Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

15.00.02 - Фармацевтична хімія та фармакогнозія

Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості S-заміщених 4-(2-метоксифеніл)-5-алкіл(арил)-2H-1,2,4-тріазол-3(4H)-тіонів

Гоцуля Андрій Сергійович

Запоріжжя 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі токсикологічної та неорганічної хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Панасенко Олександр Іванович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри токсикологічної та неорганічної хімії.

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор Прийменко Борис Олександрович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри органічної та біоорганічної хімії;

доктор фармацевтичних наук, професор Петюнін Генадій Павлович, Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри клінічної біохімії і судово-медичної токсикології.

Захист відбудеться 15.04. 2011 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.03 при Запорізькому державному медичному університеті за адресою: 69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

Автореферат розісланий 12.03. 2011 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради С. О. Васюк

1. Загальна характеристика роботи

протимікробний діуретичний протизапальний сполука

Актуальність теми. Хімія похідних 1,2,4-тріазолу за останній час звертає увагу багатьох науковців, головним чином, завдяки наявності ряду цінних властивостей. У сучасній медицині є багато прикладів успішного використання похідних даної гетероциклічної системи. Це перед усім група лікарських засобів з протигрибковою активністю (флуконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол), антидепресивною активністю (алпразолам, триазолам), протираковою дією (анастрозол, летрозол). Але, незважаючи на велике прикладне значення робіт у даній області, похідні 1,2,4-тріазол-3-тіону вивчені недостатньо повно. І серед них найменш дослідженими є S-похідні 4-(2-метоксифеніл)-5-алкіл(арил)-1,2,4-тріазол-3-тіону.

Таким чином, пошук ефективних та малотоксичних біологічно активних речовин серед похідних 4-(2-метоксифеніл)-5-алкіл(арил)- 1,2,4-тріазол-3-тіонів є актуальним завданням для сучасної фармації і медицини, має теоретичну та практичну значимість.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планами ПК «Фармація» МОЗ та АМН України і науково-дослідної роботи Запорізького державного медичного університету за темою: «Пошук біологічно активних сполук в ряді 1,2,4-тріазолу та його галоген-, аміно- та тіопохідних» (№ державної реєстрації 0106U003710). Автором особисто проведені дослідження нових S-похідних 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону та 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону.

Мета і завдання дослідження. Метою даної роботи був цілеспрямова- ний синтез нових малотоксичних і високоефективних речовин - S-похідних 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону та 4-(2-метокси-

феніл)-5-феніл-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону з різними видами біологічної активності, встановлення закономірностей між хімічною будовою і фармакологічною дією синтезованих сполук.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися такі завдання:

- розробити найбільш ефективний спосіб синтезу 4-(2-метоксифеніл)- 5-метил-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону та 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону;

- вивчити спектральні характеристики 4-(2-метоксифеніл)-5-метил- 2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону та 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону для констатації тіон-тіольної таутомерії і обґрунтування напряму алкілування цих сполук галогеналканами, галогенгетероциклами, галоген-арилами, -галогенкетонами та кислотою хлорацетатною;

- вивчити реакцію відповідних 2-[4-(2-метоксифеніл)-5-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів з гідразин гідратом у спиртовому середовищі;

- дослідити відновлення кетогрупи за допомогою натрій боргідриду у відповідних 2-[4-(2-метоксифеніл)-5-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів;

- запропонувати найбільш ефективний спосіб одержання 2-[4-(2-метоксифеніл)-5-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот, їх естерів, гідразидів, амідів, іліденгідразидів та синтезувати для біологічних досліджень водорозчинні солі зазначених кислот;

- підтвердити будову синтезованих сполук за допомогою елементного аналізу, УФ-, ІЧ- та ПМР-спектроскопії, рентгеноструктурного аналізу, хімічними перетвореннями, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність - за допомогою тонкошарової хроматографії;

- дослідити гостру токсичність, протимікробну, діуретичну, депримуючу, протизапальну, гіпоглікемічну та гіпохолестеринемічну активність синтезованих сполук і встановити закономірності відносно залежності їх фармакологічної дії від замісників у ядрі 1,2,4-тріазолу та атому Сульфуру при С3-атомі 1,2,4-тріазолового циклу;

- відібрати найбільш перспективну біологічно активну «сполуку-лідер» та рекомендувати її для поглиблених доклінічних випробувань.

Об'єкт дослідження: реакції алкілування, відновлення, естерифікації, амінолізу, гідразинолізу 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону та 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону та їх S-похідних.

Предмет дослідження: 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-2Н-1,2,4-тріазол- 3(4Н)-тіон і 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіон та їх S-похідні, фізико-хімічні характеристики та біологічна дія.

Методи дослідження: органічний синтез, фізико-хімічні методи (елементний аналіз, мас-спектрометрія, УФ-, ІЧ- та 1Н ЯМР-спектроскопія, рентгеноструктурний аналіз, а також метод тонкошарової хроматографії), біологічні методи (in vivo), методи математичної статистики, бібліо-семантичний метод.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано перспективний напрямок у синтезі біологічно активних сполук на основі 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону та 4-(2-метокси-феніл)-5-феніл-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону, що полягає в синтезі нових S-похідних 1,2,4-тріазолу, які містять у п'ятому положенні гетероциклу метильний або фенільний радикали та у четвертому положенні - 2-метокси-фенільний радикал.

Здійснено алкілування 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-2Н-1,2,4-тріазол- 3(4Н)-тіону та 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону галогеналканами, галогенгетероциклами, галогенарилами, -галогенкетона-ми та кислотою хлорацетатною. Одержано 2-4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатну кислоту та 2-4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатну кислоту, їх естери, аміди, гідразиди та іліденгідразиди.

Проведено цілеспрямований синтез 130 сполук - S-похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону, які містять метильний або фенільний та 2-метокси-фенільний радикали. Для цих сполук проведено біологічні дослідження на гостру токсичність, протимікробну, діуретичну, депримуючу, протизапальну, гіпоглікемічну та гіпохолестеринемічну дію.

Встановлені закономірності зв'язку «будова-дія», які можуть бути застосовані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-тріазолу. Вперше, серед похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону, що мають метильний або фенільний та 2-метоксифенільний радикали, виявлено невідомі види біологічної активності (гіпохолестеринемічну та гіпоглікемічну дію), які свідчать про новизну та пріоритет досліджень.

Наукова новизна отриманих результатів підтверджена патентами України на корисну модель (№ 43993, № 43391, № 32765) та патентом України на винахід (№ 87184).

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методи синтезу 4-(2-метоксифеніл)-5-метил(феніл)-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону та їх S-похідних, встановлена фармакологічна активність одержаних сполук та закономірності співвідношення «структура-дія». Досліджені фізико-хімічні властивості синтезованих сполук.

Створена комбінаторна бібліотека похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону з діуретичною, нейролептичною, протизапальною активністю. Отримані дані можуть бути застосовані для цілеспрямованого пошуку біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-тріазолу.

Результати синтезу і дослідження фізико-хімічних властивостей та біологічної активності 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону, 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-2Н-1,2,4-тріазол-3(4Н)-тіону та їх S-похід-них впроваджено у науково-дослідний і навчальний процеси ряду вищих навчальних закладів України: кафедрою хімії Запорізького національного університету, кафедрою клінічної фармакології і фармакотерапії Національного фармацевтичного університету, кафедрою фармакології Луганського державного медичного університету, кафедрою загальної, біонеорганічної і біоорганічної хімії Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського.

Для подальших доклінічних випробувань запропоновано трибутил-амоній 2-4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетат, який має виражений нейролептичний ефект та гіполіпідемічну дію, а також помірну діуретичну активність і низьку гостру токсичність.

Особистий внесок здобувача. Усі наукові результати, подані в дисертації, отримані автором самостійно, науковим керівником визначена тема і складена програма досліджень. Під час роботи над дисертацією здобувачем особисто здійснено патентно-інформаційний пошук, розроблені та визначені методичні підходи, відповідно до яких здійснено синтез, встановлення будови та дослідження на біологічну активність.

Здобувачем особисто проведена систематизація літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи та узагальнення отриманих результатів, сформульовані основні положення та висновки, що захищаються. Постановка мети і завдань та обговорення результатів проведені з науковим керівником. Співавторами наукових праць є науковий керівник, а також науковці, разом з якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Лекарства - человеку. Современные проблемы созда-ния, исследования и апробации лекарственных средств» (Харків, 2007 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення в галузі аналітичної, судово-медичної, клінічної токсикології та наркології» (Запоріжжя, 2007 р.); V Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь та медицина майбутнього» (Вінниця, 2008 р.); Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю «Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармацевтичних препаратів» (Львів, 2008 р.); Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених, присвяченій 150-річчю з дня народження проф. М. Ф. Гамалеї «Молодь - медицині майбутнього» (Одеса, 2009 р.); Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених та студентів «Сучасні аспекти медицини і фармації-2009» (Запоріжжя, 2009 р.); ІІІ-й науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимі-зація технологічних процесів створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2009 р.); Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених, присвяченій 200-річчю з дня народження М. І. Пирогова «Молодь - медицині майбутнього» (Одеса, 2010 р.); VII Національному з'їзді фармацевтів України «Фармація України. Погляд у майбутнє» (Харків, 2010 р.).

Апробацію роботи проведено 27.12.2010 р. на спільному засіданні професорсько-викладацького складу кафедр аналітичної хімії; токсикологічної та неорганічної хімії; органічної та біоорганічної хімії; фармацевтичної хімії; біохімії та лабораторної діагностики; фармакогнозії і ботаніки; технології ліків; управління та економіки фармації, медичного та фармацевтичного товарознавства; фармакогнозії, фармацевтичної хімії та технології ліків ФПО Запорізького державного медичного університету.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 24 наукові праці, у тому числі 10 наукових статей, з них 8 у фахових виданнях, 3 патенти України на корисну модель, 1 патент України на винахід та 10 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, трьох розділів експериментальних досліджень, загальних висновків, додатків та списку використаних джерел. Дисертація викладена на 230 сторінках (обсяг основного тексту - 132 сторінок), ілюстрована 46 рисунками та 50 таблицями. Список використаних джерел містить 197 найменувань, у тому числі 74 іноземних авторів.

2. Основний зміст роботи

Методи синтезу, фізико-хімічні властивості та біологічна активність гетерилпохідних 1,2,4-тріазол-3-тіону (огляд літератури)

Проаналізовано та викладено літературні дані стосовно відомих методів синтезу гетерилпохідних 1,2,4-тріазол-3-тіону, їх хімічних та біологічних властивостей. Для цих сполук досліджено реакції, які пов'язані з нуклеофільними властивостями атому Сульфуру. В той же час, аналіз літературних даних показав, що похідні 4-(2-метоксифеніл)-5-алкіл(арил)-1,2,4-тріазол-3-тіону є малодослідженими. Таким чином, S-похідні даної гетероциклічної системи були обрані для цілеспрямованого пошуку ефективних біологічно активних речовин.

Синтез 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону, 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіону, 5-алкіл-, арил-, гетерилтіопохідних 4-(2-метоксифеніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону. Синтез і перетворення 2-[5-метил-, феніл-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол- 3-ілтіо]-1-арилетанонів

Як вихідні речовини для синтезу S-алкіл-, гетерил-, арилпохідних 1,2,4-тріазол-3-тіонів використовували 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-1,2,4-тріазол-3-тіон (1) та 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіон (2), які синтезували з відповідних 2-R-N-(2-метоксифеніл)гідразинкарботіоамідів. Для синтезу останніх використано відомий метод взаємодії відповідних гідразидів з 2-метоксифенілізотіоціанатом.

Одержані сполуки є білими кристалічними речовинами важко розчинними у воді, розчинні в органічних розчинниках, розчинах лугів та мінеральних кислот. Будова сполук 1 та 2 підтверджена за допомогою елементного аналізу і ПМР-спектроскопії.

1Н ЯМР спектри сполук 1 та 2 характеризуються наявністю у 2-метоксифенільного залишку двох протонних дублетів, які резонують при 7,32-7,31 м.ч. та при 7,35-7,33 м.ч. та двох протонних триплетів, які знаходяться при 7,57-7,55 м.ч. та при 7,18-7,15 м.ч. Синглетні протони СН3О- та СН3-груп резонують у сильній частині магнітного поля при 3,78 м.ч. та 2,52 м.ч. відповідно. Слід відмітити, що молекула 1 відрізняється від молекули 2 появою мультиплету, який резонує в області 7,40-7,33 м.ч.

З метою встановлення можливого існування тіон-тіольної таутомерії та напрямку алкілування були вивченні електронні спектри сполук 1 та 2. Встановлено, що у лужному розчині тіон-тіольна рівновага зміщується в бік тіольної форми. У кислому та нейтральному середовищі сполуки 1 та 2 існують у формі тіону (рис. 1).

R1 = CH3, C6H5

Рис. 1 Тіон-тіольна таутомерія 4-(2-метоксифеніл)-5-R1-1,2,4-тріазол-3-тіону

Алкілування, арилювання, гетерилювання сполук 1 та 2 галоїдними алканами, галогенарилами, галогенгетероциклами, галогенциклоалканами в середовищі етанолу у присутності еквімолекулярної кількості натрій гідроксиду приводило до одержання сполук 3.1-3.19 (рис. 2).



Рис. 2 Схема алкілування, арилювання, гетерилювання 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-1,2,4-тріазол-3-тіону (1) та 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіону (2)

Будова сполук 3.1-3.19 підтверджена за допомогою елементного аналізу, ІЧ- та ПМР-спектроскопії.

В ІЧ-спектрах 4-(2-метоксифеніл)-3-алкіл-, (арил-, гетерилтіо)-5-метил-4Н-1,2,4-тріазолу та 4-(2-метоксифеніл)-3-алкіл-, (арил-, гетерилтіо)-5-феніл-4Н-1,2,4-тріазолу (3.1-3.19) наявні смуги поглинання C=N-груп у межах 1666-1467 см-1, а також поглинання в області 1604-1467 см-1 та нижче 1030 см-1, що підтверджує наявність ароматичного фрагменту.

Плоскі деформаційні коливання С-Н в областях 1030-1004 см-1 та 793-744 см-1 у свою чергу доводять присутність 2-метоксифенільного фрагменту. Додатково наявні смуги коливання СН3О-групи в межах 2850-2834 см-1.

Ароматичні протони в 1Н ЯМР спектрах сполук 3.1-3.19 спостеріга-ються як два однопротонних дублети (при 7,38-7,34 м.ч. та при 7,17-7,13 м.ч.) та два однопротонних триплети (при 7,13-7,06 м.ч. та при 7,56-7,51 м.ч.). СН3О-група резонує в області 3,77-3,62 м.ч., СН3 сигнал проявляється синглетами при 2,22-2,09 м.ч. При проведені алкілування 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-1,2,4-тріазол-3-тіону (1) та 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіону (2) б-галоген- кетонами в середовищі етанолу з додаванням еквівалентної кількості натрій гідроксиду призводить до утворення відповідних арилетанонів 4.1-4.15 (рис. 3).



Рис. 3 Схема синтезу 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]- 1-арилетанонів з 4-(2-метоксифеніл)-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіонів

Будова одержаних арилетанонів підтверджується даними елементного аналізу, ІЧ- та ПМР-спектроскопії.

ІЧ-спектри сполук 4.1-4.15 характеризуються смугами коливань NH-груп у межах 3500-3300 см-1, C=N-груп у межах 1660-1470 см-1 та СО-груп в межах 1725-1700 см-1, О2N-груп у межах 1650-1620 см-1(нas) і 1345-1310 см-1(нs) (сполуки 4.5 та 4.13), також наявні смуги коливання в межах 1600-1460 см-1 та нижче 1050 см-1, що характерно для ароматичного кільця.

Продовжуючи пошук біологічно активних речовин, синтезовано ряд арилетанолів (5.1-5.9) відновленням відповідних арилетанонів натрій боргідридом з додаванням еквівалентної кількості натрій гідроксиду.

Реакцію виконували протягом 24 год при кімнатній температурі. Реакційну суміш підкислювали кислотою ацетатною. 2-[5-R-4-(2-метокси-феніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанони, які містять залишок 4-нітро-фенацилброміду відновлювались за методикою, суть якої полягає в тому, що у якості розчинника застосовували диметилформамід, а розчин лугу та натрій боргідриду додавали з такою швидкістю, щоб рН середовища не перевищував 9, а температура реакційної суміші не піднімалася вище 25 °С (рис. 4). Після додавання всього натрій боргідриду реакційну суміш залишали на 24 год при кімнатній температурі, потім підкислювали кислотою ацетатною.



Рис. 4 Схема синтезу 2-[5-R1-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]- 1-арилетанолів

Будова арилетанолів підтверджена даними елементного аналізу, ІЧ- та ПМР-спектроскопії.

ІЧ-спектри сполук 5.1-5.9 характеризуються наявністю смуг коливань C=N-груп у межах 1605-1465 см-1, NH-груп в межах 3400-3200 см-1, О2N-груп у межах 1550-1510 см-1 (нas) і 1350-1320 см-1(нs) (сполука 5.4) та смуги коливань СS-груп у межах 600-520 см-1. На відміну від арилетанонів виявлені смуги в межах 3590-3490 см-1, які відповідають валентним коливан-ням ОН-груп, а смуги коливання СО-груп у межах 1725-1700 см-1 відсутні.

В 1Н ЯМР спектрах сполук 4.1-4.15 та 5.1-5.9 ароматичні протони резонують як два дублети (при 7,35-7,24 м.ч.) та два триплети (при 7,55-7,05 м.ч.). Протони СН3О-групи знаходяться при 3,85-3,66 м.ч. Також у спектрах присутні сигнали протонів ОН-групи при 3,38-3,34 м.ч. та СН3-групи при 2,58-2,51 м.ч. Характерний синглет S-CH-групи проявлявся при 3,65-3,54 м.ч. Слід також відмітити, що сигнали протонів S-CH-CH-групи фіксуються у вигляді дублету при 4,83 м.ч. та при 4,78 м.ч., що говорить про наявність діастереоізомерів.

Були синтезовані гідразони відповідних арилетанонів взаємодією вищезазначених кетонів з гідразин гідратом у середовищі етанолу (рис. 5). Будова одержаних сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, ІЧ- та ПМР-спектроскопії.

ІЧ-спектри сполук 6.1-6.7 характеризуються наявністю смуг коливань NH-груп у межах 3500-3300 см-1, C=N-груп у межах 1650-1605 см-1, О2N-груп у межах 1550-1520 см-1(нas) і 1360-1340 см-1(нs) (сполуки 6.3 та 6.7), а також наявні чіткі смуги поглинання ароматичного кільця в межах 1465-1440 см-1, смуги коливань СО груп відсутні.

Рис. 5 Схема синтезу гідразонів 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів

Алкілування сполук 1 та 2 кислотою хлорацетатною проводили при нагріванні у водному середовищі з додаванням еквімолекулярної кількості натрій гідроксиду (рис. 6).

Рис. 6 Схема взаємодії 5-метил-4-(2-метоксифеніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіону з кислотою хлорацетатною

Будова сполуки 7.1 підтверджена рентгеноструктурним аналізом, елементним аналізом, ІЧ- та ПМР-спектроскопією (рис. 7).



Рис. 7 Просторова структура 2-[5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти

Солі 1,2,4-тріазол-3-ілтіоацетатних кислот проявляють високу біоло-гічну активність і є перспективними для створення ефективних лікарських препаратів. З цією метою були одержані солі кислот 7.1 та 7.2 з органічними і неорганічними основами (рис. 8). Солі сполук 7.1 та 7.2 з органічними основами (8.8-8.14, 8.15, 8.16, 8.24-8.32) синтезовані нагріванням вихідних речовин у середовищі етанолу та подальшому випаровуванні розчинника.

Рис. 8 Синтез солей 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-ацетатних кислот

Калієві, натрієві та амонієві солі (8.1-8.7, 8.17-8.22) сполук 7.1 та 7.2 синтезовані взаємодією відповідних кислот з розчинами калій, натрій гідроксиду та амоніаком у водному середовищі з подальшим випаровуванням розчинника (рис. 8).

Будова одержаних сполук доведена за допомогою елементного аналізу, ІЧ- та ПМР-спектроскопії.

ІЧ-спектри сполук 8.1-8.32 характеризуються наявністю смуги погли-нання, характерної для солей карбонових кислот, що містять СОО?-групи у межах 1420-1300 см-1, NH-груп у межах 3500-3310 см-1, а для сполук 8.17-8.32 смуги поглинання ароматичного кільця в межах 1470-1400 см-1, смуги коливання С-S-груп у межах 600-520 см-1 та C=N-груп в межах 1650-1610 см-1.

Ароматичні протони в 1Н ЯМР спектрах сполук 7.1 та 7.2 резонують як два дублети (7,34-7,22 м.ч.) і два триплети (7,51-7,05 м.ч.) 2-метоксифеніль-ного радикалу. Протон СН3О-групи проявлявся як синглет (3,85-3,66 м.ч.). В «ароматичній» області спостерігалися також сигнали С6Н5-замісника (8,27-7,39 м.ч.). Характерний двопротонний синглет SCH2-групи проявлявся при 4,26-4,14 м.ч. Протонний сигнал СООН групи резонував при 12,58 м.ч.

Синтез 2-(5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот та їх похідних

Естери сполук 7.1 та 7.2 (9.1-9.12) були одержані двома методами. Перший метод передбачає взаємодію тіонів 1 та 2 з етиловим естером кисло-ти бромацетатної з додаванням еквімолекулярної кількості натрій гідроксиду. Другий метод базується на естерифікації вказаних вище кислот 7.1, 7.2 спиртами у присутності каталітичної кількості концентрованої кислоти сульфатної (рис. 9).



Рис. 9 Схема синтезу естерів 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот

Гідразиди та аміди карбонових кислот застосовуються в медичній практиці як засоби для лікування туберкульозу, вірусних захворювань тощо. Тому було важливо синтезувати гідразиди та аміди кислот 7.1 та 7.2 для вивчення їх біологічної активності.

Гідразиди 10.1 та 10.2 синтезовані взаємодією відповідних естерів 9.2 та 9.6 з розчином гідразин гідрату в середовищі етанолу (рис. 10).

Аміди (11.1-11.12) одержані двома методами. Перший метод передбачає взаємодію відповідних тіонів 1 та 2 з б-хлорацетамідом у середовищі етанолу з додаванням еквівалентної кількості натрій гідроксиду. Другий метод передбачає взаємодію естерів 9.2 та 9.6 з еквівалентною кількістю аміну в середовищі етанолу (рис. 10).

Рис. 10 Схема синтезу гідразидів та амідів 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)- 1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот

При взаємодії гідразидів 10.1 та 10.2 з ароматичними альдегідами у концентрованій кислоті ацетатній протягом 12 год одержали відповідні іліденгідразиди 12.1-12.20 (рис. 11).

Рис. 11 Схема синтезу іліденгідразидів 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)- 1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот

Будова відповідних іліденгідразидів підтверджується даними елемент-ного аналізу, ІЧ- та ПМР-спектроскопії.

ІЧ-спектри сполук 12.1-12.20 характеризуються наявністю смуг погли-нання в межах 1680-1600 см-1, що вказує на присутність С=N-груп, коливан-ня груп «Амід І» в межах 1690-1680 см-1, що характерно для С=О-групи та подвійних смуг «Амід ІІ» в межах 1640-1590 см-1, що відповідає коливанням NH i C-N-груп.

В 1Н ЯМР спектрах сполук 10.1, 10.2, 11.1-11.12 та 12.1-12.20 спостері-гається присутність протонних дублетів при 7,42-7,39 м.ч. та при 7,31-7,29 м.ч., протонних триплетів, які фіксуються при 7,57-7,55 м.ч. та при 7,14-7,11 м.ч., синглетів 2-СН3О-групи, які знаходяться в області 3,80-3,65 м.ч. 1Н ЯМР спектри сполук 10.1 та 10.2 характеризуються синглетним протоном NH-NH2-групи при 7,75-7,70 м.ч. та при 6,27-6,25 м.ч. Протони амідної групи сполуки 11.1 з'являються у вигляді двох нееквівалентних однопротонних синглетів при 7,66 та 7,24 м.ч. в результаті впливу анізотропної групи С=О. Для алкіламідів уширений однопротонний триплет амідної групи спостері-гається в слабому полі (8,24-7,95 м.ч.). Двопротонний синглет SCH2-групи резонує при 4,04-4,01 м.ч. Протони NH-NH-групи проявлялись синглетами у слабкому полі при 11,07-10,55 м.ч.

Біологічна активність синтезованих сполук

З метою пошуку біологічно активних сполук більшість синтезованих речовин було піддано біологічним дослідженням.

Дослідження проводили на гостру токсичність, протимікробну, діуре-тичну, протизапальну, депримуючу, антигіпоксичну, гіпоглікемічну та гіпохолестеринемічну активності.

Біологічну активність вивчали на кафедрі мікробіології і вірусології Запорізького державного медичного університету, кафедрі фармакотерапії Національного фармацевтичного університету (завідувач кафедри професор Самура Б. А.), кафедрі фармакології з курсом клінічної фармакології Кримсь-кого державного медичного університету імені С. І. Георгієвського (завіду-вач кафедри професор Сапєгін І. Д.).

Усього вивчено 8 видів біологічної активності.

За результатами дослідження гострої токсичності було встановлено, що LD50 цього класу хімічних сполук знаходиться в межах від 450 до 1800 мг/кг. За класифікацією К. К. Сидорова вони належать до IV та V класів токсичності.

Встановлені деякі закономірності впливу на біологічну активність як наявності метильного або фенільного радикалу при С5-атомі 1,2,4-тріазоло-вого циклу, так і природи замісників за атомом Сульфуру при С3-атомі 1,2,4-тріазолового циклу.

Для подальшого доклінічного дослідження рекомендовано трибутил-амоній 2-[5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має виражену нейролептичну та гіполіпідемічну дію, помірний діуретичний ефект та низьку гостру токсичність (700 мг/кг), а також нескладний у добуванні.

Результати досліджень наведено у табл. 1.

Таблиця 1 Біологічна активність синтезованих сполук

Вид активності	Кількість вивчених сполук	Кількість сполук, що перевищують еталон порівняння	Еталон порівняння
Гостра токсичність	71	-	-
Протимікробна	18	-	Етакридину лактат
Діуретична	29	9	Гіпотіазид Фуросемід
Депримуюча	28	4	Аміназин Кофеїн-бензоат натрію
Протизапальна	46	9	Індометацин Бутадіон
Антигіпоксична	3	-	-
Гіпоглікемічна	1	-	Глібенкламід
Гіпохолестери-немічна	3	-	Аторвастатин Фенофібрат Кислота нікотинова

Висновки

1. Проведено синтез нових сполук: 4-(2-метоксифеніл)-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіонів, 4-(2-метоксифеніл)-3-алкіл-, (арил-, гетерилтіо)-5-R-4Н-1,2,4-тріазолів, 2-4-(2-метоксифеніл)-5-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо-1-арил-етанонів, 2-4-(2-метоксифеніл)-5-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо-1-арилетано-лів, гідразонів 2-[4-(2-метоксифеніл)-5-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арил-етанонів, 2-[4-(2-метоксифеніл)-5-R-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кис-лот. Одержані водорозчинні солі зазначених кислот, а також естери, гідразиди, аміди та іліденгідразиди. Для всіх сполук встановлена будова, розроблені препаративні методи добування, вивчені фізико-хімічні і біологічні властивості та виявлені деякі закономірності залежності фармакологічної дії від будови сполук.

2. Проведено квантово-хімічні розрахунки і вивчені УФ-спектри 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіону для констатації тіон-тіольної таутомерії та обґрунтування направленості алкілування цих сполук галогеналканами, галогенгетероциклами, галогенарилами, -галогенкетонами та кислотою хлорацетатною.

3. Взаємодією 4-(2-метоксифеніл)-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону з -гало-генкетонами синтезовано ряд 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл-тіо]-1-арилетанонів, для яких вивчена реакція з гідразингідратом та віднов-лення натрій боргідридом.

4. Вперше синтезовані 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-ацетатні кислоти взаємодією 4-(2-метоксифеніл)-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону з кислотою б-хлорацетатною. Будова 2-[5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти підтверджена рентгеноструктурним аналізом.

5. Для 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот одержані водорозчинні солі з органічними і неорганічними основами.

6. Естерифікацією 2-[5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл-тіо]ацетатної кислоти та 2-[5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-іл-тіо]ацетатної кислоти спиртами здійснено синтез естерів 2-[5-метил- 4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти та 2-[5-феніл- 4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти.

7. Взаємодією відповідних естерів 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)- 1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з гідразин гідратом та первинними, вторинними амінами синтезовано ряд гідразидів та амідів 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот.

8. Каталітичною конденсацією гідразидів 2-[5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатних кислот з альдегідами одержані відповідні іліденгідразиди.

9. Будова синтезованих сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу, ІЧ-, УФ-, ПМР-спектроскопії, хімічними перетворен-нями, зустрічним синтезом, а їх індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії.

10. Фармакологічному скринінгу піддано 71 синтезована сполука. При цьому встановлено, що досліджувані речовини відносяться до класу малотоксичних або нетоксичних сполук. Їх LD50 знаходиться в межах 450- 1800 мг/кг.

11. Серед синтезованих сполук знайдені речовини, які проявляють високу діуретичну (9 з 29), нейролептичну (4 з 28) та протизапальну (9 з 46) активність.

12. Встановлені деякі закономірності впливу замісників за карбоксиль-ною групою при С3-атомі 1,2,4-тріазолового циклу, а також замісників при С5-атомі 1,2,4-тріазолового циклу на біологічну активність:

- перехід від катіонів неорганічної природи до катіонів органічної природи при карбоксильній групі сполук 7.1 та 7.2 призводить до підвищен-ня нейролептичної та протизапальної активності, але знижується діурез;

- заміна фенільного на метильний радикал при С5-атомі 1,2,4-тріазоло-вого циклу викликає у більшості випадків збільшення протизапальної та діуретичної активності і зменшення нейролептичної активності;

- гідразид 2-[5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат-ної кислоти та гідразид 2-[5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-ацетатної кислоти не проявляють діуретичної та нейролептичної активності, перехід до відповідних естерів супроводжується появою діуретичної, нейролептичної та збільшенням протизапальної активності;

- 2-[5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатна кислота та 2-[5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатна кислота не проявляють діуретичної та депримуючої активності, перехід до відповідних іліденгідразидів 2-[4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-ацетатної кислоти та 2-[4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-4Н-1,2,4-тріазол-3-іл-тіо]ацетатної кислоти сприяв значному підвищенню діуретичної та нейролептичної (у сполук з двома 2-метоксифенільними замісниками в структурі іліденгідразиду) активності та зменшенню протизапальної активності.

13. Досліджувані солі 2-(4-R-5-R1-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот впливають на відкладання холестерину в тканинах аорти дослідних тварин.

14. Для доклінічного дослідження рекомендовано трибутиламоній 2-[5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетат, який має вираже-ну нейролептичну та гіполіпідемічну дію, помірний діуретичний ефект та низьку гостру токсичність (700 мг/кг), а також нескладний у добуванні.

Основний зміст дисертації викладено в публікаціях

1. Гоцуля А. С. 5-феніл-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатна кислота та її солі як біологічно активні сполуки / Гоцуля А. С., Панасенко О. І., Книш Є. Г. // Запорож. мед. журн. - 2006. - № 6. - С. 64-66. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

2. Гоцуля А. С. 2-(5-R-4-(о-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатні кислоти та їх естери як біологічно активні сполуки / Гоцуля А. С., Панасенко О. І., Книш Є. Г. // Запорож. мед. журн. - 2007. - № 1. - С. 108-110. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

3. Гостра токсичність 5-R1-4-R2-1,2,4-тріазол-3-тіонів та їх S-похідних / Гоцуля А. С., Маковик Ю. В., Панасенко О. І., Книш Є. Г. // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики : зб. наук. ст. - Запоріжжя : вид-во ЗДМУ, 2007. - Вип. XX. - С. 42-47. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

4. Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність солей 2-(5-R'-4-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот / Панасенко О. І., Книш Є. Г., Парченко В. В., Каплаушенко А. Г., Гоцуля А. С., Маковік Ю. В., Куліш С. М., Іздепський В. Й., Киричко Б. П. // Вісник Полтав. держ. аграр. акад. - 2007. - № 3. - С. 27-28. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, приймав участь у виконанні синтетичної частини дослідження, підготував матеріал до друку).

5. Гоцуля А. С. 5-метил-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо-ацетатна кислота та її солі як біологічно активні сполуки / Гоцуля А. С., Панасенко О. І., Книш Є. Г. // Медична хімія. - 2007. - Т. 9, № 3. - С. 91-93. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував матеріал до друку).

6. Комп'ютерне прогнозування можливих видів біологічної активності S-похідних 1,2,4-тріазола / Гоцуля А. С., Каплаушенко А. Г., Парченко В. В., Маковик Ю. В., Панасенко О. І., Книш Є. Г., Куліш С. М., Каплаушенко Т. М. // Запорож. мед. журн. - 2008. - № 1. - С. 122-124. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, приймав участь в обробці та інтерпретації отриманих даних, підготував статтю до друку).

7. Синтез та властивості 1-алкіл-4-(фуран-2-ілметил)-аміно-1,2,4-тріа-золія та 3-алкіл-, гетерилтіо-1,2,4-тріазол-3-тіону / Гоцуля Т. С., Панасенко О. І., Книш Є. Г., Гоцуля А. С. // Запорож. мед. журн. - 2008. - № 6. - С. 72-74. (Дисертант приймав участь у виконанні експерименту, виконав обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував статтю до друку).

8. Гіпо-в-ліпопротеїдемічні властивості нових заміщених 1,2,4-тріазолу / Пругло Є. С., Білай І. М., Парченко В. В., Каплаушенко А. Г., Гоцуля А. С., Гоцуля Т. С. // Укр. наук.-мед. молодіжний журн. - 2009. - № 3. - С. 19-21. (Дисертант приймав участь у виконанні експерименту, підготував статтю до друку).

9. Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічні властивості N-(R2)-2-(2-(5-R-4-R1-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетил)гідразинокарботіоамідів та продуктів їх циклізації / Каплаушенко А. Г., Гоцуля А. С., Панасенко О. І., Книш Є. Г // Фармац. журн. - 2009. - № 5. - С. 83-87. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, приймав участь у виконанні експерименту, обробці та інтерпретації отриманих даних, підготував статтю до друку).

10. Антиоксидантна активність деяких похідних 1,2,4-тріазолу при експериментальній гіперліпідемії / Пругло Є. С., Білай І. М., Каплаушенко А. Г., Парченко В. В., Гоцуля А. С., Гоцуля Т. С. // Фармац. часопис. - 2010. - № 1. - С. 61-65. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, приймав участь у виконанні експерименту, обробці та інтерпретації отриманих даних, підготував статтю до друку).

11. Пат. № 32765 Україна, МПК С07D 249/00. Солі 1,2,4-триазол-3-іл-тіоацетатної кислоти, що виявляють антигіпоксичну та протинабрякову активність щодо набряку мозку, обумовленого широкосмуговою вібрацією / Книш Є. Г., Панасенко О. І., Парченко В. В., Каплаушенко А. Г., Гоцуля А. С., Куліш С. М., Каплаушенко Т. М. - № u200801330 ; заявл. 04.02.08 ; опубл. 26.05.08, Бюл. № 10. (Дисертант приймав участь у патент-ному пошуку, підготовці формули винаходу та опису до патенту).

12. Пат. № 87184 Україна, МПК C07D 249/12. Похідні 1,2,4-триазол- 3-ілтіоацетатної кислоти, що виявляють антиоксидантну, гепатопротекторну та імуностимулюючу активність / Книш Є. Г., Парченко В. В., Панасенко О. І., Каплаушенко А. Г., Маковик Ю. В., Куліш С. М., Гоцуля А. С., Іздепський В. Й., Киричко Б. П., Мисик О. Г. - № а200708918 ; заявл. 02.08.07 ; опубл. 25.06.09, Бюл. № 12. (Дисертант приймав участь у патентному пошуку, підготовці формули винаходу та опису до патенту).

13. Пат. № 43391 Україна, МПК С07D 231/00. 2-(5-R-арил-1,2,4-три-азол-3-ілтіо)ацетати, що знижують рівень тригліцеридів в сироватці крові / Білай І. М., Пругло Є. С., Каплаушенко А. Г., Гоцуля А. С., Панасенко О. І., Книш Є. Г. - № u200903532 ; заявл. 10.08.09 ; опубл. 10.08.09, Бюл. № 15. (Дисертант приймав участь у патентному пошуку, підготовці формули винаходу та опису до патенту).

14. Пат. № 43993 Україна, МПК С07D 249/00. S-похідні 5-R-4-R1-1,2,4-триазол-3-тіону, що виявляють протизапальну активність / Книш Є. Г., Парченко В. В., Панасенко О. І., Каплаушенко А. Г., Каплаушенко Т. М., Гоцуля Т. С., Гоцуля А. С., Сикін В. О. - № u200904117 ; заявл. 10.09.09, Бюл. 17. (Дисертант приймав участь у патентному пошуку, підготовці формули винаходу та опису до патенту).

15. Синтез біологічно активних речовин на основі 5-R-4-R1-1,2,4-тріазол-3-тіону і 4-аміно-1,2,4-тріазолу / Панасенко Т. В., Каплаушенко А. Г., Парченко В. В., Куліш С. М., Гоцуля А. С. // Сучасні пробл. біології, екології та хімії : зб. матеріалів міжнар. конф. - Запоріжжя, 2007. - С. 558-559. (Дисертант приймав участь у літературному пошуку та виконанні експерименту, обробці та інтерпретації отриманих даних, підготував тези до друку).

16. Синтез та біологічна активність іліденгідразидів 2-(5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот / Гоцуля А. С., Панасенко Т. О., Парченко В. В., Каплаушенко А. Г., Куліш С. М., Панасенко Т. В. // Молодь та перспективи сучасної мед. науки : IV міжнар. наук. конф. студентів та молодих вчених, 5-6 квіт. 2007 р. : тези доп. - Вінниця, 2007 - С. 153-154. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував матеріал до друку).

17. Синтез та біологічна активність солей та естерів 2-(5-R-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот / Гоцуля А. С., Книш Є. Г., Шевченко І. М., Панасенко Т. О., Парченко В. В., Каплаушенко А. Г., Панасенко Т. В., Маковік Ю. В. // «Лекарства - человеку» : матер. науч.-практ. конф. с междунар. участ., 22 марта 2007 г. - Х., 2007. - С. 25-26. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку та інтерпретацію отриманих даних, підготував тези до друку).

18. Пошук біологічно активних речовин серед похідних 2-(5-R-4-(2-метокси-феніл)-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот / Гоцуля А. С., Панасенко О. І., Книш Є. Г., Буряк В. П., Зоря Б. П., Панасенко Т. В., Каплаушенко А. Г., Куліш С. М. // Хист : Всеукр. мед. журн. молодих вчених. - Чернівці, 2007. - Вип. 9. - С. 150. (Дисертант самостійно виконав експеримент та обробку отриманих даних, підготував матеріал до друку).

19. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 1,2,4-тріазол-4-аміну та 5-R-4-R1-1,2,4-тріазол-3-тіонів / Каплаушенко А. Г., Гоцуля А. С., Куліш С. М., Яцуба В. А. // Молодь та мед. майбутнього : матеріали V Міжнар. наук. конф. студ. та молодих вчених, 2-3 квіт. 2008 р. : тези доп. - Вінниця, 2008. - С. 290. (Дисертант приймав участь у літературному пошуку та виконанні експерименту, підготував тези до друку).

20. Синтез, фармакологічні властивості та фізико-хімічні показники аміно- і тіопохідних 1,2,4-тріазолу / Куліш С. М., Гоцуля А. С., Каплаушенко А. Г., Парченко В. В., Панасенко О. І., Книш Є. Г., Свинтозельський О. О. // Актуальні пробл. синтезу і створення нових біологічно активних сполук та фармац. препаратів, 15-18 жовт. 2008 р. : тези доп. - Л., 2008. - С. 78. (Дисертант приймав участь у літературному пошуку та виконанні експерименту, обробці отриманих даних, підготував матеріал до друку).

21. Експериментальне дослідження гіполіпідемічної активності вперше синтезованих похідних 5-тіо-1,2,4-тріазолів / Пругло Є. С., Білай І. М., Білай А. І., Сафонов А. А., Парченко В. В., Каплаушенко А. Г., Гоцуля А. С., Гоцуля Т. С., Панасенко О. І., Книш Є. Г. // Молодь - медицині майбутнього, 23-24 квіт. 2009 р. : тези доп. - О., 2009. - С. 79. (Дисертант приймав участь у літературному пошуку та виконанні експерименту, підготував матеріал до друку).

22. Нові похідні 1,2,4-тріазолу як біологічно активні сполуки / Пругло Є. С., Білай І. М., Сафонов А. А., Красько М. П., Щербина Р. О., Каплаушенко А. Г., Парченко В. В., Гоцуля А. С., Гоцуля Т. С. // Наук.-техн. прогрес і оптимізація технол. процесів створення лікар. препаратів : матеріали 3-ї наук.-практ. конф., 1-2 жовт. 2009 р. - Тернопіль, 2009. - С. 130. (Дисертант приймав участь у літературному пошуку та виконанні експерименту, підготував тези до друку).

23. Гіпотригліцеридемічні властивості деяких заміщених 1,2,4-тріазолу / Пругло Є. С., Білай І. М., Каплаушенко А. Г., Парченко В. В., Щербина Р. О., Гоцуля А. С., Гоцуля Т. С., Панасенко О. І., Книш Є. Г. // Молодь - медицині майбутнього, 22-23 квіт. 2010 р. : тези доп. - О., 2010. - С. 77. (Дисертант приймав участь у дослідженнях, виконав обробку отриманих даних, підготував матеріал до друку).

24. Гіполіпідемічні властивості нових похідних 1,2,4-тріазолу / Каплаушенко А. Г., Пругло Є. С., Гоцуля А. С., Кремзер О. А. // Фармація України. Погляд у майбутнє : VII Нац. з'їзд фармацевтів України, 15-17 вер. 2010 р. - Х., 2010. - С. 60. (Дисертант приймав участь у дослідженнях, підготував тези до друку).

Анотація

Гоцуля А. С. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості S-заміщених 4-(2-метоксифеніл)-5-алкіл(арил)-2H- 1,2,4-тріазол-3(4H)-тіонів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. -Запорізький державний медичний університет, Запоріжжя, 2011.

Основною метою роботи був синтез нових високоефективних та малотоксичних сполук з потенційною протимікробною, діуретичною, депримуючою, протизапальною, гіпоглікемічною, гіполіпідемічною активністю серед S-похідних 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-1,2,4-тріазол-3-тіонів та 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіонів, встановлення закономірностей зв'язку «хімічна будова-біологічна дія», відбір та рекомендація для поглиблених доклінічних випробувань найбільш активної сполуки.

Будову синтезованих сполук підтверджено елементним аналізом, методами УФ-, ІЧ-спектроскопії, 1Н ЯМР-спектроскопії, зустрічним синтезом, хімічними перетвореннями, рентгеноструктурним аналізом, а їх індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії.

Для поглибленого доклінічного дослідження рекомендовано трибутил-амоній 2-(4-(2-метоксифеніл)-5-метил-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетат, який має виражену нейролептичну та гіпоглікемічну дію, помірний діуретичний ефект, слабку протизапальну активність і низьку гостру токсичність, а також нескладний у добуванні.

Ключові слова: синтез, перетворення, фізико-хімічні властивості, S-похідні 4-(2-метоксифеніл)-5-метил-1,2,4-тріазол-3-тіону, S-похідні 4-(2-метоксифеніл)-5-феніл-1,2,4-тріазол-3-тіону, біологічна активність.

Аннотация

Гоцуля А. С. Синтез, превращения, физико-химические и биологические свойства S-замещенных 4-(2-метоксифенил)-5-алкил-(арил)-2H-1,2,4-триазол-3(4H)-тионов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацев-тических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. - Запорожский государственный медицинский университет, Запорожье, 2011.

Основной целью работы является синтез новых высокоэффективных и малотоксичных соединений с потенциальной противомикробной, диуретической, депримирующей, противовоспалительной, гипогликемичес-кой, гиполипидемической активностью среди S-производных 4-(2-метокси-фенил)-5-метил-1,2,4-триазол-3-тиона и 4-(2-метоксифенил)-5-фенил-1,2,4-триазол-3-тиона, установление закономерностей между химическим строением синтезированных соединений и биологическим действием, а также отбор и рекомендация соединения с наиболее высокой биологической активностью для доклинических испытаний.

В работе использованы химические методы: реакции алкилирования, восстановления, ацилирования, этерификации, окисления, нейтрализации, гидразинолиза.

В качестве исходных веществ для синтеза S-алкил-, гетерил-, арилпроизводных 1,2,4-триазол-3-тионов были использованы 4-(2-метокси-фенил)-5-R-1,2,4-триазол-3-тионы. Эти вещества были получены по известным в литературе методикам.

Взаимодействием 4-(2-метоксифенил)-5-R-1,2,4-триазол-3-тионов с -галогенкетонами синтезировано ряд 2-[4-(2-метоксифенил)-5-R-1,2,4-триазол-3-илтио-1-арилэтанонов, для которых изучена реакция с гидразин гидратом и восстановление натрий боргидридом. Реакцией взаимодействия 4-(2-метоксифенил)-5-R-1,2,4-триазол-3-тионов с кислотой -хлорацетатной синтезированы соответствующие 2-[5-R-4-(2-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-илтио]ацетатные кислоты, их соли, эфиры, амиды и илиденгидразиды.

Строение синтезированных соединений подтверждено элементным анализом, методами УФ-, ИК-спектроскопии, 1Н ЯМР-спектроскопии, встречным синтезом, химическими превращениями, рентгеноструктурным анализом, а их индивидуальность - методом тонкослойной хроматографии.

С целью поиска биологически активных веществ большинство полученных соединений подвержено фармакологическим исследованиям. Проведено изучение острой токсичности, противомикробной, депримирую-щей, противовоспалительной, диуретической активности, а также гипоглике-мического и гиполипидемического действия.