Механізми вивільнення лікарського препарата з неіоногенних нанореакторних систем та із матеріалів, що містять ланки акрилової кислоти, значно відрізняються. Для неіоногенних матеріалів (рис. 21, криві 4 та 5) характерні високі початкові величини коефіцієнту дифузії та його монотонне зниження зі зменшенням концентрації лікарського препарату. Для гідрогелевих матриць, що містять карбоксильні групи, які здатні утворювати іонні зв'язки з аміногрупою лікарського препарата, спостерігається початкове зростання величини коефіцієнта дифузії (протягом 5-7 годин) і лише після цього плавне зменшення. Перший етап дифузії лікарського препарату, напевне, пов'язаний зі зростанням його виділення з полімерної матриці внаслідок протікання гідролізу, а другий - з дифузією препарату, що вже вивільнився.

Отже, встановлено значне (на один-два порядки) уповільнення дифузії лікарських препаратів, інкорпорованих у нанореакторних гідрогелевих системах, що здатні утворювати хімічні зв'язки з молекулами дифузантів за механізмом іонної взаємодії.

На основі гідрогелевих нанореакторів з інкорпорованим колоїдним сріблом були отримані багатофункціональні системи доставки ліків, що поєднують високу пролонгуючу здатність до іммобілізованих препаратів зі сталим бактерицидним ефектом, зумовленим вивільненням срібла з середньою швидкістю близько 0,1 мкг/г за год, завдяки чому зберігається антимікробна активність срібла, однак, не перевищується його гранично допустима концентрація.

У результаті проведених досліджень було також показано, що адресна цілеспрямована дифузія численних лікарських засобів (диклофенаку натрію, метатрексата, трипсина, лінкоміцина тощо) може стимулюватись (та інтенсифікуватись) накладанням постійного електричного струму зі щільністю від 0,01 до 1 мА/см2. Наприклад, дифузія антибіотика лінкоміцина з гідрогелевого анода відбувається приблизно у 4 рази інтенсивніше, ніж з відповідного катода, що надає зручний та ефективний інструмент для локалізації дії препарату.

Шостий розділ присвячено використанню інструментальних методів аналізу (УФ-спектроскопія, мас-спектрометрія, високоефективна хроматографія) для вирішення проблеми створення екологічно безпечних гідрогелів.

Оскільки гідрогелі синтезують з досить токсичних мономерів, а в подальшому використовують у контактуючих з організмом людини виробах медичного призначення, необхідно вирішити проблему відмивки вказаних виробів від залишкових мікрокількостей мономерів, що не прореагували. Відмивку гідрогелів здійснювали шляхом екстрагування апірогенною водою при температурі 45 оС. Зміну промивної води здійснювали один раз на добу при співвідношенні маси геля до маси води 1:10. Чистоту відмивки контролювали з використанням методів УФ-спетроскопії та високоефективної рідинної хроматографії. Як показали проведені дослідження, відразу після синтезу поліакріламідного гелю вміст акриламіду в ньому доволі значний - близько 2000 мкг/г. Зі збільшенням тривалості відмивки вміст мономеру, що не прореагував, монотонно зменшується, складаючи на 6-7 добу 1-10 мкг/г, що не перевищує гранично допустимих концентрацій.

З метою вивчення термостабільності гідрогелів було проведено температурно-програмоване мас-спектрометричне дослідження в діапазоні температур від 30 до 800 оС та в діапазоні мас від 10 до 200 Дальтон. Досліджені діапазони з надлишком перекривають межі, суттєві для процесів термоліза гідрогелів як за масою, так і за температурою.

Встановлено, що для мас-спектрів всіх досліджених гідрогелів (як на основі (ко)полімерів акриламіду та акрилонітрилу, так і на основі (ко)полімерів акриламіду та акрилової кислоти) у межах температур від кімнатної до приблизно 250 °С характерна переважна присутність ліній, пов'язаних з виділенням води, перш за все з m/z 18 (Н2О+) та m/z 19 (оксонієвий іон Н3О+) (рис.22). Втім, починаючи приблизно з температури 350 °С для гідрогелів характерне виділення летких компонентів, пов'язаних з відщепленням СО та фрагментів амідної і карбоксильної групи.

Враховуючи те, що досліджені гідрогелі використовують для потреб медицини, процес термодеструкції аналізувався нами з точки зору виявлення продуктів деполімерізації, перш за все, високотоксичних акрилових мономерів. Було показано, що в температурному діапазоні до 350 оС, що з надлишком перекриває діапазон температур, при яких гідрогелі можуть експлуатуватися, чи впливу яких вони можуть зазнавати у процесі виготовлення та обробки (наприклад, при паровій стерилізації), лінії з m/z 53, 71 и 72, що відповідають мономерним акрилонітрилу, акриламіду та акриловій кислоті не проявляються, що свідчить про відсутність деполімерізації, а їхня інтенсивність при вищих температурах дуже незначна.

У сьомому розділі розглянуто приклади практичного використання розроблених гідрогелевих матеріалів у різних галузях мелицини. Так, гідрогелеві плівки на основі гідрогелевого кополімеру акриламіду та акрилонітрилу впроваджені у виробництво у вигляді стоматологічних аплікаторів і продемонстрували свою ефективність для догляду за ротовою порожниною та для лікування парадонтозу, гінгівіту, кровотечі ясен. Аплікатори виявляють бактерицидну дію проти широкого спектру мікроорганізмів, які є причиною стоматологічних захворювань, а також протизапальну, ранозагоювальну та знижуючу больовий синдром дію (ТУ У 24.5 - 05834678 - 001 - 2002, узгоджені з Головним санепідуправлінням МОЗ України 3.09.2002г. № 5.10/31553 та зареєстровані в УкрЦСМ 06.02.2003, № 081/027274).

На основі гідрогелевого кополімеру акриламіду та акрилової кислоти розроблено антиглаукомні очні плівки з пролонгованим вивільненням гіпотензивного препарату пілокарпіну (патент України №. 25641А).

На основі рідкозшитого гідрогелевого кополімеру акриламіду та акрилової кислоти було розроблено мазеподібне протиопікове покриття з пролонгованим вивільненням широкого спектру хіміотерапевтичних препаратів (бактерицидів, антибіотиків, знеболюючих), необхідних для лікування опікової хвороби (патент України № 37495, Патент Російскої федерації N 2191034).

Гідрогелеві кополімери на основі акриламіду, акрилонітрилу та акрилової кислоти можна також використовувати у якості імплантантів для ендопротезування - перш за все у щелепно-лицевої області - при протезуванні вух, носа, підборіддя, вилиць і т.ін. (Деклараційний патент на корисну модель № 13052)

На основі гідрогелевих кополімерів акриламіду, акрилонітрилу та акрилової кислоти з імобілізованими мезенхимальними стовбуровими тканинами розроблено штучний замінник шкіри для лікування опіків (Патент України на корисну модель № 20134)

На основі гідрогелевого кополімеру акриламіду, акрилонітрилу та акрилової кислоти розроблено стрічкові та трубчаті дренажі для лікування гнійних ран (Патент України № 39654).

ВИСНОВКИ

1. Розроблено методи колоїдно-хімічного керування процесами формування гелевих систем на основі мономерів різної природи, перебуваючих у різних консистентних станах - у вигляді ультрапористих плівок, пластин, трубок та блоків різної геометрії, у вигляді пластичної мазеподібної аморфної маси та у вигляді високодисперсних мікрогранул с діаметром 0,05-0,5 мм.

2. Показано, що шляхом кополімерізації гідрофільних, гідрофобних та іоногенних мономерів можуть бути отримані гідрогелі, що поєднують високу біосумісність з підвищеною механічною міцністю та високою пролонгуючою здатністю стосовно до широкого спектру лікарських препаратів.

3. Встановлено взаємозв'язок між хімічною структурою гідрогелів, частотою зшивання та концентрацією дисперсної фази в гідрогелях і їхніми фізико-хімічними, об'ємно-механічними, реологічними та дифузійними параметрами.

4. Виявлено, що порові комірки в гідрогелях є нанорозмірними елементами їхньої структури (з превалючим розміром пор, у залежності від хімічного складу гідрогелів та їх консистенції, від 3 до 20 нм) і можуть використовуватись як нанореактори для отримання та стабілізації різноманітних матеріалів (благородних металів, магнетиту, силікатів, гідроксилапатиту тощо).

5. Встановлено закономірності та запропоновано механізми взаємодії гелевих систем з розчинниками різної природи, що перебувають як у конденсованій, так і в паровій фазі.

6. Показано, що на відміну від гомополіакриламідного гелю, кополімерні гідрогелі, які містять ланки акрилонітрилу та акрилової кислоти, здатні сорбувати не тільки воду та водні розчини, але і органічні розчинники.

7. Гідрофільність гелів охарактеризовано за допомогою теорії Флорі-Хаггінса і виходячи з результатів досліджень по змочуванню гідрогелів розчинниками різної природи та продемонстровано, що саме помірно гідрофобні гелі мають оптимальну біосумісність стосовно іммобілізованих клітин та мікроорганізмів.

8. На основі вивчення стану води у гідрогелях показано, що у кополімерних гідрогелях з високим вмістом іоногенних груп більша частина води входить до сольватних оболонок макромолекул та має змінені фізичні властивості.

9. Досліджено процеси сорбції та десорбції з гідрогелевих носіїв широкого спектру лікарських препаратів (бактерицидів, антибіотиків, протизапальних, знеболюючих тощо) та запропоновано механізми, що пояснюють пролонгацію їх дифузії. Встановлено, що слабкий постійний струм зі щільністю до 1 мА/см2 може використовуватись для інтенсифікації та локалізації вивільнення з гідрогелевих носіїв широкого спектру лікарських препаратів.

10. У результаті дослідження термостабільності гідрогелів встановлено, що у межах температур до 200 оС, що з надлишком перекриває температурний діапазон їх експлуатації, єдиним продуктом їх термодеструкції є вода.

11. Розроблено методи глибокої очистки синтезованих гідрогелів від залишкових мікрокількостей вихідних мономерів та методи контролю ступеня чистоти отриманних гідрогелів, що дозволило отримати безпечні з екологічної та токсикологічної точки зору гідрогелеві носії.

12. Розроблено методи отримання на основі досліджених гідрогелів різноманітних виробів медичного призначення - антиглаукомних та антипарадонтозних плівок, протиопікових гелевих покриттыв, імплантатів для ендопротезування, макромолекулярних терапевтичних систем з пролонгованим вивільненням лікарських препаратів та штучного замінника шкіри з іммобілізованими мезенхимальними стовбуровими клітинами.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Комарський С.А. Кополімерні гідрогелі медичного призначення // Наукові основи розробки лікарських препаратів, відп. ред. В.Д.Походенко.-Харків: Основа, 1998.-С. 159-177.

Самченко Ю.М., Ульберг З.Р. Специфические взаимодействия полиэлектролитных гидрогелей с антиглаукомными лекарственными средствами // Коллоидный журнал.-1996.-Т.58, №2.-С. 240-243.

Samchenko Yu., Ulberg Z. Specific Interactions of Polyelectrolite Hydrogels with Antiglaucoma Medicines // Colloid Journal.-1996.-Vol.58, №2.- P. 240-243.

Samchenko Yu., Ulberg Z., Socolyuk A. Synthetic hydrogels based on acrylic comonomers // Journal de Chimie Physique.-1996.-№93.-P. 920-931.

Samchenko Yu., Ulberg Z., Pertsov N. Hydrogel medicinal systems of prolonged action // Progress in Colloid and Polymer Science.-1996.-Vol.102.-P.118-122.

Овчаренко Ф.Д., Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Комарский С.А. Набухание и диффузионные свойства рН-чувствительных гидрогелей // Доповiдi Національної академії наук України.- 1998. - №2.- С.170-174.

Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Комарский С.А. рН-чувствительные гидрогели и взаимопроникающие сетки на основе акриловых мономеров // Коллоидный журнал.-1998.- Т.60, №6.-C. 821-825.

Samchenko Yu.M., Ul'berg Z.R., Komarskii S.A. pH-Sensitive Hydrogels and Interpenetrating Polymer Networks Based on Acrylic Monomers // Colloid Journal.-1998.-Vol. 60, No6.- P. 821-825.

Самченко Ю.М. Редкосшитые сополимерные гидрогели и лечебные противоожоговые материалы на их основе // Доповiдi Національної академії наук України.-1999.- №10.- С.146-149.

Самченко Ю.М. Физико-химические свойства редкосшитых сополимерных гидрогелей // Коллоидный журнал.- 2000.- Т.62, №1.- С. 117-120.

Samchenko Yu. Physicochemical Properties of Slightly Cross-linked Copolymer Hydrogels // Colloid Journal. - Vol.62, №1.- 2000.-P. 105-108.

Самченко Ю.М. Набухание гидрогелей в неводных средах // Коллоидный журнал.-2000.-Т.62, №2.- С. 228-231.

Samchenko Yu. Swelling of Hydrogels in Nonaqueous Media // Colloid Journal.-2000.-Vol.62., №2. -P. 195-198.

Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Комарский С.А. Влияние состава сополимерных гидрогелей на их физико-химические параметры // Коллоидный журнал.-2001.-Т.63, №1.-С.102-105.

Samchenko Yu.M., Ul'berg Z.R., Komarskii S.A. The Effect of Copolymeric Hydrogels on Their Physicochemical Parameters // Colloid Journal.-2001.- Vol.63, No1.-P. 102-105.

Альтшулер М.А., Самченко Ю.М. Системы прологированного действия на основе гидрофильных полимеров в технике и медицине // Катализ и нефтехимия.-2001.-№9-10.-С. 33-41.

Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Комарский С.А., Ковзун И.Г., Проценко И.Т. Реологические свойства сополимерных гидрогелей на основе акриламида и акриловой кислоты // Коллоидн.журн.-2003.-Т.65, №1.-С. 87-92.

Samchenko Yu.M., Ul'berg Z.R., Komarskii S.A., Kovzun I.G., Protsenko I.T. Rheological Properties of Poly(acrylamide-co-acrylic acid) Hydrogels // Colloid Journal.-2003.-Vol.65, №1.-P. 87-92.

Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Комарский С.А. Топологические параметры гидрогелей на основе акриламида и акриловой кислоты // Доповiдi Національної академії наук України.-2003.-№3.- С.136-140.

Самченко Ю.М., Альтшулер М.А., Цирина В.В. О сорбционных свойствах (со)полимерных гидрогелей акриловой кислоты // Доповіді Національної академії наук України.-2003.-№2.-С.136-140.

Самченко Ю.М., Покровский В.А., Ульберг З.Р., Чуйко А.А. Масс-спектрометрическое исследование термолиза сополимерных гидрогелей на основе акриламида и акриловой кислоты // Доповіді Національної академії наук України.-2004.-№4.-С. 142-147.

Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Комарский С.А., Ковзун И.Г., Проценко И.Т. Реологические свойства акриламидных гидрогелей // Коллоидный журнал.-2004.-Т.66, №3.-С. 396-400.

Samchenko Yu.M., Ul'berg Z.R., Komarskii S.A., Kovzun I.G., Protsenko I.T. Rheological Properties of Acrylamide Hydrogels // Colloid Journal.- 2004.- Vol.66, №3.-P. 396-400.

Самченко Ю.М., Герцюк М.Н. Оптимизация отмывки полиакриламидного геля от остаточных мономеров // Журнал хроматографічного товариства.-2005.-Т.5, №3.-С. 11-18.

Иванченко Л.А., Самченко Ю.М., Пинчук Н.Д., Панченко Л.М., Смилянец Е.А., Куда А.А., Кучерук И.В. Композитный материал на основе гидрогелевого сополимера акриламида с акрилонитрилом // Український медичний альманах.-2005.-Т.8, № 2.-С. 57-58.

Косенко О.О., Лукаш Л.Л., Самченко Ю.М., Рубан Т.А., Ульберг З.Р., Лукаш С.І. Кополімерні гідрогелеві мембрани для іммобілізації та культивування стовбурових клітин людини // Біополімери і клітина.-2006.-Т.22, №2-С.143-148.

Самченко Ю.М., Цирина В.В., Альтшулер М.А. Сорбционные свойства дисперсных сополимерных гидрогелей // Катализ и нефтехимия.-2006.- №14.- С. 112-115.

Самченко Ю.М., Атаманенко И.Д., Полторацкая Т.П., Ульберг З.Р. Состояние воды в мелкодисперсных гидрогелях на основе акриламида и акриловой кислоты // Коллоидый журнал.-2006-T.68, №5. - С.670-673.

Samchenko Yu.M., Atamanenko I.D., Poltoratskaya T.P., Ul'berg Z.R., The State of Water in Finely Disperse Hydrogels Based on Acrylamide and Acrylic Acid // Colloid Journal.-2006.-Vol.68, №5.-P. 613-616.

Косенко О.О., Лукаш Л.Л., Самченко Ю.М., Рубан Т.О., Ульберг З.Р., Лукаш С.І., Галаган Н.П. Штучний еквівалент шкіри на основі кополімерних гідрогелевих мембран з іммобілізованими стовбуровими клітинами людини // Біополімери і клітина.-2006.-Т.22, №6. С. 446-451.

Самченко Ю.М., Пасмурцева Н.А., Альтшулер М.А. Сорбционные свойства (со)полимерных гидрогелей с наноразмерной структурой пор // Катализ и нефтехимия.-2007.-№15.-С. 16-20.

Самченко Ю.М., Пасмурцева Н.А., Ульберг З.Р. Гидрогелевые нанореакторы медицинского назначения //Доповіді Національної академії наук України.-2007.-№2.-С. 146-150.

Патент України № 25641А, МПК 6 А61К9/00, А61К9/22.Основа для лікарської форми, спосіб її отримання та лікарська форма / Самченко Ю.М., Ульберг З.Р. -Бюл. 6.-25.12.1998.

Патент Российской федерации N 2191034, МПК 7 А61L15/20, А61L15/60, А61L15/44, А61К9/70. Гелеобразная лекарственная форма / Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Комарский С.А. - Бюл. 29.-20.10.2002.

Патент України №37495, МПК 7 А61К47/06. Лікарська форма. / Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Комарський С.А.

Патент України №39654, МПК 7 А61М27/00. Спосіб дренування гнійних ран / Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Лихота А.М. Немиро С.А. - Бюл. 6.-15.06.2004.

Патент України на корисну модель №13052, МПК7 A61L 27/52 Спосіб отримання гідрогелю медичного призначення / Самченко Ю.М. - Бюл. 3.-15.03.2006.

Патент України на корисну модель №20134, МКІ 7 А61L27/52 Полімерний гідрогель біомедичного призначення / Самченко Ю.М., Лукаш Л.Л., Косенко О.О., Ульберг З.Р., Рубан Т.О., Козинець Г.П.- Бюл. 1.-15.01.2007.

Samchenko Yu., Ulberg Z., Socolyuk A. Synthetic hydrogels based on acrylic comonomers // Proc. Faraday discussion. №101 “Gels“.-Paris (France), 1995.- P. 4.

Samchenko Yu., Rudyak S., Kokosha N., Pertsov N. Hydrogel medicinal systems of prolonged action // Europhysics conference abstracts.-Balatonszeplak (Hungary), 1995.-Vol.19G.- P. 33.

Самченко Ю.М. Гидрогелевые препараты с повышенной биосовместимостью // Тезисы I Международного симпозиума “Разработка и внедрение новых полимерных имплантантов для пластической хирургии “.-Киев, 1996.-С. 47-49.

Самченко Ю.М., Ульберг З.Р., Комарський С.А., Ступаренко Г.Б. Протиопiковий гідрогелевий матеріал багатофункціональної дії "Акваскін" // Матеріали V національного з'їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”.-Харків, 1999.- С. 199-200.

Samchenko Yu., Pavlyk B., Zavgorodnyi I., Mamyshev I. Rarely Cross-linked Hydrogels and their Medical Applications // Conference Pre-Prints. 9th International Conference on Polymers in Medicine & Surgery.-Krems, Austria: 2000.-P.371-380.

Альтшулер М.А., Халявко Н.П., Самченко Ю.М., Радзиевский Е.В., Чистякова И.Н., Пасмурцева Н.А. Ресурсосберегающие процессы в дисперсных системах с фазовыми переходами // Тези доповідей VIII Міжнар. конф. “Ресурсоенергозбереження у ринкових відносинах”.-Київ, 2001.-С. 5-6.

Самченко Ю.М., Ульберг З.Р. Гидрогели на основе акриловых мономеров // Тезисы докладов II Международной конференции “Коллоид-2003” - Минск, 2003.- С. 206 (узагальнення отриманих результатів).

Самченко Ю.М., Покровський В.О., Смілянець О.П., Ульберг З.Р. Кополімерні гідрогелі на основі акрилових мономерів // Тези доповідей Х Української конференції з високомолекулярних сполук.-Київ, 2004.-С. 241.

Кондратенко П.О., Самченко Ю.М., Полторацька Т.П., Ульберг З.Р. Гідрогелеві нанореактори для отримання високодисперсних колоїдних металів // Тези доповідей Х Української конференції з високомолекулярних сполук. Київ, , 2004.-С. 241.

Альтшулер М.А., Самченко Ю.М. Микро- и нано-гетерогенные материалы и системы в аспекте химмотологии. // Матеріали I Міжнародної науково-технічної конференції “Проблеми хіммотології”.- Київ, 2006.- С. 66-68.

Самченко Ю.М., Косенко О.А., Покровский В.А., Герцюк М.Н., Ульберг З.Р. Методы контроля содержания остаточных мономеров в сополимерных гидрогелях медицинского назначения //Тези доповідей наукової конференції “Аналітичний контроль якості та безпеки продукції промислового виробництва і продовольчої сировини”.- Одеса, 2006.- С. 67-68.

Gercyuk M.M., Samchenko Yu.M. Chromatographic Research of Polyacrylamide Cleaning from Monomer / Proc. of the XXI International Symposium on Physico-Chemical Methods of Separation “Ars Separatoria 2006”.- Torun (Poland), 2006.-P. 90-91.

Косенко О.А., Самченко Ю.М., Ульберг З.Р.. Смачивание сополимерных гидрогелей медицинского назначения / Тезисы Международной конференции-школы “Коллоидные системы. Свойства, материалы, применение”.- Одесса, 2006.- С. 69-70.

Самченко Ю.М., Косенко О.О., Ульберг З.Р., Немиро С.А. Гідрогелеві матеріали медичного призначення / Тези доповідей Світової федерації українських лікарських товариств.- Полтава, 2006.- С. 513-514.

Kosenko O.A., Samchenko Yu.M., Ulberg Z.R. Surface properties of copolymeric hydrogels of medical purpose / Proc. of X Ukrainian-Polish Symposium “Theoretical and experimental studies of interfacial phenomena and their thechnological applications”.-Lviv, 2006.- Part. 1.- P. 166-167.

кополімерізація мономер хімічний гідрогель

АНОТАЦІЇ

Самченко Ю.М. Гідрогелеві носії лікарських препаратів з керованими колоїдно-хімічними властивостями. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.11 - колоїдна хімія. - Інститут біоколоїдної хімії ім. Ф.Д. Овчаренка НАН України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена розробці наукових основ колоїдно-хімічного керування властивостями гелевих систем, отриманих шляхом тривимірної кополімерізації мономерів різної природи. Встановлено, що на основі гідрофільних, гідрофобних та іоногенних акрилових мономерів можуть бути сформовані гідрогелеві системи, що поєднують високу біосумісність з покращеними механічними властивостями та високою пролонгуючою здатністю стосовно широкого спектру лікарських препаратів.

Встановлено взаємозв'язки між хімічним складом гідрогелів (співвідношення мономерів, частота зшивання, вміст дисперсної фази), а також їхнім консистентним станом, з одного боку, та їхніми фізико-хімічними характеристиками (ступінь набухання, сорбційна та пролонгуюча здатність, об'ємно-механічні та реологічні властивості тощо) - з іншого.

На основі синтезованих зшитих полімерів отримано гідрогелеві нанореактори для формування та стабілізації нанорозмірних часток благородних металів, магнетита, силікатів, гідроксиапатита, а також низка виробів медичного призначення - стрічкові та трубчасті дренажі для лікування гнійних ран, антиглаукомні очні плівки та антипарадонтозні стоматологічні аплікації, протиопікове мазеподібне покриття, штучний еквівалент шкіри з іммобілізованими мезенхимальними стовбуровими клітинами, ендопротези для контурної пластики обличчя тощо.

Ключові слова: гелі, полімери зшиті, сорбція, набухання, дифузія, нанореактори

Самченко Ю.М. Гидрогелевые носители лекарственных препаратов с управляемыми коллоидно-химическими свойствами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук по специальности 02.00.11 -коллоидная химия. - Институт биоколлоидной химии им. Ф.Д. Овчаренко НАН Украины, Киев, 2007.

Диссертация посвящена разработке коллоидно-химических основ управления свойствами гелевых систем, полученных путем трехмерной сополимеризации мономеров различной природы. Установлено, что на основе гидрофильных, гидрофобных и ионогенных акриловых мономеров могут быть сформированы гидрогелевые системы, сочетающие высокую биосовместимость с улучшенными механическими свойствами и высокой пролонгирующей способностью по отношению к широкому спектру лекарственных препаратов.

Установлена взаимосвязь между химическим составом гидрогелей (соотношение мономеров, частота сшивания, содержание дисперсной фазы), с одной стороны, и физико-химическими характеристиками (степень набухания, сорбционная и пролонгирующая способность, объемно-механические и реологические свойства) - с другой.

Разработаны методы получения сополимерных гидрогелей, пребывающих в различных консистентных состояниях - в виде пленок, пластин, трубок и блоков с различной геометрией, в виде пластичной мазеобразной аморфной массы, а также в виде высокодисперсных гранул с размером частиц 0,05-0,5 мм и установлено влияние, оказываемое консистентным состоянием гидрогелей на их параметры.

Исследованы процессы взаимодействия сополимерных гидрогелей и растворителей различной природы, пребывающих как в конденсированной, так и в паровой фазе, и продемонстрировано, что под действием незначительного изменения величины рН может происходить скачкообразное изменение объема гидрогелей с их обратимым переходом из набухшего в сколлапсированное состояние. Показано, что в отличие от гомополиакриламидного геля, сополимерные гидрогели, содержащие карбоксильные и нитрильные группы, способны сорбировать не только воду и водные растворы, но и различные органические растворители.

Продемонстрировано, что сополимерные гидрогели, содержащие звенья акриловой кислоты, способны избирательно сорбировать и пролонгированно (на протяжении нескольких суток) высвобождать широкий спектр лекарственных препаратов (бактерицидов, антибиотиков, противовоспалительных, анестетиков и др.). Предложен механизм взаимодействия макромолекулярной матрицы и лекарственных препаратов, заключающийся в образовании ионных связей между активными карбоксильными группами и аминогруппами лекарственных препаратов с их последующим гидролизом.

Разработаны методы глубокой очистки синтезированных гидрогелей от непрореагировавших микроколичеств мономеров с целью получения безопасных в экологическом и токсикологическом отношении гидрогелевых изделий, а также методы контроля содержания мономеров в сшитых полимерах.

Проведено масс-спектрометрическое изучение термостабильности гидрогелей в широком температурном диапазоне и продемонстрировано, что основным продуктом их термовыделения в диапазоне до 200 оС, с избытком перекрывающим температурную область их эксплуатации, является вода, а деполимеризация с выделением токсичных мономеров наблюдается лишь при температурах свыше 350 оС, да и то в крайне незначительной степени.

С использованием теории Флори-Хаггинса и на основании иследования смачивания гидрогелей растворителями различной природы проведена оценка гидрофильности гелей и продемонстрировано, что именно умеренно гидрофобные гели обладают оптимальной биосовместимостью относительно иммобилизованных мезенхимальных стволовых клеток.

Размеры порового пространства в гидрогелях охарактеризованы различными экспериментальными и теоретическими методами; продемонстрировано, что для сополимерных гидрогелей характерно распредлеление пор в широком диапазоне с превалирующим размером пор до 10 нм.

На основе синтезированных сшитых полимеров получены гидрогелевые нанореакторы для формирования и стабилизации наноразмерных частиц благородных металлов, магнетита, силикатов и гидроксилапатита, а также ряд изделий медицинского назначения - ленточные и трубчатые дренажи для лечения гнойных ран, антиглаукомные глазные пленки с пролонгированным высвобождением гипотензивных средств, антипарандозные стоматологические аппликации с наноразмерным коллоидным серебром, трансдермальные терапевтические системы с пролонгированным высвобождением широкого комплекса лекарственных препаратов, противоожоговое мазеобразное покрытие, сочетающее атравматизм применения с эффективным поглощением раневого экссудата и с пролонгированным высвобождением бактерицидов и анестетиков, искусственный эквивалент кожи с иммобилизованными мезенхимальными стволовыми клетками, эндопротезы для контурной пластики лица и ряд других.

Ключевые слова: гели, полимеры сшитые, сорбция, набухание, диффузия, нанореакторы

Samchenko Yu.M. The hydrogel carriers of medical preparations with guided colloid chemical properties. - Manuscript.

The thesis for scientific degree of Doctor of Science (chemistry), speciality 02.00.11 - colloidal chemistry. - The F. D. Ovcharenko Institute of Biocolloidal Chemistry of National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2007

The dissertation is devoted to the colloid-chemical aspects of controling the properties of hydrogel systems, obtained by three-dimensional (co)polymerization of monomers with different nature.

On the base of hydrophilic, hydrofobic and ionogenic monomers were formed the hydrogel systems, which combine the high biocompatibility, improved mechanical properties and prolongation ability in respect to broad spectrum of medical preparations.

The correlation between chemical composition of hydrogels (monomers ratio, cross-linking density, cross-linked polymer content), their consistency and phisico-chemical characteristic (degree of swelling, sorption and prolongation ability, volume-mechnical properties) have been studied.

On the base of synthesized cross-linked polymers hydrogel nanoreactors for the formation and stabilization nanodimensional particles of noble metals, magnetite, silicates, hidroxyapatites were prepared and successfully applied.

A series of hedrogel medical devices, such as ribbon and tubular drainages for suppurative wounds treatment, antiglaucoma eye films and antiparodontoses stomatological applications, antiburn ointment-like coverings, artificial equivalent of skin with immobilized stem cells, endoprosthesis for outline plastic of face have been developed.

Key words: hydrogels, cross-linked polymers, sorption, swelling, diffusion, nanoreactors.

Размещено на Allbest.ru