3.3Взаимодействие замещенных тиопиранов с хлором

Имеющиеся литературные данные свидетельствуют, что реакции тиопиранов с галогенами представлены единичными примерами и, как правило, идут многопланово. Учитывая ограниченное число исследований в этой области, а также возможность получения растворимых форм солей хлорзамещенного тиопирилия (хлоридов), способных к дальнейшей функционализации и проявлению биологической активности, нами проведено изучение электрофильных превращений замещенных тиопиранов 83а,б в условиях реакций хлорирования. Таким путем впервые получены хлориды 2,4,6-трифенил-3-хлортиопирилия 84а и 2,4,6-трифенил-3-метил-5-хлортиопирилия 84б с выходом 22-43%.

Таким образом, в результате проведенных исследований разработаны два подхода к синтезу хлорзамещенных солей тиопирилия и получены ранее неизвестные монохлорзамещенные соли тиопирилия 79а-г, 84а,б гетеро-циклизацией дихлорпентендионов 25а-г и хлорированием тиопиранов 83а,б.

В целях направленного синтеза хлорзамещенных солей тиопирилия метод, основанный на реакции гетероциклизации дихлорпентендионов, является предпочтительней как в плане доступности исходных объектов, так и более высоких выходов целевых продуктов.

3.4N-Гетероциклизация хлорзамещенных 2-пентен-, пентан-

1,5-дионов, их хлорзамещенных и конденсированных аналогов

Азагетероциклы относятся к одному из наиболее важных классов гетероорганических соединений, среди которых ведется направленный поиск лекарственных препаратов. Располагая значительным набором O,S-содержа-щих гетероароматических соединений и изучив их биологическую активновсть, представлялось важным для получения сравнительной и целостной информации иметь в распоряжении их N-гетероаналоги.

Нами впервые установлено, что 1,3,5-триарил-2,4-дихлорпентендионы 25а-г, имеющие как электроноакцепторые, так и электронодонорные заместители, с аммиаком в диоксане, с ацетатом аммония в уксусной кислоте претерпевают внутримолекулярную гетероциклизацию с образованием замещенных 3,5-дихлорпиридинов 85а-г с выходом 54-62 и 76-94%, соответственно.

Сравнительное изучение взаимодействия дихлорпентандионов 48,50,53-55 с аммиаком в аналогичных условиях показало принципиальную возможность синтеза ароилпирролов 86а-д, выход которых составляет, 47-80 %. Реакция дикетонов 48,50,53,54 с ацетатом аммония в уксусной кислоте с достаточно высокой селективностью протекает в направлении образования 3-хлорпиридинов 87а-г (выход 79-92%). В указанных условиях из 1,5-ди(4-хлорфенил)-2,4-дихлорпентан-1,5-диона 50 в качестве второго продукта удается выделить ароилпиррол 86б с выходом 8%, что подтверждает реализацию двух параллельных процессов.

Таким образом, установлено, что в отличие от дихлорпентандионов 48,50,53-55, превращающихся под действием аммиака или ацетата аммония в монохлорзамещенные пиридины 87а-в,д и не содержащие хлора ароилпирролы 86а-д, дихлорпентендионы 25а-г с теми же реагентами дают только 3,5-дихлорпиридины 85а-г.

Сохранение только одного атома хлора в пиридиновом цикле соединений 87а-в,д позволяет предположить, что процесс пиридинизации дихлордикетонов 48,50,53,55 включает стадию дегидрохлорирования.

При нуклеофильном замещении атома хлора рост стерических затруднений является более значительным, так как вызван увеличением числа заместителей в непосредственной близости от реакционного центра. Поэтому атака нуклеофила - аммиака будет направлена, в первую очередь, на карбонильный атом углерода дихлордикетонов, а не на атом хлора, что приводит к образованию аддукта 88, при дегидратации которого возникает таутомерная смесь имина 89 и енамина 90. В молекулах енаминов дихлорпентандионов аминогруппа и атом хлора могут занимать различное пространственное положение относительно связи С¹=С², но цис-конфигурация менее устойчива из-за большей энергии 1,3-взаимодействия заместителей. Преимущественным направлением циклизации енамина 90 должно быть, видимо, образование пятичленного гетероцикла, т.к. вероятность сближения аминогруппы с атомом С⁴ значительно выше, чем с С⁵. В пользу этого утверждения свидетельствуют данные кинетических исследований процесса внутримолекулярной конденсации щ- галогенаминов: скорость образования пирролидина почти в 60 раз превышает скорость образования пиперидина. Очевидно, эта закономерность остается в силе и для енаминов дихлорпентандионов 48,50,53-55.

Принимая во внимание тот факт, что пентендионы 1а-г,з, являясь интермедиатами в реакциях солей пирилия 14а-г,з с нуклеофильными реагентами, легко подвергаются гетероциклизации под воздействием последних, образуя гетероциклические системы, нами разработаны условия прямого перехода солей пирилия в дихлорзамещенные пиридины 85а-г,з.

Одностадийный способ получения замещенных дихлорпиридинов 85а-г,з, защищенный авторским свидетельством, включает обработку солей пирилия 1а-г,з спиртовым раствором ацетата натрия при нагревании в тетрахлорметане (70?С, 5 мин.) и насыщение реакционной смеси хлором при 20?С в течение 2,5-3,0 часов., нагревание в смеси ацетата аммония в уксусной кислоте.

Описываемый способ позволяет получать замещенные 3,5-дихлорпиридины 85а-г,з препаративно. Используя данный метод нами получен ряд новых замещенных 3,5-дихлорпиридинов 85а-г,з, в том числе и 2,6-дитретбутил-4-фенил-3,5-дихлорпиридин 85з, синтез которого на основе дихлорпентендиона невозможен.

Принимая во внимание результаты настоящего исследования можно утверждать, что получение азотистых гетероциклов, содержащих атом хлора, является доступной задачей, включающей хлорирование 1,5-дикетонов с образованием дихлорзамещенных аналогов, гетероциклизацию последних под действием аммиака и его производных. Таким образом, можно считать, что в препаративной органической химии найдены эффективные способы синтеза хлорпиридинов и ароилпирролов.

3.5 2-Пентен-1,5-дионы, их конденсированные аналоги в реакциях с бинуклеофильными реагентами

Исследование поведения дихлорпентен- и пентандионов с аммиаком и ацетатом аммония позволили раскрыть новые аспекты реакционной способности 1,5-дикарбонильных соединений. В периодической печати описаны переходы пентендионов в замещенные пиразолины и изоксазолины под действием гидразина или гидроксиламина соответственно.

Осуществленное нами гидразинирование непредельных дикетонов 7a и 7б позволило расширить круг замещенных пиразолинов, содержащих биологически активный гидронафталин(он)овый фрагмент. Найдено, что дикетон 7a в способен образовывать смесь продуктов, состоящую из 2-(1,3-дифенилпропилиден-3-гидразон)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она 91а и его изомера 92а с суммарным выходом 30%. В меньшем количестве с выходом 15% получен 2-(3,5-дифенил-3,4-дигидро-2Н-пиразол-3-ил)-3,4-дигидро-нафталин-1-иламин 93а.

Гидразон 91а нами рассматривается как интермедиат на пути синтеза

2-(3,5-дифенил-3,4-дигидро-2Н-пиразол-3-ил)-3,4-дигидронафталин-1-илами-на 93а, протекающего по нижеследующей схеме и сопровождающегося внутримолекулярной нуклеофильной атакой аминогруппой по кратной связи 2-(1,3-дифенилпропилиден-3-гидразон)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-она.

В случае непредельного дикетона 7б, реакция гидразинирования проходит по иному, отличному от вышеуказанного пути превращения механизму, что связано, вероятно, с меньшей реакционной способностью б,в-непредельного фрагмента дикетона вследствие электронодонорного влияния метоксифенильного заместителя, находящегося при С-1 алифатической цепи дикетона 7б. При взаимодействии пропилидентетрагидронафталинона 7б с гидразином получен 3-фенил-5-(4-метоксифенил)-6,7-дигидро-4Н-нафто[1,2-с][1,2]диазепин 94б.

Таким образом, впервые изучены реакции пропилиденонилтетра-гидронафталинонов с гидразингидратом. При этом показано, что в зависимости от характера заместителя при С-1 алифатической цепи дикетона имеет место внутримолекулярная гетероциклизация с участием б,в-непредельного фрагмента субстрата, либо обеих карбонильных функций молекулы, что позволило перейти к новому типу замещенных пиразолов и конденсированным гетеросистемам диазепинового ряда; выделен интермедиат нуклеофильного превращения - гидразон 92а, позволяющий сделать вывод о вероятной схеме изученных реакций. Показано, что введение второй карбонильной группы, дополнительно к б,в-непредельному фрагменту в пятое положение и переход к 1,5-дикетонам от б,в-не-предельных алифатических кетонов вносит свои особенности в формирование указанных выше гетероциклических соединений благодаря возникновению более активного реакционного центра для атаки нуклеофильного реагента.

3.6 N,N-и N,S-Циклизация арилзамещенных дихлор-2-пентен- и дихлорпентан-1,5-дионов

Для введения двух гетероатомов в структуру гетероцикла на основе алифатических кетонов обычно используют бинуклеофильные реагенты. Известно, что 2-пентен-1,5-дионы с последними образуют пятичленные гетероциклы (Balaban A., Silman А). Осуществленные нами превращения 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 1а с гуанидином в присутствие этилата натрия позволили впервые получить шестичленные бигетероатомные 2-имино-4,6-дифенил-4-фенацил-1,3-дигидротиазин 95 и 2-имино-4,6-дифенил-4-фенацил-1,3-дигидротиазин 96.

Присоединение реагента 95 по карбонилу приводит к соединениям 97,98, находящимся в динамическом равновесии вследствие возможной таутомерии. Присутствие активного центра- кратной связи в таутомере 180 предполагает взаимодействие с тиольной либо аминогруппой с образованием шестичленного цикла, содержащего два гетероатома в положении 1,3.

В результате исследования реакций непредельных и насыщенных хлорзамещенных 1,5-дикетонов 25а-г и 46-54 с тиомочевиной, метилтиомочевиной и фенилтиомочевиной установлено, что гладко взаимодействие с указанными реагентами протекает только с участием 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 86а и 2,4-дихлорпентан-1,5-дионов 48-50, незамещенных в положении С-3. В этом случае образуются ди-(R-аминотиазолил)-метаны 99а-в, 100б, 101а-в с высокими выходами.

В отличие от дихлорпентандионов 48-51, образующих бисаминотиазолы 99а-в с тиомочевиной, при нагревании с последней 2,4-дихлор-1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона 25а в этаноле бис-продукт не образуется; возникает аминотиазол 102. б,в-Непредельный фрагмент или малоподвижный атом хлора при двойной связи не принимают участия в реакции с тиомочевиной. В указанной реакции 2,4-дихлорпентендионы ведут себя аналогично 2,4-дихлорпентандионам с участием наиболее активных реакционных центров - карбонильной группы и галогена; дезактивированная атомом хлора кратная связь в противоположность таковой в рассмотренных выше незамещенных аналогах нереакционноспособна.

Таким образом, изучение нуклеофильных реакций рядов 2-пентен-1,5-дионов и хлорзамещенных аналогов, а также дихлорпентандионов позволило получить данные о связи особенностей их строения и химических свойств, разработать способы синтеза ранее практически малодоступных и недоступных гетероциклических соединений.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ХЛОРЗАМЕЩЕННЫХ 1,5-ДИКЕТОНОВ И ПРОДУКТОВ ИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ

Выявление биологической активности проводилось в рядах синтезированных нами соединений: 1,5-дикетонов и их хлорзамещенных аналогов 1б, 25а, 27а, 48-54, 58, ароил(хлор)фуранов 69а-г, 74а-г,е, хлорзамещенных солей пирилия и тиопирилия 73а-г, 78а-г, 84а,б, хлорпиридинов 85а-г,з, 87а,в-д, ароилпирролов 86а-д, бисаминотиазолов 99а-в, 100б,101а-в.

4.1 Пестицидная активность

Изучение пестицидных свойств соединений 25а, 27а, 48-54, 58, 69а-г, 74а-г,е, 73а-г, 78а-г, 84а,б, 85а-г,з, 87а,в-д, 86а-д, 99а-в, 100б, 101а-в проводилось ВНИИ химических средств защиты растений (г.Москва).

Гербицидное действие указанных веществ определялось в тепличных условиях на дерново-подзолистой почве на посевах овса, сои, гороха, горчицы, редиса при довсходовом и послевсходовом внесении.

2-Бензоил-5-фенилпиррол 86а при обработке в период вегетации подавляет рост всходов сорных растений на посевах овса на 80%, гороха - на 60%, горчицы - на 100% по сравнению с контролем, проявляя активность на уровне эталона -2-нитро-5-(4-трифторметил-2-хлорфенокси) бензоата натрия (блазер); 74а и 85д продемонстрировали среднюю активность по сравнению с эталоном.

Фунгицидную активность полученных соединений в отношении подавления развития болезней растений определяли в условиях теплицы на растениях огурцов, томатов, бобов. Концентрация действующего вещества составляла при заражении огурцов мучнистой росой 0,05%, в остальных случаях (заражение томатов фитофторозом и бобов серой гнилью) - 0,15%. В указанных концентрациях высокой активностью обладает 2,6-ди-третбутил-4-фенил-3,5-дихлорпиридин 85з, подавляют рост мицелия Xant. Malv. на 100%, среднюю активность проявляют 2-бензоил-3,5-дифенил-4-хлорфуран 74а, хлорид 2,4,6-трифенил-3-метил-5-хлортиопирилия 84б и ди(2-фениламино-4-фенилтиазолил-5)метан 101а. Активность остальных испытанных соединений в отношении возбудителей болезней невысока. Найдено также, что - 2,6-ди-третбутил-4-фенил-3,5-дихлорпиридин 85з - высокоактивен в отношении серой гнили бобов на 92% ( что позволяет рекомендавать его как эффективный фунгицид), а 2-бензоил-3,5-дифенил-4-хлорфуран 74а и хлорид 2,4,6-трифенил-3-метил-5-хлортиопирилия 84б, подавляют развитие болезни мучнистой росы огурцов и фитофтороз томатов на ~57%.

4.2 Антимикробная активность

Активность синтезированных веществ в отношении микробов и фагов исследована на кафедре микробиологии СМУ. Антимикробную активность соединений определяли методом двукратных серийных разведений в бульоне Хоттингера с pH 7,2 в отношении стандартных тест-микробов: St. aureus 209, E. s. coli 675, Pr. vulgaris 477, Ps. aeruginosa 165 Cand. albicans 37. Возможность специфического ингибирования плазмидной лекарственной устойчивости изучали, сравнивая устойчивость к антибиотикам E. coli j 53R-386, устойчивой к тетрациклину, левомицитину, ампициллину, в жидкой питательной среде, содержащей (контроль) различные концентрации антибиотиков.

Показана высокая активность хлорзамещенных солей тиопирилия в отношении St. aureus 209 и Cand. Albic.. Установлено, что антимикробная активность соединения 84б распространяется как на граммположительные, так и на граммотрицательные микроорганизмы. Его активность в отношении указанных тест-микробов значительно выше, чем у стрептомицина (МИК составляет 0,1-1,56 мкг/мл). Таким образом, 2,4,6-трифенил-3-метил-5-хлортиопирилия 84б может быть отнесен к широкоспекторным антибиотикам (способ получения и активность защищены авторским свидетельством).

Высокая противостафилококковая активность соединения 84б подтверждена на 15 клинических штаммах. Большинство исследованных штаммов устойчиво к антибиотикам, тогда, как хлорид 84б проявляет высокую активность в их отношении. При определении чувствительности клинических штаммов не было обнаружено ни одного обладающего резистентностью к синтезированным нами соединениям.

Найдено, что хлорзамещенные соли пирилия, их S- и N-содержащие аналоги, ароилфраны проявляют умеренную антифаговую активность. Наиболее сильными инактиваторами фагов оказались хлорзамещенные пиридины и ароилфураны. Антифаговая активность этих соединений выше, чем у противоопухолевых антибиотиков рубомицина и блеомицина.

LD₅₀ для белых мышей при однократном интраперитональном введении составляет 380-420 мг/кг массы.

Результаты биологических испытаний сведены в базе данных биологически активных соединений, синтезированных на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета, и свидетельствуют о перспективности дальнейшего изучения указанных веществ как потенциальных химиотерапевтических средств.

ВЫВОДЫ

1. Создано новое научное направление в области химии карбонильных соединений, основой которого явилась разработка методов: получения моно-, ди-, тригалогензамещенных пентен-, пентандионов и их конденсированных аналогов и субстратов; карбоциклизации в бициклононеноны; гетероциклизации в пяти- , шести- и семичленные гетероциклические соединения - (хлорзамещенные) ароилфураны, -пирролы, пиразолы, тиазолы, соли пирилия , тиопирилия, пиридины, диазепины.

2. Впервые в результате систематического изучения основного гидролиза солей тетрагидро- и бензодигидро обнаружен ряд новых необычных превращений в бензодигидрохроменолы и бициклононенолоны.

3. Предложен новый метод гидролиза солей пирилия и конденсированных аналогов в присутствии ацетата натрия на оксиде алюминия, позволяющего осуществить препаративный синтез 2-пентен-1,5-дионов, 2-(1,3-диарилпропилиден-3-он-1)циклогексан-1-онов, 2-(1,3-диарилпропи-лиден-3-он-1)тетрагидронафталин-1-онов.

4. Показан общий характер хлорирования в рядах непредельных ациклических, полуциклических, в том числе бензаннелированных 1,5-дикетонов - пентендионов, пропилиденонилциклогексанонов, -тетрагидронафталинонов, протекающего как электрофильное присоединение хлора по двойной связи в алифатической цепи пентендионов и двойной связи енольных форм с последующим дегидрохлорированием интермедиатов.

5. Наряду с общим характером галогенирования ациклических и полуциклических 1,5-диоксосоединений обнаружена специфика в их поведении, обусловленная строением субстрата (бензаннелирование определяет преимущественное солеобразование), температурным режимом процесса, реагентом (селективное хлорирование, нестабильность бромзамещенных дикетонов и многоплановость превращений в бромиды пирилия, ароилфураны и ацетоксизамещенные пентендионы).

6. Впервые предложено с использованием квантовохимических расчетов рассматривать механизм солеобразования в выбранных условиях галогенирования через полукетализацию, а не бромирование по кратной связи, как это ранее представлялось в периодической печати.

7. Рассмотрены стереохимические аспекты реакции галогенирования. Установлено, что 2,4-дихлорпентендионы существуют преимущественно в виде Z-S-транс-изомеров, с заслоненной конформацией связей С=Cl и С=О. Для их полуциклических насыщенных аналогов - преимущественно трео-конфигурация, трихлорзамещенных диоксосоединений реализуется транс-транс-конформация.

8. Разработаны прямые переходы, закрепленные авторскими свидетельствами, от солей пирилия, бензодигидрохроменилия к хлорзамещенным пентен-, пентан-1,5-дионам и от солей пирилия к дихлорзамещенным аналогам и гетероаналогам (дихлорпиридинам).

9. Найдено, что циклизация в кислых средах дихлорпентендионов 25а-г в отличие от пентендионов 1а-г проходит по двум направлениям: при участии карбонильных групп с образованием хлорзамещенного катиона пирилия, либо за счет карбонильной группы, сопряженной с двойной связью, и хлорметиленового фрагмента в ароилхлорфураны.

10. Найдена принципиальная возможность образованиея 2-спиро-(3,5- дифенил-2,3-дигидрофуран)-2'-(5',5'-диметилциклогексан-1',3'-диона) в основной среде по не известному ранее для дигалогензамещенных дикетонов направлению.

11.Разработаны два подхода к синтезу хлорзамещенных солей тиопи рилия и получены ранее неизвестные монохлорзамещенные соли тиопирилия гетероциклизацией дихлорпентендионов и хлориро- ванием тиопиранов.

12. Установлено, что в отличие от дихлорпентандионов, превращаю- щихся под действием аммиака или ацетата аммония в монохлор замещенные пиридины и не содержащие хлора ароилпирролы, дихлорпентендионы с теми же реагентами дают только 3,5-дихлор- пиридины.

13. Изучено отношение пентен- и пентандионов, в том числе гало- гензамещенных, к бинуклеофильным реагентам (гидразину, тиомочевинам, гуанидину) и впервые получены N,N -содер- жащие пяти-, семичленные гетероциклические соединения - пиразолы, тиазолы, диазепины. Показано, что направление реакций определяется активностью б,в-непредельного фрагмента и нуклеофильностью реагента.

14. Найдены возможные направления практического использования впервые синтезированных хлорзамещенных солей пирилия, пиридинов, ароилфуранов и пирролов как высоко активных пестицидных средств, 3-хлорзамещенного хлорида тиопирилия в качестве антимикробного, антифагового препарата.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах

1. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Кожевникова Н.И. Окислительное образование солей тиопирилия полизамещенными тиопиранами //ХГС. 1979. №4. С.562-568

2. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Кожевникова Н.И., Куликова Л.К.Синтез, противораковая и антифаговая активность полизамещенных перхлоратов тиопирилия // Хим.-фарм.журн. 1981. №4. С.40-45

3. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Азагетероциклы на основе хлорзамещенных карбонильных соединений //Материалы IX симпозиума по химии гетероциклических соединений. Братислава, 1987. С.197.

4. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Казаринова Т.Д., Чалая С.Н., Мариничева Г.Е. Синтез и биологическая активность бензоилпирролов, хлорпиридинов и изоиндолов // Материалы V конф.Федерации европейских химических обществ по гетероциклам в биоорганической химии. Прага, 1988. С.206.

5. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Хлорзамещенные дикарбонильные соединения, стереохимические особенности и реакции // Материалы конференции «Синтез новых полициклических и гетероциклических соединений. Куйбышев, 1989. С.32

6. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая, С.Н.Литвинов, О.В.Промоненков В.К.

Хлорпиридины и их производные в синтезе пестицидов // Материала конф. по химии и технологии пиридинсодержащих пестицидов. Черноголовка, 1989. С.97.

7. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н.., Литвинов О.В.Хлорзамещенные гетероциклические соединения на основе дикетонов // Материалы Межреспубл.конф. по синтезу, фармакологии и клиническим аспектам новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ. Волгоград, 1989. С.34.

8. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Губина Т.И., Маркова Л.И. Фураны и дикетоны - исходные реагенты в синтезе практически полезных веществ // Материалы Всесоюзного совещания по химическим реактивам. Ашхабад, 1989. С.62.

9. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны, синтез и реакции с нуклеофильными реагентами // Сб.Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1989. С.34-36.

10. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Синтез 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов //

ЖОрХ, 1990, Т.26, вып.9. С.1854-1856

11. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Нуклеофильные реакции 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов // ЖОрХ, 1990.Т.26, вып.9. С.1904-1908.

12. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Хлорзамещенные соли пирилия и ароилфураны на основе дихлорпентендионов // Материалы Всесоюзного совещания по кислородсодержащим гетероциклам.. Краснодар, 1990.С. 168.

13. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны. Получение и свойства // Сб. Дикарбонильные соединения.Рига. 1991.С.24.

14. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны. Получение и свойства // Материалы V Всесоюзной конф. по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка, 1991. С. 74.

15. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Сорокин Н.Н. Стереохимические особенности дихлор-замещенных-2-пентен-1 , 5 - дионов // Материалы I Всесоюзной конф. по теоретической органической химии. Волгоград, 1991.С.31.

16. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В. О,N,S-содержащие гетероциклы - новые реагенты в органическом синтезе // Материалы Ш Регионального совещания республик Средней Азии и Казахстана по химическим реактивам.. Алма-ата, 1991. Т.1, Органические реагенты. С. 135.

17. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Литвинов О.В. Хлорсодержащие органические гетеро-циклические соединения в органическом синтезе // Материалы V семинара-совещания

потребителей и производителей по органическим реактивам. Ярмарка идей. Дилижан, 1991. С. 135.

18. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Сорокин Н.Н. Стереохимические особенности арилзамещенных 2,4-дихлор-2-пентен-1,5-дионов // ЖОрХ. 1994. №4. С. 321-324

19. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Литвинов О.В. Особенности галогенирования пентан- и 2-пентен-1,5-дионов // Сб . Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1996. С. 51

20. Пчелинцева Н.В., Николаева Е.А., Харченко В.Г. О- и S-гетероциклизация замещенных пентендионов // Сб . Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов. Саратов: Изд-во СГУ, 1996. С. 49

21. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г Непредельные 1,5-дикетоны, их галогензамещенные - получение и использование в синтезе гетероциклов // ХГС. 1996. №10. С. 1299-1319

22. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г. Непредельные 1,5-дикетоны и их галогензамещенные Глава11 в книге «Химия 5,6-членных N,О-содержащих гетероциклов. С. 192-216. Под ред. проф. А.П.Кривенько. Изд-во Сарат.ун-та, 1997. 270с.

23. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Степанова Е.В., Николаева Е.А. Превращения замещенных 2-пентен-1,5-дионов с бромом //ЖОрХ. 1997. Т.ЗЗ. № 2. С. 29-33

24. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г. Способы получения 1,5-дикетоновУчеб.пособие.-Саратов: Изд-во Сарат.ун-та, 1997.-106с. ISBN 5-292-02096-6

25. Пчелинцева Н.В. Дихлорзамещенные 1,5-дикетоны в реакциях гетероциклизации // Сб.Новые достижения в органической химии. Саратов: Изд-во Сарат.ун-та, 1997. С. 44-45

26. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г.,Фивейская С.В.,Панин Г.И. Хлорсодержащие гетероциклические соединения - потенцииальные физиологически активные вещества в растениеводстве // Сб.научн. трудов международной научной конференции, посвященной Н.И.Вавилову. Саратов:Изд-во СХИ, 1997. Т.2. С.266-268

27 . Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Губина Т.И., Древко Б.И. S(Se)-Содержащие гетероциклы на основе их кислородных аналогов Материалы Международной конф. «Химия S,Se,Р-содержащих соединений. С.-Петербург, 1998. С. 307.

28. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И. О,N,S,Se-Содержащие гетероциклы в органическом синтезе // Материалы Всероссийской практической конф. по технологии органических соед.. Ярославль, 1998. С. 182.

29. Пчелинцева Н.В. Синтез биологически активных 3-хлорзамещенных гетероциклов на основе дихлорпентендионов // Сб.Химия для медицины и ветеринарии. Саратов: Изд-во СГУ, 1998. С. 161-163

30. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г. 1,5-Дикарбонильные соединения в органическом синтезе // Сб.науч.трудовХУI Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. С-.Петербург, 1998.

С. 320-321

31. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И., Сердюкова Т.Н., Коробочкина Н.Г. Отношение тиопиранов к галогенирующим агентам // Материалы XX Всероссийской конф. по химии и технологии органических соединений серы. Казань, 1999. С. 189.

32. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И. 1,5-Дикетоны и оксо-1,5-дикетоны в реакциях внутримолекулярной карбоциклизации // ЖОрХ. 2000. Т.36, вып.7. С. 959-976

33. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И., ФедотоваО.В. Кислородсодержащие гетероциклические соединения на основе 1,5-дикетонов // ЖОрХ. 2000. Т.36, вып.7. С. 1154-1174

34. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В., Цимбаленко Д..А. Галогенирование 1,5-дикетонов // ХГС. 2003. № 2. С. 224-234

35. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В. Реакции 1,5-дикетонов с аммиаком и его замещенными // ХГС. 2003. №.9. С. 1283-1304

36. Пчелинцева Н.В., Николаева Т.Г., Маркова Л.И., Сердюкова Т.Н., Харченко В.Г.Синтез и некоторые превращения моно- и бисконденсированных солей пирилия // Сб.научных трудов «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». Саратов: Научная книга, 2004. С.235-238.

37. 2-Пентен-1,5-дионы в синтезе галогензамещенных аналогов и О,S-гетероциклических соединений Глава в книге Федотовой О.В., Харченко В.Г. Биологически активные О,S,Se-содержащие гетероорганические соединения (база данных). Вып.2. С.40-41, 61-63, 75, 91-92, 116-118, 138-141 Саратов: Научная книга, 2004. 278с.

38. Пчелинцева Н.В., Мирочицкий В.В., Меньшова М.А, Маркова Л.И.Изучение подвижности атома галогена в галогензамещенных ди- и трикетонах // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии». Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005.С.72-73

39. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Мирочицкий В.В., Маркова Л.И. Соли пирилия в синтезе галогензамещенных аналогов и N,S-изологов // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения». Вып.8. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. С.204-207

40. Пчелинцева Н.В., Меньшова М.А., Маркова Л.И. Рециклизация солей пирилия в пяти- и семичленные гетероциклы // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения». Вып.8. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2005. С.203-205

41. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Федотова О.В.. Маркова Л.И. Синтез солей тетрагидрохромилия и особенности их поведения в условиях щелочного гидролиза // Сб.научных статей «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности». С.-Петербург: Изд-во «Эльзавир» 2006. С. 331-332

42. Пчелинцева Н.В., Меньшова М.А., Маркова Л.И., Мирочицкий В.В. Реакции 1,5-дикетонов и их галогензамещенных с моно- и бифункциональными азотистыми реагентами // Сб.научных статей «Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности». С.-Петербург: Изд-во «Эльзавир» 2006. С. 329-330

43. Пчелинцева Н.В., Буров А.М., Федотова О.В., Колеватова Я.Г. Внутримолекулярный перенос (ВПЗ) в солях бензогидрохромилия // Сб.научых статей «Фундаментальные и прикладные проблемы современной химии в исследованиях молодых ученых». Астрахань: Изд-во «Научная книга», 2006. С.134-136

44. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Федотова О.В. Хлорзамещенные 1,5-дикетоны в синтезе бисаминотиазолов // Материалы IX научной школы-конференции по органической химии. Москва: Изд-во «Эльзавир», 2006. С.195

45. Пчелинцева Н.В., Буров А.М., Федотова О.В. Щелочной гидролиз солей бензогидрохромилия - эффективный метод синтеза конденсированных дигидрохроменолов // Материалы IX научной школы-конференции по органической химии. Москва: Изд-во «Эльзавир», 2006. С. 94

46. Пчелинцева Н.В., Буров А.М., Федотова О.В., Колеватова Я.Г. Функционально замещенные соли пирилия и их конденсированные аналоги - перспективные реагенты в синтезе красителей // Материалы XIX Международной научно-технической конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии «Реактив-2006». Уфа: Государственное изд-во научно-технической литературы «Реактив», 2006. С. 33-34

47. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Панин Г.И., Меньшова М.А. Синтез и исследование 2-бензоил-3-(4-N,N-диметиламинофенил)-5-фенил-4-хлорфурана в качестве регулятора роста растений // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», Вып.9. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2006. С. 166-169

48. Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Сердюкова Т.Н., Мирочицкий В.В., Колеватова Я.Г. Особенности превращений 2-пентен-1,5-дионов и оксо-1,5-дикетонов с пентахлоридом фосфора // Материалы XVII Российской Молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» Екатеринбург 17-20 апреля 2007г. Екатеринбург: Изд-во Уральского ун-та, 2007. С. 284-285

49. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г. Хлорирование не-предельных бициклических мостиковых кетонов // Материалы III школа-семинара «Квантово-химические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул», Иваново, 14 марта 2007г. Иваново: Изд-во Ивановского гос.ун-та, 2007. С.104

50. Пчелинцева Н.В., Цимбаленко Д.А., Федотова О.В. Химия 1,5-дикетонов. I. Галогенирование 2-пентен-, пентан-1,5-дионов и конденсированных аналогов // ЖОрХ.2007.Т.43, №9. С.1292-1296

51. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Федотова О.В. Новые пути образования и реакционная способность бицикло[3.3.1]нон-2-ен-9-онов // Материалы XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Т.5. 2007. С. 216

52. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Телятникова О.Н. Хлорирование тетразамещенных 2-пентен- и пентан-1.5-дионов // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», Вып.10. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2008. С. 172-173

53. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А. Взаимодействие 1,3,5-трифенил-2-пентен-1,5-диона с тиомочевиной и гуанидином // Сб.научных статей «Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения», Вып.10. Саратов: Изд-во «Научная книга», 2008. С. 173-175

54. Пчелинцева Н.В. Особенности гетероциклизации дихлорпентен- и дихлорпентан- 1,5-ди-онов с нуклеофильными реагентами. // Известия Саратовского университета. 2008. Т.8. Выпуск 1. С.

55. Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Колеватова Я.Г., Меньшова М.А., Самарский М.В. Об особенностях О-циклизации б,б'-ди-хлорзамещенных 1,5-дикетонов // Материалы XVIII Российской молодежной научной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии», Екатеринбург 23-25 апреля 2008 г.

56. Пчелинцева Н.В., Маркова Л.И., Самарский М.В., Меньшова М.А., Колеватова Я.Г. Синтез и биологическая активность 1,5-дикетонов семи- и бициклических рядов // Материалы XI Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений», Волгоград 26-28 мая 2008

57. Пчелинцева Н.В., Федотова О.В., Колеватова Я.Г. Антимикробные мембранопротекционные свойства хлорзамещенных 1,5- и 1,6-дикетонов // Сб.научных статей «Пути и формы совершенствования фармацевтического образования. Создание новых физиологически активных веществ». Воронеж: Изд-во Воронежск. ун-та, 2007. С.

58. Пчелинцева Н.В., Колеватова Я.Г., Маркова Л.И., Федотова О.В., Решетов П.В. Химия 1,5-дикетонов. II. Особенности превращений семициклических 1,5-дикетонов в кислых средах //ЖОрХ. 2007. Рег.№ 260 от 06.10.2007

59. Пчелинцева Н.В., Федотова О.В., Колеватова Я.Г., Буров А.М., Меньшова М.А. Химия 1,5-дикетонов. III. Новый подход к синтезу непредельных 1,5-дикетонов // ЖОрХ. 2008. Рег.№ 46-2008

60. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Монахова И.С., Шуб Г.М., Маркова Л.И. 9-[2-Бис(2-хлор-этил)аминоэтил-тио-2-R1,4-R2-1]-тиабицикло(4.4.0)-2-ены, проявляющие фагоцидную и антимикробную активность. А.С. № 665741 СССР от 01.12.76

61. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н., Куликова Л.К. Хлориды замещенного тиапирилия, обладающие антимикробной активностью и способ их получения А.С. №1372893 СССР от 24.03.86

62. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Способ получения 3,5-дихлорпиридинов

А.С.№ 1557968 СССР от 16.07.90.

63. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Способ получения дихлорзамещенных 2-пентен-1,5-дионов А.С.№ 643521 СССР от 10.03.91.

64. Пчелинцева Н.В., Харченко В.Г., Чалая С.Н. Способ получения дихлорзамещенных солей пирилия А.С. № 1671661 СССР от 15.12.91