Комплексні сполуки паладію(ІІ) з оксиетилідендифосфоновою та нітрилотриметиленфосфоновою кислотами

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В. І. Вернадського

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

02.00.01 - неорганічна хімія

Комплексні сполуки паладію(ІІ) з оксиетилідендифосфоновою та нітрилотриметиленфосфоновою кислотами

Царик Наталія Віталіївна

КИЇВ 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті загальної та неорганічної хімії ім. В. І. Вернадського

Національної академії наук України.

Науковий керівник: член-кореспондент НАН України, доктор хімічних наук, професор Пехньо Василь Іванович заступник директора Інституту загальної та неорганічної хімії ім. В. І. Вернадського НАН України, завідувач відділу

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук Трохимчук Анатолій Костянтинович Київський національний університет імені Тараса Шевченка, провідний науковий співробітник кафедри неорганічної хімії кандидат хімічних наук Трунова Олена Костянтинівна Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В. І. Вернадського, старший науковий співробітник

Захист відбудеться “12”лютого 2009 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.218.01 при Інституті загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського Національної академії наук України за адресою: 03680, Київ-142, пр. Паладіна 32/34 (конференц-зал).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту загальної та неорганічної хімії ім. В.І.Вернадського НАН України за адресою: 03680, Київ-142, пр. Палладіна 32/34

Автореферат розісланий “8” січня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат хімічних наук Г. Г. Яремчук

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Метали платинової групи та сполуки на їх основі завжди привертали увагу науковців завдяки унікальним фізико-хімічним властивостям та широкому їх застосуванню в різних областях - в якості каталізаторів, функціональних покриттів, лікарських засобів та ін. Особливості електронної будови цих елементів - наявність частково заповнених та вільних d-орбіталей - обумовлює можливість синтезу на їх основі широкої гами різноманітних координаційних сполук, які мають різну будову і, як наслідок, різні фізико-хімічні та практично цінні властивості. Останнім часом широко досліджуються комплекси металів платинової групи з лігандами, що проявляють біологічну активність. Досліджувані нами в якості лігандів оксиетилідендифосфонова (ОЕДФ, H4L) та нітрилотриметиленфосфонова кислоти (НТМФ, Н6А), які використовуються в медицині при лікуванні злоякісних пухлин кісток, відносяться до полідентатних лігандів. Наявність в складі ОЕДФ двох фосфонових та одної спиртової групи, а в складі НТМФ - трьох фосфонових та одної аміногрупи, електронодонорні властивості яких залежать від багатьох факторів - стану іона комплексоутворювача, умов синтезу та ін., сприяє утворенню комплексів різного складу при координації лігандів різними донорними атомами.

Встановлено, що комплекси паладію(ІІ) з деякими похідними фосфонових кислот проявляють протипухлинну активність. Однак, інформація про координаційні сполуки паладію(ІІ) з ОЕДФ та НТМФ в літературі майже відсутня.

Таким чином, синтез та встановлення складу, стійкості і будови комплексів паладію(ІІ) з ОЕДФ і НТМФ у розчинах має значення як для подальшого накопичення знань в області координаційної хімії паладію(ІІ), так і в практичному плані для відбору ефективних сполук, придатних для використання в медицині в якості лікарських засобів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відділі хімії комплексних сполук ім. член-кореспондента НАН України І.А. Шеки Інституту загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України відповідно до планів науково-дослідних робіт: „Синтез та дослідження нових халькоген-, кисень-, азотвмісних координаційних та супрамолекулярних сполук Fe, Co, Zn, Rh, Ru, Pt та ін. металів - нових каталітичних, біологічно активних та ін. сполук, прекурсорів та матеріалів” (№ держреєстрації 0103U005373, 2003-2005 рр.); “Атомно-молекулярний дизайн, дослідження нових координаційних сполук платинових та 3-d металів з O-, N-, S-вмісними полідентатними органічними лігандами” (№ держреєстрації 0106U000507, 2006-2010 рр.); “Синтез, будова і властивості нових біоактивних гомо- та гетероядерних комплексів платинових металів з оксиалкілідендифосфоновими кислотами та відбір сполук з протипухлинною активністю” (№ держреєстрації 0104U009723, 2004-2006 рр.); “Нові фосфонати платинових металів в якості потенційних протипухлинних препаратів. Синтез, будова, властивості.” (№ держреєстрації 0107U008502, 2007-2009 рр).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи - синтез, встановлення складу, стійкості та будови нових координаційних сполук паладію(ІІ) з оксиетилідендифосфоновою та нітрилотриметиленфосфоновою кислотою, способу координації ліганду в комплексах, проведення скринінгу біологічних властивостей комплексів, визначення їх токсичності та розподілу в організмі піддослідних тварин.

Для досягнення поставленої мети необхідно вирішити наступні задачі:

- синтезувати комплексні сполуки певного складу з урахуванням визначених концентраційних умов їх утворення;

- встановити склад та основні форми комплексів у розчинах, що утворюються при фізіологічних значеннях рН середовища та концентрації аніонів хлору;

- розрахувати константи утворення та побудувати діаграми рівноважного розподілу комплексів різного складу в залежності від рН середовища;

- встановити будову комплексів;

- відібрати сполуки, перспективні для застосування в медицині.

Об'єкт дослідження - координаційні сполуки паладію(ІІ) з оксиетилідендифосфоновою та нітрилотриметиленфосфоновою кислотами.

Предмет дослідження - вплив умов синтезу, вихідних форм взаємодіючих компонентів, співвідношення реагуючих компонентів та концентрації аніонів хлору на умови утворення комплексів паладію(ІІ) з оксиетилідендифосфоновою та нітрилотриметиленфосфоновою кислотами, їх склад, будова та стійкість.

Методи дослідження - для розв'язання поставлених задач використано наступні фізико-хімічні методи дослідження: елементний аналіз, рН-потенціометрія, електронна, ЯМР- (1Н, 31Р) та ІЧ-спектроскопія, доповнені квантово-хімічними розрахунками.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в широкому діапазоні pH середовища проведено систематичне дослідження взаємодії в системах K2[PdCl4]/[Pd(NH3)2Cl2] - ОЕДФ/НТМФ в водних розчинах без введення сторонніх електролітів та при фізіологічній концентрації аніонів хлору (0,15 моль/л КCl).

За даними методів рН-потенціометрії, електронної, ЯМР (1Н, 31Р), ІЧ спектроскопії та квантово-хімічних розрахунків доведено утворення в різних областях рН середовища комплексних аніонів - [PdHLCl2]3-, [PdLCl2]4-, [Pd(NH3)2HL]- і [Pd(NH3)2L]2- при взаємодії K2[PdCl4] та [Pd(NH3)2Cl2] з ОЕДФ та [Pd(H3А)Cl2]3-, [Pd(H2А)Cl2]4-, [PdHАCl2]5-, [PdАCl2]6-, [Pd(NH3)Cl(H2А)]3-, [Pd(NH3)ClHА]4- і [Pd(NH3)ClА]5- - при взаємодії з НТМФ. В наведених комплексах ОЕДФ незалежно від ступеню депротонування координована до паладію(ІІ) бідентатно двома атомами кисню фосфонових груп. Інші місця в координаційному оточенні паладію(ІІ) займають аніони хлору або атоми азоту молекули амоніаку. НТМФ в комплексах координована до паладію(ІІ) бідентатно амінним атомом азоту та атомом кисню фосфонової групи або тридентатно амінним атомом азоту та двома атомами кисню фосфонових груп. В залежності від умов синтезу (складу вихідних сполук паладію(II), рН середовища та концентрації аніонів хлору) координаційне оточення паладію(ІІ) доповнене аніонами хлору та атомом азоту молекули амоніаку. Проведено розрахунок інкрементів зсуву d-d смуги поглинання комплексів паладію(II), що відбувається при координації лігандів, які містять донорні атоми азоту ((NNH3 =8316см-1), атоми кисню фосфонової групи ( (OРО3)=6831см-1), та аніонів хлору ((Cl)=5179см-1), на основі яких встановлено будову внутрішньої координаційної сфери комплексів.

Розраховані константи утворення та визначені області рН існування комплексів різного складу, що утворюються при взаємодії паладію(II) з ОЕДФ та НТМФ. Отримані дані про закономірності комплексоутворення паладію(ІІ) з ОЕДФ та НТМФ в залежності від рН середовища та від введення стороннього електроліту.

Практичне значення одержаних результатів. Побудовані за визначеними значеннями констант утворення комплексів паладію з ОЕДФ та НТМФ діаграми розподілу концентрацій різних форм комплексів в залежності від рН дають змогу підібрати умови синтезу комплексу певного складу та контролювати рівноважний розподіл комплексів в розчинах за фізіологічних умов (рН та концентрації аніонів хлору).

Розраховані інкременти для рівняння, яке поєднує положення максимуму d-d смуги в електронних спектрах поглинання сполук з складом хромофору, можуть бути використані для визначення складу внутрішньої координаційної сфери плоско-квадратних комплексів паладію.

Результати дослідження біологічної активності комплексів паладію з ОЕДФ вказують на можливість створення ефективного малотоксичного протипухлинного препарату на основі досліджених сполук.

Особистий внесок здобувача. Основний обсяг експериментальної роботи, обробка та попередній аналіз одержаних результатів виконані здобувачем особисто. Постановка теми, основної ідеї та задач дослідження, обговорення та оформлення отриманих результатів проведено спільно з науковим керівником чл.-кор. НАНУ, д.х.н., проф. Пехньо В.І., к.х.н. Козачковою О.М. та д.х.н., проф. Костроміною Н.А. ЯМР - спектроскопічні дослідження проведено спільно з провідним науковим співробітником Інституту металофізики ім. Г.В. Курдюмова к.х.н. Трачевським В.В. Квантово-хімічне моделювання структурних і зарядових характеристик досліджуваних сполук проведено у співпраці зі старшим науковим співробітником Інституту органічної хімії НАН України к.х.н. Роженко О.Б. Дослідження біологічної активності сполук паладію спільно проводили в Інституті експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України у співпраці з провідним науковим співробітником, д.м.н., проф. Кулик Г.І., старшим науковим співробітником, к.б.н. Тодором І.М., старшим науковим співробітником, к.м.н. Шпильовою С.І.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи представлені та обговорені на XXII Міжнародній Чугаєвській конференції з координаційної хімії (Кишинів, Молдова, 2005р.), XVIII Міжнародній Черняєвській конференції з хімії, аналітики і технології платинових металів (Москва, Росія, 2006р.), 13th International Conference on Biological Inorganic Chemistry (Vienna, Austria, 2007); XXIII Міжнародній Чугаєвській конференції з координаційної хімії (м. Одеса, Україна, 2007 р.).

Публікації. Результати роботи відображені в 9 публікаціях: 4 статті в фахових вітчизняних та зарубіжних виданнях, тезах 4 наукових доповідей на вітчизняних та міжнародних наукових конференціях, отримано 1 патент України на корисну модель.

Структура роботи. Дисертаційна робота складається із вступу, п'яти розділів, висновків, додатку та списку використаних літературних джерел.

Робота викладена на 181 сторінках, ілюстрована 63 рисунками і 39 таблицями, список використаних джерел складає 204 найменування на 24 стор.

2. Основний зміст роботи

У вступі сформульовано мету та задачі дослідження, обґрунтовано актуальність, наукову новизну та практичне значення дисертаційної роботи.

В першому розділі розглянуто будову комплексів паладію(ІІ) з аніонами хлору та амоніаком в кристалічному стані та водних розчинах. Показано, що при дослідженні комплексоутворення паладію(ІІ) з використанням в якості вихідних сполук PdCl2, [M2PdCl4] (M - Na+, K+), чи [Pd(NH3)2Cl2] та наявності аніонів хлору чи молекул амоніаку в якості фонового електроліту, в розчині можуть утворюватися змішані хлороаміно- та хлороаквакомплекси паладію(ІІ) різного складу. Описано метод встановлення складу хромофору плоско-квадратних комплексів паладію(ІІ) в розчині на основі співставлення експериментальних значень положень максимумів смуг поглинання в електронних спектрах та розрахованих з використанням величин інкрементів донорних атомів, що входять до складу внутрішньої координаційної сфери. Розглянуто будову, кислотно-основні та комплексоутворюючі властивості оксиетилідендифосфонової та нітрилотриметиленфосфонової кислот, проаналізовано склад, будову та стійкість їх комплексів з 3d-металами в водних розчинах та твердому стані. Проведено аналіз літератури по комплексоутворенню паладію(ІІ) та платини(ІІ) з комплексонами, що містять фосфонові групи. Наведені та узагальнені дані про застосування фосфонових кислот та їх сполук у медицині.

У другому розділі наведено перелік реактивів, використаних в роботі, описано методики синтезу вихідних сполук та приготування розчинів, використані фізико-хімічні методи дослідження комплексоутворення паладію(ІІ) з ОЕДФ та НТМФ, описані методики дослідження протипухлинної активності сполук.

У третьому розділі представлені результати дослідження комплексоутворення паладію(ІІ) з ОЕДФ в водному розчині без введення стороннього електроліту та в 0,15 моль/л KCl. Вибір умов дослідження обумовлений тим, що змінюючи концентрацію аніонів хлору, можна дослідити взаємодію різних вихідних форм комплексів паладію(ІІ) з ОЕДФ. Крім того, дослідження при фізіологічній концентрації аніонів хлору (0,15 моль/л) є важливим для моделювання процесів взаємодії біологічно активних іонів металів та лігандів в фізіологічних розчинах та вибору оптимального складу та будови сполук для практичного застосування.

При комплексоутворенні K2[PdCl4] з ОЕДФ в водних розчинах без введення стороннього електроліту встановлено виділення протонів, про що свідчить пониження кривої титрування ОЕДФ в присутності K2[PdCl4], та зсув в електронних спектрах положення максимуму смуги поглинання вихідних хлороаквакомплексів паладію(ІІ), що утворюються при розчиненні K2[PdCl4] у воді, від 22750см-1 до 24600см-1. За рН-потенціометричними та спектрофотометричними даними системи K2[PdCl4] - ОЕДФ при різному співвідношенні реагентів та при сталому співвідношенні K2[PdCl4]:ОЕДФ=1:1, 1:2 та 2:1 в залежності від рН за програмою PSEQUAD із врахуванням всіх протонованих форм ліганду та рівноважних форм хлороаквакомплексів Pd(II) за формулою (1) розраховані константи утворення комплексів складу [PdНLCl2]3- та [PdLCl2]4- (табл. 1)

=[Mx LyHzClq]/[M]x[L]y[H]z[Cl]q (1).

Саме такий склад комплексів паладію(ІІ) з ОЕДФ забезпечив при розрахунку констант утворення найменше відхилення експериментально отриманих та розрахованих значень оптичної густини та рН. В складі даних комплексів ОЕДФ координована до Pd(II) двома атомами кисню фосфонових груп, інші місця в координаційній сфері Pd(II) займають аніони хлору.

З використанням розрахованих констант побудовано діаграму розподілу рівноважних концентрацій, з якої слідує, що комплекс

складу [PdНLCl2]3- починає утворюватися при рН близько 2, при збільшенні рН розчинів вище 3 відбувається відщеплення протону і утворення комплексу складу [PdLCl2]4-

Таблиця 1 Значення константи утворення комплексів паладію(ІІ) з ОЕДФ в системі K2[PdCl4] - ОЕДФ

При взаємодії K2[PdCl4] з ОЕДФ в 0,15 моль/л KCl спостерігається також пониження кривої титрування після додавання K2[PdCl4] та зсув в електронних спектрах максимуму смуги поглинання при 21650 см-1, що відповідає хлороаквакомплексам паладію(ІІ), які утворюються при розчиненні K2[PdCl4] в 0,15 моль/л KCl, до 24600см-1. Розраховані за рН-потенціометричними та спектрофотометричними даними системи K2[PdCl4] - ОЕДФ в 0,15 моль/л KCl константи утворення комплексів складу [PdНLCl2]3- та [PdLCl2]4- (табл. 1) близькі до величин констант утворення цих комплексів, розрахованих за даними систем без додавання стороннього електроліту. Найближче оточення паладію(ІІ) в комплексах складають два аніони хлору та два атоми кисню фосфонових груп ОЕДФ. З побудованої діаграми рівноважних концентрацій слідує, що утворення комплексів складу [PdHLCl2]3- та [PdLCl2]4- в 0,15 моль/л KCl відбувається при більших значеннях рН, ніж в системі без введення стороннього електроліту. Це може бути обумовлено як різною стійкістю в даних умовах вихідних хлороаквакомплексів, так і зсувом рівноваги реакції комплексоутворення хлороаквакомплексів паладію(II) з ОЕДФ в протилежному утворенню комплексів напрямку за рахунок надлишку аніонів хлору. При значеннях рН, близьких до фізіологічних, майже весь паладій(ІІ) зв'язаний у комплекс з ОЕДФ складу [PdLCl2]4-.

Для підтвердження запропонованої будови комплексів проведено дослідження комплексоутворення в системі K2[PdCl4] - ОЕДФ методом ЯМР 31Р і 1Н при співвідношенні метал : ліганд 1:1 та 1:2 в залежності від рН. В спектрах ЯМР 31Р системи K2[PdCl4]-ОЕДФ при підвищенні рН відбувається поступове зменшення інтегральної інтенсивності сигналу вільної ОЕДФ (19,6 м.д. - 19,0 м.д.) з одночасним ростом інтегральної інтенсивності сигналу бідентатно координованої ОЕДФ (~42 м.д.). Сигнал бідентатно координованої ОЕДФ при рН 5,99 в системі із М:L=1:1, домінує, а в системі - 1:2 при рН 5,3 має майже однакову з сигналом вільної ОЕДФ інтегральну інтенсивність, що свідчить про утворення комплексів еквімолярного складу. Сигнали спектрів ЯМР 31Р бідентатно координованої ОЕДФ являють собою суперпозицію декількох квартетів з близькими значеннями хімічного зсуву. При використанні спінової розв'язки від протонів в спектрі спостерігаються чотири близько розміщені сигнали ядер фосфору фосфонових груп двох типів лігандів. Це може свідчити про конформаційну ізомерію комплексів еквімолярного складу. При підвищенні рН від 2,95 до 5,99 відбувається симбатний зсув всіх чотирьох сигналів в область сильного поля та перерозподіл інтегральної інтенсивності сигналів ядер фосфору в слабому полі. При рН 5,99 в спектрах ЯМР 31Р інтегральні інтенсивності обох конформерів однакові, що свідчить про встановлення в розчині рівноваги з еквівалентним розподілом конформерів. Така залежність зміни інтенсивностей сигналів від рН дозволяє припустити, що слабопольні сигнали є суперпозицією сигналів протонованої форми ліганду в [PdHLCl2]3- та депротонованої форми в [PdLCl2]4-, тоді як сильнопольні сигнали відносяться тільки до депротонованої форми зв'язаної в комплекс кислоти. На основі квантово-хімічних розрахунків встановлено конформацію з протонованою формою ліганду в комплексі [PdHLCl2]3- (І) з найменшою повною енергією. Результати квантово-хімічних розрахунків для комплексу [PdLCl2]4- вказують на можливість існування двох стійких конформерів типу твіст з мінімальною енергією (ІІа та ІІб).

В спектрах ЯМР 1Н в системах K2[PdCl4]:ОЕДФ=1:1 та 1:2 з підвищенням рН відбувається незначний зсув триплету протонів метильної групи вільної ОЕДФ (= 1,64 - 1,63 м.д.) в сильне поле з одночасним зменшенням його інтегральної інтенсивності, яке відбувається за рахунок збільшення вкладу в інтенсивність сигналів ЯМР 1Н бідентатно координованої ОЕДФ. Спектр ЯМР 1Н бідентатно координованої ОЕДФ в розчині з рН ~ 5 являє собою два близько розташованих триплети з 1=1,54 м.д., 2=1,52 м.д., які обумовлені наявністю відміченої за даними ЯМР 31Р рівноваги між двома конформерами з нееквівалентними метильними групами.

В результаті проведених досліджень встановлено утворення в системах K2[PdCl4] - ОЕДФ при співвідношенні компонентів 1:1 та 1:2 в розчинах без введення стороннього електроліту та при фізіологічній концентрації аніонів хлору (0,15 моль/л) комплексів еквімолярного складу [PdНLCl2]3- і [PdLCl2]4-, в яких ОЕДФ координована двома атомами кисню фосфонових груп.

В науковому та практичному аспекті представляє інтерес дослідження комплексоутворення паладію(II) з ОЕДФ виходячи з цис-[Pd(NH3)2Cl2] - аналогу протипухлинного препарату цис-[Pt(NH3)2Cl2].

Дослідження взаємодії цис-[Pd(NH3)2Cl2] з різними лігандами в розчині вимагає врахування ряду факторів:

- вплив аніонів хлору та кислотності на склад та форму вихідних хлороамінних комплексів паладію;

- закономірності транс-впливу, які передбачають взаємний вплив координованих груп при утворенні плоско-квадратних комплексів паладію(II).

Тому, при обробці даних рН-потенціометричного та спектрофотометричного дослідження взаємодії цис-[Pd(NH3)2Cl2] з ОЕДФ використані константи утворення хлороамінних комплексів паладію(II) та враховані концентрації аніонів хлору та амоніаку.

За даними рН-потенціометричного титрування пониження кривої титрування системи цис-[Pd(NH3)2Cl2]:ОЕДФ=1:1, в порівнянні з кривою титрування ОЕДФ, спостерігається після додавання двох еквівалентів КОН, що свідчить про утворення комплексів при рН>3. Разом з цим, в електронних спектрах поглинання системи цис-[Pd(NH3)2Cl2]:ОЕДФ=1:1 та 1:2 зафіксовано зсув смуги поглинання при 25600см-1, яка відповідає вихідному [Pd(NH3)2Cl2], до 30200см-1, що обумовлено утворенням комплексу з ОЕДФ. За рН-потенціометричними та спектрофотометричними даними цих систем розраховані константи утворення комплексів складу [Pd(NH3)2HL]- та [Pd(NH3)2L]2- (табл. 2) за формулою (2)

=[MxLyHzClq(NH3)n]/[M]x[L]y[H]z[Cl]q[NH3]n (2)

Таблиця 2 Значення констант утворення комплексів паладію(ІІ) з ОЕДФ в системі цис-[Pd(NH3)2Cl2] - ОЕДФ

Найближче оточення паладію(ІІ) в даних комплексах складають два атоми азоту молекули амоніаку та два атоми кисню фосфонових груп ОЕДФ, що замістили аніони хлору в цис-[Pd(NH3)2Cl2].

З побудованої з використанням констант утворення діаграми рівноважного розподілу комплексів слідує, що комплекс складу [Pd(NH3)2HL]- починає утворюватися при рН>3, збільшення рН розчинів до 6 призводить до відщеплення протону і утворення комплексу складу [Pd(NH3)2L]2- В системі цис-[Pd(NH3)2Cl2]:ОЕДФ=2:1 при рН>5 виділяється осад, елементний аналіз якого свідчить про утворення комплексу складу [Pd2(NH3)4L]. В ІЧ спектрі виділеної сполуки зафіксовано смуги поглинання з максимумом 968 см-1, 1004 см-1, обумовлені коливаннями s(PO32-) і 1044 см-1, 1136 см-1, які відповідають коливанням d(PO32-), що свідчить про те, що ОЕДФ входить до складу біядерного комплексу у вигляді чотирьохзарядного аніону.

У випадку взаємодії цис-[Pd(NH3)2Cl2] з ОЕДФ в 0,15 моль/л KCl встановлено, що при розчиненні цис-[Pd(NH3)2Cl2] в 0,15 моль/л KCl в кислому середовищі відбувається заміщення молекул NH3 аніонами хлору. Про це свідчить збіг електронних спектрів поглинання розчинів цис-[Pd(NH3)2Cl2] та K2[PdCl4] (СPd(II)=10-3моль/л) в 0,15 моль/л KCl та 2.10-3моль/л НClО4.

За даними рН-потенціометричного дослідження крива титрування ОЕДФ в присутності цис-[Pd(NH3)2Cl2] при додаванні двох еквівалентів КОН в кислій області до рН5 проходить вище кривої титрування ОЕДФ, а при додаванні наступних двох еквівалентів лугу - нижче кривої титрування кислоти. Такий хід кривої титрування обумовлений зв'язуванням протонів, які виділились при дисоціації ліганду в кислій області рН та комплексоутворенні, за рахунок утворення NH4+. Тому при обробці даних рН-потенціометрії враховано рівновагу утворення іону амонію. В електронних спектрах поглинання систем цис-[Pd(NH3)2Cl2]:ОЕДФ=1:1 та 1:2 в 0,15 моль/л KCl в області рН<5 відбувається зсув смуги поглинання, що відповідає хлороаквакомплексам Pd(II) - [PdCl4]2- та [PdCl3(H2O)]-, до 24600см-1, що обумовлено утворенням комплексу, в якому координаційне оточення Pd(II) сформоване двома атомами кисню фосфонових груп ОЕДФ та двома аніонами хлору

За рН-потенціометричними та спектрофотометричними даними цих систем з врахуванням константи утворення іону NH4+ при рН<5 розраховано константи утворення комплексів складу [PdHLCl2]3- та [PdLCl2]4- (табл. 2), величини яких в межах похибки співпадають з константами утворення цих комплексів, розрахованих для систем K2[PdCl4] - ОЕДФ.

При рН>5 в електронних спектрах системи відбувається зсув смуги поглинання до 30000см-1, що обумовлено утворенням комплексу, в якому аніони хлору заміщені на молекули NH3. За рН-потенціометричними та спектрофотометричними даними системи при рН>5 розрахована константа утворення комплексу складу [Pd(NH3)2L]2- (табл. 2). Відмінність величини константи утворення комплексу [Pd(NH3)2L]2-, розрахованої для системи цис-[Pd(NH3)2Cl2] - ОЕДФ в 0,15 моль/л KCl від величини константи, яку розраховано для системи без введення стороннього електроліту, можна пояснити різною кількістю рівноважних форм як вихідних комплексів паладію(II), так і комплексів, що утворюються при взаємодії з ОЕДФ. Тобто, розрахунок констант утворення в системі без додавання стороннього електроліту проведено з врахуванням констант стійкості хлороамінокомплексів паладію(II), а для системи в 0,15 моль/л KCl при розрахунку використані константи стійкості хлороаміно- і хлороаквакомплексів паладію(II). Врахування великої кількості констант, кожна з яких має певну похибку, імовірно призводить до накопичення загальної похибки при розрахунку.

З побудованої діаграми слідує, що в 0,15 моль/л KCl в кислій області рН цис-[Pd(NH3)2Cl2] існує у вигляді [PdCl4]2- та [PdCl3(H2O)]-, при підвищенні рН>3 відбувається заміщення аніонів хлору депротонованими атомами кисню фосфонових груп ОЕДФ з утворенням комплексів складу [PdHLCl2]3- та [PdLCl2]4-, при подальшому підвищенні рН>5 відбувається заміщення аніонів хлору молекулами NH3 і утворення комплексу складу [Pd(NH3)2L]2

В роботах по аналізу та інтерпретації електронних спектрів комплексів паладію(ІІ) показано, що положення максимуму смуги поглинання комплексів може бути розраховане як сума інкрементів донорних атомів, які входять у внутрішню координаційну сферу. Використовуючи наведені в літературі дані про положення максимумів смуг поглинання ряду комплексів паладію(ІІ) з NH3 і аніонами хлору, враховуючи положення максимумів смуг поглинання вивчених комплексів паладію(ІІ) з ОЕДФ, проведено оцінку величини інкременту для атому кисню фосфонової групи. Положення максимуму смуги поглинання для досліджуваних комплексів розраховано за рівнянням:

max=n1(Cl)+n2(NNH3)+n3 (OРО3),

де ni - кількість донорних атомів кожного типу; - величина інкрементів для донорних атомів кожного типу.

Знайдено наступні величини інкрементів: (см-1): (Cl) = 5179, (NNH3) = 8316 та (OРО3) = 6831. Коефіцієнт кореляції між величинами максимумів смуг поглинання, які спостерігаються в електронних спектрах комплексів та розрахованих на підставі інкрементів, дорівнює 0,985, що вказує на можливість встановлення за їх значеннями складу внутрішньої координаційної сфери плоско-квадратних комплексів паладію(ІІ) з фосфоновими та амінофосфоновими кислотами.

У четвертому розділі наведено результати дослідження комплексоутворення паладію(ІІ) з НТМФ. Взаємодія K2[PdCl4] з НТМФ супроводжується виділенням протонів, про що свідчить пониження кривої титрування НТМФ в присутності K2[PdCl4], одночасно зафіксовано зсув в електронних спектрах максимуму смуги поглинання при 23200см-1, що відповідає хлороаквакомплексам паладію(ІІ), які утворюються при розчиненні K2PdCl4 у воді, до 25300см-1, що обумовлено утворенням комплексу з НТМФ. За рН-потенціометричними та спектрофотометричними даними систем K2[PdCl4] - НТМФ при різному співвідношенні реагентів та при сталому співвідношенні K2[PdCl4]:ОЕДФ=1:1, 1:2 та 2:1 в залежності від рН розраховані константи утворення комплексів складу [PdH3АCl2]3-, [PdH2АCl2]4- та [PdHАCl2]5- (табл. 3).

Таблиця 3 Значення констант утворення комплексів паладію(ІІ) з НТМФ в системі K2[PdCl4] - НТМФ

Можна спрогнозувати, що в даних комплексах НТМФ координована до паладію(ІІ) атомом азоту та атомом кисню фосфонової групи. Два інших місця в координаційній сфері паладію(ІІ) займають аніони хлору. Це припущення підтверджено на підставі співставлення положень максимуму смуги поглинання, що спостерігається експериментально (=25300 см-1), та розрахованого за інкрементами для хромофору складу [Pd2ClNамінOPO3] (=25500 см-1). Наявність в електронних спектрах поглинання лише смуги з =25300 см-1, яка відповідає утворенню комплексів, свідчить про однаковий склад внутрішньої координаційної сфери комплексів.

Характер побудованої на основі розрахованих констант утворення діаграми рівноважного розподілу комплексів різного складу в системі K2[PdCl4] - НТМФ зі співвідношенням реагентів 1:1 свідчить, що в системах без введення сторонніх електролітів навіть при рН ~ 2, майже весь паладій зв'язаний в комплекс з НТМФ складу [PdH3АCl2]3-, який при подальшому підвищенні рН депротонує з утворенням комплексів складу [PdH2АCl2]4- та [PdHАCl2]5

При взаємодії K2[PdCl4] з НТМФ в 0,15 моль/л KCl, як і в системі без введення сторонніх електролітів, відбувається пониження кривої титрування НТМФ в присутності K2[PdCl4] та в електронних спектрах - зсув максимуму смуги поглинання від 21650см-1, що відповідає хлороаквакомплексам Pd(II), до 25300см-1, що відповідає утворенню комплексу з НТМФ. За рН-потенціометричними та спектрофотометричними даними систем K2[PdCl4] - НТМФ в 0,15 моль/л KCl розраховані константи утворення комплексів [PdH3АCl2]3- та [PdH2АCl2]4- (табл. 3). Близькі за значеннями константи утворення та спектральні характеристики комплексів складу [PdH3АCl2]3- та [PdH2АCl2]4-, розраховані для систем без додавання стороннього електроліту і в 0,15 моль/л KCl, свідчать про їх однакову будову. З побудованої діаграми слідує, що при близьких до фізіологічних рН в розчині співіснують комплекси складу [PdHАCl2]5- та [PdАCl2]6-.

Для обґрунтування запропонованої будови комплексів проведено дослідження комплексоутворення в даній системі методом ЯМР. За даними ЯМР 31Р при зростанні рН в системі К2[PdCl4]:НТМФ= 1:1 та 1:2 поступово зростає інтенсивність слабопольного сигналу в області значень дP 39,4 - 34,6 м.д, що відповідає координованим фосфоновим групам. Одночасно зменшується інтенсивність сигналів груп -РО32-, які безпосередньо не утворюють зв'язки з центральним атомом (область значень дP 6 - 8 м.д.). При рН 2,63 в системі К2[PdCl4]:НТМФ= 1:1 співвідношення інтегральних інтенсивностей координованих і незв'язаних безпосередньо з центральним іоном фосфонових груп, дорівнює 1:2 і відповідає структурі А. При підвищенні рН до 7 можливе протікання реакції координації другої фосфонової групи ліганду при заміщенні аніону хлору з координаційної сфери комплексу А, що обумовлює рівне 2:1 співвідношення інтегральних інтенсивностей слабопольних та сильнопольних сигналів і відповідає утворенню сполуки зі структурою В. Оптимізація геометрії для структур комплексів з повним зарядом -6 у вигляді ізольованих аніонів в наближенні газової фази призводить до того, що в процесі оптимізації відбувається розрив одного із зв'язків (Pd_Cl) і утворення додаткового зв'язку (Р)-О-Pd. Теоретично розрахована структура комплексу В з найнижчою повною енергією представлена

При підвищенні рН, одночасно з наведеними вище змінами в спектрах ЯМР 31Р спостерігається зміщення і розщеплення сильнопольного сигналу, що відповідає резонансу груп -РО32-, які не беруть участі в координації з центральним атомом. Таке розщеплення може свідчити про формування складних асоціатів за участю фосфонових груп сусідніх молекул, зв'язаних водневими зв'язками з катіонами основ, що вводяться в систему, а також з молекулами розчинника. В спектрах ЯМР 31Р при зменшенні концентрації реагуючих речовин при еквімолярному співвідношенні і рН середовища 3,5; 5,0 та 7,4 одночасно з сигналом з Р= 36,35-37,17 м.д. зафіксовано сигнал з Р 34,3-33,5 м.д., перерозподіл інтегральної інтенсивності між якими може вказувати на співіснування і взаємоперетворення поліядерних комплексів, що можуть відрізнятися як ступенем асоціації, так і особливостями будови. Різниця значень д в спектрах ЯМР 31Р комплексів, крім участі координованих фосфонових груп в міжмолекулярних взаємодіях, може бути пояснена також зміною складу внутрішньої координаційної сфери, обумовленою заміщенням аніонів хлору молекулами води при зменшенні загальної концентрації реагентів та заміщенням води гідроксогрупою при підвищенні рН. Зменшення концентрації комплексу призводить до зміщення рівноваги в бік утворення сполуки зі структурою С, де аніон хлору заміщений молекулою води. Цей процес повністю пригнічується в присутності великого надлишку аніонів хлору і обумовлює домінування комплексу в формі В. При п'ятидесятикратному надлишку аніонів хлору спостерігається зменшення інтегральної інтенсивності сигналів, що відповідають координованим фосфоновим групам, та збільшення інтегральної інтенсивності сигналів, що відповідають фосфоновим групам незв'язаним з паладієм(ІІ). Такі зміни в спектрах ЯМР 31Р можуть свідчити про існування рівноваги між комплексами структури А і В. Очевидно, за цих умов відбувається витіснення з внутрішньої сфери комплексу однієї з фосфонових груп аніоном хлору з утворенням комплексу складу А.

В спектрах ЯМР 1Н системи K2[PdCl4]:НТМФ=1:1 та 1:2 з підвищенням рН одночасно із зменшенням інтегральної інтенсивності сигналу СН2-груп вільної НТМФ спостерігається поява уширеного сигналу метиленових протонів координованих фосфонових груп. Співвідношення інтегральних інтенсивностей цих сигналів також свідчить про утворення в системі комплексу еквімолярного складу.

Таким чином, в результаті дослідження системи K2[PdCl4] - НТМФ при співвідношенні реагуючих речовин 1:1 та 1:2 встановлено, що бідентатний та тридентатний спосіб координації НТМФ до паладію(ІІ) в комплексах залежить від концентрації реагуючих компонентів, аніонів хлору та рН. Утворення комплексів з бідентатно координованою НТМФ відбувається в кислих розчинах і високій концентрації аніонів хлору. В нейтральних розчинах з незначним надлишком аніонів хлору зафіксовано утворення комплексів з тридентатно координованою до паладію(ІІ) НТМФ. Показано, що при високих концентраціях паладію(ІІ) і НТМФ відбувається утворення поліядерних комплексів за участю як координованих і незв'язаних безпосередньо з паладієм(ІІ) фосфонових груп, що утворюють міжмолекулярні водневі зв'язки, так і катіонів основ, які вводять в систему, а також молекул розчинника.

При взаємодії цис-[Pd(NH3)2Cl2] з НТМФ крива титрування НТМФ в присутності цис-[Pd(NH3)2Cl2] в кислій області (рН<4) проходить вище, а в подальшій області рН нижче кривої титрування кислоти. Такий вигляд кривої титрування може бути обумовлений тим, що при комплексоутворенні в кислій області рН одночасно з виділенням протонів відбувається їх зв'язування вірогідно з утворенням NH4+. В електронних спектрах поглинання систем цис-[Pd(NH3)2Cl2]:НТМФ=1:1, 1:2 та 2:1 відбувається зміщення смуги поглинання з максимумом при 25600см-1, що відповідає вихідному цис-[Pd(NH3)2Cl2], до 28300см-1, що відповідає утворенню комплексу з НТМФ. За рН-потенціометричними та спектрофотометричними даними цих систем із врахуванням константи протонування молекули NH3 за формулою (2) розраховані константи утворення комплексів складу [PdNH3ClH2А]3-, [PdNH3ClHА]4-, [PdNH3ClА]5- (табл. 4).

Таблиця 4 Константи утворення комплексів паладію(ІІ) з НТМФ в системі цис-[Pd(NH3)2Cl2] - НТМФ

Зроблено висновок, що комплекс складу [PdNH3ClH2А]3- утворюється при заміщенні молекули амоніаку та аніону хлору в координаційній сфері паладію на атом азоту та атом кисню фосфонової групи НТМФ. Саме така координація НТМФ підтверджується на основі співставлення експериментально отриманого в електронних спектрах значення максимуму смуги поглинання (н=28300см-1) з теоретично розрахованим значенням (н=28500см-1) із врахуванням інкрементів донорних атомів, що входять до складу внутрішньої координаційної сфери комплексів паладію(ІІ). Утворення комплексу з хромофором складу [PdNH3ClH2А]3- можна пояснити на підставі закономірності транс-впливу. Скоріше за все, при координації атомом азоту ліганду до цис-[Pd(NH3)2Cl2] спочатку утворюється перехідний комплекс, до внутрішньої координаційної сфери якого входять три амінних атоми азоту та аніон хлору. Оскільки аніон хлору проявляє сильніший транс-вплив, ніж амоніак, зв'язок молекули NH3, що знаходиться в транс-положенні до іону хлору, виявляється слабкішим, і при замиканні [N, O] циклу молекула амоніаку заміщується атомом кисню фосфонової групи. Відсутність в електронних спектрах досліджених систем смуг з максимумом, що відрізняється від максимуму поглинання комплексу [PdNH3ClH2А]3-, свідчить про однаковий склад внутрішньої координаційної сфери комплексів складу [PdNH3ClHА]4- та [PdNH3ClА]5-, які утворюються при депротонування некоординованих атомів кисню фосфонових груп НТМФ:

З побудованої діаграми видно, що в системі цис-[Pd(NH3)2Cl2] з НТМФ комплекс [PdNH3ClH2А]3- починає утворюватися в кислому середовищі при рН 2,5. При депротонуванні комплексу [PdNH3ClH2А]3- утворюється комплекс [PdNH3ClHА]4-, який переважає в області рН 4,5-6,5. При значеннях рН близьких до фізіологічних в розчині співіснують комплекси [PdNH3ClHА]4- та [PdNH3ClА]5

При взаємодії цис-[Pd(NH3)2Cl2] з НТМФ в 0,15 моль/л KCl крива титрування НТМФ в присутності цис-[Pd(NH3)2Cl2] до рН ~ 4 проходить вище, а при більших рН нижче кривої титрування кислоти. В електронних спектрах до рН ~ 4 відбувається зсув максимуму смуги поглинання, що відповідає сумарній смузі поглинання хлороаквакомплексів Pd(II), які утворюються при розчиненні цис-[Pd(NH3)2Cl2] в 0,15 моль/л KCl, до 25300см-1, що обумовлено утворенням комплексу з НТМФ, в якому координаційна сфера Pd(II) сформована атомом азоту, атомом кисню фосфонової групи НТМФ та двома аніонами хлору. За рН-потенціометричними та спектрофотометричними даними цієї системи при рН<5 із врахуванням протонованих форм НТМФ, хлороаквакомплексів Pd(II), константи протонування молекули амоніаку розраховані константи утворення комплексів складу [PdH2АCl2]4- і [PdHАCl2]5- (табл. 4). Величини констант утворення комплексів, розраховані за даними цієї системи, в межах похибки співпадають з константами утворення аналогічних комплексів, розрахованих для системи K2PdCl4-НТМФ. При рН>5 відбувається зміщення максимуму смуги поглинання до 28300см-1, що відповідає утворенню комплексу, в якому НТМФ координована до Pd(II) атомом азоту та атомом кисню фосфонової групи, інші місця в координаційній сфері Pd(II) займають молекула амоніаку та аніон хлору. За рН-потенціометричними та спектрофотометричними даними цієї системи при рН>5 розраховані константи утворення комплексів складу [PdNH3ClHА]4- та [PdNH3ClА]5- (табл. 4).

З діаграми розподілу слідує, що вихідний цис-[Pd(NH3)2Cl2] існує у вигляді хлороаквакомплексів [PdCl4]2- та [PdCl3(H2O)]-, в кислій області рН утворюються комплекси складу [PdH2АCl2]4- і [PdHАCl2]5-, при рН>5 утворюються комплекси складу [PdNH3ClHА]4- та [PdNH3ClА]5-:

У п'ятому розділі наведено результати біологічного дослідження комплексів паладію(ІІ) з ОЕДФ, спільно проведеного в Інституті експериментальної патології, онкології та радіобіології ім. Р.Є Кавецького НАНУ. Встановлено, що цитотоксична активність комплексів паладію з оксиетилідендифосфоновою кислотою порівняна з цитотоксичною активністю цисплатину. Доведено, що комплекси паладію з оксиетилідендифосфоновою кислотою проявляють меншу нефротоксичність, ніж референтна сполука цисплатину. Виявлено накопичення паладію в кістках хребта після введення тваринам розчинів досліджуваних сполук, що підтверджує його адресну доставку в мішень.

Висновки

1. В системі K2[PdCl4] - ОЕДФ (M:L=1:1, 1:2 та 2:1) у водному розчині в залежності від рН встановлено утворення еквімолярних аніонних комплексів складу [PdHLCl2]3- і [PdLCl2]4-, до координаційної сфери яких входять два атоми кисню двох фосфонових груп ОЕДФ та два аніони хлору. Введення у систему KCl для досягнення фізіологічної концентрації аніонів хлору призводить до зсуву утворення зазначених аніонних комплексів в область більш високих значень рН.

За даними ЯМР 1Н, 31Р та квантово-хімічного моделювання встановленно існування в розчині конформаційних ізомерів еквімолярних аніонних комплексів паладію(II) з ОЕДФ.

2. При взаємодії цис-[Pd(NH3)2Cl2] з ОЕДФ (M:L=1:1, 1:2) у водних розчинах в залежності від рН та концентрації аніонів хлору утворюються аніонні комплекси складу [PdHLCl2]3-, [PdLCl2]4-, [Pd(NH3)2HL]-, [Pd(NH3)2L]2-, в яких координаційну сферу паладію формують два атоми кисню фосфонових груп ОЕДФ і два аніони хлору чи дві молекули амоніаку. При співвідношенні компонентів 2:1 виділено біядерний комплекс складу [Pd(NH3)2]2L, координаційна сфера кожного атому паладію в якому сформована двома атомами кисню фосфонових груп ОЕДФ та двома молекулами амоніаку.

3. При взаємодії в системі K2[PdCl4] - НТМФ (M:А=1:1, 1:2 та 2:1) у водних розчинах в залежності від рН та концентрації аніонів хлору доведено утворення аніонних комплексів складу [Pd(H3А)Cl2]3-, [Pd(H2А)Cl2]4-, [Pd(HА)Cl2]5- і [PdАCl2]6-, в яких ліганд координовано до центрального атому металу атомом азоту та кисню фосфонової групи НТМФ.

За даними ЯМР 1Н, 31Р та квантово-хімічного моделювання встановлено, що в розчинах без надлишку аніонів хлору в нейтральній області рН утворюються комплекси з тридентатно координованою атомом азоту та двома атомами кисню фосфонових груп НТМФ. Встановлено, що при концентраціях паладію(II) та НТМФ, рівною 0,1 моль/л, утворюються поліядерні комплекси за участю фосфонових груп ліганду.

4. В системах [Pd(NH3)2Cl2] - НТМФ (M:А=1:1, 1:2) у водних розчинах в залежності від рН та концентрації аніонів хлору доведено утворення комплексів складу [Pd(H2А)Cl2]4- і [Pd(HА)Cl2]5-, [PdNH3ClHА]4- та [PdNH3ClА]5-, до координаційної сфери яких входять атом азоту та кисню фосфонової групи координованої НТМФ та два аніони хлору чи аніон хлору та молекула амоніаку.

5. Проведено розрахунок інкрементів зсуву d-d смуги поглинання при входженні в координаційну сферу плоско-квадратних комплексів паладію донорних атомів азоту ((NNH3) =8316см-1), аніонів хлору ((Cl)=5179см-1) та атомів кисню фосфонової групи ( (OРО3)=6831см-1). На підставі співставлення експериментально встановлених та розрахованих за інкрементами значень положення максимумів смуг поглинання комплексів паладію(II) з ОЕДФ і НТМФ підтверджено склад внутрішньої координаційної сфери досліджених комплексів.

6. Визначено стійкість комплексів, що утворюються в системах K2[PdCl4]/[Pd(NH3)2Cl2] - ОЕДФ/НТМФ в залежності від рН та концентрації аніонів хлору з урахуванням наявності в їх складі координованих ОЕДФ чи НТМФ і аніонів хлору та молекул амоніаку.

7. Зафіксовано цитотоксичну активність розчинів комплексів паладію(II) з ОЕДФ in vivo та in vitro стосовно карциноми Еріха та лімфолейкозу L1210 рівну активності цис-платину та одночасно із значно меншою нефротоксичністю. Встановлено вибіркове накопичення паладію в кістках тварин, чим продемонстровано адресну доставку цитостатика до мішені - вражених пухлиною кісток.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Царик Н.В. Определение состава, расчет констант образования комплексов палладия с оксиэтилидендифосфоновой кислотой. / Н.В. Царик, А.Н. Козачкова, Н.А. Костромина, В.И. Пехньо // Укр. хим. журнал.-2006.-т.72.-№1-2.-С.19-22. (особистий внесок здобувача: синтез вихідних сполук, приготування серій розчинів для спектрофотометричного та рН-потенціометричного дослідження, вимірювання рН, запис ЕСП, розрахунок констант утворення, участь в обговоренні результатів та підготовка рукопису статті.)

2. Козачкова А.Н. Взаимодействие цис-диаминдихлоропалладия(ІІ) с оксиэтилидендифосфоновой кислотой. / А.Н. Козачкова, Н.В. Царик, Н.А. Костромина, В.И. Пехньо // Укр. хим. журн.-2007.-т. 73.-№3. C.15-19. (особистий внесок здобувача: приготування розчинів, вимірювання рН, запис ЕСП, розрахунок констант утворення, участь в обговоренні результатів та підготовка рукопису статті.)

3. Козачкова А.Н. Взаимодействие тетрахлоропалладата калия с нитрилотриметилфосфоновой кислотой. / А.Н. Козачкова, Н.В. Царик, В.И. Пехньо // Укр. хим. журн. 2007.-т.73.-№12.-С.69-72. (особистий внесок здобувача: приготування серій розчинів для спектрофотометричного та рН-потенціометричного дослідження, вимірювання рН, запис ЕСП, розрахунок констант утворення, участь в обговоренні результатів та підготовка рукопису статті.)

4. Царик Н.В. Комплексы палладия(II) с гидроксиэтилидендифосфоновой кислотой. / Н.В. Царик, А.Н. Козачкова, В.В. Трачевский, А.Б. Роженко, В.И. Пехньо // Коорд. химия.-2008.-т.34.-№6.-С.1-6. (особистий внесок здобувача: приготування серій розчинів для ЯМР-спектроскопічного та рН-потенціометричного дослідження, вимірювання рН, запис спектрів ЯМР, участь в обговоренні результатів та підготовка рукопису статті)

5. Патент на корисну модель №27384 Україна, МПК А61К 31/28, А61Р 35/00,С07F, C07F 15/00, Спосіб одержання композиції комплексів паладію(ІІ) з 1-гідроксіетиліден-1,1-дифосфоновою кислотою із визначеним складом. / Козачкова О.М., Царик Н.В., Пехньо В.І., власники Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України, Козачкова О.М., Царик Н.В., Пехньо В.І. - u 2007 07448, заявлено 03 липня 2007 року, опубліковано 25 жовтня 2007 року, бюлетень №17. (особистий внесок здобувача: приготування серій розчинів для спектрофотометричного та рН-потенціометричного дослідження, вимірювання рН, запис ЕСП, розрахунок констант утворення, підготовка заявки на патент.)

6. Козачкова А.Н. Диаграммы равновесий комплексообразования в системах K2PdCl4-ОЭДФ-КОН. / А.Н. Козачкова, Н.В. Царик, В.И. Пехньо, Н.А. Костромина // XXII Міжнародна Чугаєвська конференція з координаційної хімії, Молдова, Кишинів, 20-24 липня 2005р.: тези доповіді -2005 - С. (особистий внесок здобувача: приготування серій розчинів для спектрофотометричного та рН-потенціометричного дослідження, вимірювання рН, запис ЕСП, розрахунок констант утворення та побудова діаграм розподілу комплексів різного складу в залежності від рН.)

7. Козачкова А.Н. Особенности комплексообразования палладия(II) с производными фосфоновых кислот. / А.Н. Козачкова, Н.В. Царик, В.И. Пехньо, Н.А. Костромина // XVIII Международная Черняевская конференция по химии, аналитике и технологии платиновых металлов, Россия, Москва, 9-13 октября 2006г.: тезисы доклада - 2006г. - Ч. 1.-С.85. (особистий внесок здобувача: приготування серій розчинів для спектрофотометричного та рН-потенціометричного дослідження, вимірювання рН, запис ЕСП, розрахунок констант утворення та побудова діаграм розподілу комплексів різного складу в залежності від рН.)

8. Царик Н.В. Комплексообразование цис-[Pd(NH3)2Cl2] с 1-гидроксиэтилидендифосфоновой и нитрилотриметилфосфоновой кислотами. / Н.В. Царик, А.Н. Козачкова, В.И. Пехньо // XXIII Международная Чугаевская конференция по координационной химии, Украина, Одеса, 4-7 сентября 2007года. : тезисы доклада 2007г. - С 723. (особистий внесок здобувача: приготування серій розчинів для спектрофотометричного та рН-потенціометричного дослідження, вимірювання рН, запис ЕСП, розрахунок констант утворення та побудова діаграм розподілу комплексів різного складу в залежності від рН.)

9. Kozachkova O.M. Complexes of palladium(II) with 1-hydroxyethylidene-1,1-diphosphonic acid with anticancer activity. / O.M. Kozachkova, N.V. Tsaryk, V.I. Pekhnyo, S.V. Volkov, S.I. Shpylyova, I.M. Todor, H.I. Kulyk, V.F. Chehun // 13th International Conference on Biological Inorganic Chemistry, Vienna, Austria, July 15 - 20 - 2007. - P048 (особистий внесок здобувача: приготування розчинів заданого складу для дослідження протипухлинної активності.)

Анотація

Царик Н.В. Комплексні сполуки паладію(ІІ) з оксиетилідендифосфоновою та нітрилотриметиленфосфоновою кислотами.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.02 - неорганічна хімія. - Інститут загальної та неорганічної хімії ім. В.І. Вернадського НАН України, Київ, 2008.

Дисертаційна робота присвячена вивченню методами рН-потенціометрії, електронної, ІЧ- та ЯМР- (1Н, 13С та 31Р) спектроскопії взаємодії тетрахлоропаладату(II) калію та цис-дихлородиамінопаладію(II) з оксиетилідендифосфоновою та нітрилотриметиленфосфоновою кислотами у водних розчинах та 0,15 моль/л KCl. Встановлено будову, склад, стійкість та області рН існування комплексів паладію(ІІ) з оксиетилідендифосфоновою та нітрилотриметиленфосфоновою кислотами. Доведено, що паладій(ІІ) з даними кислотами утворює комплекси еквімолярного складу, в яких оксиетилідендифосфонова кислота координується до паладію(ІІ) двома атомами кисню фосфонових груп, а нітрилотриметиленфосфонова кислота - атомом азоту та атомом кисню фосфонової групи. В залежності від вихідної сполуки паладію(ІІ), концентрації аніонів хлору та рН середовища інші місця в координаційній сфері комплексів займають або аніони хлору, або молекули амоніаку. Проведено розрахунок інкрементів зсуву d-d смуги поглинання комплексів паладію, які містять донорні атоми азоту, аніони хлору та атоми кисню фосфонової групи. Виявлено цитотоксичну активність комплексів паладію(ІІ) з оксиетилідендифосфоновою кислотою.