл, проблема получения аналогов малеинимидоиндолкарбазолов на основе этих соединений продолжала оставаться актуальной. Было высказано предположение, что если использовать производное индола, содержащее в положении 6 или 7 заместители, исключающие циклизацию 2-7', может оказаться возможной циклизация таких соединений по направлению 2-2'.

Были изучены возможности циклизации бис(индол-1-ил)малеинимидов, содержащих заместитель, блокирующий нуклеофильный реакционный центр в положении 7 индольного ядра (27 R₁ = Ethyl, R_2,=H), или содержащие электроноакцепторную группу в положении 6 (28, R₁=H, R₂ = NO₂) (Схемa 9).

Расчёты проведённые как полуэмпирическим квантовохимическим методом AM1, так и методом функционала плотности B3LYP/6-31G(d) показали, что активационный барьер E^#=23,20 ккал.моль^-1 (AM1) и E^#=7,70 ккал.моль^-1 (B3LYP) циклизации 2-2' для 27 выше, чем для незамещенного бис-предположительно можно объяснить Ван-дер-ваальсовыми взаимодействиями этильных групп с O-атомами малеинимидного цикла в молекуле 27 и её сопряжённой кислоте, затрудняющими вращение индольных циклов вокруг оси C-N, которые необходимы для циклизации.

Расчёт внутримолекулярной циклизации индолениниевого катиона, соответствующего молекуле 28 методом AM1 и B3LYP/6-31G(d) в случае протонирования незамещённого индольного ядра показал нестабильность решения, что, вероятно, свидетельствует о невозможности циклизации по направлению 2-7' соединения 28. Однако, при расчёте теми же методами и в тех же базисах циклизаций соединения 28 по направлению 2-2' активационные барьеры E^#=11,83 ккал.моль^-1 (AM1) и E^#=9,83 ккал.моль^-1 (B3LYP) можно считать вполне адекватными для протекания этого процесса в относительно мягких условиях с образованием 30. При расчёте циклизации 28, протонированного в индольное ядро, замещённое NO₂- группой, предпочтительным оказывается образование соединения 31 [66,67] (см. Схему 10). Однако при экспериментальных исследованиях получить какие-либо продукты циклизации соединений 27 и 28 не удалось.

Из приведённых выше расчётов и последовавших затем экспериментов которые не зафиксировали циклизации 8'-нитро-замещённого бис-индолилмалеинимида можно сделать вывод об отрицательном влиянии ярко выраженных электроноакцепторных заместителей на циклизацию: заряд по Малликену C7'- атома атакуемого индольного ядра (-0.15) в сопряжённой кислоте соединения 28 почти в 2 раза ниже величины заряда по Малликену C-7'- атома в 3' (-0.209) (см. раздел 2.1 стр.38 Рис.1).

							CH3
					O		N		O
				R2	R1
					N		N
		CH3	O
R	R1 O	N			29: R	=C H, R =H
2					1		2	5	2
					30: R2=NO2, R1=H
	N	N						CH3
					R2		R1 O	N	O
27: R1=C2H5, R2=H
								N
28: R2=NO2, R1=H						N

31: R₂=NO₂, R₁= C₂H₅

Схема 9 Трансформация производных 3,4-бис (индол-1-ил) малеинимидов имеющих заместители в индольном ядре под действием протонных кислот. Заключение: Расчёты полуэмпирическим методом AM1 и B3LYP/6-31G(d) показали, что характер и положение заместителя в индольном ядре бис-индолилмалеинимидов существенно влияет на способность к циклизации их под действием протонных кислот

- введение заместителей, блокирующих нуклеофильный центр в положение 7 индольного цикла, повышает энергию активации для циклизации по 2-2'-направлению;

- введение сильного электроноакцепторного заместителя в положение 6 индольного цикла сводит на нет возможность внутримолекулярной циклизации.

2.5 Квантово-химическое изучение направления циклизации 3-(индол-1-ил)-4-(пиррол-1-ил)малеинимида, 3-(индол-1-ил)-4-(пиразол-1-ил)малеинимида, 3-(индол-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)малеинимида под действием протонных кислот

При конденсации 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимидов и бис-3,4-(индол-1-ил)малеинимидов, а также производных 3-(индол-1-ил)малеинимидов, содержащих в положении 4 остаток алкил или арилалкиламина, образуются полианнеилрованные производные, содержащие диазепин[1,4]- или азепиновый цикл. Однако представлялось интересным изучить возможности получения индолил-малеинимидных систем, содержащих аннелированный с ними шестичленный цикл - аналогов малеинимидоиндолокарбазолов, среди производных которых обнаружены вещества, обладающие ценной биологической активностью.

С этой целью мы теоретически исследовали возможность и направления циклизации аналогов бис (индол-1-ил)малеинимидов, в которых одно из индольных ядер было замещено такими гетероциклами как пиррол (32), пиразол (33 ), или имидазол (34) (Рис.12). Одновременно в нашей лаборатории были получены эти дизамещенные малеинимиды, и было важно исследовать возможности и направления циклизации этих соединений под действием протонных кислот (Рис.12)

								H
		H				O		N	O
	O	N	O
									0.255
				0.121
					0.063	0.085		0.083
	0.135							N
							0.424
0.008		0.443N			0.002 N	N
	N			0.105		0.084	0.089
		0.069
						0.037
0.043								0.008	0.242
		0.002			0.213
			0.309		0.025		33	0.361
0.062	32
			H
				O	N	O
						0.260		0.073
				0.085
			0.003		0.437	N
				N				0.104
					0.022
		0.049
			N	0.112	0.234
						0.321
	0.01	346

Рис. 12 Структуры молекул 3-(индол-1-ил)-4-(пиррол-1-ил)малеинимида 32, 3-(индол-1-ил)-4-(пиразол-1-ил)малеинимида 33, 3-(индол-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)малеинимида 34 и распределение граничной электронной плотности на их ВЗМО (индексы Фукуи)

Так в ходе исследования были проведены квантово-химические расчёты полуэмпирическим методом AM1 и методом функционала плотности в базисе B3LYP/6-31G(d) геометрических параметров, индексов реакционной способности (формальные заряды, граничная электронная плотность), энергетических характеристик (полные энергии участников реакций, теплоты реакций, активационные барьеры). Полученные результаты сравнивались с результатами для внутримолекулярных циклизаций 3,4-бисиндолилмалеинимидов, рассмотренных в разделе 2.1.

Для изучения направления протонирования молекул вышеуказанных индолилмалеинимидов был проведён анализ распределения граничной электронной плотности (индексов Фукуи [62] см. раздел 2.2.1 стр. 56) рассмотренных молекул на ВЗМО ( высшей занятой молекулярной орбитали). (Риc.12)

Результаты расчётов индексов Фукуи для ВЗМО исследованных молекул индолилмалеинимидов показывают, что их величины на скелетных атомах индольных фрагментов имеют более высокие значения, чем таковые для пиррольного, пиразольного и имидазольного фрагментов. Следовательно можно предположить, что индольный цикл в этих молекулах более нуклеофилен, чем пиррольный, пиразольный и имидазольный соответственно. Как и в индольных фрагментах молекул 1, 2, 3 (см. раздел 2.1 стр. 38) величины индексов реакционной способности (формальные заряды, индексы Фукуи) для молекул 32, 33, 34 также максимальны на N1 и С3 индольного цикла. Несмотря на то, что значения индексов Фукуи и зарядов по Малликену больше на N1, чем на C3 (Рис.12) более нуклеофильным следует считать C3 что уже обсуждалось в разделах 1 и 2 настоящей работы.

Следовательно, на основании результатов расчётов вышеназванных параметров для индолилмалеинимидов 32, 33, 34 можно предположить, протонирование их молекул будет также происходить в положение 3.

2.5.1 Анализ распределения электронной плотности в сопряжённых кислотах 3-(индол-1-ил)-4-(пиррол-1-ил)малеинимида, 3-(индол-1-ил)-4-(пиразол-1-ил)малеинимида, 3-(индол-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)-малеинимида

Для оценки реакционной способности сопряжённых кислот 3-(индол-1-ил)-4-(пиррол-1-ил)малеинимида 32', 3-(индол-1-ил)-4-(пиразол-1-ил)малеинимида 33', 3-(индол-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)малеинимида 34' в реакциях внутримолекулярной циклизации для этих частиц были рассчитаны индексы Фукуи f (см. раздел 2.2.1 стр. 56), соответствующие НСМО и ВЗМО ? f_НСМО и f_ВЗМО. (Рис.13,14).

		H							H
	O	N		O			O		N		O
					0.031	0.000					0.028
							0.050			0.000
0.035	N	0.066	N				0.199 N
					0.052	0.043 N	N		0.030
		0.031							0.681
0.035		0.930	0.002	0.073
						0.077		0.001
	0.045			0.006
							0.044		0.005
		32'						33'
						H
					O	N	O
							0.058		0.000
					0.055
				0.030		0.291	N
					N				0.024
						0.048
			0.048
				N	0.910		0.002
							0.007
					0.024
						34'

Рис. 13 Распределение граничной электронной плотности f_НСМО в индолениниевых катионах 32', 33', 34'

		H							H
	O	N	O				O		N	O
			0.003	0.000				0.055	0.000
0.553	N	0.000 N				0.408	0.061 N
		0.000				0.000	0.004 N	N			0.118
0.308									0.159
		0.658		0.002		0.121
	0.205		0.000					0.017		0.061
		32'					0.220	0.006
								33'
						H
				O		N	O
							0.012	0.0005
				0.222
			0.504		0.013 N
					N			0.006
			0.478			0.044
				N		0.314		0.010
							0.003

0.011

34'

Рис. 14 Распределение граничной электронной плотности f_ВЗМО в индолениниевых катионах 32', 33', 34'

Анализируя f_НСМО для представленных индолениниевых катионов мы видим, что наибольшие их значения сосредоточены на C2 индольного цикла рассматриваемых катионов (Рис.13). Эти индексы реакционной способности коррелируют с результатами для протонированных бис-индолилмалеинимидов, рассмотренных в разделе 2.1.1. (Рис.1), и соответствуют локализации электрофильного центра на C2. Что касается f_ВЗМО, то для системы 32' эти индексы максимальны на б-углеродных атомах пиррольного цикла. То же самое наблюдается и для системы 34', а у системы 33' с пиразольным циклом наибольшие значения f_ВЗМО оказываются сосредоточенными на углеродном атоме в положении 4 пиразольного цикла. Такое распределение граничной электронной плотности, выраженное индексами Фукуи позволяют сделать предположение о большей предпочтительности 2-2' ? циклизации для систем 32' и 34' в противоположность системе 33', имеющей максимальные значения индексов Фукуи не в 2-2'-, а в 2-4'- положениях взаимодействующих гетероциклических фрагментов (см. Рис. 13 и 14). По-видимому протекание реакции внутримолекулярной циклизации катиона 33' по (2-4') - направлению маловероятно ввиду геометрических ограничений (для осуществления такой циклизации необходимо сильное отклонение величин валентных углов при атомах на взаимодействующих реакционных центрах).

2.5.1 Анализ циклизации сопряжённых кислот 3-(индол-1-ил)-4-(пиррол-1-ил)малеинимида, 3-(индол-1-ил)-4-(пиразол-1-ил)малеинимида, 3-(индол-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)малеинимида

Анализ энергий активации реакций внутримолекулярной циклизации индолениниевых катионов 32', 33', 34' по 2-2'- (б-б')-направлению с образованием катионных у-комплексов 32'', 33'', 34'', 35 (Схема 10) выявил корреляцию между рассчитанными значениями индексов Фукуи на взаимодействующих реакционных центрах и рассчитанными значениями активационных барьеров для превращений 32'>32'' и 33'>33''. Так, для превращения 32'>32'' E^# =9.62 ккал.моль^-1 и E=-13.94 ккал.моль^-1, а для превращения 33'>33'' E^# =16.02 ккал.моль^-1 и E=13.57 ккал.моль^-1 соответственно, то есть для структуры 33', содержащей электронодефицитный пиразольный цикл рассчитанные энергетические параметры превышены по сравнению со структурой 32'.

После получения нами благоприятного прогноза о возможности получения на основе пиррол-содержащего производного 32 полианнелированного соединения с центральным шестичленным циклом, к.х.н. С.А. Лакатошу и сотрудникам в нашей лаборатории удалось получить аналог малеимидоиндолкарбазола, содержащий центральное шестичленное тетрагидропиразиновое цикл 32''' (Рис.15)

H

O ^N O

N N

Рис. 15 Структура 6H-индоло[2',1,1':3,4]пирроло[3',4':5,6]пиразино[1,2-a]индол-6,8(7H)диона 32'''

Эксперимент показал, что реакция циклизации 3-(индол-1-ил)-4-(пиррол-1-ил)малеинимида 32 протекает легко под действием TFA в CH₂Cl₂ при комнатной температуре, а циклизация 3-(индол-1-ил)-4-(пиразол-1-ил)малеинимида 33 требует уже более высокой температуры. То, что в ходе превращения 32'>32''' образуется интермедиат со структурой, которой предшествует у-комплекс 32'' доказано анализом ЯМР-спектра полученного соединения 32''' (Рис.15, Схема 10)

В имидазольной системе 34', хотя f_НСМО и f_ВЗМО благоприятны для 2-2'-циклизации (Рис. 13,14), E^# превращений 34'>34'' и 34'>35 выше чем для 32'>32'' (Схема 10) и в то же время E для 34'>34'' и для 34'>35 отрицательны, как и в 32'>32''. На основании рассчитанных для 34'>34'' и 34'>35 значений E^# можно предположить, что эти превращения будут происходить аналогично 33'> 33''. Продукты превращения под действием кислот соединений 33 и 34 в настоящий момент не идентифицированы.

	H			-1	H				H
	N	O	DE'=-13.94 ккал.моль
O					N		O		N	O
		DE#=9.62 ккал.моль-1 O				O
								-H
N	N			N		N			N	N
	32'				32''			32'''
	H					H
						N	O
	N	O	DE=13.57 ккал.моль-1 O
O
			DE#=16.02 ккал.моль-1					-H
N	N	N		N	N		N			33'''
	33'					33''
	H						H
O	N	O
			DE=-8.65 ккал.моль-1 O		N	O
							-H	?
			DE#=14.47 ккал.моль-1
	N	N				N		N		34'''
N	34'				N		34''
	H					H
						N		O
	N	O	DE=-4.43 ккал.моль-1	O
O
			DE#=15.59 ккал.моль-1					-H	?
							N
N	N			N					35'
N	34'			N			35

Схема 10 Активационные барьеры E^# и теплоты E внутримолекулярной циклизации индолениниевых катионов 32', 33', 34'

Как показали расчёты методами AM1 и B3LYP/6-31G(d), распределение электронной плотности в 3-(индол-1-ил)-4-гетерил-малеинимидах, где гетероциклический заместитель в положении 4 представлен пиррольным фрагментом способствует протеканию внутримолекулярной циклизации под действием протонных кислот по 2-2'-направлению, чего не наблюдается если гетероциклический заместитель представлен пиразольным или имидазольным фрагментом.

3. Материалы и методы исследования

3.1 Материалы исследования

Для осуществления целей и задач настоящего исследования использовался персональный компьютер AMD Athlon(tm) 64 Processor 3800+ c операционной системой Windows XP (5.1.2600) Professional.

Использованное в ходе исследования специальное программное обеспечение включало следующее:

Подготовка моделируемых структурных объектов, создание начального приближения методом MM (молекулярная механика), последующая оптимизация геометрии полуэмпирическим, неэмпирическим и DFT-методами проводилась при помощи коммерческих программных пакетов: Hyperchem release 7.01 for Windows [68] и Gaussian-98 for Windows [69].

В качестве вспомогательного программного обеспечения для первичной подготовки моделирумых объектов и визуализации результатов настоящего исследования использовались программные пакеты GaussView [69], Chemoffice 6.01, Chemcraft version 1.5 build 286.

3.2 Методы исследования

Структуры реагентов, продуктов реакции, интермедиатов и переходных состояний во всех исследуемых реакционных системах рассчитывались полуэмпирическим методом AM1 [16] и методом функционала плотности B3LYP [25,26,27] в базисе 6-31 G (d), с помощью программного пакета Gaussian 98 [69] с полной оптимизацией геометрических параметров.

Оптимизация геометрических параметров (поиск «минимума» ППЭ) проводилась по методу Х. Бернарда Шлегеля, который во всех версиях программы Gaussian осуществляется через процедуру BERNY [70]. Суть этого метода состоит в том, что в нём аналитически вычисляются градиенты энергии и численно - приближённая матрица силовых постоянных, которая постоянно обновляется в процессе оптимизации для оценки положения минимума энергии [70].

Процедура вышеописанного метода, использованного нами является более быстрой в сравнении с двумя другими методами оптимизации: метод Мэтага - Сержента [71] и метод Флетчера - Пауэлла [72], где используется несколько другая стратегия поиска минимума ППЭ. Начальные приближения для последующих расчётов методом DFT [25] создавалось при помощи метода ММ(молекулярная механика) [13] и полуэмпирического метода AM1 [12, 13, 16], процедуры которых также входят в программный комплекс Gaussian-98.

Поиск переходного состояния осуществлялся согласно стандартному алгоритму метода STQN [73] с помощью процедур QST2 и QST3 программного пакета Gaussian 98 (нахождение седловой точки) с последующим вычислением по стандартной процедуре FREQ данного программного пакета, частот нормальных колебаний полученных конфигураций исследуемых молекул, интермедиатов и активированных комплексов. [72,73]. Эффективные заряды на атомах определялись по методу Малликену. Визуализация геометрических параметров рассчитанных структур, формальных зарядов на атомах, колебательных частот производилась при помощи программных комплексов GaussView и ChemCraft [74].

Выводы

1. Проведены квантово-химический анализ и изучение превращений под действием протонных кислот 3,4-бис(индол-3-ил)-, 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)-, 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов и структур, построенных на их основе, обладающих высокой биологической активностью ? ингибиторов протеинкиназ, важных для регуляции опухолевого роста и преодоления лекарственной устойчивости. Для изучаемых соединений, интермедиатов их превращений и переходных состояний методом B3LYP/6-31G(d) рассчитаны геометрические (межатомные расстояния, валентные и диэдральные углы), электронные (энергии граничных орбиталей, заряды по Малликену и значения граничной электронной плотности на реакционных центрах), энергетические (полные энергии реагентов, продуктов, интермедиатов, переходных состояний).

2. Необходимыми условиями для протеканий реакций внутримолекулярной циклизации 3,4-бис(индол-3-ил)-, 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)-, 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов под действием протонных кислот является пропеллерная конформация индольных циклов в положениях 3

4 малеинимидного цикла в их протонированных формах и благоприятные значения электронной плотности на реакционных центрах (избыточный положительный заряд на С2 протонированного индола и избыточный отрицательный заряд на нуклеофильном центре второго заместителя малеинимидного цикла).

3. Путём квантово-химических расчетов выявлены причины различной направленности внутримолекулярной циклизации бис-3,4-(индол-3-ил)малеинимидов (с образованием малеинимидоиндолокарбазолов) и бис-3,4-(индол-1-ил)- и 3-(индол-1-ил)-4-индол-3-ил)малеинимидов (с образованием малеинимидоиндолоазепинов).

4. Проведённые расчеты позволяют прогнозировать направления внутримолекулярной циклизации 3-индолил-4-гетероарилмалеинимидов под действием протонных кислот с образованием полианнелированных систем, содержащих центральный шестичленный или семичленный цикл. В случае 3- (индол-1-ил)-4-(пиррол-1-ил)малеинимида образование аннелированного 6H-индоло[2',1,1':3,4]пирроло[3',4':5,6]пиразино[1,2-a]индол-6,8(7H)диона подтверждено затем экспериментально.

5. Исследован методом B3LYP/6-31G(d) механизм гидридного переноса с последующей циклизацией сопряжённой кислоты 1-метил-3-(N-этиланилино)- 4-(индол-1-ил)малеинимида и механизм циклизации 1-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-3-ил) малеинимида, протекающий без гидридногопереноса. Различия в направлении реакций определяются геометрической конфигурацией протонированных форм этиланилиноиндолилмалеинимидов.

6. Расчет методом B3LYP/6-31G(d) параметров реакций внутримолекулярной циклизации вицинально-замещённых аналогов 3,4-бис-(индол-1-ил)малеинимидов в которых малеинимидный цикл заменен на 1,5-дигидро-пиррол-2-он, циклобут-3-ен-1,2-дион, фуран-2,5-дион, циклопент-4-ен-1,3-дион, сукцинимид позволил прогнозировать направления циклизации таких производных под действием протонных кислот.

Автор выражает глубокую признательность за помощь в работе С.А.Лакатошу и А.Ю.Симонову (синтез производных, подготовку материалов для исследования и обсуждения); Ю.П.Зарубину (Самарский государственный университет) и Машкину М.Н. (Московский авиационный институт-технический университет) за предоставление программных продуктов и других полезных материалов; А.М.Королёву и А.Е.Щекотихину за помощь в подготовке текста диссертации, а также всем сотрудникам лаборатории химической трансформации антибиотиков НИИНА им.Гаузе.

Список литературы

Pindur U., Kim Y.-S., Meharbani Newton A.C. Proteni kinase C: structural and spacial regulation by phosphorilation co-factors and macromolecular interaction // Chem.Rev. 2001.Vol. 101. P. 2353.

Farago A.,Nishizuka Y. Protein kinase C in transmembrane signaling. // FEBS Lett. 1990.Vol 268. P. 350.

Shtil A.A. Signal transduction pathways and transcriptional mechanisms as targets for prevention of emergence of multidrug resistance in human cancer cells (invited review) // Curr.Drug Targets. 2001. Vol. 2. P. 57.

Goekjian P.G.,Jirousek M.R. Protein kinase C inhibitors as novel anticancer drugs. // Expert Opin.Investig.Drugs. 2001.Vol. 10. P. 2117.

Goekjian P.G. and Jirousek M. R. Protein kinase C in the treatment of desease: signal transduction pathways, inhibitors, and agents in development // Curr. Med. Chem.1999.Vol.6. P.877-903.

Bridges J.A. Chemical inhibitors of Protein Kinases // Chem Rev.2001.Vol.101. P.2541.

P. Cohen. Protein Kinases: the major drug targets of the twenty-first century // Perspective. Nat. Rev. Drug Discov. 2002. Vol.1?P.309-315.

А. Ю. Симонов, С. А. Лакатош, Ю. Н. Лузиков, М. И. Резникова, О. Ю.Сусова, А. А. Штиль, С. М. Елизаров, В. Н. Даниленко, М. Н.

Преображенская. Синтез 4?замещенных 3?[3?(диалкиламинометил)-индол?1?ил]малеинимидов и изучение их способности ингибировать протеинкиназу С?б, предотвращать развитие множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток и цитотоксичности. //Известия Академии наук. Серия химическая. 2008. № 9.С. 1977-1985.

Valery N. Danilenko, Alexander Y. Simonov, Sergey A. Lakatosh, Michael H. G. Kubbutat, Frank Totzke, Christoph Schachtele, Sergey M. Elizarov, Olga B. Bekker, Svetlana S. Printsevskaya, Yuryi N. Luzikov, Marina I. Reznikova, Alexander A. Shtil, and Maria N. Preobrazhenskaya Search for Inhibitors of Bacterial and Human Protein Kinases among Derivatives of Diazepines[1,4] Annelated with Maleimide and Indole Cycles // J. Med. Chem. 2008. Vol.51(24) ? P.7731-7736.

S.A. Lakatosh, Y.N. Luzhikov, M.N. Preobrazhenskaya. Synthesis of 6H-pyrrolo[3',4':2,3][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indole-8,10(7H,9H)-diones using 3-bromo-4-(indol-1-yl)maleimide scaffold. //Org. Biomol. Chem.2003. Vol.1?P.826-833.

S.A.Lakatosh,Y.N.Luzikov,andM.N.Preobrazhenskaya. Diazepines[1,4] annelated with indoline and maleimide from 3-(di)alkylamino-4-(indol-1-yl)maleimides: mechanism of rearrangement and cyclization // Tetrahedron. 2005. Vol.61.№8.P.2017-2020.

12. Бурштейн К.Я., Шорыгин П.П. Квантовохимические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии. М.: Наука, 1989.104 с.

См. также: David C. Young. Computational Chemistry: A Practical Guide for Applying Techniques to Real-World Problems. John Wiley & Sons, Inc. 2001; Frank Jensen. Introduction to Computational Chemistry. John Wiley & Sons Ltd. 2007.

- Кларк Т. Компьютерная химия. / Пер. с англ. М.: Мир, 1990.383 с. См. также: См. также: Steven M. Bachrach. Computational Organic Chemistry. Published by John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey. 2007.

14. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Applications and parameters // J. Am. Chem. Soc.1977.Vol. 99. № 15. P. 4899?4907.

15. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground states of molecules. 39. MNDO results for molecules containing hydrogen, carbon, nitrogen and oxigen // J. Am. Chem. Soc.1977.Vol. 99. № 15.P.4907?4917.

16. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F. et al. AM1: a new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Am. Chem. Soc.1985.Vol. 107. № 15. P.3902-3909.

17. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods I. Method // J. Comput. Chem.1989.Vol.10.№ 2.P.209?220.

18. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods II. Applicatios // J. Comput. Chem.-1989.-Vol. 10. № 2.P.221-264.

19. Stewart J.J.P. Mopac: a semiempirical molecular orbital program // J. Comput.Aided Mol. Des.1990.Vol.4.№ 1.P. 1-105.

20. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semiempirical methods III. Extensions of PM3 to Be, Mg, Zn, Ga, Ge, As, Se, Cd, In, Sn, Sb, Te, Hg, Tl, Pb, and Bi // J. Comput. Chem.1991.Vol. 12. № 3.P. 320-341.

Thiel W., Voityuk A.A. Extension of MNDO to d orbitals: parameters and results for the second-row elements and for zinc group // J. Phys. Chem.1996.Vol. 100. № 2.P. 616-626.

Бучаченко А.Л., Вассерман А.М. Стабильные радикалы. Электронное строение, реакционная способность и применение. М.: Химия, 1973.408 с.

Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев Р.М. Теория строения молекул. М.: Высшая шк. 1979, 407 с.

Hohenberg P., Kohn W. Inhomogeneous Electron Gas // Physical Review. 1964. Vol.136. № 3B.P.864-871.

J.M.Seminario, P.Politzer Theoretical and computational chemistry, volume 2, Modern Density Functional Theory: A Tool for Chemistry Department of Chemistry University of New Orleans, LA 70148,USA, ELSEVIER, 1995. John Wiley & Sons, Inc. 2001.

Becke A.D. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior // Physical Review A. 1988. Vol. 38. №6. P.3098?3100.

Lee C., Yang W., Parr R.G. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density // Physical Review B. 1988. Vol.37. №2. P.785?789.

А.В Немухин Компьютерное моделирование в химии // Соросовский образовательный журнал. 1998. №6. С. 48?52.

Степанов Н.Ф., Пупышев В.И. Квантовая механика молекул и квантовая химии. М.: Изд-во МГУ, 1991. 384 C.

Б.Пюльман и А.Пюльман Квантовая биохимия/Пер с франц. М.: Мир, 1965. С. 614.

Н.М.Витковская Метод молекулярных орбиталей: основные идеи и важные следствия // Соросовский образовательный журнал. 1996. №6.С.58?64.

Дж.Джоуль, Г.Смит Основы химии гетероциклических соединений / пер. с англ. М.: Мир, 1975. C. 286?287.

Л.Г.Юдин, В.А.Будылин, А.И.Кост, В.И.Минкин Об ориентации при электрофильном замещении в бензольном кольце индольного ядра // ДАН. 1967. Т.176, №5.

Э. Стрейтвизер Теория молекулярных орбит для химиков-органиков/Пер. с англ. М.: Мир, 1965.

Л.Г.Юдин, А.И.Павлюченко, В.А.Будылин, В.И.Минкин, А.Н.Кост Химия индола, нитрование 3-ацилиндолов // Химия гетероциклических соединений. 1971. №11. С. 1506?1511.

Л.И.Беленький, И.А.Абронин Соотношение активности и селективности в реакциях электрофильного замещения пятичленных ароматических соединений // ЖОРХ. 1981.Т.XVII. C. 1129.

K.R.F.Somers, E.S.Kryachko, A.Ceulemans Theoretical study of indole: protonation. Indolyl-radical, tautomers of indole, and its interection with water //Chemical Physics. 2004.Vol. 301. P. 67-79.

Е.Е.Быков, С.Н.Лавренов, М.Н.Преображенская Квантово-химическое исследование зависимости pKa от рассчитанной энергии отрыва протона для некоторых производных индола и фенола // Химия гетероциклических соединений. 2006. №6. C. 47-50.

T.Vehoff et al.: Atomistic force field and electronic properties of carbazole // Phys.stat.sol.(b). 2008.P. 1?5.

Л.И.Беленький, И.А.Суслов, Н.Д.Чувылкин Субстратная и позиционная селективность в реакциях электрофильного замещения производных пиррола, фурана, тиофена и селенофена // Химия гетероциклических соединений. 2003. №1. C. 38-51.

Stephen Bartlett et.al, Comparison of the ATP Binding Sites of Protein Kinases Using Conformationally Diverse Bisindolylmaleimides J.A.C.S.2005.Vol.127.P.11699-11708.

The Official UCSF DOCK Web-site: http://dock.compbio.ucsf.edu/.

В.И.Минкин, Б.Я. Симкин, Р.М.Миняев Квантовая химия органических соединений, механизмы реакций. М.: Химия, 1986. 133c.

Coombes R.G., Moodie R.B., Schofield -Electrophylic Aromatic Part I. The Nitration of Some Reactive Aromatic Compounds in Concentrated Sulfuric and Perchloric Acids. J.Chem.Soc.1968. Sec.B. №7. P. 800.

П.Сайкс. Механизмы реакций в органической химии / перевод с англ. М.: Химия, 1991.С.146. См. также: A.C. Knipe, W.E. Watts. Organic reaction mechanisms-97. An annual survey covering the literature dated December 1996 - to November 1997. John Wiley & Sons Ltd. 2001. P.269.

Коптюг В.А. Современные проблемы химии карбониевых ионов. Под ред. В.А.Коптюга. Новосибирск: Наука, 1975. С.5.

Farcasiu D. Protonation of Simple Aromatics in Superacids. A Reexamination. // Acc.Chem.Res.1982.Vol.15.№2.P.46.

Morrison D.J., Stanney K.,Tedder J.M.- The Reaction of CH₄⁺, CH₃⁺, and other Simple Carbocations with Benzene in the Gas Phase. // J.Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1981. P.838? 967.

Леман Т., Бёрси М. Спектроскопия ион-циклотронного резонанса / Пер. с англ. Под ред. Ю.В.Филиппова. М., Мир, 1980, 219 С.

Акулов Г.П. Ионно-молекулярные реакции, инициированные в-распадом трития в тритированных соединениях. // Успехи химии. 1976. Т.45. №11.с.1970.

Hehre W.J.- In: Applications of Electronic Structure Theory. Ed. By H.Schaefer. New York, Plenum Press.1977.Vol.4. P.277.

Жидомиров Г.М., Богатурьянц А.А., Абронин И.А. Прикладная квантовая химия?М.: Химия, 1979. 295C.

Кост А.Н., Будылин В.А. Электрофильные реакции гетероароматического ядра // ЖВХО. 1977.Т.22.№3.С.315-323.

54. Т.Джилкрист Химия гетероциклических соединений / Пер. с англ. Под ред. Д.х.н. Юровской М.А. М.: Мир, 1996.C.274.

- Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии .: Химия.1976. С. 268-69.

56. В.А.Будылин, Л.Г.Юдин, А.Н.Кост Электрофильное замещение в бензольном кольце индольных соединений. // Химия гетероциклических соединений. 1980. №9. С.1181-1199.

57. D.E. Wood, L.F. Williams, R.F. Sprecher, W.A. Lathan. Electron paramagnetic resonance of free radicals in an adamantine matrix. IV/ The structure of the tert-butyl radical. // J. Am. Chem. Soc.1972.Vol.94?P.6241.

58. R.L. Hinman and C.P. Bauman. Preparation of 3,3-disubstituted oxindoles by addition of malonates to 3-halo-3-oxindoles // J. Org. Chem. 1964.Vol.29.P.2437.

59. D.E. Wood, L.F. Williams, R.F. Sprecher, W.A. Lathan. Electron paramagnetic resonance of free radicals in an adamantine matrix. IV/ The structure of the tert-butyl radical. // J. Am. Chem. Soc.1972.Vol. 94.P. 6241.

60. G.A.Olah. Mechanisms of Electrophilic Aromatic Substitution //Acc.Chem. Res. 1971.Vol.4.P.240.

61. Minkin V.I., Olekhnovich L.P., Zhdanov Yu.A. Molecular design of tautomeric compounds // Acc.Chem. Res.1981.Vol.14. №6. P.210.

62. K.Fukui, T.Yonezawa, C.Nagata e. a. Molecular Orbital Theory of Orientation in Aromatic, Heteroaromatic, and Other Conjugated Molecules // J. Chem. Phys.1954.Vol. 22.№8.P.1433?1442.

63. Быков Е.Е. , Лакатош С.А., Преображенская М.Н. Квантово-химическое изучение трансформации 3,4-бис-индолилмалеимидов с различным сочленением индольных и малеимидных циклов под действием протонных кислот // «Известия Академии наук. Серия химическая». 2006.№5.С.754?760.

64. Быков Е. Е., Лакатош С. А., Преображенская М. Н. Квантово-химическое изучение трансформации 3-(N-алкиламино)-4-(индол-1-ил)- и 3-(N-алкиламино)-4-(индол-3-ил)-малеинимидов под действием протонных кислот: исследование механизма гидридного переноса с последующей циклизацией. // «Известия Академии наук. Серия химическая».2006.№ 12.С.2069-2073.

65. Быков Е. Е., Преображенская М. Н. Квантовохимическое изучение циклизации вицинально замещённых гетероциклических аналогов 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов под действием протонных кислот. // «Известия академии наук. Серия химическая». 2008.№ 7.С.1348-1352.

А.Ю.Симонов, С.А.Лакатош, Е.Е.Быков, М.Н.Преображенская. Изучение направления циклизации 3,4-дииндолилмалеимидов с заместителями индольном ядре в зависимости от характера и положения заместителя. // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, Sudak, Crimea.2006. Abstracts. C.152.

67. A.Y. Simonov, E.E.Bykow, C.M.Lakatosh, M.N.Preobrazhenskaya. Directions of cyclization of 3,4-bis(indol-1-yl)maleimides substituted in indole nuclei depending from the position and nature of the substuents. // 4^th Eurasian Meeting on Heterocyclic Chemistry, Greece, Thessaloniki.2006, Book of Abstracts. P.322.

68. Hyperchem release 7.01 Professional for Windows (C) // 1985-2007, Hypercube, Inc. All Rights Reserved http://www.hyper.com/.

69. J. A. Pople, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H. B. Schlegel e.a. // Gaussian, Inc. Carnegie Office Park, Building 6, Pittsburgh, PA 15106 USA. Reference 80. http://www.gaussian.com/.

70. H. B. Schlegel, "Optimization of Equilibrium Geometries and Transition Structures," // J. Comp. Chem.1982.Vol. 3.P.214.

71. B. A. Murtaugh and R. W. H. Sargent "Computational Experience with Quadratically Convergent Minimization Methods," // Comput. J.1970. Vol.13.P.185.

72. R. Fletcher and M. J. D. Powell, "A Rapidly Convergent Descent Method for Minimization," // Comput. J.1963.Vol 6.P.163.

73. C. Peng, P. Y. Ayala, H. B. Schlegel, and M. J. Frisch. Using redundant internal coordinates to optimize equilibrium geometries and transition states. // J. Comput. Chem.1996.Vol. 17.№ 49.

74. Chemcraft - Graphical program for visualization of quantum chemistry computations http://www.chemcraftprog.com/.

Размещено на Allbest.ru