Синтези біорегуляторів гетероциклічної природи на основі ациламінозаміщених вінілфосфонієвих солей та їх аналогів

Размещено на http://www.allbest.ru

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

02.00.10 - Біоорганічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора хімічних наук

Синтези біорегуляторів гетероциклічної природи

на основі ациламінозаміщених

вінілфосфонієвих солей та їх аналогів

Броварець Володимир Сергійович

Київ - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Науковий консультант:

доктор хімічних наук, професор

ДРАЧ Борис Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

завідувач відділу хімії біоактивних азотовмісних

гетероциклічних основ

Офіційні опоненти:

заслужений діяч науки,

доктор хімічних наук, професор

МОСКВА Віктор Володимирович,

Казанський хіміко-технологічний інститут ім. С.М.Кірова,

завідувач кафедри органічної хімії

доктор хімічних наук

РОМАНОВ Микола Миколайович,

Інститут органічної хімії НАН України,

провідний науковий співробітник

доктор хімічних наук

ВОВК Андрій Іванович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

завідувач відділу фотосинтезу

Провідна установа:

Київський університет імені Тараса Шевченка, кафедра органічної хімії

Захист відбудеться 11 червня 1999 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,
253660, Київ-94, вул. Мурманська, 1.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, 253660, Київ-94, вул. Мурманська, 1.

Автореферат розісланий 7 травня 1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д.М.Федоряк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Значення азотовмісних гетероциклічних систем для процесів життєдіяльності важко переоцінити. Досить нагадати, що фрагменти цих систем входять у структуру білків, нуклеїнових кислот, вітамінів, коферментів, алкалоїдів та багатьох синтетичних біоактивних сполук. Більшість сучасних медичних препаратів -- похідні пяти- та шестичленних азотистих гетероциклів. Тому розробка зручних підходів до синтезу важкодоступних або невідомих раніше типів функціональнозаміщених азолів та азинів має для біоорганічної хімії особливу актуальність не тільки в науковому, але і в практичному аспекті.

Перспективним напрямком цих досліджень є вивчення гетероциклізацій на основі нових реагентів, до яких слід віднести і ациламінозаміщені вінілфосфонієві солі та їх фосфорильні аналоги. Зауважимо, що для синтезу гетероциклічних сполук фосфонієві реагенти стали використовуватись порівняно недавно після піонерських робіт Е.Швейцера, який в середині 60-х років започаткував дослідження циклізацій на основі вінілтрифенілфосфоній броміду, що виявився унікальним реагентом для отримання, головним чином, неароматичних гетероциклічних сполук, котрі вже не містять фосфору. Варто відмітити також роботи Е.Збірала і А.В.Домбровського, присвячені застосуванню
-ацилвінілфосфонієвих солей для синтезу ряду гетероциклічних сполук типу , які вдалося дефосфорилювати за допомогою різних способів.

Однак, незважаючи на ці фундаментальні дослідження, сфера застосування фосфонієвих реагентів в синтетичному апараті хімії гетероциклів до недавнього часу не була широкою, бо на їх основі вдавалося частіше всього синтезувати або похідні екзотичних гетероциклічних систем, або такі циклічні сполуки, котрі можна отримати традиційними способами. Тому пошуки нових доступних фосфонієвих реагентів, які могли б бути незамінними для синтезів функціональних похідних найважливіших азольних та азинових систем залишались до початку наших досліджень в середині 80-х років цілком актуальними.

Звязок роботи з науковими планами та темами. Робота виконувалась в рамках планової бюджетної тематики 1985-1999 рр. відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ ІБОНХ НАН України та у відповідності з проектами Державного фонду фундаментальних досліджень України (гранти 3.3/66 та 3.4/26 1994-1998 рр.), а також Міжнародних наукових фондів: Дж. Сороса (гранти U6К000, U6К200 1994-1996 рр.) та INTAS (грант 95-1115 під егідою проф. Г.Рейнарса з Бельгії, 1998-1999 рр.).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала у систематичному вивченні сфери застосування ациламінозаміщених вінілфосфонієвих солей (АВФОС) та їх аналогів для одержання похідних азотистих гетероциклів, дослідженні біорегуляторних властивостей нових продуктів таких гетероциклізацій і виясненні переваг фосфонієвих синтезів у порівнянні з відомими підходами до отримання біорегуляторів гетероциклічної природи.

Важливими завданнями при виконанні роботи були такі:

1) розробка зручних способів отримання АВФОС та подібних фосфорильованих енамідів;

2) дослідження тих специфічних гетероциклізацій АВФОС, що приводять до нових типів функціоналізованих азолів та азинів;

3) вивчення широкого спектру біорегуляторних властивостей отриманих похідних азотистих гетероциклів та вияснення залежності “структура - біоактивність”.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі доступних N-поліхлоралкіламідів, поліхлоралкілгетерокумуленів та ненасичених азлактонів вдалося розробити зручні способи одержання цілої низки нових типів - і -АВФОС та відповідних фосфорильних похідних енамідів з характерним угрупованням:

Цілеспрямоване дослідження застосування АВФОС у такому ланцюзі перетворень:

ациламінозаміщений сіль енамід біорегуляторний

привело до розробки препаративних синтезів ряду тих функціональних похідних 1,3-азолів та азинів, які частіше всього не вдавалось отримати традиційними способами. Звернемо особливу увагу, наприклад, на важливу роль -хлорзаміщених -АВФОС в синтезах похідних 5-меркапто-1,3-азолів:

Для одержання похідних 4(5)-меркаптоімідазолу вперше були застосовані аналоги
-АВФОС --- ациламінометилфосфонієві солі:

Разом з тим деякі -АВФОС вдалося використати і для отримання нових фосфоровмісних похідних 4-меркаптопіримідинів:

Знайдено, що важливу роль у наведених вище перетвореннях відіграють стабілізовані фосфонієві іліди ациклічної та гетероциклічної будови. Серед них особливо цінними виявились такі високополярні похідні 1,3-азолів:

Делокалізація аніонного заряду в цих мезомерних ілідах-бетаїнах суттєво залежить від природи екзоциклічного нуклеофільного центра Y, на якому електронна густина неочікувано зростає в ряду O S Se, що зясовано за допомогою комплексного хімічного, діелькометричного та рентгеноструктурного дослідження. Такі іліди-бетаїни нерідко відіграють важливу роль у спрямованій модифікації гетероциклічних фрагментів за допомогою методології “Umpolung”.

Ретельне вивчення перетворень АВФОС та споріднених фосфонієвих ілідів показало, що часто вони є модельними і при використанні відповідних реагентів можна вводити в гетероциклічне кільце замість фосфонієвої групи інші електроноакцепторні залишки: P(O)(OAlk)2, P(O)Ar2, CN, COOAlk і т.п. Для прикладу вкажемо на такий загальний підхід до синтезу цікавих трифункціональнозаміщених оксазолів:

Чимало інших гетероциклізацій за участю АВФОС та їх аналогів розглянуто в розділах 2-4. Всі вони використані для отримання багатьох нових функціоналізованих похідних оксазолу, тіазолу, селеназолу, імідазолу, тетразолу, піримідину, s-триазину та імідазо[1,2-а]піридину. Систематичне вивчення їх біорегуляторних властивостей привело до виявлення ефективних інсектицидів, нематоцидів, фунгіцидів та гербіцидів. Крім того, деякі похідні азотистих гетероциклів проявили високу антимікробну, антибластичну, антиексудативну та анальгетичну активність.

Систематичне дослідження залежності “структура - біоактивність” показало суттєве значення природи як гетероциклічного кільця, так і замісників у ньому. Детальніше ці закономірності розглянуті у розділі 5, а тут звернемо увагу тільки на те, що більшість із виявлених ефективних біорегуляторів є похідними оксазолу, хоча до недавнього часу вважалося малоперспективним вести пошук біоактивних препаратів оксазольної природи.

Успішне завершення усіх цих досліджень привело до створення загальної концепції фосфонієвих синтезів біорегуляторів гетероциклічного ряду, котра базується на широкому застосуванні доступних функціоналізованих фосфонієвих реагентів в регіоселективних циклізаціях, простоті виділення в індивідуальному стані продуктів таких гетероциклізацій, можливості модифікації їх за допомогою методології “Umpolung” і, нарешті, здатності їх до легкого дефосфорилювання в лужному середовищі.

Переваги цього загального підходу настільки очевидні, що вже в найближчому майбутньому слід очікувати суттєвого розширення сфери застосування функціоналізованих фосфонієвих реагентів в препаративних синтезах потенційних біорегуляторів гетероциклічної природи.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці зручних способів одержання ряду нових функціональних похідних азолів та азинів на основі доступних АВФОС та їх аналогів. Серед продуктів таких гетероциклізацій виявлені ефективні біорегулятори широкого спектру дії. Деякі з них -- 4-фосфорильовані похідні 5-діалкіламінооксазолів (інсектициди, антибластичні препарати), заміщені 4-імідазолілфосфонієві солі (протигрибкові препарати) та похідні 1-алкіл-5-меркаптоімідазолів (анальгетики) -- заслуговують на подальше детальне дослідження.

Особистий внесок автора є визначальним на всіх етапах дослідження і полягає в загальній постановці завдання, у виборі обєктів дослідження, самостійній розробці методів експерименту, аналізі, інтерпретації та узагальненні експериментальних даних, одержаних не тільки самостійно, але й у співавторстві з іншими дослідниками.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на XV, XVI, XVII, XVIII Українських конференціях з органічної хімії (Ужгород, 1986 р.; Тернопіль, 1992 р.; Харків, 1995 р. та Дніпропетровськ, 1998 р.). Крім того, вони були представлені на кількох конференціях, присвячених хімії азотистих гетероциклів (Новосибірськ, 1987 р.; Чорноголовка, 1991 р.; Тайбей, 1995 р.; Харків, 1997 р.) та хімії фосфорорганічних сполук (Таллінн, 1989 р.; С.-Петербург, 1993 р.). Слід також згадати доповіді на V Всесоюзному симпозиумі з органічного синтезу (Москва, 1988 р.) та Ювілейній конференції, присвяченій фізіологічно активним речовинам (Харків, 1996 р.).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені в монографії [1], 45 статтях [2-46], авторському свідоцтві [47], 3 патентах України [48-50] та тезах 22 доповідей [51-72].

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, п'яти розділів, висновків і списку літератури, що налічує 315 найменувань.

У першому та другому розділах розглядаються нові підходи до синтезу АВФОС та їх ациклічних похідних нуклеофільної та електрофільної природи. Третій та четвертий розділи присвячені застосуванню АВФОС для отримання похідних пяти- та шестичленних гетероциклічних систем, а їх біорегуляторна активність детально розглянута у пятому розділі.

Робота містить 40 схем, 106 таблиць і 17 рисунків. Повний обсяг роботи 378 сторінок, з яких 167 сторінок займають допоміжні матеріали.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

1. Одержання АВФОС та їх фосфорильних аналогів

У 1973 р. Б.С.Драч, Е.П.Свиридов і О.В.Кірсанов отримали перші представники -АВФОС за допомогою нескладних перетворень т. зв. хлоральамідів (див. ЖОХ, 1975, 45, 12-16). Цей підхід, хоча і є важливим, все ж таки виявився непридатним для синтезу найпростіших представників -АВФОС. Тому нам довелося розробити ще кілька нових способів одержання не тільки -АВФОС, але й ізомерних -АВФОС, які зовсім не були відомі раніше.

На схемі 1 показані основні стадії нового синтезу -АВФОС та їх фосфорильних аналогів на основі досить доступних -ациламінозаміщених ,-ненасичених карбонових кислот (2,10), котрі спочатку хлорувались, а потім оброблялись різноманітними сполуками тривалентного фосфору. В результаті утворювався не тільки звязок С-Р, але й відбувалось декарбоксилювання і відщеплення хлороводню, що приводило до відповідних
-фосфорильованих енамідів (5, 14, 17-19) з високими або задовільними виходами. Не вдаючись в подробиці аналізу стереохімічних особливостей кожної з цих стадій, можемо констатувати, шо при непрямому заміщенні карбоксильної групи на фосфоровмісні групи: положення протонної мітки біля С=С звязку залишається без зміни. За допомогою визначення КССВ 3JHP в спектрах ЯМР 1Н таких фосфоровмісних енамідів або частіше їх похідних (20, 22, 105) показано, що атоми водню та фосфору знаходяться біля звязку С=С в цис-положенні (3JHP 12-19 Гц), бо для їх транс-ізомерів можна очікувати КССВ 3JHP 40 Гц. У тому випадку, коли спектроскопія ЯМР 1Н виявлялась непридатною, приходилось звертатись до рентгеноскопічних досліджень (РСД). Так, за допомогою РСД надійно встановлено, що Z-ізомер
-бензоїламінокоричної кислоти (10, R=R1=Ph) перетворюється в результаті ланцюга реакцій, наведених на схемі 1, в E-ізомер -бензоїламіностирил(феніл)фосфінової кислоти (24, R=Ph, Ph/P - транс, dC=C 1.328(3) Е, dC--P 1.802(2) Е).

Зауважимо, що новий регіо- та стереоселективний синтез -АВФОС та їх аналогів, який розглянутий вище, виявився незамінним для синтезу тих -фосфорильованих енамідів, котрі не мають функціональних замісників в -положенні алкенільного фрагмента. Разом з тим для отримання складніших представників -АВФОС використані такі ланцюги реакцій:

Перетворення (27)(31) і (28)(32) були відомі раніше лише для вузького кола представників, а нам вдалося суттєво розширити сферу застосування N-поліхлоралкіламідів для отримання хлоровмісних -АВФОС (31-34). Разом з тим, для синтезу подібних
реагентів вперше використані доступні N-поліхлоралкілгетерокумулени (43,44,54) [17,26,33]. У препаративному відношенні особливе значення має послідовна взаємодія
N-поліхлоретилізоціанатів (43,44) спочатку з трифенілфосфіном, а потім з амінами, що приводить нерідко до таких фосфонієвих похідних енсечовин (52,53), котрі важко або неможливо отримати інакше.

Слід відмітити, що більшість хлоровмісних -АВФОС, розглянутих вище, в свою чергу можуть бути використані для стереоселективного введення інших функціональних замісників в -положення до фосфонієвого центра, наприклад:

Таким чином, розглянуті підходи дають можливість синтезувати різноманітні типи -АВФОС, але не придатні для отримання -АВФОС. Останні вперше вдалося синтезувати на основі доступних ненасичених азлактонів (60) з одним або двома атомами хлору в
4-метиленовому залишку, як показано на схемі 2. При використанні суміші геометричних ізомерів азлактону (60б) утворюється суміш (E+Z)-продуктів фосфорилювання. Однак подібне перетворення E-ізомера азлактону (60а) та його дихлорметиленового аналога (60в) є цілком стереоселективним. Надійне встановлення просторової будови бетаїну (66в) за допомогою РСД дозволило достовірно інтерпретувати стереохімічні особливості такого ланцюга перетворень: Е-(60а)Е-(61а)Е-(63а)Е-(66а)Е-(69).

Таблиця 1

Стереохімічні особливості утворення -АВФОС та споріднених сполук

R1	Тип перетворення	Спектральні методи, які використані для встановлення структури
H	E-60a E-61a	ІЧ, ЯМР 31Р
H	E-60a E-66a	РСД (N/P-транс)
H	E-60a E-69	ЯМР 1Н ( 22.8 Гц)
C6H5	(E+Z) - 60б (E+Z) - 61б	ІЧ, ЯМР 31Р
C6H5	(E+Z) - 61б (E+Z) - 64б	ІЧ, ЯМР 31Р
Cl	60в Z - 61в Z-64в	ІЧ
Cl	66 98 103	ІЧ, ЯМР 1Н, 13С; РСД []

Зауважимо, що продукти гідролізу фосфонієвих похідних азлактонів по-різному декарбоксилюються в залежності від природи залишку R1 [див. перетворення: (66а)(69) і (66в)(98)]. Особливо важливим є останнє з них, яке приводить до невідомого раніше
N-бензоїлтрифенілфосфораніліденкетеніміду (98), котрий вдалося виділити в індивідуальному стані. В ІЧ спектрі розчину реагенту (98) в дихлорметані знайдені інтенсивні смуги при 1673 см-1 (С=О) і 2082 см-1 (С=С=N). У спектрі ЯМР 13С важливим є перш за все значення хімзсуву ілідного атома вуглецю (С 41.89 м.д., 1JPC 119.3 Гц, СДСL3). Крім того, значну цінність для ідентифікації фосфакумулену (98) мало проведення РСД продукту приєднання до нього води.

Слід зазначити нарешті, що деякі хлоровмісні азлактони були застосовані не тільки для синтезу -АВФОС, але й відповідних фосфорильних аналогів, які виявились однак менш зручними для вивчення гетероциклізацій, чим їх фосфонієві попередники.

2. Застосування АВФОС та їх аналогів в синтезах функціональнозаміщених оксазолів, тіазолів та селеназолів

Систематичне вивчення гетероциклізацій -АВФОС показало, що деякі з них придатні для препаративного одержання різних типів похідних оксазолу, котрі представлені на схемі 3.

Звернемо увагу перш за все на загальний підхід до синтезу 4-фосфорильованих оксазолів, що не містять замісників у положенні 5 кільця [див. перетворення (31)(114)(120) та (41)(115)(121)]. Ці ланцюги реакцій дають можливість вводити в положення 4, крім трифенілфосфонієвої групи, ще й по-різному заміщені фосфорильні залишки. Проміжними продуктами в цих перетвореннях є фосфоровмісні альдегіди
(114, 115), які в деяких випадках виділені в індивідуальному стані. Подальша їх циклізація -- частковий випадок відомого синтезу оксазолів за Робінсом-Габріелем. Будова цих продуктів циклізації не викликає сумніву, бо один з них (120, R=Ph, ) при обробці лугом дає 2-фенілоксазол, котрий синтезований кількома іншими способами.

Не менш важливим виявилось застосування доступного типу -АВФОС (32)
для препаративного одержання похідних 5-меркаптооксазолу. Хоча ряд представників структур (122, 123) і було отримано раніше (див. О.П.Лобанов, А.П.Мартинюк, Б.С.Драч, ЖОХ, 1980, 50, 2248-2257), але в процесі пошуку біоактивних препаратів нами суттєво розширена сфера застосування реагентів (32) в цих синтезах і до того ж вперше вивчено дефосфорилювання оксазолілфосфонієвих солей, що привело до розробки загального способу одержання S-заміщених похідних 2-R-5-меркаптооксазолів (126, 126-А, 129). Важливу роль в препаративних ланцюгах перетворень: (32)(117)(122)(126), (32)(118)(123)(127) відіграють стабілізовані фосфонієві іліди (117, 118) оксазольного ряду. Вивчення спорідненого ряду таких високополярних сполук за допомогою комплексного спектрального, діелькометричного, хімічного та рентгеноструктурного дослідження показало, що розподіл електронної густини в них суттєво залежить від природи екзоциклічного нуклеофільного центра, як видно з даних табл. 2.

Таблиця 2

Дипольні моменти та дані РСД (див. рис.1) мезомерних фосфонієвих ілідів оксазольного ряду, для яких важливі такі резонансні структури:

Н (неполярна) І (ілідна) Б (бетаїнова)

N сполуки	Y	Дипольний момент (D, С6Н5Сl, 25oC)	Довжина звязку, Е	Напрямок алкілювання	Реакція Віттіга	Вклад структур
116а	O	6.5	1.732 (3)	1.409 (4)	C4	+	Н+І>Б
117а	S	7.7	1.762 (3)	1.369 (4)	S	--	H+I<Б
118а	Se	9.4			Se	--	H+I<<Б

Стабілізований ілід (116а, Y=O) вступає в реакцію Віттіга з n-нітробензальдегідом і алкілюється за участю центра С4, а його аналоги (117а, Y=S; 118а, Y=Sе) вже не вступають в реакцію Віттіга навіть в жорстких умовах і алкілювання цілком спрямоване на атом S або Se (див. рис. 2). Всі ці відмінності, включаючи суттєве зростання дипольного моменту вказаних сполук, свідчать про явне збільшення вкладу бетаїнової структури (Б) і підвищення аніонного заряду в такому ряді нуклеофільних центрів: OSSe, що протирічить порядку електроноакцепторності цих атомів. Імовірно, що зростання стабілізації фосфонієвих ілідів при заміні в угрупованні атома кисню на менш електроноакцепторні атоми S та Se обумовлене різною природою валентних електронів елементів другого, третього і четвертого періодів та їх неоднаковою здатністю до утворення кратних звязків, яка суттєво зменшується в ряду OSSe. Ця закономірність характерна не тільки для ілідів-бетаїнів оксазольної природи, але й відповідних похідних тіазолу, селеназолу та імідазолу, що розглянуті далі.

На основі -фосфорильованих ,-дихлорвініламідів (32, 42) вдалося отримати численні похідні не тільки 5-меркаптооксазолу, але й 5-аміно-, та 5-гідразинооксазолу (див. схему 4). Слід зауважити, що циклізації (32)(132) та (42)(133) знайдені ще до початку нашої роботи (див. Б.С.Драч та ін., ЖОХ, 1974, 44, 1712-1715; 1975, 45, 12-16), але нам вдалося розширити сферу їх застосування і вперше провести дефосфорилювання (132)(134), яке має препаративне значення тоді, коли немає можливості провести декарбоксилювання відповідних 5-діалкіламіно-4-оксазолкарбонових кислот.

Цікавими реагентами для синтезу трифункціональнозаміщених оксазолів, як встановлено нами, є такі представники -АВФОС (32), котрі містять в ацильному залишку групи: ClCH2, Cl2CH, Cl3C, що беруть участь в реакціях з амінами [див. перетворення:
(32-А)(135), (32-Б)(136)(138), (32-В)(141)]. Високу рухливість атомів хлору в проміжних сполуках (136) можна пояснити за допомогою принципу вінілогії: діалкіламіногрупа -- сильний донор електронів -- передає свій вплив через азадієнову систему. Наявність формільної групи в сполуках (138, 139) доведена спектральними та хімічними методами. Ці нові фосфоровмісні альдегіди оксазольного ряду, як і багато їх простіших аналогів, легко дають відповідні фенілгідразони, тіосемикарбазони та взаємодіють з реагентами, що містять активну метиленову групу.

На основі АВФОС та споріднених реагентів вдалося розробити нові підходи до отримання цікавих похідних не тільки оксазолу, але й тіазолу та селеназолу. Як видно із схем 5 і 6, найважливіші з цих підходів приводять до похідних 5-меркаптотіазолу та
5-меркаптоселеназолу. Звернемо увагу насамперед на ланцюг препаративних перетворень (32)(162)(163)(167), який є зручним і досить загальним способом введення алкілтіо-, арилтіо- та гетерилтіогруп в положення 5 тіазольного кільця. Важливу роль в цьому процесі відіграють ациклічні сірковмісні фосфонієві іліди (162), котрі дуже легко і цілком регіоселективно циклізуються при дії хлороводню.

Не менш важливими проміжними реагентами виявились стабілізовані фосфонієві іліди (158-161), які з високими виходами одержуються за допомогою таких перетворень: (107)(156)(158) або (159); (107)(157)(160) або (161) (див. схему 5).

Для введення в тіазольне та селеназольне кільце арилтіо- та гетерилтіогруп зручніше використовувати не іліди (158, 160), а їх попередники (156, 157), котрі легко взаємодіють з тіофенолами та гетерилтіолами. Як видно зі схеми 6, реагенти (156) можуть утворюватися і при взаємодії стабілізованих фосфонієвих ілідів оксазольного ряду (117) з хлороводнем. Протонування ілідного центра сполук (117) приводить до неароматичних оксазолін-5-тіонів (172), які легко розщеплюються хлороводнем, а потім рециклізуються і дають реагенти (156), що швидко конденсуються з різноманітними тіолами [див. перетворення (117)(172)(156)(163) або (174) на схемі 6]. Подальша обробка лугом цих продуктів конденсації приводить з високим виходом до нефосфорильованих похідних 5-меркаптотіазолу (163167 та 174176). Наявність двох різних азольних фрагментів в сполуках (176) доведена за допомогою спектрів ЯМР 13С та незалежних синтезів 2,2-дифеніл-5-оксазоліл-5-тіазолілсульфіду.

3. Фосфонієві синтези похідних імідазолу та тетразолу

Доступні фосфонієві реагенти (106), які отримуються з відповідних -АВФОС, виявились придатними для одержання 1-алкіл(арил)-2-арилімідазол-4-ілфосфонієвих солей (197), що легко дефосфорилюються у лужному середовищі (див. схему 7). Разом з тим ще важливіші похідні імідазолу вдалося вперше синтезувати на основі доступних фосфонієвих солей (200), що є досить простими аналогами реагентів (106). При взаємодії фосфоровмісних імідоїлхлоридів (200) з ціанатом або роданідом натрію утворюються, очевидно, проміжні імідоїлгетерокумулени, котрі легко циклізуються за рахунок внутрішньомолекулярного приєднання активної метиленової групи до електрофільного центра угруповання N=C=X. В результаті утворюються з високими виходами стабілізовані фосфонієві іліди (208, 209), віднесення яких до похідних імідазолу надійно доведено. Так, деякі з них (208, Х=О) вступають в реакцію Віттіга, що приводить до
2-R-4-ариліден-2-імідазолін-5-онів, котрі раніше синтезовані іншими способами.

Серед багатьох перетворень фосфонієвих ілідів імідазольного ряду, що представлені на схемі 7, привертає увагу цілком регіоселективне алкілювання сполук (209), яке відбувається в мяких умовах. У спектрах ЯМР 1Н продуктів метилювання реагентів (209) знайдені синглетні сигнали в інтервалі 2.42-2.48 м.д., котрі слід віднести до групи SCH3, бо в продуктах N-метилювання (197, 223-220) резонансні сигнали групи NCH3 проявляються в інтервалі 3.70-3.95 м.д.

Цікаво, що подальше алкілювання сполук (211), а також їх аналогів (210, 212-214) проходить в свою чергу цілком регіоселективно за участю того атома кільця, який більш віддалений від фосфонієвого центра. Важливу роль у цьому процесі відіграють проміжні мезомерні фосфонієві іліди (216-219). Хоча електронна густина в цих сполуках в значній мірі розподілена між обома атомами азоту кільця, їх взаємодія з алкілюючими агентами вражає своєю високою регіоселективністю, бо приводить майже виключно до одного ізомеру N-алкілювання. Будову всіх цих продуктів N-алкілювання (220-223) вдалось надійно встановити за допомогою спектральних та синтетичних методів.

Так, дослідження спектрів ЯМР 1Н 1-метил-5-метилтіо-2-фенілімідазол-4-іл(трифеніл)фосфоній йодиду, міченого ізотопом 15N, дозволило однозначно встановити положення метилювання іліду (216а).

Заміщені імідазолілфосфонієві солі (220, 221), які вже не містять рухливих атомів водню, легко дефосфорилюються у лужному середовищі, що має препаративне значення

На основі фосфонієвих похідних енімідоїлхлоридів, які безпосередньо звязані з
-АВФОС, вдалося синтезувати не тільки заміщені імідазоли, але й тетразоли (див. схему 8). Так, доступні реагенти (105) легко взаємодіють з азидом натрію, а потім з лугами, що використано для отримання цис-5-арил-1-стирилтетразолів (241). Цікаво, що аналоги реагентів (105) з характерним угрупуванням взаємодіють з азидом натрію складніше. В результаті утворюються, як показано на схемі 8, фосфонієві іліди (250) та (251), що містять одне або два тетразольних кільця. Утворення іліду (251) проходить за рахунок скелетного перегрупування, яке доведене за допомогою РСД (див. рис. 3 і 4).

4. Застосування АВФОС для отримання похідних піримідину, s-триазину та імідазо[1,2-а]піридину

Нами вперше знайдено, що реагент (105а), котрий легко отримується з відповідної -АВФОС, дає з роданідом калію продукт циклізації (268), віднесення якого до похідних піримідину доведено за допомогою нескладних перетворень: (268)(269)(270)(271) (272), представлених на схемі 9. Цей підхід все ж таки не є препаративним, бо циклізація (105)(268) проходить тільки з невисоким виходом. Значно важливішим виявився інший підхід, в якому використовуються доступні -АВФОС (31). При їх обробці синильною кислотою в присутності триметиламіну утворюються стабілізовані фосфонієві бетаїни (279), котрі легко виділяються в індивідуальному стані, а потім циклізуються хлороводнем [див. перетворення (31)(279)(281) на схемі 9]. Будову продуктів циклізації (281) доведено перетворенням їх в сполуки (284), які легко дефосфорилюються в лужному середовищі з утворенням відомих 2-арил-4-арилтіопіримідинів. Зрозуміло, що доступні реагенти (282, 283) можна використати для отримання багатьох інших похідних піримідину.

Крім заміщених піримідинів, на основі ряду -АВФОС вдалося синтезувати ще й похідні s-триазину (див. схему 10). Цілком імовірно, що в конденсації з бензамідином та його аналогами приймають участь не самі -АВФОС, а їх прототропні таутомери, котрі містять фосфонієву групу біля звязку C=N і тому вона є у цьому випадку легковідхідною групою. Цей процес ускладнюється іншими побічними реакціями, але навіть з таким недоліком перетворення -АВФОС в заміщені s-триазини має нерідко препаративний інтерес, бо введення трьох різних замісників в триазинове кільце було раніше складним завданням. Особливо цікаві ті представники сполук (239), котрі містять дитіоацетальну групу, що дозволяє розглядати їх як нескладні і, очевидно, перспективні похідні альдегідів триазинового ряду. Будову заміщених триазинів (293) підтверджено спектральними методами, а також синтезами деяких з них незалежними способами.

На відміну від амідинів, 2-амінопіридин зовсім інакше взаємодіє з -АВФОС (31) (див. схему 10). На першій стадії проходить “вінілювання” атома азоту піримідинового кільця і утворюються з високим виходом діонієві солі (296), які при обробці еквімольною кількістю гідроксиду натрію дають біфільні реагенти (297). Останні в залежності від подальшої обробки перетворюються в сполуки (301) або (302). Здійснення перетворень: (301)(303) і (302)(303) та детальне вивчення спектрів ЯМР 1Н, котре дозволило надійно ідентифікувати фрагмент в продуктах циклізації (302), не залишило сумнівів щодо будови цих споріднених похідних імідазо[1,2-а]піридину. Особливо цікавим є застосування доступних фосфонієвих реагентів (31) для препаративного отримання 2-ациламіно-2,3-дигідроімідазо[1,2-а]піридинів (302), які раніше не були відомі.

* * *

Таким чином, навіть побіжне висвітлення циклоконденсацій АВФОС та їх аналогів незаперечно свідчить про дуже широку сферу застосування цих унікальних фосфоровмісних реагентів в синтетичному апараті пяти- та шестичленних гетероциклічних систем. На їх основі вдалося одержати такі функціональні похідні оксазолу, тіазолу, селеназолу, імідазолу, тетразолу, піримідину, s-триазину та імідазо-
[1,2-а]піримідину, котрі важко або частіше неможливо отримати іншими способами. Приймаючи до уваги значну вартість АВФОС, багатостадійність процесів на їх основі, а також природу кінцевих продуктів гетероциклізацій, зрозуміло, що найдоцільніше застосовувати такі фосфонієві синтези лише для отримання мікротонажних препаратів, серед яких особливо важливими є різноманітні біорегулятори.

5. Біорегуляторна активність фосфоровмісних енамідів та продуктів їх гетероциклізацій

У цьому розділі представлені найважливіші результати багаторічних досліджень різноманітної біологічної активності численних фосфоровмісних енамідів та продуктів їх гетероциклізацій, що відносяться до таких повязаних між собою систем:

Особливо детально вдалося вивчити біоактивність тих гетероциклічних похідних фосфоровмісних енамідів, котрі є спорідненими представниками заміщених 1,3-азолів такого ряду:

Загалом досліджена антихолінестеразна, інсектицидна, нематоцидна, фунгіцидна, антимікробна, рістрегулююча, антибластична, антиексудативна та анальгетична дія більше 300 нових сполук, отриманих тими способами, які розглянуті в попередніх розділах. Всі ці широкопланові дослідження були б неможливими без суттєвої допомоги ряду висококваліфікованих біологів, фармакологів та медиків, що працюють не тільки в нашому Інституті, але й в інших установах України та зарубіжжя.

Зауважимо, що для систематичного дослідження залежності “структура-активність” необхідно було спеціально отримати значну кількість певних представників кожного ряду. Це вдалося зробити тільки завдяки тому, шо основні способи синтезу фосфоровмісних енамідів та їх гетероциклічних похідних, які розроблені нами, є дійсно препаративними і до того ж сфера їх застосування виявилась досить широкою.

Звернемо увагу, перш за все, на інгібування ацетилхолінестерази та повязану нерідко з ним інсектицидну дію фосфоровмісних енамідів та їх похідних. Хоча серед
-АВФОС, особливо з двома атомами хлору в -положенні вінільної групи типу (32) знайдені ефективні інгібітори ацетилхолінестерази [19], однак вони не проявляють виражених інсектицидних властивостей. Разом з тим їх фосфорильним аналогам (311) і особливо продуктам циклізації останніх, що є похідними оксазолу (133), притаманна інсектицидна дія.

Важливими особливостями інсектицидів (133) є широкий спектр їх дії, швидке проявлення активності проти колорадського жука та рисового і бурякового довгоносиків. Один із заміщених оксазолів (133, X=Y=OEt, R=2,4-Cl2C6H3) виявився більше чим в 100 разів токсичнішим для рисового довгоносика порівняно з хлорофосом при незначній токсичності для теплокровних (ЛД50800 мг/кг). Інсектицидні властивості сполук (133) суттєво зростають в залежності від будови замісника R: 3-ClC6H44-ClC6H42,4-Cl2C6H3 і повністю щезають при елімінуванні фосфорильної групи (за даними Г.В.Протопопової та Л.І.Рейдалової ІОХ НАН України).

Цікаво, що серед фосфоровмісних оксазолів типу (120) є ефективні нематоциди, котрі не поступаються карботіону та немагону у знищенні галової нематоди. Аналогічні похідні тіазолу та імідазолу проявляють меншу активність:

Разом з тим, порівняння фунгіцидної дії аналогічних представників наведеного вище ряду 4-азолілфосфонієвих солей привело до висновку, що за ступенем пригнічення ряду фітопатогенних грибів (Alternaria radicina, Asperigillus niger, Fusarium oxysporum, Helminthosporium sativum) похідні тіазолу (142) активніші, чим відповідні похідні імідазолу (197) і тим більше оксазолу (120). Це дозволило звернути особливу увагу на 4-фосфорильовані тіазоли з різними замісниками в положенні 2 і 5 кільця, що привело до виявлення нового типу ефективних фунгіцидів загальної формули (163). Ретельне вивчення залежності “структура-активність” для цього ряду сполук показало, що природа аніону мало впливає на фунгіцидні властивості, але останні суттєво залежать від будови замісника R в положенні 2 кільця і посилюються в ряду: HCH34-ClC6H4 C6H5
4-CH3C6H4. Крім того, значну роль відіграє також характер замісника R1 біля атома сірки, що можна виразити такою закономірністю: 4-ClC6H4 C2H5 CH3 CH2=CHCH2 2-піридил. Цікаво, що фунгіцидні властивості сполук (163) майже повністю зникають після їх дефосфорилювання і отримання відповідних аналогів (167). Найважливіші з цих залежностей можна узагальнити такою схемою:

У таблиці 3 наведені дані для особливо ефективних фунгіцидів тіазольного ряду, з яких видно, що препарат (163, R1=2-піридил) при дуже малій концентрації (0.00015%) пригнічує ріст F. oxysporum більше чим в 4 рази у порівнянні з ТМТД. Вказані в табл. 3 ефективні фунгіциди захищені патентом України [50]. Вони цілком доступні і характеризуються помірною токсичністю для теплокровних (ЛД50 ~ 200 мг/кг). Приймаючи до уваги ту обставину, що фунгіцидність сполук (163) суттєво залежить від природи замісників R, R1 і змінюється в широкому діапазоні, перспективність подальших пошуків ще ефективніших препаратів цього ряду не викликає сумніву.

Важливі результати були отримані також при вивченні рістрегулюючої активності АВФОС (53) та споріднених азолілфосфонієвих солей (122, 163, 211). Серед першої групи сполук виявлені ефективні рістрегулятори [49], але вони є досить токсичними для тепло- кровних. Разом з тим, азолілфосфонієві солі проявляють яскраво виражені гербіцидні властивості і деякі з них (122, X=O, R=(CH3)2N, R1=CH3) в кілька разів ефективніше пригнічують ріст стебла і кореня пшениці порівняно з гліфосатом.

Таблиця 3 [50]

Фунгіцидна активність* деяких заміщених 4-тіазолілфосфонієвих солей типу

R1	Концентрація, %	Пригнічення росту колоній грибів в %**
		Fusarium oxysporum	Heminthosporium sativum
СН3-	0.003	100	100
	0.0006	84	100
Н2С=СНСН2-	0.003	100	100
	0.0006	80	81
	0.0003	43	56
	0.00015	15	44
***	0.003	100	100
	0.0006	95	100
	0.0003	88	89
	0.00015	58	56
ТМТД (еталон)	0.003	100	100
	0.0006	48	73
	0.0003	38	48
	0.00015	13	35

* Визначена разом з В.К. Борейком та С.П. Хільчук (ІБОНХ НАН України).

** В агаризованому середовищі Чапека.

*** ЛД50 200 мг/кг (в/м введення білим мишам).

Цікаві результати були отримані також при дослідженні антимікробної дії похідних азолів. Так, деякі азолілфосфонієві солі (120, 142, 143) виявились ефективними бактери- цидами проти широкого спектру патогенних бактерій [12, 47]. Ступінь подавлення розвитку

грампозитивної бактерії Staphylococcus aureus (25923) та грамнегативної бактерії Escherichia coli (К-12) вказує на таку залежність бактерицидних властивостей від природи гетероатома: Разом з тим цілеспрямований пошук ефективних протигрибкових засобів привів до заміщених імідазолілфосфонієвих солей (220), серед яких знайдені препарати значно ефективніші, чим клотримазол, що широко застосовується в клінічній практиці. Щоб не розкривати повністю будову цих ефективних протигрибкових засобів [47], назвемо їх фосімідазолами. Вони виявились активними проти ряду патогенних грибків, що викликають тяжкі мікози у людей та тварин. З даних табл. 4 видно, що при випробуваннях на T. mentagrophytes фосфімідазол-IV виявився у 65 разів ефективнішим, чим клотримазол, а проти M. alpina фосімідазол-II діє в дозах, які в 32 рази менші доз клотримазолу. Недоліком цих препаратів є значна токсичність для теплокровних, хоча рівень їх протигрибкової активності у ряді випадків суттєво перекриває зростання гострої токсичності. Подальша модифікація фосімідазолів здається перспективною, бо їх протигрибкова активність змінюється в залежності від природи замісників R1, R2 та R5 в дуже широкому діапазоні.

Таблиця 4 [47]

Протигрибкова дія деяких 1,2,5-тризаміщених імідазол-4-ілфосфонієвих солей (220)

Штам грибка	Мінімальна інгібуюча концентрація препарату, мкг/мл
	Фосімідазол-I	Фосімідазол-II	Фосімідазол-III	Фосімідазол-IV	Клотримазол
Trichophyton mentagrophytes 90	3.9	7.8	1.96	0.24	15.6
Mortierella alpina	31.2	15.6	31.2	125	500
Trichoderma viride 426	62.5	125	31.2	500	500
Chaetomium globosum 109	31.2	62.5	31.2	62.5	250
ЛД50 (внутрішньобрюшинне введення білим мишам)	>35	>40	--	>40	243

Зауважимо нарешті, що порівняння антибластичної активності споріднених типів похідних оксазолу:

показало, що лише серед сполук (133) є ефективні протипухлинні засоби [48]. Один із них (133, R=C6H5, Alk=C2H5, R1=R2=CH3) значно активніше гальмує експериментальний пухлинний ріст лімфосаркоми Плисса, карциноми Герена та саркоми М-1 порівняно з меркаптопурином (за даними Н.І.Шарикіної, І.Г.Кудрявцевої та В.М.Овруцького). Разом з тим гостра токсичність цього препарату (ЛД50 148 мг/кг ) навіть трохи нижча, чим у меркаптопурину (ЛД50 137 мг/кг ).

Слід зазначити також, що вивчення антиексудативної та анальгетичної активності разом з професором Б.М.Клебановим та його співробітниками (ІОХ НАН України) [11] привело до виявлення двох типів фізіологічно активних сполук: (220) і (224).

Серед представників обох цих структур є ефективні антиексудативні препарати та анальгетики. Однак приймаючи до уваги значну токсичність сполук (220), перевагу слід віддати менш токсичним препаратам (224), один з яких (224, Ar=C6H5, Alk=R=C2H5) проявив високу анальгетичну активність при малій токсичності для теплокровних (ЛД50 1160 мг/кг ). Подальший пошук анальгетиків серед похідних імідазолу актуальний, бо кілька розвинених країн вже відмовились від застосування піразолонових анальгетиків у звязку з їх токсичністю.

Узагальнюючи увесь матеріал, що отриманий в результаті біологічного скринінгу, слід зазначити, що серед 200 похідних азолів було знайдено більше десятка сполук з дуже високою біо- та фармакологічною активністю. Наявність значної кількості високоефективних препаратів серед відносно невеликої групи сполук, на яких проводився скринінг, не є випадковою. Вже до наших досліджень була відома перспективність пошуку біорегуляторів в колі похідних тіазолу і особливо імідазолу. Серед них нам дійсно вдалося знайти кілька ефективних препаратів. Однак найбільша група біорегуляторів, виявлених нами, належить все ж таки до похідних оксазолу, чого ніяк не можна було очікувати, бо до недавнього часу пошуки фізіологічно активних сполук оксазольної природи вважались безперспективними. Незважаючи на це, саме серед 4-фосфорильованих оксазолів нами були знайдені ефективні інсектициди, нематоциди, гербіциди, бактерициди і антибластичні препарати, що заставляє зовсім по-іншому оцінювати перспективи подальшого пошуку біорегуляторів серед похідних цієї важливої азольної системи.

ВИСНОВКИ

1. На основі доступних N-поліхлоралкіламідів, поліхлоралкілізоціанатів та продуктів хлорування -ациламінозаміщених ,-ненасичених карбонових кислот розроблені зручні препаративні способи одержання різноманітних -ациламіновінілфосфонієвих солей (-АВФОС), котрі виявились цінними реагентами тонкого органічного синтезу.

2. Знайдено, що невідомі раніше -АВФОС та їх фосфорильні аналоги можна легко одержати на основі хлоровмісних ненасичених азлактонів, які спочатку вводились в конденсації зі сполуками тривалентного фосфору, а потім розщеплювались водою, спиртами та амінами.

3. Показано, що -ациламіно--хлорвінілфосфонієві солі та подібні фосфорильні похідні енамідів придатні для введення відповідних фосфоровмісних груп в положення
4 оксазольного кільця, а положення 5 при цьому залишається незаміщеним. Серед 2-R-4-оксазолілфосфонієвих солей знайдені ефективні бактерициди та нематоциди.

4. Вияснено, що для отримання фосфонієвих похідних тіазолів та селеназолів зручно використовувати стабілізовані ациклічні іліди нових типів, котрі не вступають в реакцію Віттіга, але легко циклізуються при дії хлороводню за схемою:

Деякі з таких продуктів циклізації виявились ефективними фунгіцидами.

5. Встановлено, що доступні -ациламіно-,-дихлорвінілфосфонієві солі та споріднені реагенти типу -- незамінні для отримання ряду циклічних ілідів-бетаїнів загальної формули:

Делокалізація аніонного заряду в них суттєво залежить від природи екзоциклічного нуклеофільного центра Y, на якому зростає електронна густина в ряду OSSe, котрий є протилежним порядку електроноакцепторності цих атомів, що доведено комплексним хімічним, діелькометричним та рентгеноструктурним дослідженням. Наведені вище фосфонієві іліди-бетаїни відіграють важливу роль в методології “Umpolung”, яка виявилась придатною для препаративного одержання багатьох S-заміщених 5-меркапто-1,3-азолів:

6. Значно розширено сферу застосування -фосфорильованих енамідів для отримання похідних 5-амінооксазолу і вперше здійснено таке перетворення:

Серед 4-діалкоксифосфорил-5-діалкіламінооксазолів виявлені ефективні інсектициди та антибластичні препарати.

7. Зясовано, що доступні мезомерні іліди-бетаїни імідазольного ряду з делокалізованим аніонним зарядом в кільці регіоселективно алкілюються за участю того атома азоту імідазольного фрагмента, котрий більш віддалений від фосфонієвого центра. Таке алкілювання є ключовим у новому синтезі похідних 5-меркаптоімідазолу:

Серед заміщених 4-імідазолілфосфонієвих солей знайдені ефективні протигрибкові засоби, а продукти їх дефосфорилювання проявляють виражену антиексудативну та анальгетичну дію.

8. Показано, що -ациламіно--хлорвінілфосфонієві солі вдається перетворити у 4-фосфонієві похідні ряду піримідинових основ за допомогою такого ланцюга реакцій:

9. Знайдено, що різні типи -АВФОС вступають у циклоконденсацію з амідинами, яка супроводжується відщепленням трифенілфосфіну і утворенням таких 2,4,6-тризаміщених s-триазинів, котрі важко отримати інакше.

10. Зясовано, що взаємодія 1-ациламіно-2-хлорвінілфосфонієвих солей з 2-амінопіридином в залежності від умов її здійснення приводить до 2-ациламіноімідазо[1,2-а]піридинів або їх 2,3-дигідропохідних, які не вдавалося синтезувати традиційними способами.

11. В результаті широкопланового дослідження залежності “структура-біоактивність” для цілого ряду 4-азолілфосфонієвих солей показано, що їх бактерицидна дія суттєво залежить від природи гетероатома і зростає в ряду: N S O. Разом з тим для пригнічення ряду фітопатогенних грибів згадані похідні тіазолу ефективніші, чим оксазольні аналоги. Серед N-заміщених 4-імідазолілфосфонієвих солей також виявлені дуже сильні протимікробні засоби, котрі особливо ефективно знищують патогенні грибки, що викликають мікози у людей і тварин. Дефосфорилювання усіх типів 4-азолілфосфонієвих солей призводить до значного зменшення бактерицидної та фунгіцидної активності.

12. Розробка доступних способів отримання АВФОС та споріднених фосфорильних реагентів, фундаментальне дослідження їх гетероциклізацій, а також вивчення широкого спектру біологічної дії отриманих похідних різноманітних азотистих гетероциклів привело не тільки до виявлення нових типів ефективних інсектицидів, нематоцидів, фунгіцидів, бактерицидів, антибластичних препаратів та анальгетиків, але й дало можливість сформулювати загальну концепцію фосфонієвих синтезів біорегуляторів гетероциклічної природи. Вона базується на широкому застосуванні функціональнозаміщених фосфонієвих реагентів в регіоселективних циклізаціях, простоті виділення продуктів таких перетворень, модифікації їх за допомогою методології “Umpolung” і здатності гетерилфосфонієвих солей до легкого розщеплення в лужному середовищі.

Значення цієї концепції зовсім не вичерпується тими прикладами, що розглянуті в роботі, і можна цілком обгрунтовано сподіватись на подальше суттєве розширення сфери застосування фосфонієвих реагентів в синтезах багатьох недоступних раніше біорегуляторів гетероциклічного ряду.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б. Синтезы азотсодержащих гетероциклических соединений на основе амидоалкилирующих агентов. Киев: Наукова думка, 1992.- 174 с.

2. Броварец В.С., Драч Б.С. Взаимодействие замещенных винилфосфониевых солей с гидроселенидом натрия //Журн. общ. химии.-1986.- 56, N2.- С.321-325.

3. Броварец В.С., Лобанов О.П., Кисиленко А.А., Калинин В.И., Драч Б.С. Новые превращения замещенных фосфинометиленов, содержащих 2-алкил(арил)-4,5-дигидро-5-тиоксо-4-оксазолиденовые остатки //Журн. общ. химии.- 1986.- 56, N7.- С.1492-1504.

4. Смолий О.Б., Броварец В.С., Драч Б.С. Замещенные метилфосфониевые соли с имидоилхлоридной группировкой //Журн. общ. химии.- 1986.- 56, N12.- С.2802-2803.

5. Смолий О.Б., Броварец В.С., Драч Б.С. Взаимодействие хлористого N-(трифенилфосфониометил)бензимидоилхлорида с роданидом натрия //Журн. общ. химии.- 1987.- 57, N9.- С.2145-2146.

6. Солошонок В.А., Броварец В.С., Ягупольский Ю.Л. Получение фторсодержащих азлактонов при помощи реакции Виттига //Журн. органической химии.-1987-23,N11- С.2475-2476.

7. Смолий О.Б., Броварец В.С., Пироженко В.В., Драч Б.С. Циклоконденсации с участием N-замещенных имидоилхлоридов, содержащих фосфониевую группировку //Журн. общ. химии.- 1988.-58, N11.- С.2465-2471.

8. Смолий О.Б., Броварец В.С., Драч Б.С. Взаимодействие хлористого N-(трифенилфосфониометил)бензимидоилхлорида с хлорангидридами карбоновых кислот //Журн. общ. химии.- 1988.- 58, N7.- С.1670-1671.

9. Смолий О.Б., Броварец В.С., Пироженко В.В., Драч Б.С. Замещенные метил(трифенил)фосфониевые соли с имидоилхлоридной группировкой -- реагенты для получения функциональных производных имидазола //Журн. общ. химии.- 1988.- 58, N12.-С.2635-2643.

10. Смолий О.Б., Броварец В.С., Драч Б.С. Взаимодействие 1-ациламино-2-хлорэтенилтрифенилфосфоний хлоридов с бензамидином и его аналогами //Журн. общ. химии.- 1989.- 59, N8.-С.1766-1768.

11. Смолий О.Б., Городецкова Н.Р., Броварец В.С., Клебанов Б.М., Драч Б.С. Получение и фармакологическая активность гидрохлоридов 1-алкил-5-алкилтио-2-арилимидазолов //Хим. - фарм. журн.- 1989.- N11.- С.1329-1331.

12. Патратий В.К., Синченко В.Г., Проданчук Н.Г., Бутковский Ю.В., Драч Б.С., Смолий О.Б., Броварец В.С. Структура -- противомикробная активность для новых производных азолов //Микробиол. журн.- 1989.- 51, N3.- С.48-52.

13. Степко О.П., Броварец В.С., Кург В.В., Виноградова Т.К., Драч Б.С., Кухарь В.П. Фосфорилированные ациламиноацетальдегиды //Докл. АН УССР. Сер.Б.- 1989.- N3.- С.60-63.

14. Броварец В.С., Смолий О.Б., Вдовенко С.И., Драч Б.С. Получение и свойства мезомерных фосфониевых илидов и бетаинов имидазольного ряда //Журн. общ. химии.- 1990.- Т.60, N3.-С.566-574

15. Кург В.В., Броварец В.С., Драч Б.С. Взаимодействие 1-ациламино-2-хлорвинил(трифенил)фосфоний хлоридов с роданидом натрия //Докл. АН УССР. Сер.Б.- 1990.- N6.- С.53-55.

16. Кург В.В., Броварец В.С., Драч Б.С. Применение 1-ациламино-2,2-дихлорэтенилтрифенилфосфониевых солей для получения производных 5-меркаптотиазола //Журн. общ. химии.- 1991.- 61, N4.- С.874-879.

17. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Драч Б.С. Взаимодействие 1,2,2,2-тетрахлорэтилизоцианата с трифенилфосфином //Журн. общ. химии.- 1991.- 61.- N5.- С.1264-1265.

18. Кург В.В., Броварец В.С., Драч Б.С. Новый подход к синтезу замещенных 1-ациламиноэтенилфосфониевых солей // Журн. общ. химии.- 1991.- 61, N8.- С.1910-1912.

19. Касухин Л.Ф., Броварец В.С., Смолий О.Б., Кург В.В., Будник Л.В., Драч Б.С. N-Ациламинометил- и замещенные 1-ациламиноэтенилфосфониевые соли как ингибиторы ацетилхолинэстеразы //Журн. общ. химии.- 1991.- 61, N12.- С.2679-2684.

20. Броварец В.С., Будник Л.В., Драч Б.С. Замена карбонильной группы на фосфорильную в ненасыщенных азлактонах //Журн. общ. химии.- 1992.- 62, N3.- С.707-708.

21. Броварец В.С., Кург В.В., Степко О.П., Драч Б.С. Взаимодействие 1-ациламино-2-хлорэтенилтрифенилфосфоний хлоридов с роданидом натрия //Журн.общ.химии.- 1992.- 62, N4.- С.822-826.

22. Броварец В.С., Кург В.В., Виноградова Т.К., Смолий О.Б., Драч Б.С. Применение замещенных 1-ациламиноэтенилфосфониевых солей для получения производных 1,3,5-триазина //Журн. общ. химии.- 1992.- 62, N5.- С.1084-1088.

23. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Драч Б.С. Синтез 1-ациламиноэтенилфосфониевых солей //Журн. общ. химии.- 1992.- 62, N6.- С.1423-1425.

24. Броварец В.С., Кург В.В., Руденко Е.А., Будник Л.В., Харченко А.В., Драч Б.С. Новый подход к синтезу 1-функциональнозамещенных енамидов. //Докл. АН УССР. Сер.Б. - 1992.- N3.- С.89-91.

25. Кург В.В., Смолий О.Б., Броварец В.С., Драч Б.С. Взаимодействие 1-ациламино-2-хлорэтенилтрифенилфосфоний хлоридов с 2-аминопиридином //Журн. общ. химии.- 1993.- 63, N3.- С.642-647.

26. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Драч Б.С. Синтезы функциональнозамешенных винилфосфониевых солей на основе ди- и полихлорсодержащих алкилгетерокумуленов //Журн. общ. химии.- 1993.- 63, N1.- С.80-86.

27. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Виноградова Т.К., Драч Б.С. Синтезы замещенных азол-4-илфосфониевых солей на основе ненасыщенных азлактонов //Журн. общ. химии.- 1993.- 63, N1.- С.87-92.

28. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Драч Б.С. Взаимодействие 1-арил- 1,4,4-трихлор-2-аза-1,3-бутадиен-3-илтрифенилфосфониевых солей с тиомочевиной и селенобензамидом //Журн. общ. химии.- 1993.- 63, N5.- С.1053-1057.

29. Броварец В.С., Зюзь К.В., Будник Л.В., Солоденко В.А., Драч Б.С. Новый подход к синтезу 1-ациламинофосфоновых кислот и их производных //Журн. общ. химии.- 1993.- 63, N6.- С.1259-1265.

30. Броварец В.С., Выджак Р.Н., Зюзь К.В., Драч Б.С. Взаимодействие 1,4-дифенил-1-хлор-2-аза-1,3-бутадиен-3-илтрифенилфосфоний хлорида с роданидом калия //Журн. общ. химии.- 1993.- 63, N6.- С.1266-1269.

31. Van Meervelt L., Vydzhak R.N., Brovarets V.S., Mishchenko N.I., Drach B.S. Structure and Properties of Phosphonium Ylides Obtained by the Reaction of 3-phosphorylated 1,4-dichloro-2-aza-1,3-dienes with Sodium Azide. //Tetrahedron.- 1994.- 50, N6.- P.1889-1898.