Квантово-химическое изучение бис(индол-3-ил)-, 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)- и бис(индол-1-ил)-малеинимидов

H		H
	H	H
		H

	+	HCl / PhH
		85%
N			N
		N	H
H		H
2		1	15	N

H

Схема 3 Образование индол-индолинового аддукта 15 в кислой среде

На практике это проявляется в неконтролируемом протекании реакций электрофильного замещения в ряду индола под действием протонных кислот, т.н. «осмолению» реакционной среды, когда образуются продукты неустановленного строения.

Образование продуктов неустановленного строения при протонирования систем пиррола и индола является причиной того, что для проведения таких типичных реакций электрофильного замещения как сульфирование, нитрование, галогенирование и др. необходимо исключить наличие протонных кислот. Так например нитрование проводиться бензоилнитратом в ацетонитриле, сульфирование ? пиридинсульфотриоксидом [32]. Таким образом, индолы и пирролы в связи с вышеизложенным поведением называют ацидофобными [32, 54].

Реакции Вильсмайера и Манниха [32, 54, 55] дают возможность широкого варьирования структуры как электрофильных реагентов, так и индольных субстратов; осуществление их внутримолекулярных вариантов приводит к синтезу аннелированных индольных структур. Так, указанная на схеме 4 реакция внутримолекулярной циклизации индолениниевого катиона 16', полученного при протонировании 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида 16 [10, 11] рассматривается именно как внутримолекулярный вариант реакции Манниха Схемы 2,3), где роль электрофильного реагента играет протонированный индольный фрагмент системы 16', как и в рассмотренной выше реакции образования индол-индолинового аддукта в кислой среде (Схема 4).

						R
	R			O		N	O
	N
O		O
			H	N		N
		N
	N
	16					H	16'
							H
	R					R
O	N		O		O	N	O
	N	N		-H		N	N

Схема 4 Реакция внутримолекулярной циклизации 3,4-бис(индол-1-ил) малеинимида 16 (R=H, CH₃)

Как видно из схемы 4 после протонирования 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимида 16 с образованием индолениниевого катиона 16' в результате атаки C2-атома внутреннего электрофила (циклического иминиевого катиона) на C7'-атом непротонированного индольного цикла образуется циклический катионный у-комплекс 17, который отдавая протон даёт молекулу малеинимидоиндолодиазепина 18. Особенность структуры 16 (Схема 4) заключается в том, что в ней два индольных цикла сочленены с электроноакцепторным малеинимидным фрагментом через атомы азота. Как указано в работах [53,56] и монографиях [32,54] пиррольное ядро N-замещённых производных индола, содержащих С=O-группу в б- или в-положении к индольному N-атому дезактивировано и в таких объектах возможны атаки электрофилов только в бензольное ядро в положения 5 и 6, реже ? в положение 4. Там же упоминается, что такие реакции неселективны. По сравнению с вышеупомянутыми N-замещёнными индолами структура бис-индолилмалеинимида 16 обладает значительно меньшим количеством степеней свободы что включает в себя: вращения индольных циклов вокруг осей, образуемых C-N-связями, сочленяющими индольные фрагменты с малеинимидным; изменение валентных углов между C-N-связями и двойной C-C- связью между C3 и C4 малеинимидного цикла. Образовавшаяся после протонирования одного из индольных циклов структура у-комплекса 16' уподобляется системам, использующимся в кластерном катализе где «реагент» ? протонированный индольный цикл и «субстрат» ? непротонированный индольный цикл по-существу оказываются закрепленными на «кластере» ? малеинимидном ядре. Совокупность указанных выше факторов накладывает ограничения на возможность эффективного контакта между электрофильным и нуклеофильными центрами системы 16' («реагентом» и «субстратом») что способствует протеканию реакции в 2-7'- направлении (Схема 4). В этом превращении достигается региоселективность электрофильного замещения по бензольной части молекулы индола, что в случае простых индольных производных весьма проблематично, о чём указано в работах [53,56].

Благодаря своим интересным особенностям, связанным с жёстким ограничением степеней свободы индольных заместителей в структуре 16' реакции внутримолекулярной циклизации бис-индолилмалеинимидных систем, и другие аналогичные реакции (Схема 4) были выбраны в качестве объектов теоретического исследования чтобы более детально выяснить влияние структурных факторов, влияющих на направление внутримолекулярной циклизации.

2. Результаты и их обсуждение

2.1 Квантово-химическое изучение трансформации 3,4-бис- индолилмалеинимидов с различным сочленением индольных малеинимидных циклов под действием протонных кислот [63]

Изучение химических свойств и реакционной способности 3,4-бис(индолил)малеинимидов представляет интерес в связи с обнаружением ценных биологических свойств некоторых производных этого ряда, а также родственных им индоло[2,3]карбазолов [1, 5, 6]. Ранее было показано, что внутримолекулярная циклизация 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимидов 1 , 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимидов 2 и 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов 3 под действием протонных кислот протекают различно и приводят к соединениям разного типа [10, 11]. 3,4-Бис(индол-3-ил)малеинимиды 1 в условиях кислотного катализа после дегидрирования образуют производные индоло[2,3]карбазола 4, а 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимидов 2 и 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов 3 в тех же условиях дают малеинимидо-индоло-азепины 9 и малеинимидо-индоло-диазепины [1,4] 10 соответственно (Схема 1).

R

TFA в CH2Cl2

или

R

O

N

O

O

N

O

кат. TsOH, PhMe, 110oC

4'

4

3'

3

5

5'

6'

2' 2

N

6

N

N

N

7'

H1'

H1

7

1

H

H

5

DDQ

R

O

N

O

R

O

N

O

N

H2N

H

6

N

N

R

H

H

4

O

N

O

R

N

7

O

O

TFA в CH2Cl2 или

6

2'

3'

1N

5

1'

кат. TsOH, PhMe, 110oC

N

HN

2

4

4'

3

HN

7'

5'

2

9

6'

R

O

N

O

R

1)TFA в CH2Cl2 или

N

O

O

76

кат. TsOH, PhMe, 110oC

2'

1'

1

N

N

5

2) DDQ

N

N

3'

2

7'

3

4

10

4'

6'

3

5'

Схема 1 Превращения 3,4-бис(индол-3-ил)малеимидов 1, 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимидов 2, 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов 3 под действием кислот с последующим дегидрированием (R=H, алкил или арил)

В отсутствие окислителя (DDQ) интермедиат 5 изомеризуется в аминофенилкарбазол 6 (Схема 2). На Схеме 2 представлены предполагаемые механизмы циклизации и изомеризации системы бис-(индол-3-ил)малеинимида 1 после его протонирования

	R					R			R
							O
O	N	O			O	N		O	N	O
						H			H
1 H		H
					N	N	-H			4
								N		N
N		N			H H	H H
							5'
H		H		1'				H		H H 5
	R						R
O	N		O			O	NO
			H		DE#=0			6
1					DE=-45.48 ккал.моль-1
	N H	N				N	H3N
	H	H	H			H	5'''
	5''

Схема 2 Предполагаемый механизм циклизации 3,4-бис(индол-3-ил)малеимидов (1) под действием кислот, включая возможное раскрытие карбазольного цикла, R=H, алкил или арил

В отличие от 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимидов 1, 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимиды 2 и 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимиды 3 под действием протонных кислот претерпевают 2-4' или 2-7' циклизацию, с образованием дигидроиндоло[1',2':4,5]пирроло-[3',4':2,3][1,4]азепино[1,7-a]индол-1,3-дионов 7 или 9b,10-дигидроиндоло[1',2':4,5]пирроло-[3',4':2,3][1,4]диазепино[1,7-a]индол-1,3-дионов 8 соответственно (Схема 3).

		R						R
		N		O
O								N
							O		O
					7
				5
1'
HN		4'	2		4		HN
				3
7'	5'	2					2'
		6'
		R						R
O		N		O			O	N	O
			N		-H			N
HN							HN
				2'''					7
		R						R
	O	N		O
								N
							O		O
					7
2'		1'		1	6
		N	2	N	5	H	N		N
3'
			7'
				3	4
		5'
			R
		O	N	O			R
								N
							O		O
		N		N
						-H		N	N

Схема 3 Предполагаемый механизм циклизации 3(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеимидов 2 и 3,4-бис(индол-1-ил)малеимидов 3 R=H, алкил или арил

Соединение 8 было успешно дегидрировано в соответствующий индоло[1',2':4,5,6]пирроло[3',4':2,3]-[1,4]диазепино[1,7-a]индол-1,3-дионы 10 окислительным дегидрированием под действием DDQ в толуоле, тогда как дегидрирование соединения 7 не привело к соединению 9. В связи с отличиями в направлениях реакций циклизации изомерных бисиндолилмалеинимидов представляло интерес выяснить электронные, стерические и другие факторы, определяющие направления циклизации, приводящей к образованию аннелированных малеинимидоиндолокарбазолов или малеинимидоиндолодиазепинов (азепинов).

2.1.1 Направлениепротонирования3,4-бис(индол-3-ил)малеинимидов, 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимидов и 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимидов [63]

Фактически протонирование индольного цикла происходит по положению 3 [32, 53, 54]. Можно предположить, что местом атаки протоном молекул соединений 1-3 также, вероятнее всего, будет положение 3 индольного цикла, однако при этом следует учитывать влияние сильно электроноакцепторного малеинимидного цикла, связанного с индольными фрагментами. Действительно, как показали расчёты методом AM1, HF/6-31G9d), B3LYP/6-31G(d), во всех трёх рассматриваемых молекулах бис-индолилмалеинимидов 1-3 в положениях 1 и 3 индольного цикла наблюдаются формальные отрицательные заряды, что благоприятствует атаке протоном этих положений (Рис.1).

Причина, по которой несмотря на больший формальный отрицательный заряд на атоме азота (Рис. 1) образуется более термодинамически стабильный катион 3H-индолениния (термодинамический контроль) вместо 1H-индолениния (кинетический контроль) обсуждалась в разделе 1.1.1. Поэтому далее было обращено внимание на заряды по Малликену в положении 3. Таким образом, согласно проведённым расчётам, наибольшая величина заряда атома углерода в положении 3 в индолилмалеинимиде 2 (-0.232), в несколько меньшей мере ? в индолилмалеинимиде 3 (-0.224), а наименьшей величиной отрицательного заряда обладает атом C(3) в бис-(индол-3-ил)малеинимиде 1 (-0.023) (Рис.1)

				H								H									H
												N	O					O		N	O
			O	N		O					O
													-0.026
				-0.023							N-0.625								N-0.634	N
				0.029							0.041
											0.026									0.033
			N-0.689			N					-0.232	-0.686 N
					1															3
			H				H							H					-0.224
													2
							H						H										H
													N	O
				O			N	O				O										O	N	O
-0.134		-0.198										-0.192 -0.133		-0.209
		4'								6 7	-0.524			4'		5'		-0.142		7'	-0.628			7	6
		5'							4			N -0.046					-0.140		6'		N -0.539	N
										5	5		3'			6'								5
-0.141		6'										1											1
			7'	3'		0.214 2	3		6	4	2	0.072	2' 1'		7'	-0.129	5'		1'	0.137	2 3		4
				1'	2'			1	7											4'	2'
	-0.154			0.039					3	0.148	N	-0.665	-0.153	-0.193	3'	0.061 -0.446
		N			N				-0.444							-0.209
				H		1'		H						H									3'
													2'

-0.227

0.049

N -0.678

H

Рис. 1 Заряды по Малликену на реакционных центрах бисндолилмалеинимидов 1-3, соответствующих катионах индолениния 1'-3', и также незамещённого индола, рассчитанные методом B3LYP/6-31G(d)

В молекулах 2 и 3 в которых индольный фрагмент связан с малеинимидным через атом азота, распределение зарядов в индольной системе близко к их распределению в незамещённом индоле, а в случае молекулы 1 где индольный фрагмент связан через атом углерода, значение формального заряда на нём снижается, что, однако, не мешает атаке протона по положению 3 и в случае бис-индолилмалеинимида 1. Причиной большого различия в электронной плотности на атоме углерода в бис-(индол-3-ил)малеинимиде 1 и на атоме азота в бис-(индол-1-ил)малеинимиде 3, непосредственно сочленённых с электроотрицательным малеинимидным циклом, по-видимому является более низкая поляризуемость электронов на N- атоме, чем на C-атоме, вследствие большей электроотрицательности азота.

В индолилмалеинимиде 2 существуют две возможности для атаки протоном ? положение 3 индольного фрагмента, связанного с малеинимидным циклом через атом азота и аналогичное положение 3' другого индольного фрагмента, сочленённого через атом углерода.

Величина отрицательного заряда на атоме С(3) (-0.232) в бис-(индол-1-ил)малеинимиде 2 значительно выше, чем на атоме С3' (-0.026). Следовательно, можно предположить, что местом атаки протона будет атом С(3). Такое направление протонирования соединения 2 подтверждено экспериментально.

Расчёты методом B3LYP/6-31G(d) также показывают, что в результате протонирования по положению 3, на атоме С(2) индуцируется положительный заряд и образуется электрофильный центр, который участвует в дальнейшей внутримолекулярной циклизации. Заряды при С(2) в индол-индолениниевых структурах 1'-3' равны: +0.214, +0.148; и +0.137 соответственно (Рис.1). Таким образом, приведённые выше расчёты достаточно хорошо согласуются с приведёнными выше в литературном обзоре данными о протонировании производных индола раличного типа.

2.1.2 Анализ процесса циклизации протонированных бисиндолилмалеинимидов

3,4-Бис(индол-1-ил)малеинимид 3 и 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимид 2 после протонирования и последующей циклизации индолениниевых катионов 3' и 2' образуют производные, содержащие центральное 1,4 диазепиновое или азепиновое цикла, имеющие конформации конверта (полукресла), в то время, как при проведении реакции в тех же условиях с 3,4-бис(индол-3-ил)малеинимидом 1 происходит образование циклогексадиенового центрального цикла, с почти плоским строением. Как исходные бис-индолилмалеинимиды 1-3, так и соответствующие им катионы индолениния 1'-3', имеют интересные особенности геометрического строения. Как показали расчёты полуэмпирическим методом AM1, методом Хартри-Фока HF/6-31G(d) и методом функционала плотности B3LYP/6-31G(d) они являются так называемыми «пропеллерными» структурами, в которых, как указывается в работах [39, 59], индольные циклы не находятся в одной плоскости друг с другом и с малеинимидным циклом, а повёрнуты на некоторый угол относительно его плоскости, несмотря на то, что при монопланарном расположении всех трёх циклов могла бы реализоваться более длинная цепь р-сопряжения. Пространственная конфигурация такого типа имеет место, например, в трифенилметане и подобных структурах [39, 59]. Она обусловлена тем, что плоскому расположению ароматических циклов здесь препятствуют пространственные ван-дер-ваальсовы взаимодействия заслонённых атомов водорода в положении 2 индольных ядер. Наличие таких заслонённых взаимодействий создаёт препятствия свободному вращению индольных циклов вокруг связей C-N и C-C.

Как уже указывалось в разделе 1.2.2 изучаемые нами реакции, представляют собой внутримолекулярные варианты аминоалкилирования - реакции Манниха [32, 55] и являются частным случаем электрофильного замещения в ароматическом ядре, которое включает промежуточное образование у-комплекса с последующим выбросом протона [43-47]. Учитывая вышеупомянутые особенности структуры исследуемых бис-индолилмалеинимидов и их сопряжённых кислот и внутримолекулярность исследуемого процесса, такому течению реакции благоприятствуют, главным образом, три фактора [61]:

Оптимальное распределение электронной плотности на атакуемой р-системе;

Оптимальный угол подхода электрофила, составляющий приблизительно 115-120? к плоскости атакуемого ароматического цикла;

Оптимальное расстояние между взаимодействующими реакционными центрами.

Расчёты методом B3LYP/6-31G(d) показали, что отрицательные величины формального заряда на атоме С(7') катиона 3' (-0.209) и на атоме С-(4') катиона 2' (-0.192) способствуют атаке внутреннего электрофильного центра по этим положениям (Рис.1).

Поскольку на угол подхода электрофила и на сближенность реакционных центров влияет ограничение свободы вращения индольных циклов вокруг связей C-N и С-С в катионах индолениния 1'-3' можно предположить, что исследуемое нами внутримолекулярное замыкание цикла будет представлять компромисс между всеми указанными выше факторами. Так, проведённые ранее [61] квантово-химические расчёты реакций внутримолекуляной циклизации показали, что главным условием осуществления реакции является близость пространственной конфигурации исходной структуры к структуре необходимого для данного превращения переходного состояния (активированного комплекса). Иными словами, реакционной системе в большинстве случаев необходимо, преодолевая вышеописанные ограничения в степенях свободы, осуществить благоприятное перекрывание граничных молекулярных орбиталей. Согласно концепции Фукуи [62], эффективность перекрывания взаимодействующих орбиталей определяется параметрами энергетическими (разность энергий граничных орбиталей реактантов или «энергетическая щель»), и геометрическими (расстояние между реакционными центрами и угол подхода реактанта) параметрами. Например показано [61], что внутримолекулярные реакционные системы бывают чрезвычайно чувствительны именно к угловым параметрам реакционного узла: в данном случае реакционные центры пространственно сближены и значения электронной плотности (формального заряда) на них формально благоприятствовали реакции внутримолекулярной циклизации, однако она не происходит.

Поэтому, нами были изучены сечения ППЭ ? энергетические профили циклизации индолениниевых катионов 1'- 3' (Схема 3, Рис 1), как по 2-7', 2-4', так и по 2-2' направлениям. Для всех изученных систем энергетический

1 2 3

4 5

Рис. 2 Зависимость полной энергии (E_tot) от координаты реакции (профиль ППЭ) для циклизации индолениниевого катиона 3' по 2-7'-направлению со структурной корреляцией исходной молекулы 3 (1), индолениниевого катиона 3' (2), промежуточного локального минимума 3'' (3), гептациклического катиона 3''' (4) и продукта 8 (5) нумерацию интермедиатов см. на схемах 1,3 и рис.1

профиль соответствует профилю типичной ППЭ низкобарьерной реакции (рис. 2, 3), по-существу протекающей «на дне» долины; т.е. в окрестностях циклического катионного интермедиата (точка 3 на оси координаты реакции) (Рис.2) или переходного состояния (точка 3 на оси координаты реакции) (Рис.3) имеют место очень пологие участки потенциальной кривой.

При расчёте переходного состояния в циклизации индолениниевого катиона 3' по 2-7'-направлению, методом B3LYP/6-31G(d) в приближении закрытых оболочек ? ограниченным методом (RB3LYP) нам не удавалось локализовать структуру, соответствующую по критерию (наличие одной мнимой колебательной частоты), переходному состоянию между катионом индолениния 3' и циклическим катионным интермедиатом типа 3''' (см. рис 2 и схему 3). В индолениниевой циклической структуре 3'' (Схема 3, Рис.2 точка 3 на оси координаты реакции), предшествующей гептациклическому катионному интермедиату 3''' (Схема 3, Рис.2 точка 4 на оси координаты реакции), расстояние между реакционными центрами составляет 1.63 ?. Оказалось, что эта структура (Рис.2 точка 3 на оси координаты реакции), соответствует не переходному состоянию, а локальному минимуму, лежащему на потенциальной кривой на ~1.5 ккал.моль^-1 ниже энергетических уровней реагентов и продуктов. Мы предположили, что данный факт проявляется вследствие возникновения триплетной нестабильности в процессе поиска седловой точки ограниченным методом RB3LYP, допустив возможность протекания реакции не по чисто ионному механизму S_E, а по катион-радикальному. Это побудило нас перейти к расчёту в приближении открытых оболочек неограниченным методом UB3LYP. Расчёт указанным методом этой же системы привёл к высокому значению активационного барьера (41.57 ккал.моль^-1) для реакции, протекающей в мягких условиях и при комнатной температуре. На основании этого результата мы сочли возможным исключить ионно-радикальный механизм и решили, что реакция протекает фактически безбарьерно.

1 2

3 4 5

Рис. 3 Зависимость полной энергии (E_tot) от координаты реакции (профиль ППЭ) для циклизации индолениниевого катиона 1' по 2-2'-направлению со структурной корреляцией: исходной (точка 1) и конечной (точка 5) молекул, переходного состояния (точка 3) и промежуточных катионов (точки 2 и 4)

Реакции данного типа чувствительны к взаимному расположению атомов водорода во взаимодействующих центрах: в отличие от фактически безбарьерного, «спиралевидного» транс-подхода (условно принимается, что атомы водорода находятся в транс-положении по отношению к линии воображаемой связи, соединяющей взаимодействующие атомы углерода (Рис. 4a), при «V-образном» цис-подходе (условно принимается цис-положение атомов водорода по отношению к линии воображаемой связи, соединяющей взаимодействующие атомы углерода ) (Рис. 4b) энергия активации составляет 17.98 ккал.мол^-1.

a b

Рис. 4 Интермедиат при циклизации системы 3' по «спиралевидному» транс-подходу (а) и активированный комплекс при “V-образном” цис-подходе (б)

Это, по-видимому, обусловлено тем, что атомы водорода при таком типе сближения реакционных центров заслоняют друг друга. Циклизация индолениниевого катиона 3' по 2-2`-направлению, согласно нашим расчётам в том же базисе идёт с очень малым, но отличным от нуля потенциальным барьером ( 2.74 ккал.моль^-1) (Таблица 1).

Для циклизации индолениниевого катиона 2' ППЭ имеет аналогичный пологий вид, но по сравнению с таковой для катиона 3' потенциальные барьеры несколько выше и составляют 9.33 и 7.72 ккал.моль^-1 для 2-4'- и 2-2'-циклизации соответственно. В отличие от циклизации катиона 3', в этом случае потенциальный барьер циклизации по 2-2' - направлению ниже такового по 2-4'-направлению. (Таблица 1.)

Наибольшее различие в активационных барьерах наблюдается для циклизации катиона 1': рассчитанный потенциальный барьер циклизации по 2-2'-направлению (29.47 ккал.моль^-1), значительно выше барьера, рассчитанного для 2-4'-направления (10.52 ккал.моль^-1) (Таблица 1), несмотря на благоприятное значения электронной плотности (Рис.1). По-видимому геометрические параметры (расстояние и угол подхода) для направления 2-4' неблагоприятны так как в рассчитанной геометрической конфигурации катиона 1' (Рис.5a) протонированный индольный цикл находится в плоскости перпендикулярной плоскости центрального малеинимидного цикла, в отличие от пропеллерных конфигураций 2' и 3' (Рис.5 b,c). Такое сочетание рассчитанных параметов по-видимому «вынуждает» индолениниевую систему 1' циклизоваться по электронодефицитному (Рис.1) положению 2 непротонированного индольного цикла в отличие от систем 2' и 3'.

По-видимому, такой рост энергии активации для циклизации катиона 1' вызван тем, что в структуре активированного комплекса для 2-2' - циклизации (Рис. 3, структура 3, сответствует точке 3 на оси координаты реакции) атомы водорода в положении 2 индольного и в положении 3 индолениниевого циклов заслоняют друг друга. В то же время, экспериментально наблюдаемый путь циклизации катиона 1' по направлению 2-2', возможно свидетельствует о том, что вышеописанное напряжение при формировании активированного комплекса (Рис. 3 точка 3 на координате реакции) компенсируется дальнейшим депротонированием циклической структуры 5' и последующим раскрытием пятичленного цикла в 5'' с образованием 5'''(Схема 2).

A

b c

Рис. 5 Сравнение геометрической конфигурации индолениниевых катионов 1' (a) и 2'(b), 3'(c)

Действительно, как показал расчёт в базисе B3LYP/6-31G(d), раскрытие цикла индолокарбазола 5'' в кислой среде с образованием аминофенилкарбазола 5''' протекает безбарьерно, и что эта реакция достаточно экзотермична ( E=-45.48 ккал.моль^-1). Это можно объяснить тем, что у получающегося аминофенилкарбазольной системы 5''' больше степеней свободы, чем у исходного индолокарбазола 5'' ( Схема 2).

Результаты расчётов циклизации всех трёх описанных выше индолениниевых систем, как по 2-7', 2-4' так и по 2-2' направлениям, сведены в Таблице 1:

Таблица 1

Параметры реакции внутримолекулярной циклизации 3,4-бисиндолилмалеинимидов*

				Направление циклизации
Параметр
	1'		2'			3'
		2 ? 4'	2 ? 2'	2 ? 4'	2 ? 2'		2 ? 7'	2? 2'
ц, град		138.04	127.36	131.24	106.23		115.97	109.45
RC-C, Е		4.99	2.11	4.05	4.31		1.63	2.07
Де, эВ		2.6	2.6	2.5	2.5		2.3	2.3
E#, ккал.моль-1	10.52	29.47	9.33	7.72		0	2.74

*Угол подхода электрофильного центра (ц), расстояние между реакционными центрами (R_C-C ), разность энергий граничных орбиталей (Де) и активационные барьеры ( E^#) циклизации индолениниевых систем 1'-3' по различным направлениям (2 ? 2', 2 ? 4', 2 ? 7') по данным расчёта методом B3LYP/6-31G(d).

При расчете методом RHF/6-31G(d) активационный барьер циклизации системы 3' по 2-7'-направлению составляет 16.06 ккал.моль^-1, а системы 1 по 2-2'- направлению ? 31.63 ккал.моль^-1.

Рассчитанные активационные барьеры ставили в зависимость от следующих параметров переходного состояния: расстояния между реакционными центрами R_C-C, угла подхода внутреннего электрофила ц и энергетической щели (Де) как разности энергий граничных орбиталей. Видно, что зависимость активационного барьера от указанных выше параметров имеет монотонный линейный характер для циклизаций по 2-7'- и 2-4'- направлениям (см. Таблицу 1, схемы 1,2,3). Это согласуется с полученными в эксперименте данными: индолениниевый катион 3', представляющая собой сопряжённую кислоту бис(индол-1-ил)малеинимида 3 (Схема 3, Рис.1) легко циклизуется в присутствии при комнатной температуре (что соответствует отсутствию барьера при расчёте); циклизация индолениниевого катиона 2', представляющего собой сопряжённую кислоту 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимида 2 (E^#=9.33 ккал.моль^-1) требует уже более высокой температуры. Отметим, что для индолениниевого катиона 1', сопряжённой кислоты бис(индол-3-ил)малеинимида 1 не удалось выделить продуктов циклизации по 2-4'- направлению в условиях эксперимента, хотя расчётная величина активационного барьера здесь (E^#=10.52 ккал.моль^-1) меньше таковой для циклизации по 2-2'-направлению. В индолениниевом катионе 2' энергетический барьер по 2-2'-направлению (E^#=7.72 ккал.моль^-1), ниже такового для циклизации по 2-4'-направлению (E^#=9.33 ккал.моль^-1), тогда как для циклизации катионов 3' и 1' барьер по 2-2' направлению выше, чем по аналогичному направлению 2-7' (Таблица 1). Отметим, что семичленный цикл образуется при действии кислот на бис-индолилмалеинимид 2 (несмотря на немного бульшую величину E^# по сравнению с циклизацией по направлению 2-2') (Таблица 1), согласно рассчитанному распределению электронной плотности (Рис.1).

Таким образом, результаты вышеприведённого теоретического исследования можно свести к следующему:

Во-первых, согласно данным расчётов циклизации протонированных бис-индолилмалеинимидов происходят по внутримолекулярному S_E-механизму электрофильного замещения в ароматическом ядре (в ходе нашего исследования методами B3LYP/6-31G(d) и UB3LYP/6-31G(d) (см. выше) возможный ион-радикальный механизм был исключен).

Во-вторых, циклизация протонированных бис-индолилмалеимидов в целом подчиняется общим закономерностям, сформулированным ранее для реакций внутримолекулярной циклизации [61], суть которых состоит в том, что для проведения таких реакций необходима совокупность оптимальных геометрических параметров (углов и расстояний в активированном комплексе) и наименьшая разница между энергиями взаимодействующих граничных орбиталей. По видимому, такая совокупность: расстояние ~2?; угол подхода 115° и Де= 2.3 эВ (Таблица 1) оптимальна для процесса циклизации катиона 3' по направлению 2-7', что и соответствует экспериментальным данным (реакция протекает безбарьерно). Отклонение от этих величин для циклизаций катионов 1' и 2' ведёт к протеканию циклизаций этих катионов с более высокими, чем для катиона 3' активационными барьерами, как по 2-7' так и 2-2'(2-4')-направлениям. (Таблица 1).

1. Расчётные величины формальных зарядов по Малликену на реакционных центрах 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимида, полученные с помощью метода B3LYP/6-31G(d) свидетельствуют о направлении протонирования в положение 3 N-замещённого индольного цикла, как и в 3,4-бис(индол-1-ил)малеинимиде и 1-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-1-ил) малеинимиде. Альтернативный вариант протонирования в положение 3 C-замещённого индольного цикла 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимида не реализуется вследствие низкого значения отрицательного заряда на атоме углерода, сочленяющем индольный цикл с малеинимидным. Эти расчёты согласуются с экспериментальными данными ? строением выделенных продуктов циклизации сопряжённой кислоты 3-(индол-1-ил)-4-(индол-3-ил)малеинимида.

2. Внутримолекулярные циклизации протонированных бис-индолилмалеинимидов с различным сочленением индольных и малеинимидного цикла с образованием аннелированных диазепинов [1,4], азепинов или индолокарбазолов происходят по внутримолекулярному варианту S_E-механизму электрофильного замещения в ароматическом ядре.

3. Для внутримолекулярной циклизации протонированных индолилмалеинимидов с различным сочленением индольных малеинимидного цикла необходима совокупность оптимальных геометрических параметров (углов и расстояний в активированном комплексе) и наименьшая разница между энергиями взаимодействующих граничных орбиталей. Как показали расчёты с применением метода B3LYP/6-31G(d), эти параметры определены причинами пространственного характера (предпочтительная геометрическая конфигурация индолениниевого катиона должна быть близка к конфигурации переходного состояния).

2.2 Квантово-химическое изучение трансформации 3-(N-алкиламино)-4-(индол-1-ил)? и 3-(N-алкиламино)-4-(индол-3-ил)? малеинимидов под действием протонных кислот: исследование механизма гидридного переноса с последующей циклизацией [64]

Изучение химических свойств и реакционной способности 3-(N-этиланилино)-4-(индол-1-ил)- и 3-(N-этиланилино)-4-(индол-3-ил)-малеинимидов, представляет интерес в связи с обнаружением ценных биологических свойств некоторых производных этого ряда, как и родственных бис-индолилмалеинимидов [10, 11].

Можно было предположить, что протонирование и дальнейшая циклизация N-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-1-ил) малеинимида 11, представляющего собой как бы «разомкнутую» структуру изученного нами ранее 3,4-бис(индол-1-ил) малеинимида 3 (раздел 2.1) будут происходить аналогично, т.е. через образование промежуточного индолениниевого катиона 12, который далее претерпевает внутримолекулярную электрофильную атаку по бензольному кольцу N-этиланилиновой группы, превращаясь в продукт 13 по S_E-механизму через катионный у-комплекс (Схема 4).

Однако при действии TFA в CH₂Cl₂ или CH₃SO₃H в PhCH₃ на 11, образуется продукт 17 а не 13 (Схема 4) [11]. Исходя из этого можно было предложить механизм реакции, включающий следующие три стадии:

1) протонирование N-метил-3-(N-этиланилино)-индолилмалеинимида 11

в положение 3 индольного фрагмента, которое даёт катион индолениния 12 с электрофильным центром, сосредоточенным на атоме C2 индольного ядра;

CH3

CH3

CH3

N

O

N

O

O

N

O

O

O

N

N

H

N

N

NH

H

N

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H

12'

H

11

H

H

H

H

12

CH3

CH3

N

O

N

#

O

CH3

O

O

O

N

N

O

H N

H

H3CH2C

N

N

H

N

H

H

H

N

H

H

H

H3C

H

14

15

H

H

13

CH3

O

N

O

CH3

H

O

N

O

H

-H

H

N H

N

H

H

N H

N

H3C

H

H

H3C H

H

17

16

Схема 4 Альтернативные пути трансформации 1-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-1-ил) малеинимида 11 в кислой среде

2) сдвиг гидрид-иона от атома углерода метиленовой группы, этиланилинового фрагмента к положению 2 индольного фрагмента, что приводит к катиону иминия 15 (индольное ядро в данном случае фактически восстанавливается до индолинового) через переходное состояние 14;

3) внутримолекулярная циклизация иминиевого катиона 15 с образованием у-комплекса 16, который, отдавая протон, даёт малеинимидоиндолодиазепин [1,4] 17. Отметим, что циклизации по обычному S_E-механизму предшествует поворот индолинового цикла вокруг C-N-связи (Схема 4).

Изучение превращения N-бензил-3-(индол-1-ил)-4-[(d₅-этил)анилино]малеинимида [10, 11] (Схема 5) показало, что распределение атомов дейтерия в продукте реакции после проведения эксперимента с 1-бензил- 3-[(d₅-этил)анилино]-4-(индол-1-ил) малеинимида (все атомы водорода в этильной группе замещены на дейтерий) [11], свидетельствует о гидридном сдвиге и последующей циклизации иминиевого катиона: (Схемы 4, 5)

CH2Ph

CH2h

O

N

O

O

N

O

H

N

D

N

N

D

H

N

D

D

D3C

H

H

D

D

H

D

H

CH2Ph

O

N

O

H

N

D

N

D

H

D3C

H

Схема 5 Трансформация дейтероаналога 1-бензил- 3-[(d₅-этил)анилино]-4-(индол-1-ил) малеинимида 11 в кислой среде

Аналогичный эксперимент с N-метил-3-(индол-3-ил)-2-(N-этиланилино)малеинимидом 18 показал, что вышеописанного гидридного сдвига не происходит [10,11] и реакция идёт по пути внутримолекулярной электрофильной атаки N-фенильного фрагмента этиланилиновой группы, приводя через переходное состояние 20 к у-комплексу 21, который отдавая протон переходит в индоломалеинимидоазепин 22. (Схема 6).

CH3

H3C

CH3

#

CH3

N

O

H3C O

N O

O

O

N O

O

N

O

H

H

NH

N

H

N

H

N

N

N

H

H

N

H

H

H3C

HN

H

H

19'

20

18

CH3

CH3

O

N

O

CH3

H3C

H3C O

N

O

N

N

-H

H

N

N

H

H

22

21

Схема 6 Трансформация 1-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-3-ил) малеинимида 18, включающая взаимодействие C2-атома протонированного индольного цикла с фенильной группой N-этиланилинового фрагмента

В связи с различиями в химическом поведении изомеров 11 и 18 нашей задачей стало квантово-химическое исследование факторов, влияющих на механизм вышеописанных превращений, определяющие их различие. Как и в предыдущей работе (см. раздел 2.1 стр.47) были изучены особенности геометрического строения индолилмалеинимидов 11 и 18 и их сопряжённых кислот 12 и 19, а также энергетические параметры и распределение зарядов по Малликену на атомах. Выполнено сравнение энергетического профиля реакции гидридного сдвига с последующей циклизацией с энергетическим профилем реакции циклизации, включающей атаку внутреннего электрофила по фенильной группе этиланилинового фрагмента.

2.2.1 Направление протонирования 1-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-1-ил)- и 1-метил- 3-(N-этиланилино)-4-(индол-3-ил) малеинимидов [64]

Для установления факторов, определяющих направления протонирования индолилмалеинимидов 11 и 18 был проведён расчёт их геометрических параметров и формальных зарядов на атомах. То же самое было проделано для соответствующих индолениниевых катионов 12 и 19 (Схемы 4 и 6). Для соединений 11 и 18 значения зарядов по Малликену на индольном атоме N(1) (-0.600 и -0.579 соответственно ) и на индольном C(3) (-0.233 и -0.026 соответственно), почти идентичны таковым для рассмотренных выше бисиндолилмалеинимидов (см. раздел 2.1.1 стр.38). Для атома азота этиланилиновой группы значения заряда по Малликену составляют для соединений 11 и 18 соответственно -0.591 и -0.565. Рассчитанное распределение формальных зарядов в принципе может способствовать протонированию соединений 11 и 18 как по атому азота этиланилиновой группы, так и по по положению 1(3) индольного фрагмента (см. раздел 2.1.1 стр.38). Предполагалось, что гипотетическое первичное протонирование атома азота этиланилиновой группы с образованием анилиниевых катионов 12' (Схема 4) и 19'(Схема 6) сводит на нет возможность элиминирование гидрид-иона, вследствие понижения электронной плотности в протонированном этиланилиновом фрагменте. В то же время сравнение граничной электронной плотности на ВЗМО (индексы Фукуи^* f_взмо [62]) на этиланилиновом (0.001) и индольном (0.364) атомах азота свидетельствует, согласно расчёту в пользу протонирования по индольному атому азота с последующей перегруппировкой получившегося 1H-индолиевого катиона в 3H-индолиевый (см. разделы 1.1 стр.16 и 2.1 стр.38). Как показал анализ распределения зарядов в соответствующих индолениниевых катионах 12 и 19 (см. Схемы 4 и 6), наибольший положительный заряд (+0.151 и +0.213), сосредоточен на атоме С(2) катионов 12 и 19 индольного ядра, что совпадает с предполагаемым нами расположением электрофильного центра на этом атоме.

(Индексы Фукуи количественно выражают распределение граничной электронной плотности, соответствующей рассчитанным конфигурациям граничных орбиталей. Их значения вычисляются по следующей формуле:

2.2.2 Анализ ППЭ гидридного переноса с последующей циклизацией промежуточной иминиевой структуры [64]

Гидридный сдвиг от метиленовой группы этиланилинового фрагмента к положительно заряженному атому C(2) протонированного индольного бицикла в катионе индолениния 12 рассматривается как атака внутреннего нуклеофила. Можно предположить, что подход гидрид-иона как внутреннего нуклеофила под углом, близким 120°, может осуществляться, как под плоскостью рассматриваемого индольного цикла, так и над нею. В связи с этим были проведены расчёты энергии активации и построены профили поверхностей потенциальной энергии (ППЭ) для каждого из предполагаемых вариантов. Общий вид потенциальной кривой, показывает, что также как и рассмотренная в разделе 2.1.1 циклизация бис-индолилималеинимидов, кислотная трансформация индолил-этиланилиномалеимида 11 является реакцией с пологой ППЭ (Рис.6, c, d).

Рис. 6 Структура переходных состояний TS₁?a и TS₂?b (структура 14 на схеме 4) и профили ППЭ (c и d соответственно) для гидридного переноса с последующей циклизацией; r ? координата реакции: 1? исходная молекула 11; 2 ? катион индолениния 12; 3 ? переходное состояние 14; 4 ? у-комплекс 16; 5 ? конечная молекула малеинимидоиндолодиазепина [1,4] 17

Примечание. Точка на ППЭ, соответствующая иминиевому катиону 15 (см. Схему 4) на кривых c и d не обозначена, т.к. рассчитанные полные энергии E_tot иминиевого катиона 15 и протонированного диазепина 16 равны и активационного барьера в превращении 15 > 16 в расчётах не зафиксировано.

Как видно из Рис.6, подход нуклеофила под плоскостью индольного цикла (Рис. 6a) приводит к напряжённому циклическому переходному взаимно заслоняются. Подход гидрид-иона над плоскостью индольного цикл даёт «открытое» ненапряжённое переходное состояние TS₂ (структура 14 на схеме 4, Рис. 6b ) где входящий гидрид-ион не заслоняет атом водорода, связанный с кольцевым атомом C(2), E^#=3.29 ккал.моль^-1. На основе такого соотношения величин активационных барьеров можно предположить, что целевой гидридный перенос с последующей циклизацией может с большей вероятностью протекать через переходное состояние TS2 по структурным и энергетическим параметрам очень близкое к катиону иминия (Рис. 6. b).

Это подтверждается тем, что рассчитанный потенциальный барьер гипотетической альтернативной реакции ( E^#=22.93 ккал.моль^-1), представляющей собой обычную электрофильную атаку по S_E-механизму фенильного ядра N-этиланилинового фрагмента с образованием протонированного диазепина 13 (Схема 4), также значительно выше, чем в случае ненапряжённого переходного состояния TS₂ (структура 14 на схеме 4, рис. 6b), представляющего собой структуру, близкую по геометрическим параметрам к катиону иминия 13 ( E^#=3.29 ккал.моль^-1). То есть переходное состояние TS₂, близкое к структурным параметрам продукта реакции (иминиевый катион 15) согласно принципу Бэла-Эванса-Поляни является «поздним» переходным состоянием [11,21,41,43], в отличие от «раннего» TS₁, больше напоминиющего по структуре исходный индолениниевый катион 12.

Анализ геометрии и распределения зарядов в индолениниевом катионе 12 (Схема 4) показывает, что расстояние от электрофильного центра во 2-ом положении индольного фрагмента до атома атома углерода фенильной группы этиланилинового фрагмента (6.34?) более чем в два раза больше, чем до атома водорода этильной группы того же фрагмента (2.75?). Следовательно, для осуществления альтернативной циклизации по фенильному кольцу N-этиланилинового фрагмента необходимо беспрепятственное вращение N-этиланилиновой группы вокруг связи N-C, чтобы достигнуть оптимальных расстояния и угла для сближения реакционных центров. Но, в отличии от индольного ароматического атома азота, свободная электронная пара на которого участвует сопряжена с ароматической р-системой [32,54], свободная электронная пара атома азота этиланилиновой группы может быть в большей мере вовлечена в цепь сопряжения c электроноакцепторным малеинимидным циклом (-M-эффект), что выражается в повышении порядка рассматриваемой связи C-N. О такой «двоесвязности» С-N связи в месте сочленения этиланилинового остатка с малеимидным циклом свидетельствует её меньшая длина 1.34 Е и большая величина отрицательного заряда -0.579, по сравнению с таковыми для связи индольного атома азота с малеинимидным ядром (1.41Е и -0.502 соответственно), как показали результаты анализа расчётной структуры катиона 12. (Схема 4, Рис.7)



CH₃

_O ^N O

N ^N

H H

H _H

H _H ^H

Рис. 7 Структура индолениниевого катиона 12 (также см. Схему 4)

Затруднение свободного вращения этиланилиновой группы вокруг связи C-N снижает вероятность пространственного сближения фенильного цикла с электрофильным центром С(2) индольного фрагмента. Следовательно, важным фактором, определяющим направление трансформации индолениниевоего катиона, является пространственная близость одного из атомов H метиленовой группы этиланилинового фрагмента к катионному центру, локализованному на атоме C(2) индольного ядра (Рис. 7).

Эксперимент, проведенный в лаборатории к.х.н. С.А. Лакатошем с сотрудниками, показал, что при протонировании N-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-3-ил)малеинимида 18 (Схема 6) не наблюдается гидридного переноса с последующей циклизацией по индольному С(7)-атому [10,11].



Рис. 8 Структура индолениниевого катиона 19, соответствующего 1-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-3-ил)малеинимиду 18 (также см. Схему 6)

Это может быть также объяснено влиянием пространственного фактора: в индолениниевом катионе 19 (Рис.8). Протонированный индольный цикл в катионе 19, находится в плоскости, перпендикулярной плоскости центрального малеинимидного цикла (аналогия с рассмотренными ранее протонированными формами бис-индолилмалеинимидов 2 и 3). Вследствие этого вероятно гидрид-ион не может подойти к электрофильному центру, локализованному на атоме C(2) индольного ядра под оптимальным углом (~115-120°). Расчёт для индолениниевого катиона 19 энергии активации гипотетического гидридного переноса с циклизацией, показал, что она составляет значительно бульшую (E^#=38.29 ккал.моль^-1) величину по сравнению с таковой для реакции индолениниевого катиона 12, протекающей через иминиевое переходное состояние 14. (Схема 4) В то же время, E^# циклизации индолениниевого катиона 19 по фенильной группе этиланилинового фрагмента составила 13.09 ккал.моль^-1 (Схема 6). Вращение этиланилиновой группы вокруг связи C-N в 19, которое могло бы создать удобную конформацию для осуществления гидридного переноса, также, по-видимому, затруднено по причине повышения порядка связи C-N, сопряжённой с электроноакцепторным малеинимидным циклом, что аналогично ситуации с N-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индолил-1-ил)малеинимидом (Схема 4, Рис. 6).

Таким образом, расчёты методом B3LYP/6-31G(d), как и в разделе 2.1.1. показали, что вследствие пространственных факторов (близость геометрической конфигурации индолениниевого катиона к конфигурации переходного состояния) для исследуемой трансформации N-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-1-ил)малеинимида 11, включающей гидридный перенос и последующую циклизацию, предпочтительно «открытое» переходное состояние 14, представляющее собой структуру очень близкую к катиону иминия 15. Напротив, при трансформации сопряжённой кислоты N-метил-3-(N-этиланилино-4-(индол-3-ил)малеинимида 18, реакционная система циклизуется по фенильному кольцу, «избегая» гидридного переноса, что соответствует данным экспериментов [10, 11]. Циклизация с предшествующим гидридным переносом отмечена также для 1-метил-3-(диэтиламино)-4-(индол-1-ил)малеимида и 1-метил-3-бензиламино-4-(индол-1-ил)малеимида [10, 11].

Заключение: Исследование методом B3LYP/6-31G(d) механизма гидридного переноса с последующей циклизацией сопряжённых кислот 1-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-1-ил) малеинимида и 1-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-3-ил) малеинимида показало что гидридный перенос возможен только для сопряжённой кислоты 1-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-1-ил) малеинимида благодаря близости водородных атомов этильной группы к внутреннему электрофильному центру на С(2) индольного ядра. Напротив, циклизация сопряжённой кислоты 1-метил-3-(N-этиланилино)-4-(индол-3-ил) малеинимида идёт по фенильной группе алкиламино-заместителя без гидридного переноса вследствии близости фенильной группы к внутреннему электрофильному центру.

2.3 Квантово-химическое изучение циклизации вицинально-замещённых аналогов 3,4-бис-индолилмалеинимидов под действием протонных кислот [65]

В разделах 2.1 и 2.2 настоящей работы говорилось об изучении структуры и реакционной способности бис-индолилмалеинимидов и этиланилино-индолилмалеинимидов, как исходных соединений для синтеза высокоактивных в отношениипротеинкиназмалеинимидоиндолокарбазолов, полианнелированных азепинов и диазепинов [11], посредством их внутримолекулярной циклизации под действием протонных кислот.

Далее, представлялось интересным изучить возможности и направление циклизации в подобных условиях также и вицинально-замещённых бис-индолилпроизводных: 1,5-дигидро-пиррол-2-она, фуран-2,5-диона, циклопент-4-ен-1,3-диона, циклобут-3-ен-1,2-диона, пирролидин-2,5-диона, геометрическое строение и электронная структура которых близки к строению изученных ранее 3,4-бис-индолилмалеинимидов. Это давало основание прогнозировать и аналогичную индолилмалеинимидам реакционную способность. Задачей предстоящего исследования стало теоретическое изучение факторов, влияющих на механизм циклизации ряда этих бис-индолил-производных с использованием квантово-химического подхода. С этой целью, как и в разделе 2.1 для сопряжённой кислоты бис-(индол-1-ил)малеинимида 3', для индолениниевых катионов 23' - 27', (Схема 7) представляющих собой сопряжённые кислоты бис-индолил-2,5-дигидро-пиррол-2-она 23, бис-индолил-фуран-2,5-диона 24, бис-индолил-циклопент-4-ен-1,3-диона 25, бис-индолил-циклобут-3-ен-1,2-диона 26, бис-индолилсукцинимида 27 (Рис. 9, Схема 7) были изучены особенности геометрического строения, энергетические параметры, распределение зарядов, граничные орбитали. Выполнено сравнение активационных барьеров циклизации систем 23'-27' и сопоставление их с таковыми для ранее изученной системы 3' как по 2-7' (Cхема 7), так и по 2-2'-

H

O _N H

O O N H

H

N N N N

23

3 (см.раздел 2.1)

O	O O	O	O
N	N	N	N
	24		25
O			H
	O	O	N O
N	N	N	N
направлению.	26		27

Рис. 9 Структуры вицинально-замещённых бис-индол-1-ил-производных

					O	X	Y	#
O					N		N	O	X	Y
		X
		Y		H	H
									N
N										N
		N		3''', 23''', 24''',25'''
H								H	H
H
					O	X	Y	-H
3' X=NH		Y=O						3''	X=NH	Y=O
23' X=NH		Y=H			N		N	23''X=NH	Y= H2
		2
24' X= O		Y= O	H		H			24''X= O	Y= O
								25''X= CH2	Y= O
25' X= CH	2	Y= O	3'''', 23'''', 24'''',25''''

O _O

N N

H

	O		O	#
	N		N			O	O
H
	H					N	N
		26'''
					H
						H
	O		O				26''
	N		N		-H
H	H			26''''
		H		#
	O	N		O
	H
				H
	N	N				H
						O	N	O
						H
H								H
	H
						N
		27'''					N
					H	H
							27''
		H
	O	N		O
	H
				H	//-H
	N		N
H	H			27''''

Схема 7 Циклизация индолениниевых систем 3'-27' по направлению 2-7'

2.3.1 Анализ циклизации вицинально-замещённых аналогов бис-индолилпроизводных [65]

Результаты квантово-химических расчётов методом B3LYP/6-31G(d) индолениниевых катионов 23'-26', образующихся при действии протонных кислот на молекулы 23-26 (Рис.9, Схема 7), указывают на сходство их геометрического строения - все они имеют пропеллерные конформации, как и в изученном ранее бис-(индол-1-ил)малеинимиде 3 (см. раздел 2.1 стр. 39,40) и соответствующем ему индолениниевом катионе 3'. В рассматриваемых системах индольные циклы выведены под небольшим углом из плоскостей центральных пятичленных циклических фрагментов (системы 3'-25') и из плоскости центрального циклобутендионового цикла для системы 26'.