Размещено на http://www.allbest.ru/

Coдержание

Введение

1. Литературный обзор

1.1 Полилактоны как биоразлагаемые полимеры

1.2 Синтез полилактонов

1.3 Особенности полимеризации лактонов

1.4 Применение биодеградируемых полимеров

2. Экспериментальная

2.1 Очистка этилацетата

2.2 Очистка мономеров

2.3 Проверка чистоты мономеров

2.4 Предварительные операции для проведения полимеризации и полимеризация

2.4.1 Подготовка аппаратуры

2.4.2 Приготовление катализатора

2.4.3 Загрузка мономера

2.4.4 Полимеризация

3. Выводы

Список литературы

Введение

полимер синтез лактон полилактид

Полимеры и сополимеры на основе молочной кислоты и её аналогов являются уникальными материалами, интерес к которым во всем мире чрезвычайно высок. Это связано с такими качествами полимеров, как биосовместимость и биорассасываемость. Биодеградируемые биосовместимые полимеры находят широкое применение, как в медицине, так и в технике. Использование их в медицине связано с тем, что в живых организмах они полностью разлагаются на нетоксичные, участвующие в метаболизме продукты. Ценность биорассасывающихся полимеров заключается в том, что они не вызывают аллергических, воспалительных и других вредных реакций в организме, а при использовании их в качестве опорных элементов для временного остеосинтеза они не требуют повторных операций, как в случае нерассасываемых изделий и обладают широко варьируемыми сроками биодеградации. На основе биоразлагаемых полимеров изготавливают хирургические нити, пленки различного функционального значения, пластины, зажимы, винты, штифты. Эти изделия находят применение в хирургии, косметологии, травматологии, стоматологии, онкологии и во многих других отраслях медицины. Полимеры данного типа использовуют и в фармакологии для создания лекарств пролонгированного действия. С каждым годом ассортимент таких изделий все более расширяется. Область применения биодеградируемых материалов определяет направление разработок полимеров с нужным комплексом свойств. В настоящее время проявляется большой интерес к синтезу новых биоразлагаемых полимеров.

В зависимости от области применения биодеградируемых материалов требования, предъявляемые к ним, могут сильно отличаться. Основные показатели свойств резорбируемых материалов, такие как скорость биорассасывания, физико-механические свойства, температура плавления (для кристаллизующихся полимеров) и стеклования связаны с молекулярно-массовыми свойствами и структурными характеристиками. Так, известно, что при биодеградации полилактонов вначале идет падение молекулярной массы и лишь по достижению ее 10000 происходит фагоцитоз с дальнейшим разложением полимера до гликолевой или молочной кислоты в зависимости от типа полилактона.

Способность полилактонов разлагаться под действием атмосферных условий и экзимов вызывает интерес к ним, как к материалам для упаковок. Биодеградируемые материалы для упаковок пищевых продуктов или корпусов оборудования должны иметь максимальные сроки рассасывания в атмосферных условиях.

Большое значение в последнее время приобретают работы в области микрокапсулирования лекарственных препаратов. Микрокапсулы лекарственного наполнения получаются из сополимеров и полимеров, которые хорошо растворяются в органических растворителях.

Получение биодеградируемых материалов повышенной эластичности закладывает базис для создания новых перспективных материалов для медицины. Такие материалы позволят использовать их в операциях на внутренних органах.

Сохранение необходимой механической прочности в течение определенного времени очень важно для изделий, выполняющих несущую функцию, например, штифтов, винтов, и для изделий, способствующих сращиванию тканей, например, хирургических шовных нитей.

Однако, необходимые сроки сохранения механической прочности для этих двух видов изделий различны. Так штифты должны сохранять опорные функции в течение 6 месяцев, для хирургических шовных нитей достаточно сохранения 40 % исходной прочности в течение 2-3-х недель.

Во многих развитых странах налажено производство ряда полимеров и получение изделий на их основе. Однако в России как производства биорассасываемых материалов, так и изготовления изделий на их основе практически нет, хотя имеются все предпосылки к этому.

Целью работы является исследование свойств и состава полилактида, получаемого в результате полимеризации при различных условиях синтеза.

1. Литературный обзор

1.1 Полилактоны как биоразлагаемые полимеры

Биоразлагаемый полимер - полимер, в котором разложение вызвано биологической системой.

Биорассасывающийся полимер-тот, который может ассимилироваться биологической системой. Термин «биорассасывающийся» был введен для составов, чьё разложение и выведение из организма естественным путём было доказано.

Биорезорбция влечёт за собой полное устранение вещества без активных остаточных метаболитов (без побочных эффектов).

Биоразлагаемые полимеры содержат гидролизуемые связи в своих полимерных цепях (это - амиды, сложные эфиры, мочевина, уретаны). Однако наибольший интерес представляют собой алифатические полимеры (со сложно - эфирными группами) - полилактоны, которые легко разлагаются и имеют довольно разнообразные физические, биологические и химические свойства.

Основные полилактоны, которые находят широкое применение в медицине: полигликолиевая кислота (ПГК), полимолочная кислота (ПМК) (полилактид), поли-е-капролактон, поли(1,4диоксан-2,3-дион)(полиэтиленоксалат), поли(1,3диоксан-2-он)(политриметиленкарбонат), полипарадиоксанон, полигидроксибутират и другие.

Безопасность полилактонов (в частности ПМК-полилактид, полимолочная кислота) доказана многочисленными токсикологическими исследованиями и исследованиями на биосовместимость in vitro на различных видах животных, а также исследованиями in vivo на человеке. ПМК не влияет на иммунитет.

Способность полилактонов к разложению биологическим путем зависит от их строения, молекулярного веса и степени кристалличности. Для одного и того же по составу сополимера скорость биоразложения тем меньше, чем больше кристалличность и молекулярный вес полимера.

Процесс биоразложения полилактонов связан с гидролизом сложно-эфирной связи. В живой ткани полимолочная кислота полностью деполимеризуется в молочную. Гидролиз полилактонов зависит от молекулярного веса, характера поверхностного соприкосновения, состава, химического строения полимера, а так же от окружающих условий. В целом, полимер разлагается за 4 стадии, начиная с потери молекулярного веса (но без потери массы) и заканчивая потерей массы с разложением полимера на мономеры, плюс фагоцитоз, когда материал находится в контакте с биологической тканью.

1. Гидратация связана с разрушением соединением Ван-дер-Ваальсовых и водородных связей. Скорость этой стадии зависит от окружающей среды и химического строения. Обычно она довольно высока.

2. Детериорация когезии имплантанта через расщепление ковалентных связей. Эта стадия необратима, но скорость её переменна и зависит от химического строения и размера имплантанта. Кристаллические формы разлагаются намного медленнее аморфных форм.

3. Потеря молекулярного веса. Также зависит от формы и химического строения.

4. Солюбилизация с потерей в объёме и преобразованием во фрагменты с низким молекулярным весом, которые продолжают тот же самый процесс солюбилизации посредством гидролиза в мономер молочной кислоты в межклеточном пространстве, также и после фагоцитоза. Такой фагоцитоз фактически выявили в исследованиях in vivo.

После солюбилизации молочная кислота разлагается и выводится из организма в форме СО₂ в основном через дыхательные пути. Наиболее долго разлагающаяся из полилактонов кристаллическая форма ПМК (состоящая из L-лактида) с высокой молекулярной массой (>100000 дальтонов) даст очень медленную резорбцию (от 1 до 2 лет). Данные по биоразложению ПМК рис.1:

1.2.Синтез полилактонов

Основные мономеры используемые для создания биодеградируемых материалов - это гликолид, лактид, п-диоксанон, этиленоксалат, -капролактон.

Лактоны - внутренние циклические сложные эфиры, содержащие группировку -СОО-в кольце:

В зависимости от типа оксикислот, образующих лактоны, различают , в-, г-, д-, е-лактоны и т. д., например: в-пропиолактон (I, t_kип 155 °С), г-бутиролактон (II, t_kип 203--204°С), д-валеролактон (III, t_kип 218--220°C):

Наличие 2 группировок COO -- в кольце приводит к дилактонам. Наиболее востребованными для медицины лактонами и дилактонами являются дилактоны - гликолид, лактид и лактоны - парадиоксанон, е-капролактон.

Основные лактоны:

парадиоксанон е-капролактон, где n=5.

Гликолид

[1,2]Гликолид - это внутренний циклический эфир (дилактон) гликолевой кислоты, 2,5-дикето-1,4-диоксан, кристаллическое вещество белого цвета; t_пл=85 ⁰С (при 133,322 н/м² или 1 мм рт. столба). Гликолид растворим в бензоле, этилацетате и других органических растворителях; он полимеризуется и сополимеризуется с рядом виниловых и гетероциклических мономеров.

Полигликолид - (-OCH₂CO-)_n - сложный линейный эфир; кристаллическое вещество белого цвета; плотность 1,707 г/см³ (25 ⁰С), t_пл=230 ⁰С. Характеристическая вязкость ()=1-10 дл/г. Он нерастворим в H₂O и обычных органических растворителях. Растворение при повышенной температуре в м-крезоле и смеси (10/7 по массе) фенола и трихлорфенола сопровождается деструкцией. Полигликолид нетоксичен; относительно гидролитически устойчив в слабокислых и слабоосновных средах (в организме гидролизуется с постоянной скоростью); легко образует из расплава волокна, имеющие прочность до 550 мн/м² (55 кгс/мм²) и относительное удлинение 15-20%; устойчив при увеличении температуры до 240 ⁰С.

В промышленности полигликолид получают катионной полимеризацией гликолида в массе при 230 ⁰С; катализатор - SbF₃; длительность процесса около 12 часов; выход количественный.

Полигликолид применяют для изготовления хирургических рассасывающихся нитей взамен кетгута. Эти нити выпускаются в США под названием Дексон. Полигликолид и продукты его биодеструкции не вызывают характерной для кетгута тканевой реакции, а также не влияют на биохимические показатели мочи и крови. Нити из полигликолида легко завязываются в эластичные, прочные, не растягивающиеся хирургические узлы, не ослабляются при погружении, например, в консервирующие растворы. Нити обычно стерилизуют гамма-излучением (доза около 3 мрад). Полигликолид, разлагаясь до CO₂ и H₂O, полностью выводится из организма с мочой и выдыхаемым воздухом.

Время полного рассасывания нитей из полигликолида четыре месяца, причем, основная масса рассасывается за два месяца. Прочность нитей уменьшается во времени по линейному закону.

Время рассасывания полигликолида можно регулировать, вводя в мономерную композицию на стадии полимеризации некоторое количество (обычно 5-10%, молярная концентрация) лактида. Сополимер рассасывается в организме более медленно, обладает лучшей растворимостью по сравнению с полигликолидом и поэтому легче очищается и перерабатывается [1]. То есть высокая температура переработки из расплава и плохая растворимость полимеров из гликолида, этиленоксалата, d,l-лактида в обычных органических растворителях затрудняет их использование при получении материалов медицинского назначения. При переходе к сополимеризации эти трудности устраняются.

Лактиды - дилактоны молочной кислоты.

Лактид (мономер) - молекула с левовращающими и правовращающими формами может быть в четырёх конфигурациях: D,L,мезо-рацемической.

[2,3] Основной метод синтеза лактидов - циклизация гидрокси- и галогенкарбоновых кислот или их щелочных солей в присутствии триэтиламина ((C₂H₅)₃N), ZnO, Zn-пыли, Sb₂O₃. Реакцию проводят при высокой температуре в вакууме и получают циклический олигоэфир, последующая деполимеризация которого приводит к смеси лактидов, разделяемой перегонкой в вакууме. Несимметричные лактиды получают обычно дегидратацией смеси различных гидроксикислот.

Полилактид - [полидилактид, поли (3,6-диметил-1,4-ди-оксан-2,5-дион)] [-OCH(CH₃)C(O)-)_n. В промышленности производят оптически активный полилактид - кристаллический непрозрачный бесцветный полимер изотактической структуры; молекулярная масса (100-300)·10³; степень кристалличности 30-80% в зависимости от условий получения; Т стеклования 60⁰C, Т пл. 190-195⁰C; плотность кристалличной и аморфной фаз 1,290 и 1,248 г/см³ соотв.; ?Н?пл. ~ 93 Дж/г; растворим в хлорированных и ароматических углеводородах, ацетонитриле, диоксане и ТГФ при нагревании, не растворим в спиртах и воде. Термоокислительная деструкция полилактида начинается при 240-250⁰C (энергия активации около 105 кДж/моль). При g-облучении он деструктируется по связи С (О)--О и сшивается в результате отрыва протона от группы CH. В воде и водных растворах щелочей и кислот - медленно гидролизуется до молочной кислоты. Полилактид нетоксичен; в тканях живого организма подвергается биодеструкции с образованием нетоксичных продуктов. [4] Рацемический полилактид - аморфный атактический бесцветный полимер; молекулярная масса (80-500)· 10³; Т стеклования около 260-300 К (Т плавления d,l-лактида=397 К; ?Н?пл. =24,7±0,2кДж/моль;? S⁰пл=62,2±05 Дж/(моль*К); растворим в большинстве органических растворителей, не растворим в спиртах и воде; теплоемкость увеличивается с повышением температуры и у полимера и мономера.

[3] В промышленности полилактид получают полимеризацией оптически активного лактида в растворе при 100-150⁰C или в массе при 140-200⁰C (катализатор - главным образом соединения Sn). Перерабатывают литьем под давлением; из раствора и расплава полимера формуют нити и другие изделия.

В настоящее время полилактид в промышленных условиях получают из возобновляемых ресурсов, таких как зерно, свекла, картофель (совместное предприятие Cargill Dow (теперь дочернее предприятие NatureWorks LLC, полностью принадлежащее компании Cargill) с годовой производительностью 140000 тонн). В процессе производства зерно обычно сначала перемалывается для получения крахмала. Затем путем переработки крахмала получают неочищенную декстрозу, которая при ферментации превращается в молочную кислоту. Молочная кислота сгущается для производства лактида, циклического промежуточного димера, который применяется как мономер для биополимеров. Лактид проходит очистку путем вакуумной дистилляции. После этого в процессе расплава без растворителя открывается кольцевая структура для полимеризации - таким образом, получается полимер полимолочной кислоты.

Серьезных технических и экологических проблем в производстве и применении молочной кислоты и полиактидных материалов не возникает, поэтому полилактид сегодня рассматривается как весьма перспективный вид термопластичного полимера. Производство молочной кислоты в конце 20-го столетия составляло несколько десятков тысяч тонн, в основном биохимическими методами. При больших мощностях в современных процессах используются непрерывные методы ферментации. Последующие процессы очистки и выделения конечного продукта в этом случае также непрерывные. В технологии применяются современные мембранные методы разделения. Различные варианты технологических схем получения молочной кислоты и полилактида рассмотрены в работах ( ). Выход продукта из глюкозы составляет до 90% от теоретического.

Синтез полилактонов происходит в результате раскрытия циклов по сложно-эфирной связи с образованием полимеров:

Варьируя соотношения мономеров можно получать материалы с различными свойствами.

1.3.Особенности полимеризации лактонов.

[3] В большинстве случаев полилактоны синтезируются путем катионной полимеризации. Полимеризация идет с раскрытием цикла по сложно-эфирной связи. Основным катализаторами являются: ZnCl₂, SnCl₂*2H₂O, октоонат олова. Вид механизма полимеризации зависит от природы активных центров, их стабильности и реакционной способности. [20] Активные центры в катионной полимеризации лактонов - ацильные ионы. Катионная полимеризация лактонов при условии быстрого инициирования отсутствия обрыва кинетической цепи характеризуется наличием наряду с реакцией роста цепи реакции обратимого связывания ацильных ионов карбоксильными группами молекул мономера (II) и полимера (III)

(I) ацильные ионы Х⁺

(II) ацилоксонивые ионы Р⁺

(III) ацилоксонивые

Кинетически это отражается следующей зависимостью скорости процесса от концентраций компонентов:

V = - dM/dt = k_p*C₀*M/(k₁*M+k₂*(M₀-M)

или

C₀/V = k₁/k_p+k₂*(M₀-M)/k_p*M, (1)

где С₀-исходная концентрация инициатора, а М₀ и М - исходная и текущая концентрация мономера (в координатах (С₀/V)-(( М₀-М)/М) такой процесс должен описываться прямой).

[6]В системе присутствуют три типа катионных частиц: ацильные ионы Х⁺, ацилоксониевые ионы Р⁺ и Q⁺. Процессы ассоциации с их участием приводят к появлению ряда равновесий, включающих в себя как свободные ионы, так и ионные пары, также более высокие агломераты - ионный тройки (ассоциации с противоионами). Способность ионных частиц к ассоциации зависит от многих факторов: относительная стабильность катионных частиц, которая в свою очередь связана с относительными основностями мономера и полимера; размер аниона; диэлектрическая постоянная систем; концентрация инициатора.

Для ускорения процессов полимеризации часто используют спирты различного строения. При этом полимеризация осуществляется без индукционного периода до полной конверсии мономера даже при очень высоких концентрациях спирта: при больших добавках спирта скорость увеличивается в 15-20 раз.

[7]Присутствие гидроксилсодержащих соединений (спиртов, воды) в системе вызывает увеличение скорости (изменяется механизм роста цепи) тем больше, чем ярче выражена в ней ионная ассоциация и выше основность. Следствием изменения механизма роста цепи является перемена порядка реакции по инициатору, снижается энергия активации процесса, изменяется молекулярная масса и молекулярно-массовое распределение полимера. Но при достижении определённой концентрации скорость полимеризации перестает расти. Спирты не только стабилизируют процесс, но регулируют и молекулярную массу полимеров. Введение гидроксилсодержащих соединений делает менее чувствительной систему к обрыву цепи, связанным с недостаточной стабильностью аниона. Дезактивировать систему можно, например, введением уксусной кислоты или ацетона.

Для синтеза используют SnCl₂*2H₂O, так как при близких энергиях активации скорость процесса в несколько раз выше, чем например ZnCl₂. Поздние стадии полимеризации характеризуются уменьшением скорости, более резко выражается при понижении концентрации инициатора и следовательно повышении ММ полимера. При использовании ZnCl₂ - ММ уменьшается из-за наличия реакции передачи цепи, а в случае с SnCl₂*2H₂O значения ММ относительно близки к ожидаемым для «живых» полимеров. При увеличении температуры происходит уменьшение ММ.

Для качественной и количественной оценки структуры полимеров будем использовать метод ЯМР и потенциометрию, вискозиметрию.

[8]Потенциометрический метод анализа применяется для установления примесей в мономере.

Сущность: метод анализа основан на зависимости потенциала индикаторного электрода от состава электролита.

Объекты анализа: растворы электролитов и их смеси.

Метод применим только для количественного анализа.

1. В основе метода лежит уравнение Нернста.

lg С

_{сред. индик.}

А = С _общ. * fa , где

- равновесный электродный потенциал;

- стандартный электродный потенциал;

Z - заряд иона;

С - концентрация иона.

Формула Нернста для окислительно -восстановительных реакций.

lg С1/С2

2. Для проведения потенциометрических измерений необходимо наличие двух электродов.

а) Электрод сравнения.

б) Индикаторный электрод.

Электроды сравнения - это электроды, потенциал которых не зависит от концентрации анализируемого раствора, относительно этого электрода измеряют потенциал индикаторного электрода.

Электроды сравнения бывают:

1. Водородный (нуль электрод)

2. Хлорсеребряный.

3. Хлорталиевый.

Потенциал электрода сравнения зависит:

1. от концентрации КСl.

2. от природы самого электролита.

Индикаторные электроды - это электроды потенциал которых зависит от концентрации анализируемого иона.

Индикаторные электроды бывают:

1. Индикаторный электрод на ион водорода

2. Металлический

3. Ионоселективный

Практическое применение потенциометрического метода анализа.

1.Прямая потенциометрия.

2. Pн - метрия.

3. Ионометрия.

4. Потенциометрическое титрование по реакции нейтрализации.

5. Потенциометрическое осаждение.

6. Потенциометрия по ОВР.

[9, ]Ядерный магнитный резонанс (ЯМР-спектроскопия) в настоящее время является одним из методов исследования структуры молекул и кинетики полимеризации. Спектр ЯМР несет достаточно большую информацию о строении молекул как органического, так и неорганического происхождения. Для структурного анализа применяют ЯМР - спектры поглощения, которые получают действием излучения радиоволновой частоты на вещество, находящееся в сильном однородном магнитном поле.

В основе ЯМР лежит изменение внутренней энергии вещества, связанное с магнитными свойствами ядер атомов.

Известно, что ядро атома состоит из протонов и нейтронов. Так же как и электроны, протоны и нейтроны обладают собственным механическим моментом, проще говоря - спином. (Спин связан с вращением протонов и нейтронов вокруг собственной оси.) Спин ядра в целом равен сумме спинов протонов и нейтронов и характеризуется спиновым ядерным квантовом числом.

В зависимости от типа ядра спиновое ядерное квантовое число может принимать различные значения: I = 0; 1/2; 1; 3/2; 2; 5/2; ... и т.д.

Если и массовое число атома, и порядковый номер четные, то I = 0 (например, изотоп углерода ¹²С₈). Ядра атомов, спиновое ядерное квантовое число которых равно нулю, магнитными свойствами не обладают и поэтому не могут быть объектами исследования спектроскопии ЯМР.

Для атомов с нечетным массовым числом и четным или нечетным порядковым номером I = 1/2; 3/2; 5/2; ... (например, для изотопа ¹⁹F₉ I = 1/2).

Для атомов с нечетным порядковым номером и четным массовым числом, I = 1, 2, 3, ... (например, для ¹⁴N₇ I = 1).

Ядра, характеризующиеся спиновым квантовым числом отличным от нуля, обладают магнитными свойствами. Их можно представить себе в виде маленьких магнитиков, обладающих некоторым магнитным моментом Р. Магнитный момент - мера разделения полюсов магнита ("магнитных зарядов") - величина векторная, численно равная произведению магнитного заряда m на расстояние между зарядами l: р = ml.

Если вещество, ядра которого обладают магнитными свойствами, поместить в сильное однородное магнитное поле напряженности Н₀, то магнитные диполи ядер будут определенным дискретным образом ориентироваться относительно этого поля - вдоль него, против него или под тем или иным углом к нему. Причем каждой из этих ориентаций соответствует определенное энергетическое состояние ядра, определенный энергетический уровень. Переходы ядер с нижнего энергетического уровня на верхний (переориентацию магнитных моментов ядер) можно вызвать, если на вещество дополнительно воздействовать электромагнитным излучением радиоволновой частоты. При совпадении энергии фотонов с разностью энергетических уровней происходит резонансное поглощение фотонов молекулами вещества. Это явление и называют ядерно-магнитным резонансом ЯМР, а частоту поглощаемых фотонов - резонансной частотой.

В настоящее время для структурного анализа широко применят методы ЯМР - спектроскопии на ядрах ¹Н, ¹³С, ¹⁹F, ³¹P и др. Но спектры разных ядер нельзя получить на одном ЯМР - спектрометре, так как поглощаемые разными ядрами частоты слишком отличаются друг от друга. Для каждого вида ядер существуют специально для него предназначенные приборы, или следует производить перенастройку прибора.

Для эффективного использования спектроскопии ЯМР целесообразно исследовать спектры ядер, встречающихся во многих соединениях, обладающих достаточным магнитным моментом, с I = 1/2. Всем этим требованиям отвечает изотоп водорода ¹Н₁ - протон. Поэтому одним из самых распространенных методов спектроскопии ЯМР является спектроскопия ЯМР- ¹Н, особенно для структурного анализа органических веществ. Этот вид спектроскопии ЯМР часто называют протонным магнитным резонансом (ПМР).

Главная задача спектроскопии ЯМР - установление структуры молекул химических соединений. ЯМР и ИК-спектроскопия в значительной мере дополняют друг друга при решении структурных задач сложных органических соединений. Типичные задачи ЯМР:

1. Установление структурной формулы вещества, если известна его брутто-формула.

2. Получение первичной информации о структуре молекул неизвестного вещества.

3. Идентификация индивидуального вещества или подтверждение уже известной или предполагаемой структуры его молекул.

4. Доказательство чистоты препарата, реактива.

Решение этих задач возможно вследствие достаточно обширной информации о структуре молекул, которую дает спектр ЯМР:

1. Число сигналов в спектре равно числу групп, содержащих неэквивалентные протоны

2. Химический сдвиг позволяет установить, в какую структурную группу входят данные протоны.

3. Площадь сигнала пропорциональна числу протонов данной разновидности.

Поэтому по отношению площадей можно определять относительное число протонов каждой структурной разновидности.

4. Мультиплетность сигнала позволяет определить число протонов в соседних группах.

[24,25] Вискозиметрия. Под вязкостью понимают внутреннее трение жидкости, которое обусловлено взаимодействием молекул жидкости и проявляется при её течении. Течение жидкости в капилляре диаметром d характеризуется градиентом скорости v --- dv/dd, вследствие того, что молекулярный слой непосредственно у стенки капилляра неподвижен, а с максимальной скоростью жидкость движется в центре капилляра. Такое ламинарное течение, т.е. послойное перемещение жидкости, описывают законом Ньютона, согласно которому напряжение сдвига, вызывающее течение этой жидкости, пропорционально градиенту скорости течения. Коэффициент пропорциональности называют коэффициентом вязкости или вязкостью.

Рассматривая те или иные свойства молекул полимера, обычно имеют дело с его раствором. Это обусловлено тем, что полимеры не существуют как простые вещества в газовой фазе. В работах Штаудингера впервые было показано, что вязкость раствора может служить мерой молекулярной массы полимера. Способность образовывать вязкие растворы даже при малых концентрациях является характерным свойством полимеров, обусловленным большими размерами беспорядочно свернутых цепных молекул. При течении раствора полимера наряду с перемещением клубков происходит их разворачивание и ориентация развернутых цепей в направлении потока. Поэтому нарушается линейная зависимость между напряжением и скоростью сдвига. Вязкость раствора полимера, по существу, определяет размер или протяженность макромолекул в пространстве.

Вязкость разбавленных растворов полимеров, как правило, измеряют в капиллярных вискозиметрах типа Оствальда-Фенске, Уббелоде или Бишофа последние два имеют то преимущество, что результаты опыта не зависят от количества раствора в вискозиметре. Растворы, в которых макромолекулы находятся друг от друга на расстояниях, намного превышающих их собственные геометрические размеры, называют разбавленными растворами. При исследовании таких растворов обычно определяют не абсолютную вязкость, а так называемую относительную вязкость разбавленного раствора полимера, сравнивая время истечения з данного объема раствора полимера через измерительный капилляр с соответствующим временем истечения з₀ для растворителя: . Приращение вязкости системы за счет введения в нее полимера называют удельной вязкостью , а отношение удельной вязкости к концентрации раствора С - приведенной вязкостью. Предельное значение приведенной вязкости при условии, что концентрация близка к 0, называют характеристической вязкостью: .

Некоторые теории, рассматривающие вопрос о трении молекул полимера в растворе, приводят к одинаковому выводу, что характеристическая вязкость пропорциональна эффективному гидродинамическому объему молекулы в растворе, деленному на ее молекулярную массу. Эффективный объем пропорционален кубу линейного размера беспорядочно свернутой в клубок молекулы. Ниже приведен математический вывод этой зависимости.

Уравнение Эйнштейна для вязкости разбавленного раствора сплошных невзаимодействующих сферических частиц представляет собой выражение:

з_уд= 1+ 2,5 (4),

где - объемная доля растворенного вещества, а 2,5 - коэффициент взаимодействия жесткой сферической частицы со средой.

С большой степенью точности можно предположить, что под влиянием напряжения сдвига клубок с заключенным в нем растворителем ведет себя подобно эйнштейновской сфере, тогда уравнение (4) может быть записано в следующем виде:

(5),

где - объем сферических частиц; - объем раствора; n-число сферических частиц; - эффективный радиус сферы.

Если разделить число сферических частиц n на число Авогадро(), то получим число молей полимера:

или (6),

где М - молекулярная масса полимера.

Подставим это значение в уравнение (5):

(7).

Учтем, что C =m/- концентрация полимера в растворе и преобразуем (7) в следующее выражение:

(8).

Считая, что эффективный радиус - пропорционален и при экстраполяции к нулевой концентрации в уравнении (8) получим зависимость между характеристической вязкостью и молекулярной массой:

(9)

Эмпирические соотношения между характеристической вязкостью и молекулярной массой для линейных полимеров

Предсказание Штаудингера ---- з_уд /С=КМ, сделанное в 1930 году, о том, что приведенная вязкость полимера должна быть пропорциональна его молекулярной массе, нуждалось лишь в небольшой поправке. Приведенную вязкость следовало заменить характеристической вязкостью, которая оказалась пропорциональной молекулярной массе в степени, несколько меньшей единицы. Это соотношение выражается эмпирическим уравнением Марка-Куна-Хаувинка:

(10),

где K и a - константы, определяемые по графику зависимости логарифма характеристической вязкости от логарифма молекулярной массы. Такая зависимость в пределах ошибок опыта, как правило, выражается прямой линией в большом диапазоне значений переменных. Константа зависит от температуры и природы полимера и растворителя. Показатель степени a характеризует конформацию молекулы в растворе и зависит от всех факторов влияющих на изменение конформации. Считают, что значения a лежат в интервале от 0 до 2, причем для эйнштейновских частиц такой показатель степени равен 0; для гауссовых клубков в и-условиях - 0,5; для гибких макромолекул в хороших растворителях от 0,6 до 0,8; для жестких макромолекул от 1,0 до 1,5 и для палочкоподобных - равен 1,7ч2,0. В настоящее время установлено, что это эмпирическое соотношение между вязкостью и молекулярной массой справедливо лишь для линейных полимеров.

Зависимость вязкости от концентрации раствора полимера описывается уравнением Хаггинса:

(11),

где- константа Хаггинса, характеризующая взаимодействие макромолекул в данном растворителе и не зависящая от молекулярной массы полимера. В хороших растворителях 0,2<<0,3, а в плохих 0,5.

Характеристическая вязкость определяет поведение изолированных макромолекул. Она представляет собой меру потерь энергии на трение изолированных макромолекул о растворитель при их вращении и поступательном движении. Характеристические вязкости и ММ для одного и того же полимера, измеренные в двух разных растворителях (например, в хорошем и плохом) различаются. Это обусловлено тем, что в хорошем растворителе макромолекулы находятся в набухшем состоянии и средняя ММ более чувствительна к высокомолекулярной фракции, тогда как в плохом растворителе макромолекулы имеют более компактную конформацию и вклады разных молекул мало различаются. Можно показать, что измерения характеристической вязкости дают средневязкостную молекулярную массу, определяемый уравнением

(12).

Таким образом, можно заключить, что при a=1 величины иравны, практически же отклонения между значениями и не превышают 20%. Статистические значения молекулярных масс можно записать в следующий ряд <<

Сначала определяют время истечения растворителя. Затем - времен истечения раствора с концентрациями С₁, С₂, С₃, С₄, С₅ ,т.е разбавляя его.

Измерения вязкости следует проводить в термостате, в котором колебания температуры не должны превышать 0,02°С. Время истечения должно быть больше 100 сек., чтобы свести к минимуму необходимость внесения поправок к наблюдаемым данным. Для наибольшей точности при экстраполяции графика в точку соответствующую нулевой концентрации раствора, область значений относительной вязкости должна лежать в интервале от 1,1 до 1,5.

Используя полученные экспериментальные результаты строят график зависимости от С. Через полученные точки проводят прямую и продолжают её до пересечения с осью ординат. Отсекаемый отрезок оси ординат соответствует величине характеристической вязкости полимера-.

 

 

 _С

Рис.1.1

На точность определения влияют: чистота вискозиметра, измеряемого раствора и растворителя; точность измерений объема раствора и растворителя при разбавлениях; постоянство температуры во время измерений; качество перемешивания раствора в вискозиметре и прополаскивания капилляра и измерительного шарика перед измерениями времени истечения; точность измерения времени истечения; устойчивость полимера в процессе измерений.

1.4 Применение биодеградируемых полимеров

Применение полилактонов в медицине:

1) в хирургии

*шовные рассасывающиеся нити (хирургия глаза, полостная хирургия);

*материалы для ортопедии (рассасывающиеся имплантанты: винты, штифты, пластины, стержни, скобы);

*реконструктивная челюстно-лицевой хирургия (костные и мягкие ткани);

* управляемая регенерация тканей

2)в терапии

* медикаменты длительного высвобождения (подкожный имплантант, микросферы, нанокапсулы)

*инкапсулирование иммунных антигенов (можно добиться эффекта, как от множества вакцинаций)

*регенерация тканей (полимеры ПМК и ПГК являются замечательными стимуляторами роста и регенерации тканей. В настоящее время изучается механизм их действия на кожных культурах, на полых волокнах (регенерация сосудов), на культурах нервных тканей)

Биоразлагаемые полимеры могут выпускаться в виде пленочных материалов, крепежных изделий, микрокапсул, хирургических нитей.

Пленочные материалы.

Для изготовления пленочных материалов в основном используются полимеры, которые растворяются в различных растворителях чаще всего используют полимеры на основе гликолида и лактида, причем процент лактида из-за его способности к растворению должен превышать 50%. Наиболее часто пленочные материалы получают методом литья из раствора.

Пленочные материалы могут применяться как покрытия на раны и ожоги, а также для операций на внутренних органах. Наибольший интерес для медицины представляют пленки с нанесенными на них различными лекарственными препаратами, белками и т.д.

Крепежные изделия.

В настоящее время при лечении сложных переломов костей в некоторых случаях используются крепежные изделия (штифты, винты и другие) из металла, керамики или других материалов. Для извлечения их из организма после срастания кости необходима повторная операция. Ее можно избежать, используя изделия из биодеструктируемых полимеров, которые сохраняют свои прочностные характеристики на все время сращения перелома. В этом отношении перспективным полимером является полигликолид, так как он очень прочен, биосовместим, нетоксичен, продукты его биодеструкции выводятся без остатка из организма.

В работе [10] основными требованиями к каркасным материалам являлись: биосовместимость, разлагаемость, остеопроводимость и механической целостность. Основная проблема конструирования состояла в том, чтобы удовлетворить этим требованиям, используя один каркасный материал.

В публикации указано, что стратегия костной инженерии базируется на использовании натуральных и синтетических биодеградируемых материалов как каркасов для трансплантации клеток или как веществ, усиливающих регенерацию кости. В данной работе сообщается об образовании и росте непрерывных минеральных карбонатных апатитов на внутренней поверхности пор каркаса биодеградируемого материала, который происходит за время инкубирования, при комнатной температуре. Пористый трехмерный каркас сополимера 85/15 полилактида и полигликолида был получен при помощи жидкостного литья, в частности процессом выщелачивания. Анализ с помощью ИК спектроскопии и электронной микроскопии при различных временах его инкубации в смоделированной жидкости организма (СЖО) показали рост костных апатитных слоев внутри пор полимерного каркаса. Количество фосфатов на каркасе увеличивается и образуется минеральная пленка, причем, после 14 дней инкубирования в СЖО образуется 0,43 мг фосфата (эквивалентно 0,76 мг гидроапатита) на каждый каркас. Модуль сжатия полимерного каркаса, в котором образовалась минеральная пленка, вырос в пять раз по сравнению с контрольным каркасом после инкубации его в течение 16 дней. Таким образом, обработка поверхности, проходящая в одну стадию, при комнатной температуре, имитирует биопроцесс образования минеральной пленки на поверхности каркаса, что полезно для применения в инженерии ткани.

В работе [11] были изучены макропористые пены из сополимера 75/25 полилактида и полигликолида (ПЛГА), приготовленные для применения в инженерии костной ткани. Их поведение при разложение in vitro было исследовано в течение 30-недельного периода при 37 ⁰С и при одном из трех рН:

рН = 5,0, соответствует среде, которая схожа с кислотной средой, производимой активизированными макрофагами;

рН = 7,4 - воспроизводит нормальные физиологические условия;

рН = 6,4.

Разложение ПЛГА пен было изучено при помощи измерений изменения массы, молекулярного веса и морфологии. Профиль разложения пен сохранялся при рН 5,0; 6,4; 7,4 в течение 16 недель, после чего пены, содержащиеся при рН 5,0, начали разлагаться быстрее. Например, потеря массы была меньше, чем 3%, для пен, содержащихся при всех трех рН в течение 16 недель, однако к 30 неделе пены, содержащиеся при рН 5,0, потеряли уже 90% всей массы. Пены, содержащиеся при рН 5,0, имели такую же скорость потери молекулярного веса, как пены, содержащиеся при рН 6,4 и 7,4 в течение 16 недель, после чего скорость потери молекулярного веса для пен, содержащихся при рН 5,0, увеличилась.

Морфология пен, содержащихся при рН 6,4 и 7,4, была неизменной в течение 25 недель. Пены, содержащиеся при рН 5,0, коллапсировали после 18 недели. Таким образом, пены ПЛГА 75/25 имели 3-D морфологию при физиологическом рН в течение более чем 6 месяцев, что представляет собой особый интерес для их применения в тканевой инженерии.

В работе [12] показано применение материалов на основе полилактида и полигликолида как материалов для изготовления минивинтов.

Биосовместимость и разложение поли-L-лактидных (ПЛЛА) и полигликолидных (ПГА) минивинтов и титановых минивинтов были изучены в лобных костях у 20 ягнят, куда они были помещены для фиксирования пластины. В течение 4, 6, 12, 26, 52 и 104 недель они были исследованы на реакцию отчуждения, инфекцию и другие осложнения. ПГА материалы гидролизовались и распадались на фрагменты в течение 4 - 6 недель и адсорбировались в течение 12 недель, тогда как ПЛЛА минивинты сохраняли свою целостность и способность не распадаться в течение 26 недель и были ресорбированы в течение 2 лет. В конечном итоге гистологические и гистоморфологические анализы и радиография пленки показали разложение ПГА минивинтов. Вокруг канала винта формируется интенсивная остеоидная формация и кость реконструируется после ресорбции полимера. Все минивинты были прочными и удовлетворяли натяжению пластины.

Микрокапсулирование

Растворимые в органических растворителях полимеры и сополимеры биодеградируемых полимеров могут быть использованы для изготовления микрокапсул, микросфер и т.д.

Так в работе [13] были изготовлены микросферы сыворотки альбумина на основе полилактида и сополимера лактида и гликолида, используемой в качестве модели белка. Микрокапсулы с сывороткой альбумина были изготовлены с использованием методики экстракции растворителем комплексной эмульсионной системы вода-масло-вода. Было исследовано влияние различных параметров процесса изготовления на морфологию, размеры частиц, нагрузку белком, а также исследован выход белка из микросфер in vitro. Эффективность инкапсулирования была очень высокой и колебалась от 75% до 95%. Выход белка зависел от типа используемого полимера и нагрузки микросфер сывороткой альбумина.

Адсорбция белка в полимере очень важна для получения биодеградируемых микросфер. Для изучения степени и кинетики адсорбции сыворотки альбумина была изготовлена ровная пленка, полученная из двух образцов сополимера лактида и гликолида, которые имели различные концевые группы: одна - гидрофильную карбоксильную концевую группу, а другая - гидрофобную сложноэфирную группу. Ранее оптическая рефлектометрия показала, что на биодеградацию микросфер влияет качество концевых групп. Обе пленки были умеренно гидрофобны, а их смачиваемость не зависела от типа концевой группы. Сыворотка альбумина охотно адсорбировалась на обеих природных пленках сополимера гликолида и лактида, заполняя около 50% поверхности пленок и была нечувствительна к типу концевой группы. Старение пленок, незащищенных сывороткой альбумина, в воде в 24 часа, уменьшало гидрофобность пленок и это в свою очередь отражалось на уменьшение начальной скорости адсорбции сыворотки альбумина. Это подтвердило предположение, что гидрофобная поверхность благоприятствует адсорбции протеина. Несмотря на это, предпочтительнее применение эрозированных пленок, а не исходных, так как суммарная поверхность эрозированных пленок больше [14].

Хирургические нити.

В последние годы значительно расширился ассортимент хирургических нитей на основе синтетических полимерных материалов типа полиамидов, полиэфиров, полипропилена и др. Однако широкое распространение получил только один тип рассасывающих материалов - на основе полигликолида и его сополимеров, которые получают путем полимеризации и сополимеризации шестичленного дилактона гликолида. Главным достоинством таких нитей по сравнению с биодеструктируемыми шовными материалами природного происхождения на основе коллагена (хирургический кетгут) являются известный состав, а также предсказуемые и контролируемые сроки рассасывания. Кроме того, полигликолидные нити не вызывают при биодеструкции какой-либо иммунной реакции организма, разрушаясь путем гидролиза. Полный распад происходит за 60 - 90 дней с выделением CO₂ и H₂O, при этом не остается каких-либо остаточных длительно рассасывающихся фрагментов как в случае кетгута, распад которого происходит путем энзиматических процессов, часто вызывающих иммунную реакцию организма на чужеродный белок.

Полигликолидные нити отличает высокая прочность, приближающаяся к наиболее прочным полиэфирным волокнам. Они удобны в эксплуатации, по сравнению с кетгутом не слипаются, легко стерилизуются. Существенным преимуществом по сравнению с кетгутом является также более длительное сохранение прочности в течение критического периода заживления раны (7 - 11 дней). Недостатком гомополимера гликолида является высокая жесткость, что обуславливает малую эластичность нитей на его основе. В виде монофиламентов они могут быть использованы только при малых диаметрах (15 - 25 ), применяемых, главным образом, в офтальмологии и микрохирургии [15].

Имеется большое количество патентной литературы по хирургическим нитям из биодеградируемых материалов.

В патенте [16] впервые предложено получение хирургических нитей из полигликолида.

Полученные нити характеризовались следующими параметрами

-относительное удлинение 10ч25%;

-прочность при растяжении 108.5ч186 кг/м

- адсорбция 90 дней.

В патенте [17] хирургические нити изготавливали из модифицированного полигликолида.

Гликолидные нити достаточно жесткие, поэтому для улучшения эластичности используют различные добавки. В данном случае в качестве добавки ввели касторовое масло (опыты 1-5) и глицерин (опыты 6-7). Содержание добавки от массы полимера состовляло 0,3ч1,2%.

Формование из расплава проводили на специальных установках при температуре 250ч254єС. Ориентировали на специальных установках при температуре 100-130єC. Степень ориентации л = 5. Отжиг нитей осуществляли в вакууме.

Полученные нити характеризовались следующими параметрами:

- температура плавления: 227єC;

- температура стеклования: 50єC;

- снижение прочности за 14 суток: 40ч70%

Нити были испытаны на крысах. В результате были получены данные, представленные в табл. 1 и 2.

Таблица №1. Характеристики полученных нитей

№ опыта	Содержание добавки, масс. доля в %	Диаметр нити, мм	Модуль упругости, кг/ ммІ	Прочность нити, кг/ммІ
1	0,3	0,1	1200	90
2	0,73	0,09	1100	84
3	1,2	0,13	1000	82
4	0,2	0,10	1350	95
5	1,5	0,10	960	80
6	0,053	0,09	2000	90
7	0,029	0,09	2010	95

Таблица 2. Изменение прочности и относительного удлинения нитей при разрыве после имплантации

№	Сроки пребывания (дни)
	4	7	10	14
	/0	/0	/0	/0	/0	/0	/0	/0
1	93	97	87	92	80	84	55	63
2	90	93	82	87	73	80	50	60
3	88	90	78	80	70	75	40	52
4	93	97	90	95	85	86	50	70
5	86	87	65	75	50	60	25	40
6	50	80	25	50	2	0	0	0
7	58	0	35	0	2,5	0	0	0

В другом патенте [18] в качестве модифицирующей добавки был использован моноэфир полиоксиэтиленгликоля общей формулой RCO-O-(CH₂CH₂O)_n-H.

Характеристика полученных нитей приведена в таблице 3.

Таблица 3

Примеры	Модификация	Диаметр нити, мм	Прочность 0, кг/мм2
	R	n
1	C11H23	14	0,1	96
2	C17H35	14	0,12	98
3	C11H23	28	0,1	96
4	C15H31	10	0,1	95
5	C15H31	30	0,8	129
6	C17H35	30	0,11	99
7	Без добавки	0,1	110
8	C11H23	14	0,09	115
9	C11H23	14	0,1	90

Полученные нити были исследованы на деградацию имплантацией их, так же как и в первом случае, подкожно крысам. Данные приведены в табл.4.

Таблица 4. Изменение прочности нитей /₀(%) после пребывания их в in vivo

№	Сроки пребывания (дни)
	4	7	10	16
1	87	84,5	78,5	65
2	90	84	60	70
3	86	80	74	60
4	85	85	80	67
5	84	83	74	63
6	65	85	78	67
7	76	44	0	0
8	84	63	50	30
9	-	68	60	47
10	82	19	15	-

Изобретения относятся к химии полимеров, а именно к способу получения модифицированного полигликолида для монофиламентных нитей, и могут быть использованы в медицине для создания хирургического шовного материала.

В патенте [19] хирургические нити изготавливали из сополимера гликолида с лактидом, причем, содержание лактида порядка 10%. Так как гликолидные нити достаточно жесткие, лактид, используемый в качестве добавки, улучшает эластичность нитей и увеличивает сроки рассасывания их в живом организме. Полимеризацию вели при температуре 200 ⁰С в течение пяти часов, пока вязкость не достигла 1,4 дл/г в 0,1% концентрации гексаизопропанола при 25 ⁰С. В качестве катализатора использовали октоат олова. Полученные нити характеризовались следующими параметрами:

- температура стеклования - 55 ⁰С;

- температура плавления - 217 ⁰С;

- температура размягчения - 196 - 199 ⁰С;

- температура текучести - 206 - 207 ⁰С,

- прочность при растяжение - 70000 psi (49,23 кг/мм²)

Однако, несмотря на несомненные преимущества этих нитей, сроки полной потери ими прочности недостаточны для заживления большинства медленно заживающих ран. При этом использование мультифиламентных нитей не только усложняет технологию их получения, но и увеличивает реакцию тканей организма на инородное тело по сравнению с монофиламентной нитью, имеющей более низкую капиллярность.

В последние годы разработаны новые биодеструктируемые синтетические нити на основе шестичленного гетероцикла п-диоксанона, полимеры которого можно рассматривать как чередующийся сополимер гликолевой кислоты и этиленгликоля. Для нитей п-диоксанона характерна большая стойкость к биодеструкции по сравнению с полигликолидными. При этом, такие нити отличаются высокой гибкостью, позволяющей использовать их в виде монофиламентов любых диаметров. Как и полигликолидные, они вызывают минимальную реакцию тканей и при биодеструкции образуют нормальные метаболиты организма - CO₂ и H₂O .

Биоразлагаемые полимеры можно использовать не только в медицине, но и в технике. Их применяют для создания корпусов приборов и упаковочных материалов. Американские ученые из Университета штата Миссисипи разработали пластик, который способен разлагаться в морской воде. Прежде всего, новый полимер будет применяться в производстве упаковочных материалов, посуды, пищевых контейнеров, которые используются на морских судах. Биоразлагаемый пластик позволит увеличить свободную площадь складских помещений на судах. Ранее использованные упаковочные материалы на кораблях приходилась складировать до прихода в порт. Ученые поясняют, что материал можно выбрасывать прямо за борт, при этом процесс разложения составляет 20 дней. Следует отметить, что плотность полимера выше, чем у морской воды, поэтому материал практически сразу идёт ко дну. Это свойство полимера позволяет избежать выброса отходов из пластика на морской берег. Новый материал состоит из полиуретана, модифицированного разлагаемым соединением -- поли(D,L-лактид и гликолид). В зависимости от химического состава пластика, внедряемые компаунды могут содержать воду, молочную, гликолевую, янтарную, капроновую кислоты. Эти соединения часто встречаются в природе. В морской воде под действием гидролиза пластик распадается на нетоксичные продукты. В дальнейшем ученные намерены усовершенствовать некоторые качества пластика. В частности, планируется повысить его устойчивость к изменению температуры, влажности и состава морской воды.