Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІОКОЛОЇДНОЇ ХІМІЇ ІМ. Ф.Д.ОВЧАРЕНКА

ГІДРОГЕЛЕВІ НОСІЇ ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТІВ З КЕРОВАНИМИ КОЛОЇДНО-ХІМІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ

Спеціальність 02.00.11 - колоїдна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук

САМЧЕНКО ЮРІЙ МАРКОВИЧ

УДК 544.773.43+539.217

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті біоколоїдної хімії ім. Ф.Д. Овчаренка Національної академії наук України.

Науковий консультант: доктор хімічних наук, професор

Ульберг Зоя Рудольфівна,

Інститут біоколоїдної хімії ім. Ф.Д. Овчаренка

Національної Академії Наук України, директор

Офіційні опоненти: член-кореспондент НАН України, доктор хімічних наук,

професор Шевченко Валерій Васильович,

Інститут хімії високомолекулярних сполук НАН України,

завідувач відділу хімії сітчастих полімерів

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

Рульов Микола Миколайович,

Інститут біоколоїдної хімії ім.Ф.Д.Овчаренка НАН України, завідувач відділу фізико-хімічної гідродинаміки ультрадисперсних систем

доктор хімічних наук, професор

Солтис Михайло Миколайович, Львівський національний університет імені Івана Франка,

професор кафедри фізичної та колоїдної хімії

Провідна установа: Інститут хімії поверхні НАН України, м. Київ

Захист відбудеться “_8_” червня 2007 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.209.01 при Інституті біоколоїдної хімії ім. Ф.Д. Овчаренка НАН України за адресою: 03142, Київ, бульв. Академіка Вернадського, 42, к. 132.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту біоколоїдної хімії ім.Ф.Д.Овчаренка НАН України (03142, Київ, бульв. Академіка Вернадського, 42, к. 409)

Автореферат розісланий “_4_” травня 2007 р.

Т.В.О. вченого секретаря

спеціалізованої вченої ради Д 26.209.01

д.х.н., с.н.с. С.В.Паховчишин

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останніми роками увага численних дослідницьких колективів в усьому світі прикута до проблеми створення нових багатофункціональних матеріалів медичного призначення, перш за все, здатних до програмованого, пролонгованого та адресного вивільнення інкорпорованих лікарських засобів. Для вирішення вказанго завдання найперспективнішими виявляються так звані „розумні” полімери, здатні реагувати на незначні зміни в оточуючому їх середовищі різкою та прогнозованою зміною своєї сорбційної ємності, структури порового простору, властивих їм реологічних та об'ємно-механічних параметрів, гідродинамічної та дифузійної проникності тощо. Втім, гідрогелі з оптимальним поєднанням зазначених колоїдно-хімічних параметрів відсутні. Отже, створення наукових засад керування колоїдно-хімічними властивостями гелевих систем є актуальною задачею, вирішення якої дозволяє отримати нові безпечні матеріали медичного призначення, що поєднують високу біосумісність з підвищеною міцністю та еластичністю, а також з можливістю керованого, адресного та пролонгованого вивільнення широкого спектру лікарських препаратів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у відповідності до планів науково-дослідних робіт Інституту біоколоїдної хімії ім. Ф.Д. Овчаренка НАН України, за держбюджетними темами “Розробка наукових принципів керування процесами формування гелевих систем, їх стабілізації з часом” (1996-1998 рр, № держреєстрації 0197V008535), “Розробка поліелектролітних рН-чуттєвих гідрогелів з іммобілізованими біомедичними препаратами” (1999-2001 рр, № держреєстрації 0100V002369), “Створення нового класу органофільних гідрогелів з покращеними механічними, сорбційними та дифузійними характеристиками” (2002-2004 рр, № держреєстрації 0102V007056), “Гідрогелеві нанореактори для отримання високодисперсних благородних металів для потреб медицини та каталізу” (2005-2007 рр, № держреєстрації 0105V001546)

Мета і завдання дослідження. Метою дисертаційної роботи є розробка наукових основ створення нових кополімерних гідрогелевих матеріалів з керованими колоїдно-хімічними властивостями (на основі гідрофільних, гідрофобних та іоногенних мономерів, та перебуваючих у різних консистентних станах - пластичному, монолітному (суцільному) та високодисперсному), завдяки чому досягається значне розширення діапазону їх фізико-хімічних параметрів та шляхів використання, перш за все, у медицині.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

· З'ясувати закономірності процесів гелеутворення мономерів різної природи (перш за все, гідрофільних, гідрофобних та іоногенних) та встановити механізми, що дозволяють цілеспрямовано впливати на вказані процеси з метою отримання матеріалів з оптимальним поєднанням властивостей.

· Розробити методи одержання кополімерних гідрогелів, що перебувають у різному консистентному стані - у вигляді монолітних плівок, пластин та об'єктів з більш складною геометрією; у пластифікованому (мазеподібному стані); у вигляді високодисперсних порошків.

· Розробити методи синтезу та керування колоїдно-хімічними властивостями гідрогелевих нанореакторів для отримання стабілізованих наночасток благородних металів, магнетиту, силікату та карбонату кальцію, гідроксилапатиту тощо.

· Дослідити широкий спектр колоїдно-хімічних параметрів синтезованих гідрогелевих систем, таких як ступінь та кінетика набухання у розчинниках різноманітної природи (водних та органічних; що перебувають як у паровій, так і у конденсованій фазі), їх механічні та реологічні властивості та встановити взаємозв'язки між структурою гідрогелів та вказаними параметрами.

· Вивчити закономірності сорбції та вивільнення з синтезованих гідрогелевих матриць широкого спектру хіміотерапевтичних засобів (бактерицидів, антибіотиків, протизапальних, знеболюючих та ін.) і встановити взаємозв'язки між концентрацією іоногенних груп у гідрогелевій матриці, їх щільністю, ступенем наповнення та дифузійними параметрами гелів.

· З метою досягнення екологічної та медичної безпеки використання гідрогелевих виробів розробити методи глибокої очистки синтезованих гелевих систем від залишкових мікрокількостей вихідних мономерів та методи контролю ступеня чистоти отриманих гідрогелів.

· На основі проведених досліджень розробити методи отримання різноманітних гідрогелевих виробів медичного призначення - протиопікових покриттів, очних плівок та стоматологічних аплікаторів з пролонгованим вивільненням хіміотерапевтичних препаратів, трансдермальних терапевтичних систем, гідрогелевих імплантантів для потреб пластичної хірургії тощо.

Об'єкт дослідження. Колоїдно-хімічні властивості кополімерних гідрогелів, що відрізняються мономерним складом, частотою зшивання, співвідношенням дисперсної фази та дисперсійного середовища, вмістом сформованих у нанопорах благородних металів та інших сполук, а також інкорпорованими хіміотерапевтичними засобами.

Предмет дослідження. Вивчення закономірностей структурування та розробка методів колоїдно-хімічного керування властивостями зшитих полімерів на основі гідрофільних, гідрофобних та іоногенних мономерів акрилового ряду та отримання кополімерних композитних матеріалів з підвищеною біосумісністю, міцністю, еластичністю, чистотою, пролонгуючою здатністю тощо.

Методи дослідження. Використано методи диференційної скануючої калориметрії (для вивчення фазових перетворень в гідрогелях), ротаційної віскозиметрії (для вивчення реологічних характеристик гелів та особливостей структурних змін в них під впливом зміни зовнішніх факторів), електронної мікроскопії (для характеристики порового простору та рельєфу поверхні в гідрогелях), високоефективної рідинної та газової хроматографії (для контролю ступеня відмивання гідрогелів медичного призначення від залишкових мікрокількостей мономерів), ІЧ- та УФ-спектроскопії (для вивчення процесів взаємодії полімерної матриці з наповнювачами та дифузантами), температурно-програмованої мас-спектрометрії (для вивчення термостабільності гелів та процесів їх термодеструкції), адсорбції за методом БЕТ та порометрії (для вивчення процесів взаємодії макромолекулярних матриць з парами розчинників та дослідження їх порового простору), тощо

Наукова новизна одержаних результатів. Створено наукові основи керування процесами синтезу гідрогелевих матриць з урахуванням мономерного складу, частоти зшивання, сумарного вмісту зшитого полімеру в гідрогелях, гідрофільно-гідрофобного балансу, заряду макроланцюгів та ступеня заповнення порових комірок у гелях. Встановлено взазємозв'язок між консистентним станом, в якому перебувають гелеві матриці, та їх колоїдно-хімічними характеристиками, такими як набухання, сорбційна ємність, пористість, реологічні та дифузійні параметри.

Досліджено процеси взаємодії гелів з різноманітними розчинниками, що перебувають як у конденсованій, так і у паровій фазі, та запропоновано механізми перебігу вказаних процесів. На основі вивчення стану сорбованої гелями води встановлено взаємозв'язок між хімічним складом гелевих матриць і долею зв'язаної води зі зміненими фізичними властивостями. Визначено вплив рН водних розчинів на набухання в них гідрогелів різного складу та отримано гелеві системи, здатні в значних кількостях сорбувати не тільки воду та водні розчини, але й органічні розчинники.

Отримано колоїдні нанореакторні системи на основі кополімерних гідрогелів та охарактеризовано за допомогою різноманітних методів розмір їх порових нанокомірок, а також продемонстровано можливість їх використання для формування та стабілізації наночасток благородних металів, магнетиту, силікату та карбонату кальцію, гідроксилапатиту тощо. Вперше синтезовані ультрадисперсні наповнені гелеві композити з розміром частинок 3-20 нм, який регулюється шляхом попереднього створення пористої гелевої матриці.

Гідрофільно-гідрофобний баланс гідрогелів охарактеризовано з використанням теорії Флорі-Хаггінса і на основі досліджень по змочуванню гідрогелів розчинниками різної природи; показано, що саме помірно гідрофобні гелі мають оптимальну біосумісність стосовно іммобілізованих клітин та мікроорганізмів.

Встановлено механізм вибіркової сорбції лікарських препаратів гідрогелевими матрицями з активними ланками акрилової кислоти та механізм пролонгації їх вивільнення, в основі яких знаходиться утворення іонних зв'язків між амінними фрагментами лікарських препаратів та карбоксильними групами макромолекулярних матриць та їх наступний гідроліз.

За результатами дослідження термодеструкції гідрогелів сформульовано критерії одержання екологічних та токсикологічно безпечних гелевих систем медичного призначення.

На основі проведених досліджень отримані нанореакторні гелеві системи у вигляді монолітних ультрапористих плівок, пластифікованих гелів та високодисперсних гелевих порошків з адресним пролонгованим вивільненням широкого спектру лікарських препаратів.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено колоїдно-хімічні основи спрямованого підбору мономерів та методів гелеутворення для отримання широкого спектру гідрогелів медичного призначення. Встановлено взаємозв'язок між вмістом дисперсної фази в гідрогелях, їх консистентним станом та ступенем їх наповнення колоїдними наночастками і експлуатаційними властивостями різноманітних гідрогелевих виробів медичного призначення. На основі проведених досліджень розроблено (та захищено патентами України та Росії) методи отримання протиопікових гідрогелевих матеріалів з мазеподібною консистенцією, лікарських форм місцевої дії з пролонгованим вивільненням інкорпорованих хіміотерапевтичних засобів, гідрогелевих дренажів для загоювання гнійних ран, гідрогелевих матеріалів для ендопротезування, гідрогелевих носіїв для культивування стовбурових клітин та штучного еквіваленту шкіри на їх основі, та нові методи глибокої очистки гідрогелів медичного призначення від токсичних залишкових мономерів.

Проведені дослідження по створенню гідрогелевих нанореакторів для формування колоїдного срібла дозволили розробити та впровадити у виробництво антипарадонтозні стоматологічні аплікатори (ТУ У 24.5 - 05834678 - 001 - 2002, узгоджені з Головним санепідуправлінням МОЗ України 3.09.2002 р. № 5.10/31553).

Особистий внесок здобувача. Автору належать наукові ідеї та теоретичні положення, що виносяться на захист. Проведення основних експериментів, узагальнення одержаних результатів, формулювання висновків виконано автором особисто. Запропоновані ідеї та методичні підходи для постановки і проведення експериментів, приймалася особиста участь у проведенні експериментальних досліджень. Експериментальні дані були отримані разом з м.н.с. Комарським С.А., інж. Ступаренко Г. Б., інж. Смілянець О.П., пров.інж. Полторацькою Т.П., інж. Косенко О.А., м.н.с. Пасмурцевою Н.О., під безпосереднім науковим керівництвом здобувача. Вибір теми, визначення мети і завдань дослідження, математична обробка, аналіз, інтерпретація та узагальнення одержаних результатів, а також формулювання основних положень і висновків проведені самостійно. Результати досліджень, виконаних у співавторстві, отримані за участю автора на всіх етапах. Автор висловлює глибоку вдячність своєму науковому консультанту - д.х.н., професору З.Р.Ульберг.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи доповідались на 101-му з'їзді Фарадеєвського хімічного товариства (Париж, Франція, 1995); на Європейській конференції з макромолекулярної фізики (Балатоншепляк, Угорщина, 1995); на I міжнародному симпозіумі “Розробка та впровадження нових полімерних імплантантів для пластичної хірургії” (Київ, 1996); на Науковій Сесії Відділення хімії НАН України, присвяченій 80-річчю Національної академії наук України (Харків, 1998); на V національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999); на 9-й Міжнародній конференції з використання полімерів у медицині (Кремс, Австрія, 2000); на VIII Міжнародній конференції з ресурсозбереження (Київ, 2001); на II Міжнародній конференції “Колоід-2003” (Мінськ, Білорусія, 2003); на Сесії наукової ради з питань колоїдної хімії та фізико-хімічної механіки Російської Академії Наук (Москва, Росія, 2004); на Х Української конференції з високомолекулярних сполук (Київ, 2004); на I Міжнародній науково-технічній конференції “Проблеми хіммотології” (Київ, 2006); на науковій конференції “Аналітичний контроль якості та безпеки продукції промислового виробництва і продовольчої сировини” (Одеса, 2006); на XI Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Полтава, 2006), на Міжнародній конференції “Колоїдні системи. Властивості, матеріали, застосування” (Одеса, 2006), на X Українсько-Польському Симпозіумі “Теоретичні та експериментальні дослідження поверхневих явищ та їх технологічних застосувань” (Львів, 2006), на XXI Міжнародному симпозіумі з фізико-хімічних методів сепарації (Торунь, Польша, 2006)

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 45 наукових робіт, з них 24 статті у спеціалізованих наукових виданнях, 6 патентів на винахід та 15 тез доповідей на вітчизняних та міжнародних конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 307 сторінках та складається зі вступу, 7 розділів, висновків і списку використаної літератури, що включає 432.джерела на 41 сторінці. Вона проілюстрована 8 таблицями, 109 рисунками. Містить 6 додатків (15 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі обгрунтовано актуальність теми, сформульовано мету та завдання дослідження, відображено наукову новизну та практичне значення одержаних результатів.

У першому розділі наведено огляд літератури за темою дисертації, присвячений сучасним уявленням про методи формування гелевих систем та їх класифікацію, будову та колоїдно-хімічні властивості, а також приклади використання у різноманітних галузях людської життєдіяльності, перш за все у медицині.

У другому розділі описані об'єкти та методи дослідження. Синтез гідрогелів на основі акрилових мономерів здійснювали з використанням методу радикальної кополімерізації, при кімнатній температурі, переважно у водному середовищі, в присутності зшиваючого агенту та окисно-відновної ініціюючої системи, причому співвідношення мономерів, частота зшивання та вміст зшитого полімеру в гідрогелі варіювався у широких межах.

Ступінь набухання гідрогелів визначали ваговим методом та обраховували за формулою

Q=(mн -mс)/mс, (1)

де mн та mс - маса набухлого та висушеного зразка відповідно.

Експерименти по сорбції та вивільненню лікарських препаратів здійснювали з використанням УФ-спектрофотометра “SPECORD-M40” (Німеччина).

Сорбцію гідрогелями водяної пари вивчали в стандартній адсорбційній установці з вагами Мак Бена, системами термостатування, вакуумування, напуску пари та вимірювання тиску. Досліди проводили при температурі 293 К. Досліди по вивченню сорбції органічних розчинників проводили з використанням ексікаторного методу.

Природу взаємодії гідрогелевої матриці з гідроксилапатитовими наповнювачами вивчали за допомогою ІЧ-спектрофотометра “SPECORD-IR-75” (Німеччина).

Величини пенетрації для гідрогелів вимірювали за допомогою пенетрометра Річардсона. Реологічні криві були отримані при 20 оС шляхом вимірювання залежності в'язкості та напруги зсуву від швидкості деформації на ротаційному віскозиметрі “Реотест-2” (Німеччина).

Дослідження стану води у гідрогелях здійснювалось методом диференційної скануючої калориметрії з використанням мікрокалориметра ДСМ-2М при швидкості сканування 4 град/хв, фіксуючи фазові переходи при плавленні льоду.

Дослідження процесів термодеструкції гідрогелів здійснювали за допомогою мас-спектрометру МХ-7304А (Україна). Для контролю глибини очистки гідрогелів від залишкових мікрокількостей мономерів, що не прореагували, використовували рідинний хроматограф виробництва фірми “Waters” (США), оснащений діодно-матричним спектрофотометричним детектором та колонкою з Nucleosil C 18 (25 х 4 мм).

Мікрофотографії поверхні висушених шляхом ліофільної сушки гідрогелевих зразків отримували методом електронної мікроскопії з попереднім виготовленням двоступінчатих платино-вугільних реплік.

Третій розділ присвячено вивченню процесів взаємодії гідрогелів з розчинниками різноманітної природи (як у об'ємній фазі, так і в паровій) та дослідженню стану води в гідрогелях.

Як механічні, так і дифузійні властивості гідрогелів визначаються перш за все процесами взаємодії між їх макромолекулярними ланцюгами та розчинником (або, іншими словами, між дисперсною фазою та дисперсійним середовищем) і тому такі суттєві параметри гідрогелів, як міцність, м'якість, пролонгуюча здатність та ін. знаходяться у тісному взаємозв'язку з їх набуханням, яке, у свою чергу, може зазнавати різких (у десятки раз) змін під впливом незначних коливань у хімічному складі гідрогелів або оточуючого їх розчинника.

Було встановлено взаємозв'язок між структурою (ко)полімерних гідрогелів та характером їх взаємодії з розчинниками різної природи, а саме, продемонстровано, що поведінка гідрогелів у контакті з рідинами залежить від їх мономерного складу, частоти зшивання, вмісту зшитого полімеру в гелі, його консистентного стану, ступеня наповнення композитних гелів, наприклад, наночастками благородних металів, природи розчинника, а також фазового стану, в якому перебуває розчинник.

Зі збільшенням вмісту зшитого полімера в гелях ступінь їх набухання зменшується, що можна пояснити погіршенням сольватації макроланцюгів розчинником та стеричними перешкодами для розсування ланцюгів. При цьому високодисперсні гідрогелі з 5 %-им вмістом зшитого полімеру набухають на порядок більше, ніж у випадку 20 %-ого вмісту (рис. 1)

Ще більше залежить від концентрації дисперсної фази рівноважний водовміст пластичних гідрогелів. Так, при зменшенні загальної концентрації полімеру в рідкозшитому гелі (САК=10 %, СМБА=0.05 %) з 9 до 3 % його рівноважне набухання збільшувалось майже в 50 разів, що суттєво впливало як на його консистенцію, так і на дифузійні властивості.

Зі збільшенням концентрації акрилонітрильних ланок у його кополімерах з гідрофільними акриламідом та акриловою кислотою рівноважне набухання у воді та водних розчинах також знижується, причому при вмісті гідрофобного комономеру понад 10-12 % спостерігається різкий фазовий перехід до сколапсованого стану.

Дещо складнішим виявився вплив на набухання гелю, що спричинюється вмістом ланок акрилової кислоти. Виявилось, що поведінка гідрогелів з різним консистентним станом підкоряється різним закономірностям (рис. 2). Якщо для більшості кополімерних гідрогелів у високодисперсному стані характерно монотонне збільшення водовмісту зі зростанням концентрації ланок акрилової кислоти, то для гідрогелевих плівок та мазеподібних гелів характерна екстремальна залежність з максимумом біля 30 %-го вмісту, після чого ступінь набухання гідрогелів знижується, через зближення полімерних ланцюгів за рахунок утворення системи водневих зв'язків. Слід відзначити, що при цьому ступінь набухання високодисперсних та мазеподібних гідрогелів досягає величин на один-два порядка більших, ніж у випадку монолітних пластин з тим же вмістом зшиваючого агенту, що мають більш жорстку та впорядковану структуру.

Стосовно усіх досліджених гідрогелевих систем було встановлено, що зі зростанням концентрації зшиваючого агенту рівноважна ступінь набухання зменшується, що зумовлено скороченням середньо-статистичних відстаней між макромолекулярними ланцюгами та зменшенням кількості рідини, що вони утримують. Вплив частоти зшивки на набухання має нелінійний характер. Наприклад, у випадку мазеподібних протиопікових гелів найбільш різке зниження сорбційної ємності спсостерігається при збільшенні концентрації зшиваючого агента в діапазоні від 0,02 до 0,03 %, а подальше чотириразове зростання його концентрації вже не зумовлює значного впливу на величину набухання. Аналогічний вплив вмісту зшиваючого агента спостерігається і у випадку гідрогелів, що синтезовані у вигляді монолітних пластин. Найбільш різке зниження водовмісту при набуханні у розчинниках з різною величиною рН має місце у діапазоні концентрацій зшиваючого агенту 0,0052-0,066%. При подальшому, практично десятиразовому збільшенні концентрації зшиваючого агента, його вплив на рівноважну ступінь набухання вже не є домінуючим.

Проаналізуємо детальніше ще один фактор, що впливає на набухання кополімерних гелів - величину рН оточуючого їх розчина. Зі збільшенням вмісту в гідрогелях ланок акрилової кислоти їх ступінь набухання по мірі росту величини рН зростає (рис. 3), що пояснюється руйнуванням системи водневих зв'язків, які утримуюють систему у компактному стані, та взаємним відштовхуванням іонізованих карбоксилатних груп. Відмітимо, що гомополіакриламідний гель практично не змінює величини свого набухання зі зростанням величини рН, за винятком набухання у сильнолужних розчинах, при якому спочатку відбувається частковий гідроліз амідних груп до карбоксильних.

При набуханні у сильнокислому середовищі (0,1 N HCl), коли дисоціація карбоксильних груп пригнічується, залежність ступеня набухання від концентрації ланок акрилової кислоти має екстремальний характер і зниження ступеня набухання досягає максимума при вмісті карбоксильних груп 40-60%, після чого спостерігається незначне збільшення означеного параметру. Вказана тенденція, що спостерігалася для всіх досліджених концентрацій зшиваючого агента, найяскравіше виявляється у випадку рідкозшитого гідрогелю. Очевидно, при більшому вмісті іоногенних карбоксильних груп частина з них все ж таки залишається в іонізованному стані, наслідком чого є деяке зростання набухання, тоді як при меншому вмісті карбоксильних груп їхня іонізація повністю пригнічується і реалізується найбільш компактна конфігурація поліелектролітної макромолекули, стабилізована водневими зв'язками.

Можливість використання гідрогелевих носіїв у стоматологіі тісно пов'язана з їхньою спроможністю різко змінювати ступінь набухання і, як наслідок, дифузійні характеристики, при невеликій зміні рН. Залежність ступеня набухання кополімерних гідрогелів на основі акриламіду і акрилової кислоти досліджувалася нами у діапазоні рН від 1.68 до 12.45 (рис.4). Як видно, набухання гомополіакриламідного гелю практично не залежить від величини рН, тоді як ступінь набухання кополімерних гідрогелів, що містять ланки акрилової кислоти, збільшується зі зростанням рН, досягаючи максимуму при рН=9.18.

Діапазон зміни ступеня набухання зростає зі збільшенням вмісту карбоксильних груп у гідрогелі і зменшується зі збільшенням концентрації зшиваючого агента, що пояснюється загальним підвищенням жорсткості полімерного каркасу зі збільшенням частоти зшивки. Різке зменшення ступеня набухання кополімерних гідрогелів при рН=12.45 (насичений розчин Са (ОН)2) пояснюється фазовим переходом гідрогелю до сколапсованого стану внаслідок утворення, поряд з ковалентними зшивками, ще й іонних, за участю карбоксильних груп двох сусідніх полімерних ланцюгів і двовалентного іону кальцію.

На основі синтезованих високодисперсних гідрогелів були отримані нанореактори для формування стабілізованих нанорозмірних часток колоїдного срібла, магнетита, силікатів та гідроксилапатита. При цьому у поровому просторі гідрогелів утворювались продукти за наступними схемами:

Na₂Si₃O₇+ CaCl₂- CaSi₃O₇

Размещено на http://www.allbest.ru/

11

Размещено на http://www.allbest.ru/

Оскільки частина порового простору гелів при цьому заповнюється ненабухаючими елементами, їх рівноважний водовміст у порівнянні з ненаповненими гелями дещо знижується (рис. 5), однак, залишається достатнім, щоб наповнені наночастками гранули, що мають відповідно бактерицидні та магніто-керовані властивості, могли використовуватись для ефективного поглинання раневого ексудату та насичення значними кількостями хіміотерапевтичних засобів. Гідрогелі зі сформованими наночастками гідроксоапатиту мають дещо менший рівноважний водовміст (близько 10 %), що не перешкоджає їх використанню для протезування кісткової тканини.

Дослідження набухання рідкозшитих мазеподібних гідрогелів, виконане при різних температурах (в діапазоні від 273 до 348 К) дозволило встановити топологічні параметри макромолекулярних сіток гідрогелів у залежності від їх хімічного складу та оцінити їх гідрофільність, мірою якої є константа Хаггінса, що характеризує взаємодію полімера з розчинником. По мірі зростання вмісту іоногенних карбоксильних груп у кополімерному гідрогелі (рис. 6) величина параметра взаємодії зменшується (крива 2), що свідчить про “покращення” якості розчинника стосовно гідрогеля та про все більше заповнення міжланцюгового простору водою. Водночас, величина середньої молекулярної маси Мс ланки, яка розміщена між двома сусідніми зшивками, по мірі зростання вмісту акрилової кислоти збільшується (крива 1), що можна пояснити зниженням ефективності зшивання у випадку гетерогенного кополімерного гідрогелю у порівнянні з гомополіакриламідним.

Зі зростанням концентрації зшиваючого агенту величина параметра взаємодії Хаггінса зростає, що пояснюється “погіршенням” якості розчинника для сильнозшитої полімерної макромолекули, що перебуває у компактному стані. Величина Мс при цьому прогнозованим чином зменшується приблизно на порядок (таблиця 1). Виходячи зі знайдених величин Мс та використовуючи рівняння

N=Adp/Мс (1)

J=Adp/2Мс, (2)

де А - число Авогадро, dp - густина сухого полімера,

можна обрахувати такі топологічні параметри макромолекулярної сітки, як число ланцюгів N та число вузлів J в 1 см 3 зшитого полімера. Як було встановлено у результаті проведених розрахунків, кількість вказаних топологічних елементів макромолекулярної сітки зростає зі збільшенням концентрації зшиваючого агента та зменшується по мірі росту вмісту ланок акрилової кислоти (таблиця 1).

З використанням рівнянь

e=dp/Мс (3)

t = Сf/2 (4)

де С - концентрація зшиваючого агента, f - його функціональність, dp - густина полімера, було розраховано ефективну e та теоретичну t густину зшивки. На основі співставлення знайдених параметрів можна зробити висновок, що лише зшивання гомополіакриламідного гелю відбувається з високою ефективністю, а по мірі росту концентрації акрилової кислоти в композиції ефективність процесу зшивання різко зменшується. Вказаний ефект пояснюється значними відмінностями в константах кополімерізації мономерів (акриламіда, акрилової кислоти та N,N'-метилен-біс-акриламіда), а також тим, що при полімерізації у розбавлених розчинах частина зшивок використовується не за призначенням, а, наприклад, замикається сама на собі, утворюючи петлі.

У результаті проведених досліджень було сформульовано критерії, які дозволяють цілеспрямовано впливати на набухання кополімерних гідрогелів у розчинниках різної природи. Завдяки цьому вдалося синтезувати гідрогелі, які не тільки набухають у водних середовищах, але й відрізняються високою сумісностю з органічними розчинниками, що дозволяє поширити сферу їх застосування на створення трансдермальних терапевтичних систем для пролонгованого вивільнення малорозчинних та нерозчинних у воді лікарських препаратів. Для досягнення вказаної мети було синтезовано та досліджено три серії кополімерних гідрогелів - на основі акриламіду та акрилової кислоти, акриламіду та акрилонітрилу і акрилової кислоти та акрилонітрилу. Набухання вивчалося у воді, фізіологічному розчині, етанолі, водно-етанольних сумішах та у диметилсульфоксиді (ДМСО), який, як відомо, здатний проникати через біологічні мембрани і використовується у медицині для трансдермального транспорту ліків. Поведінка усіх трьох серій при набуханні у водних середовищах цілком прогнозована - у фізіологічному розчині вони переважно набухають менше, ніж у дистильованій воді (рис.7), а зі збільшенням у кополімерній композиції частки гідрофобного акрилонітрила ступінь набухання у вказаних розчинниках неухильно зменшується (рис.8).Частота зшивки полімерних сіток також спричиняє прогнозований вплив на набухання гідрогелів і зі збільшенням концентрації зшиваючого агента ступінь набухання усіх без винятку кополімерних систем зменшується.

Таблиця 1

Топологічні параметри та густина зшивки гідрогелів різного складу

Як видно з рис.7, гідрогелева система акриламід-акрилова кислота, починаючи приблизно з 20 %-ного вмісту карбоксильних груп, виявляє різке збільшення набухання в етанолі і, особливо, у ДМСО, перевищуючи набухання у водних розчинах, що взагалі нетипово для традиційних гідрогелів, котрі, як відомо, набухають у воді та колапсують в органічних розчинниках. Відмітимо, що неіоногенні гомополіакриламідні гелі зовсім не набухають в етанолі та ДМСО.

Цікаво також, що починаючи приблизно з 60 %-ного вмісту карбоксильних груп в кополімерному гідрогелі його ступінь набухання у 50 %-ному етанолі вища за ступінь набухання у чистому етанолі і чистій воді. Можна припустити, що кожна функціональна група додає свій адитивний внесок до сумарного набухання системи, сольватуючись молекулами “гарного” по відношенню до неї розчинника.

Щодо системи акриламід-акрилонітрил (рис.8), то в етанолі вона не набухає у всьому дослідженому діапазоні концентрацій, що можна пояснити відсутністю заряджених ланок у неіоногенній макромолекулярній сітці. Водночас, при набуханні в ДМСО, уже починаючи приблизно з 20%-ого вмісту акрилонітрила, спостерігається фазовий перехід із сколапсованого до набухлого стану, і при 50%-ному вмісті акрилонітрила ступінь набухання гелю в ньому вища, ніж у воді, приблизно на порядок.

ДМСО має найбільшу сольватуючу здатність також по відношенню до третьої дослідженої нами кополімерної системи - на основі акрилової кислоти та акрилонітрилу. Зниження набухання в цьому розчиннику зі збільшенням долі гідрофобного акрилонітрилу є незначним. В усьому дослідженому інтервалі концентрацій ступінь набухання кополімерного гідрогелю в етанолі перевищує ступінь набухання у воді (у 3-4 рази).

Гідрогелі здатні сорбувати вологу не тільки з об'ємної фази, але й з парової. Ізотерми сорбції та десорбції, отримані для гідрогелевих плівок з еквімолекулярним співвідношенням акриламіду та акрилонітрилу, наведені на рис. 9. Ізотерми для гідрогелів іншого складу мають подібний профіль і також утворюють петлі гістерезису, форма яких дозволяє віднести їх до третього типу за класифікацією Брунауера, що характерна для нерівномірно пористих сорбентів мінерального походження.

Криві десорбції при Р/РS>0 відсікають на осі ординат “залишкову” величину адсорбції, що досягає максимальної величини (біля 15 % від початково сорбованої кількості пари) у випадку гідрогеля на основі 100 %-вої акрилової кислоти. Вказаний ефект пояснюється тим, що у випадку вказаного гідрогеля значна кількість води знаходиться у зв'язаному стані, включаючись до сольватних оболонок макромолекул та утворюючи водневі зв'язки з карбоксильними групами.

Виходячи з виміряних величин сорбції та десорбції водяної пари було розраховано криві розподілу пор за їх радіусами. Було встановлено, що форма кривих розподілу, близька до гаусової, спостерігається у випадку обох гомополімерних матеріалів (як на основі акриламіду, так і на основі акрилової кислоти) при цьому превалюючий розмір пор складає 4,1 та 4,7 нм відповідно. Стосовно гідрогеля, що містить 25 % акрилової кислоти, гаусова форма кривої значно спотворюється, а для гідрогелів з 50 %-вим та 75 %-вим вмістом акрилової кислоти, внаслідок їх значної гетерогенності, взагалі характерний бімодальний розподіл, проілюстрований для випадку гідрогеля з еквімолекулярним співвідношенням ланок на рис. 10.

Виміряні величини сорбції водяної пари при Р/РS =1 знаходяться у діапазоні 19-32 ммоль Н2О/г сухого сорбента. Характерно, що максимальну сорбційну здатність мають гомополімери акриламіду та акрилової кислоти, а мінімальна сорбційна здатність притаманна гідрогелю з еквімолекулярним співвідношенням ланок акриламіду та акрилової кислоти, що вірогідно пояснюється підвищенням щільності упаковки макромолекули зі статистичним розподілом ланок акриламіду та акрилової кислоти, та, як наслідок, зниженням їх доступності для дифундуючих молекул води. При переході від гомополіакриламідного гелю до гідрогелю на основі акрилової кислоти спостерігається зменшення (приблизно в 2 рази) питомої поверхні, що пояснюється наявністю розгалуженої системи водневих зв'язків, які сприяють переходу макромолекули до компактного стану.

Адсорбція водяної пари була також вивчена стосовно дрібнодисперсних кополімерних гідрогелів на основі акриламіду та акрилової кислоти з діаметром часток близько 0,5 мм. Встановлено, що зі зростанням частки ланок акрилової кислоти в гідрогелевій матриці середній радіус пор зростає, досягаючи у випадку гомополімерного гідрогелю на основі акрилової кислоти величини 17,35 нм, що більш ніж у п'ять разів перевищує середній радіус пор у дрібнодисперсному гомополіакриламідному гелі. В той же час, зі збільшенням долі ланок акрилової кислоти питома поверхня гідрогелів зменшується, що може пояснюватись незначним внеском більших за розміром пор в сумарну сорбцію та питому поверхню. Процеси взаємодії високодисперсних гідрогелів з водою були досліджені з використанням методу диференційної скануючої калориметрії, виходячи з отриманих ендодерм плавлення льоду в гідрогелях. Встановлено, що зі зростанням вмісту карбоксильних груп у гідрогелях вміст зв'язаної (незамерзаючої) води у них значно зростає і, у випадку гелів з концентрацією ланок АК більшою за 80 %, вміст зв'язаної води зі зміненою структурою, що включена до сольватних оболонок гідрофільних функціональних груп, майже на порядок перевищує вміст об'ємної води.

Для оцінки гідрофільно-гідрофобного балансу в гідрогелях, що значною мірою визначає їх біосумісність, а також механічні та дифузійні характеристики, було проведено вивчення їх змочування у розчинниках різної полярності.

В результаті проведенних досліджень було встановлено, що краєвий кут змочування гомополіакриламідного гелю у межах похибки практично не залежить від природи розчинника і складає 14±10 о. Це може пояснюватись тим, що на поверхні геля присутні як гідрофільні СО-NH2-групи, так і гідрофобні метиленові групи макромолекулярної сітки. По мірі заміщення в поліакриламідному гелі амідних груп на гідрофобні нітрильні його вільна поверхнева енергія, так само як і змочуваність полярними рідинами зменшується і у випадку гідрогелю зі 100 %-им вмістом акрилонітрильних ланок відповідні краєві кути зростають до 50-60 о.

Четвертий розділ присвячено дослідженню механічних та реологічних властивостей гідрогелів. В якості міри об'ємно-механічних властивостей пластифікованих мазеподібних протиопікових гідрогелів, які в першу чергу відповідальні за вказані експлуатаційні параметри, нами було вибрано пенетрацію, що виражається глибиною занурення у масу гідрогелю стандартного конуса за 5 сек при 25 оС. У результаті проведених медико-біологічних випробувань нами було встановлено, що вказаний параметр повинен бути не меншим за 150 одиниць, оскільки інакше твердість отриманих гідрогелів вже не дозволяє досягати тієї атравматичності, завдяки якій їх можна використовувати в якості протиопікових покриттів. Вплив хімічного складу мазеподібних гідрогелів було нами досліджено у взаємозв'язку з коефіцієнтом набухання, що моделює здатність гідрогелю до поглинання раневого ексудату.

Зі збільшенням вмісту твердої фази в гідрогелях їх ступінь набухання знижується, причому найбільш різко - практично на порядок - у діапазоні від 3 до 12 %. Подальше збільшення сумарної концентрації вже не спричинює такого помітного зниження ступеня набухання. Зазначимо, що гідрогелеві матеріали з м'якістю (пластичністю), що дозволяє їх використовувати для отримання протиопікових покриттів, можуть бути отримані при сумарному вмісті твердої фази у гідрогелі, що не перевищує 6-7 %.

Частота зшивки гідрогелів також суттєво впливає на їх сорбційну ємність та консистентний стан (рис. 11). Зі збільшенням концентрації зшиваючого агента - N,N'-метилен-біс-акриламіда - ступінь набухання гідрогелевих кополімерів монотонно зменшується, що можна пояснити скороченням міжланцюгових відстаней та зменшенням кількості рідини, що утримується в гідрогелі. Зі зменшенням ступеня набухання гідрогелів корелює і зменшення їх м'якості. При цьому гідрогелеві матеріали з поглинаючою здатністю та консистентним станом, що дозволяють використовувати їх для отримання протиопікових покриттів, можуть бути отримані при концентрації зшиваючого агенту, що не перевищує 0,05 %.

Третій параметр хімічного складу пластичних мазеподібних гідрогелів, що суттєво впливає на їх придатність для створення протиопікових покриттів, це співвідношення мономерів (акриламіду та акрилової кислоти). Як було встановлено в результаті проведених досліджень, матеріали з оптимальними параметрами можуть бути синтезовані на основі гідрогелевої матриці, що містить 10-15 % акрилової кислоти.

Детальніше об'ємно-механічні властивості гідрогелів були досліджені методом ротаційної віскозиметрії. На рис. 12 зображені залежності в'язкості полімерних гідрогелів,що містять 10 мас. % АК, від напруги зсуву для п'яти зростаючих концентрацій (від 0,025 до 0,4 мас.%) зшиваючого агента. У дослідженому діапазоні в'язкість гідрогелів різко знижується уже при невеликому зростанні напруги зсуву Р (від 10-20 до 50-100 Па) та швидкості зсуву Dr (від 1 до 27-48,6 с-1). Зі збільшенням частоти зшивки в'язкість незруйнованих гелів має тенденцію до зростання, досягаючи максимуму в області концентрацій зшиваючого агенту 0,2-0,4 мас.%. При концентраціях зшиваючого агенту 0,1; 0,2 та, особливо, 0,05 мас. % для гідрогелів вказаної серії характерно дилатантне зростання в'язкості зі збільшенням напруги зсуву. В той же час, для гідрогелів з концентраціями зшиваючого агенту 0,025 та 0,4 мас.% дилатансія нехарактерна. По мірі заміщення амідних груп у кополімерних гідрогелях на карбоксильні в'язкість незруйнованих гелів різко зменшується (у порівнянні з поліакриламідним гелем - у 3-4 рази).

Аналіз залежностей напруги зсуву гідрогелів від швидкості зсуву, наведених на рис. 13 та аналогічних залежностей, отриманих для гідрогелевої серії з постійною концентрацією зшиваючого агенту та перемінною концентрацією ланок акрилової кислоти, дозволили охарактеризувати структуру гідрогелів при механічному впливі (Таблиця 2) і показати, що найменша здатність до релаксації напруг характерна для гідрогелів з високим вмістом зшиваючого агента і для гомополіакриламідного геля.

Було також досліджено вплив кількості сорбованої води гомополіакриламідним гелем та кополімерним гідрогелем на основі акриламіду та акрилової кислоти (САА:САК=9:1) на їх реологічні параметри. В'язкість як гранично зруйнованої, так і незруйнованої гідрогелевої структури зі збільшенням водопоглинання гідрогелів має тенденцію до зменшення (рис. 14).

У п'ятому розділі розглянуті сорбційні та дифузійні властивості гідрогелів по відношенню до широкого спектра хіміотерапевтичних засобів.

Проведені дослідження абсорбційних і дифузійних властивостей гідрогелів, отриманих нами у вигляді монолітних пластин, дали можливість розробити антиглаукомні очні плівки. Специфічна взаємодія між гіпотензивним препаратом пілокарпіном і полімерною матрицею підтверджується значним концентруючим ефектом, що спричиняють на розчини пілокарпіна кополімерні гідрогелі на основі акриламіду і акрилової кислоти (рис.15, крива 1). Видно, що якщо у випадку гомополіакриламідного гелю коефіціент розподілу не перевищує 1,5, то для кополімерного гідрогелю він зростає до 7,5. Таким чином, якщо у випадку поліакриламідного гелю більша частина ліків вводиться у полімер завдяки його набуханню в розчині лікарського препарата, то у випадку кополімерних гідрогелів означений процес буде доповнюватися вибірковою сорбцією на активних кислотних групах полімерної макромолекули.

Результатами досліджень продемонстровано, що для усіх досліджених гідрогелів швидкість вимивання пілокарпіна зменшується з часом. У перші хвилини швидкість вимивання дуже велика, особливо у випадку гомополіакриламідного гелю, і становить на 5-у хвилину близько 7 %/хв. Зі збільшенням вмісту у гідрогелі карбоксильних груп, що зв'язують молекули пілокарпіну і поступово гідролізуються з його вивільненням, швидкість вимивання значно уповільнюється, складаючи на 5-у хвилину для 15 %-ного вмісту ланок акрилової кислоти приблизно 2,5 %/хв, для 35 %-ного вмісту - приблизно 1,5 %/хв, а для 45 %-ного вмісту - 0,5 %/хв, тобто у початковий період швидкість вимивання пілокарпіну більш ніж на порядок вища, у випадку відсутності його взаємодії з полімерною макромолекулою. З часом швидкість вимивання пілокарпіну з кополімерних гідрогелів на основі акриламіду і акрилової кислоти стабілізується на рівні 0,02 %/хв (приблизно 1 % за годину).

Таблиця 2

Реологічні характеристики досліджених кополімерних гідрогелів

Принципові відмінності в механізмі сорбції та утримування пілокарпіну гідрогелями, що містять карбоксильні групи, і неіоногенним поліакриламідним гелем зумовлюють і відмінності в кінетиці його вимивання (рис. 16). Якщо за 1 годину з гомополіакриламідного гелю виводиться вже близько 80 % поглинутого пілокарпіну, то з гідрогелю, що містить 15% ланок акрилової кислоти до означеного моменту часу виводиться близько 20 %, а з гідрогелю з 45 %-ним вмістом карбоксильних груп - всього 6 %, і навіть через 17 годин у гідрогелі утримується близько 75 % від початкової кількості лікарського препарату.

Знайдені значення коефіціентів дифузії пілокарпіна демонструють принципові відмінності між гомополіакриламідним гелем і кополімерними гідрогелями, що містять активні карбоксильні групи. Щодо випадку останніх, то коефіціенти дифузії пілокарпіну приблизно на два порядки нижчі (відповідно 10-6-10-7 і 10-8 - 10-9 см2/с), наслідком чого і є пролонговане вивільнення препарату. З часом значення коефіціентів дифузії послідовно зменшуються, що може пояснюватись характерною для органічних речовин залежністю коефіціентів дифузії від їхнього вмісту в мембрані. У напівлогарифмічних координатах (рис. 17) залежності коефіціентів дифузії пілокарпіну від часу для кополімерних гідрогелів на основі акриламіду та акрилової кислоти мають характерний злам. До його появи переважний вклад у вивільнення пілокарпіну вносить вимивання препарату, не зв'язаного з полімерною матрицею специфічною взаємодією, а після - вимивання, якому передує гідроліз іонних зв'язків між молекулами пілокарпіну і карбоксильними групами, що выдбувається зі значно меншою швидкістю. Як показує проведена через місця зламу умовна пряма, чим вищий вміст іоногенних груп у полімерній матриці, тим раніше починає реалізовуватись другий механізм вивільнення. Слід відзначити, що вимивання пілокарпіну з гомополіакриламідного гелю відбувається виключно за першим механізмом, тому що відсутня хімічна взаємодія між лікарським препаратом і полімерною матрицею.

Заповнення міжланцюгового простору в поліакриламідних гелях взаємопроникаючими сітками призводить до їх значного зміцнення (внаслідок підвищення частки в одиниці об'єму гідрогелю полімерних ланцюгів, що несуть навантаження), а також суттєво впливає на їхні дифузійні характеристики. На рис. 18 наведені параметри, що характеризують кінетику і швидкість вивільнення антиглаукомного гіпотензивного препарату пілокарпіну гидрохлориду з очних лікарських плівок, виготовлених з поліакриламідного гелю, з кополімерного гідрогелю на основі акриламіду і акрилової кислоти і з взаємопроникаючих сіток, що містять іоногенні карбоксильні групи. Ми бачимо, що з введенням до поліакриламідного гелю іоногенних карбоксильних груп, які утворюють з молекулами азотистої основи пілокарпіну іонні зв'язки, поступово гидролізуються з вивільненням лікарського засобу, дифузія уповільнюється. Так, якщо з очної лікарської плівки на основі поліакриламідного гелю за 1,5 год виділяється близько 82 % поглинутого пілокарпіну, то з очної плівки, що містить 50 % акрилової кислоти - лише 41 % (СМБА=0,075 %). Обмеження розмірів порового простору в гідрогелях при утворенні взаємопроникаючих сіток також впливає на уповільнення дифузії лікарського засобу. Так, з очної лікарської плівки, виготовленої на основі взаємопроникаючої сітки на основі акриламіду і акрилової кислоти до зазначеного проміжку часу вимилося лише 16% поглинутого антиглаукомного препарату, а 82 % вимивання було досягнуто більш ніж через три доби.

Розглянемо сорбційні та дифузійні характеристики розробленого нами пластичного мазеподібного гелевого покриття стосовно лікарських препаратів, що широко використовуються для заживлення ран та опіків, перш за все, бактерицидів та знеболюючих,. Ця рідкозшита гелева матриця (СМБА=0,06 %) на основі акриламіду та акрилової кислоти ефективно сорбує бактерицидний препарат хлоргексидин та місцеве знеболююче лідокаїн. Зі збільшенням концентрації ланок акрилової кислоти ефективність сорбції зростає і коефіцієнти розподілу у системі гідрогель-вода досягають 4-5 для лідокаїну та 25-30 для хлоргексидину (рис. 15, крива 3), а для гомополіакриламідного гелю відповідні показники не перевищують 1,5. Як уже зазначалось раніше, концентруючий ефект гідрогелевої матриці пояснюється утворенням іонних зв'язків між молекулами вказаних лікарських препаратів, що відносяться до азотистих основ, та карбоксильними групами кополімерного гідрогелю.

Завдяки присутності в кополімерному гелі іоногенних карбоксильних груп досягається пролонгація вивільнення з нього вказаних лікарських препаратів, що проілюстровано на рис.19.

Якщо з гомополіакриламідного гелю за 1 год вимилось близько 90 % від поглинутої кількості лідокаїна та хлоргексидину, то з копополімерного гелю, що містить 30 % ланок акрилової кислоти до вказаного проміжку часу вимилось лише 60 % хлоргексидину та 7 % лідокаїну, і навіть через добу їх вміст у гідрогелевій матриці складав 25 та 85 % відповідно.

Проведене колоїдно-хімічне моделювання процесу створення гідрогелевої матриці з оптимальними для лікування опікової хвороби властивостями дозволило створити атравматичний мазеподібний гелевий матеріал, що ефективно поглинає раневий ексудат, безболісно та рівномірно наноситься на уражену поверхню (та видаляється з неї), утворює захисний антимікробний бар'єр та пролонговано (протягом більше ніж доби) вивільнює комплекс медикаментозних препаратів бактерицидної та знеболюючої дії, сприяючи прискоренню загоєння опіків в середньому на 3 доби.

На основі потрійних гідрогелевих кополімерів акриламіда (АА), акрилонітрила АН) та акрилової кислоти (АК) були розроблені гідрогелеві аплікації для лікування артиритів та артозів. Стосовно лідокаїна, лінкоміцина, лідази, та діклофенака натрія, які широко використовуються в терапевтичному процесі, були продемонстровані вибіркова сорбція та пролонговане вивільнення вказаних лікарських препаратів. Якщо для гомополіакриламідного геля характерне спонтанне, практично одномоментне вивільнення лікарського препарата - більше 96 % його вивільнюється вже протягом перших трьох годин дифузії (рис. 20, крива 6) - то додаткове введення до базового гідрогеля нітрильних (крива 5) чи карбоксильних груп (крива 3) та, особливо, їх сумісне введення призводить до значного уповільнення дифузії цього лікарського препарату.

Суттєвий вплив на пролонгуючу здатність спричиняє фомування у комірках гідрогелевих нанореакторів колоїдного срібла (рис. 20, криві 2 та 4). Пролонгація при цьому досягається не тільки у випадку іоногенних матеріалів, але і стосовно систем, що не містять здатних до іонних взаємодій карбоксильних груп. Можливо, це відбувається внаслідок стеричних перешкод, що зазнає об'ємна молекула диклофенака натрія, та хімічних взаємодій присутніх у препараті функціональних груп з наночастками срібла. У результаті сумісного введення до гідрогелевої матриці нітрильних та карбоксильних груп, а також заповнення її нанокомірок колоїдним сріблом досягається зростання тривалості вивільнення діклофенака натрія до 6-7 діб (понад 150 год).