На правах рукописи

Гончаров Владимир Ильич

Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (O,N)ГЕТЕРО-1,3-диенов и их кольчатых аналогов

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Астрахань - 2007

Работа выполнена в Ставропольской государственной медицинской академии

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

доктор химических наук, профессор Пржевальский Николай Михайлович

доктор химических наук, доцент Великородов Анатолий Валерьевич

Ведущая организация:Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева

Защита диссертационной работы состоится «19» декабря 2007 года в 14⁰⁰ часов на заседании объединенного диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ДМ 307.001.04. при Астраханском государственном техническом университете (АГТУ) по адресу: 414025, г. Астрахань, ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус, ауд. 309

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке АГТУ (ул. Татищева, 16, АГТУ, главный учебный корпус).

Автореферат разослан «__» ноября 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат химических наук, доцент Шинкарь Е. В.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Активированные акцепторами (O,N) гетеро-1,3-диены представляют собой структурные звенья, которые входят в состав многих классов алифатических, алициклических и гетероциклических соединений, например:

Благодаря наличию общего фрагмента, их объединяет сходство методов получения и аналогия химических превращений. Разработка удобных препаративных методов синтеза биологически активных гетероциклических соединений, в первую очередь, азагетероциклов, на основе новых легко доступных линейных и циклических производных поликарбонильных синтонов, имеющих в своём составе активированные оксоалкеновые, азади(три)еновые и сочленённые (сближенные) б- и в-дикарбонильные фрагменты является актуальной.

Один из наиболее важных аспектов настоящего исследования - получение реакционноспособных синтетических карбонильных аналогов синтонов - ацилпируватов, тетракетонов, пентакарбонильных соединений и других поликетидов с алкильными, арильными, гетарильными, сложноэфирными и амидными фрагментами, изучение конденсации Клайзена алкил, (гет)арил(илиден) метилкетонов с оксалатами в присутствии оснований, а также синтез и исследование особенностей строения поликетидов с чередующимися сближенными дикарбонильными звеньями.

Не менее важным является исследование возможности стабилизации малоустойчивых полиоксо-структур в виде реакционноспособных азотистых производных, вступающих в химические превращения с промежуточным образованием самих поликетидов или их эквивалентов, а также поиск способов получения азотистых производных поликетидов через многокомпонентные системы (например, метилкетон - диалкилоксалат - NH-нуклеофил в присутствии основания).

Значительный интерес в теоретическом и практических отношениях представляют исследование химических превращений поликетидов при действии O-, S-, N-нуклеофильных реагентов, изучение циклизаций поли(три, тетра, пента, гекса)оксокарбоновых кислот и их производных при дегидратации и элиминировании легко уходящих групп, получение, изучение строения и исследование нуклеофильных реакций линейных азотистых и циклических карбонильных производных поликетидов, а также их фосфорсодержащих аналогов.

Большое значение для понимания реакционной способности исследуемых соединений представляет изучение разнообразия, прототропных и таутомерных превращений, устойчивости и направления химических реакций некоторых NH-хелатных поликарбонильных соединений, моно- и бис-NH-хелатных структур и ансамблей NH-хелатов, их сравнение с моделями, имеющими фиксированное енаминное звено по отношению к электроноакцепторной группе, а также применение енаминокарбонильных производных поликетидов как синтетических эквивалентов полиоксо-синтонов.

Цель работы: получение, исследование строения и свойств ациклических производных (O,N)гетеро-1,3-диенов и их кольчатых окса- и аза-аналогов, в том числе производных бис-гетероциклов, а также поиск биологически активных веществ и выявление наиболее эффективных и малотоксичных соединений среди систем с окса(аза)-1,3-диеновым звеном и продуктов их химических превращений. Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1. Разработка новых и совершенствование известных методов синтеза разнообразных производных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в первую очередь, поликарбонильных соединений с фрагментами окса-1,3-диенов, их кольчатых производных и азагетероциклических аналогов.

2. Исследование особенностей строения производных и аналогов (O,N)гетеро-1,3-диенов с открытой цепью и циклической структурой.

3. Изучение некоторых нуклеофильных превращений окса-1,3-диенов и, в целом, свойств ряда моно-, аннелированных и бис-азагетероциклических систем (например, пиразола, пиридазина, индола, хинолина, хиноксалина).

4. Изучение и оценка биологической активности производных и аналогов (O,N)гетеро-1,3-диенов, некоторых продуктов их превращений и близких соединений, имеющих перспективные фармакофорные группы, ответственные за биологическое действие.

Научная новизна.

На основе реакции ацилирования, формилирования, олефинирования по Виттигу и др. разработаны удобные препаративные методы получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул. Установлено, что реакции некоторых активированных акцепторами (O,N)гетеро-1,3-диенов (например, ацилметиленоксиндолов) с нуклеофильными реагентами: аминами, производными гидразина приводят к образованию разнообразных продуктов присоединения или гетероциклизации, причём атака нуклеофилов осуществляется по нескольким электрофильным центрам (до четырёх направлений атаки) в зависимости от строения субстрата, нуклеофильных свойств реагента и условий проведения реакций, а предсказать заранее направление нуклеофильного присоединения невозможно или затруднительно. Показано, что при орбитально контролируемых реакциях нуклеофил преимущественно атакует активированный центр электронодефицитного -ненасыщенного звена, удалённого от гетероатома (O,N)гетеро-1,3-диенов. На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для создания различных связей в хинолиновых ядерах бисгетероциклической системы (С₁-С₂ и С₂-С₃, С₂-C₃ и С₄-С_4а, С₃-C₄ и С₄-С_4а). На основе чего, разработано 6 новых методов синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных. Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов. Определена региоселективность восстановления солей 2,3'-бихинолиния в зависимости от природы металла. Разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'-бихинолинов на основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангидридами кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганическими соединениями 1,1'-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,1',2,2'- тетрагидро-4,4'- бихинолинов. Изучена биологическая активность соединений, содержащих (O,N)гетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов превращений, а также близких по структуре соединений, имеющих характеристические фармакофорные группы, определяющие биологический эффект.

Практическая значимость. Разработаны удобные препаративные методы синтеза (O,N)гетеро-1,3-диенов, являющихся структурными блоками, позволяющими за счёт карбонильных или имино-фрагментов (в ряде случаев и соседнего метиленового звена) создавать цепные молекулы и гетероциклические системы, обладающие биологической активностью. В ходе работы разработаны и усовершенствованы более 60 методов синтеза соединений различного типа, которые были ранее труднодоступными или не могли быть синтезированы иными способами. Среди синтезированных соединений обнаружен ряд веществ, обладающих противомикробной, противовоспалительной, анальгетической и другими видами биологической активности. Активность ряда синтезированных соединений (диапазон МИК от 0.125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне современных препаратов, применяющихся в медицинской практике, что может быть использовано в поиске эффективных субстанций и лекарственных препаратов.

Автор защищает новое перспективное научное направление в области химии (O,N)-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем. Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов для получения разнообразных гетероциклов и модификации их структуры введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена.

Апробация работы. Результаты исследований доложены и обсуждались на VIII и IX региональных научно-технических конференциях "Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону" (Ставрополь, Северо-Кавказский государственный технический университет, 2004, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений "Кост-2005", посвящённой 90-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста (Москва, МГУ, 2005), VIII молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), VIII международном семинаре по магнитному резонансу "Спектроскопия, томография и экология" (Ростов-на-Дону, 2006), международной конференции "Advanced Science in Organic Chemistry" (Судак, 2006), межвузовской научно-практической конференции преподавателей вузов, учёных, специалистов "Интеграционные процессы в развитии химии, экологии, экономики и образования сегодня" (Нижний Новгород, Нижегородский филиал Московского государственного университета технологий и управления, 2006), международной научной конференции "Фундаментальные и прикладные аспекты в исследованиях молодых учёных" (Астрахань, 2006), V международной научно-практической конференции "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования" (Тамбов, Тамбовский университет, 2007), II-ом Российско-Японском семинаре "Molecular and Biophysical Magnetoscience". (Оренбург, Оренбургский государственный университет, 2007), и других.

По материалам работы защищено 2 кандидатские диссертации.

Публикации Автор выражает благодарность своим научным консультантам: проф. Аксенову А.В. и проф. Козьминых В.О. за помощь в работе.. Основное содержание работы опубликовано в главе монографии, 36 статьях и 25 тезисах докладов конференций.

1. Синтез и особенности строения поликарбонильных систем со сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями на основе активированных акцепторами окса-1,3-диенов

Как широко известные 1,3-дикарбонильные системы (ДКС), так и некоторые производные ДКС с сочленённым 1,2-дикарбонильным звеном - ацилпировиноградные кислоты (АПК) и лактоны их г-енольной формы - фуран-2,3-дионы достаточно хорошо изучены. Нами впервые исследованы разнообразные поликарбонильные системы со сближенными 1,2- и 1,3-дикарбонильными звеньями - производные моно- и полиокса-1,3-диенов. Наиболее интересными как в синтетическом, так и структурном плане являются поликетиды на основе в-трикетонов с различными карбонильными акцепторами.

Известно, что поликетиды, имеющие в-трикетонное звено, успешно используются в органическом синтезе, в том числе в реакциях гетероциклизации. Доступными соединениями этого класса являются производные хелидоновой кислоты и карбонильные соединения на основе кислоты Мельдрума. С целью препаративного синтеза в-трикетонов с различными карбонильными акцепторами, изучения их строения и химических превращений нами получены этиловые эфиры 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой кислоты (1) и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислоты (2) конденсацией Клайзена ацетона или 2-бутанона (метилэтилкетона) с диэтилоксалатом в присутствии натрия при кипячении смеси в бензоле:

В твёрдом состоянии эфир (2) имеет две высокочастотные не связанные водородной связью карбонильные группы и OH-хелатный цикл со связанным ВМВС карбонилом. Эти данные не противоречат наиболее вероятным формам (2A), (2B), (2C) и (2D) среди семи возможных таутомеров (2A) - (2G). Что касается остальных форм, то в спектре структуры (2E) должны были бы наблюдаться полосы трёх карбонильных групп с частотой не менее 1680 см^-1, а в спектрах форм (2F) и (2G) - только одного не связанного водородной связью карбонила цикла, но в действительности рисунок спектра иной. Данные спектроскопии ЯМР ¹H и масс-спектрометрии, к сожалению, не позволяют однозначно установить прототропную форму эфира (2) в растворе среди указанных таутомеров. Однако формы (2E), (2F) и (2G) гораздо менее вероятны, так как сигналы гидроксильных групп в спектре ЯМР ¹H (CDCl₃) неравноценны и значительно отдалены друг от друга - на 2.35 м.д., только одна из этих OH-групп связана ВМВС в хелатный цикл. Из четырёх наиболее вероятных таутомерных форм (2A)-(2D) две первые представляют собой геометрические изомеры (Z- и E-), две последние - региоизомеры, а формы (2C) и (2D) очень близки и, возможно, практически не отличимы от соответствующих им прототропных форм (2A) и (2B).

По совокупности данных сделан вывод о следующем возможном резонасно стабилизированном строении эфира (2): имеются OH-хелатный цикл, сопряжённый с кольчатым в-дикарбонильным звеном, и частично делокализованная кратная связь кольца:

Степень туннельной миграции протона в хелатных циклах различная, и это обуславливает появление в спектрах второй (кроме сложноэфирной) карбонильной группы и одного не связанного водородной связью гидроксила.

Нами изучены химические превращения поликетидов на основе бис- и полиокса-1,3-диенов, которые будут обсуждаться более подробно ниже. Здесь мы приводим лишь некоторые данные о свойствах и реакционной способности наиболее важных в препаративном и прикладном отношении пента- и гексакарбонильных структур.

Известно, что 1,2-ди- и 1,3,4- трикарбонильные соединения легко образуют оксохиноксалиновые производные в реакциях с о-фенилендиамином. 3(2)-[Оксоалкил(иден)]производные хиноксалин-2(3)-онов широко используются в органическом синтезе и проявляют высокую биологическую активность. Нами разработан очень простой и удобный препаративный метод синтеза 3-(2-оксоалкилиден)-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-онов (3a-c), а также 4,5-дигидрокси-1-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден]-3,5-октадиен-2,7-диона (4) и 3-(2,3-дигидрокси-4-метил-5-оксо-1,3-циклопентадиен-1-ил)хиноксалин-2(1H)-она (5) реакцией ацетона, пинаколина, ацетофенона или 2-бутанона с диэтилоксалатом в присутствии натрия при кипячении смеси в бензоле с последующей обработкой уксусной кислотой и о-фенилендиамином.

Хиноксалиноны (3a-c) и (4) образуются в результате взаимодействия промежуточных продуктов эквимолярной конденсации Клайзена метилкетонов с диэтилоксалатом - этиловых эфиров 2-гидрокси-4-оксо-2-алкеновых (ацилпировиноградных) кислот (6) и 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой кислоты (7) - с о-фенилендиамином.

3a: R = Me; b: R = ^tBu; c: R = Ph

Первоначально образующийся в результате конденсации 2-бутанона с диэтилоксалатом (в соотношении 1:2) этиловый эфир 2-гидрокси(3- гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3- циклопентен-1-илиден)уксусной кислоты (8) также реагирует с о-фенилендиамином, образуя целевое соединение (5):

Таким образом, предложен простой и удобный препаративный метод получения 3-[оксо(цикло)алкил(иден)]замещённых хиноксалин-2(1H)-онов, который может успешно применяться в синтезе также и других разнообразных ацилметильных (оксоилиденовых) производных хиноксалина и 1,4-бензоксазина.

В отличие от пента- и гексакарбонильных соединений, часто образующих сложные смеси продуктов как в нуклеофильных, так и электрофильных реакциях, или реагирующих со значительным смолообразованием, более простые 1,3,4,6-тетракарбонильные системы гладко взаимодействуют с этими реагентами. При галогенировании 1,3-дикарбонильных соединений (ДКС) образуются 2-галогенпроизводные, проявляющие, в отличие от многих исходных ДКС, выраженное противомикробное действие. 2-Галоген-ДКС используются в синтезе антимикробных препаратов, например, теброфена. Функционализация ДКС введением как атомов галогена в в-положение, так и карбоксильной группы, приводит к биологически активным 3-галогензамещённым ацилпировиноградным кислотам, для которых получены эфиры, амиды и 2-иминопроизводные. Соединения, содержащие галоген по сравнению с неактивными или малоактивными аналогами без галогена в дикарбонильном звене обладают значительным бактериостатическим эффектом и практически не токсичны.

Бис-ДКС, имеющие в своём составе два сближенных в-дикарбонильных звена, - 1,3,4,6-тетракарбонильные соединения (1,6-диоксо-3,4-диенолы) (10, 11) как правило, не обладают существенным противомикробным действием. По аналогии с производными ацилпировиноградных кислот можно было a priori предполагать, что модификация структуры 1,3,4,6-тетраоксосоединений введением атомов галогена в дикарбонильные фрагменты их молекул приведёт к появлению заметного бактериостатического эффекта.

Нами получены 1,6-дизамещённые 2,5-дибромгексан-1,3,4,6-тетраоны (11a,b) и 2,2,5,5-тетрагалогенгексан-1,3,4,6-тетраоны (12a-p) при действии брома или хлора на 1,6-дизамещённые гексан-1,3,4,6-тетраоны (9a-k). Соединения 11a,b существуют в твёрдом состоянии в 3,4-диоксоформе (11A), а в растворах - в 3,4-диенольной форме (11B) или смеси таутомеров 11A и 11B. В результате бромирования (4Z)-амидов 6-арил-3,4-дигидрокси-6-оксогекса-2,4-диеновых кислот (10a-e) с препаративным выходом выделены как монобромзамещённые соединения - эфиры (2Z,4E)-2-аминокарбонил-6-арил-5-бром-3,4-дигидрокси-6-оксогекса-2,4-диеновых кислот (13a-c), так и дибромпроизводные - амиды 6-арил-2,5-дибром-3,4,6-триоксогексановых кислот (14a-d).

а,11а: R=^tBu; 9b,11b: R=Ph; 9c: R=4-MeC₆H₄; 11d: R=2,4-Me₂C₆H₃; 11e: R=2,4,6-Me₃C₆H₂; 11f: R=3-MeOC₆H₄; 11g: R=4-MeOC₆H₄; 11h: R=4-BrC₆H₄; 11i: R=4-ClC₆H₄; 11j: R=4-FC₆H₄; 11k: R=1-C₁₀H₇; 10а,14а: R=H, Z=CO₂Et; 10b,10b: R=H,Z=CN; 10c,14c: R=Me,Z=CO₂Et; 10d: R=Br, Z=CO₂Et; 10e: R=Cl, Z=CO₂Et; 12а: R=^tBu,Hal=Cl; 12b: R=Ph, Hal=Br; 12c: R=Ph, Hal=Cl; 12d: R=4-MeC₆H₄,Hal=Cl; 12e: R=2,4-Me₂C₆H₃, Hal=Br; 12f: R=2,4-Me₂C₆H₃, Hal=Cl; 12g: R=2,4,6-Me₃C₆H₂, Hal=Cl; 12h: R=3-MeOC₆H₄,Hal=Cl; 12i: R=4-MeOC₆H₄,Hal=Cl; 12j: R=4-BrC₆H₄, Hal=Br; 12k: R=4-ClC₆H₄,Hal=Br; 12l:R=4-ClC₆H₄,Hal=Cl; 12m: R=4-FC₆H₄, Hal=Br; 12n:R=4-FC₆H₄,Hal=Cl; 12o:R=1-C₁₀H₇,Hal=Br; 12p: R=1-C₁₀H₇, Hal=Br; 13а:R=H; 13b: R=Br; 13c: R=Cl; 14d: R=Cl, Z=CO₂Et;

Известно, что ароилпировиноградные (4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2(Z)-бутеновые) кислоты и их производные: эфиры, амиды, гидразиды успешно используются в органическом синтезе. Известные методы синтеза ароилпирувамидов обычно включают несколько стадий и являются длительными и достаточно трудоёмкими.

Благодаря наличию широкого спектра биологической активности у амидов ацилпировиноградных кислот у этих соединений были подробно изучены химические превращения с целью проследить изменение биологических свойств при модификации структуры. NH-Нуклеофильные реакции ацилпирувамидов изучены достаточно подробно, а сведения об их реакциях с CH-нуклеофилами до наших исследований отсутствовали.

Ранее были изучены реакции в-дикарбонильных соединений - ацетоуксусного и бензоилуксусного эфиров - с ацетил- и бензоилметилентрифенилфосфоранами, в результате выделены продукты C-ацилирования последних и дальнейшей гетероциклизации - 2,6-дизамещенные 4H-пиран-4-оны и 4-ацилметилен-4H-пираны. Мы установили, что ариламиды 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2(Z)-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (15а-f) легко взаимодействуют с эфирами трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты, образуя продукты олефинирования Виттига по б-карбонильной группе - эфиры 5-арил-3-ариламинокарбонил-5-оксо-3(Z)-пентеновых кислот (17а-f) и трифенилфосфиноксид. В результате этой реакции с фениламидом 15g выделен аддукт с трифенилфосфиноксидом (18) состава 1:1. Нам не удалось разделить комплекс 18 на компоненты с помощью обычных методов. Образование такого аддукта не является неожиданным, хорошо известны устойчивые комплексы трифенилфосфиноксида с карбонильными соединениями:

15-17a: Alk=Me,R¹=H,R²=Me; b: Alk=Me,R¹=H,R²=OMe; c: Alk=Me, R¹=Me, R²=OMe; d: Alk=Me,R¹=Br,R²=H; e: Alk=Me, R¹=Cl,R²=OMe; f: Alk=Et, R¹=Br, R²=Me; 15g: Alk=Me,R¹=R²= H;

Ацилпировиноградные кислоты и их эфиры, в отличие от ароилпирувамидов, реагируют с фосфоранами со значительным смолообразованием, и выделить индивидуальные соединения из таких реакционных смесей нам не удавалось. Вместе с тем лактоны г-енольной формы ароилпировиноградных кислот - 5-арилфуран-2,3-дионы - легко взаимодействуют с метиленфосфоранами, образуя с препаративными выходами различные продукты, которые обсуждаются нами далее.

Известно, что реакция Виттига 5-арилфуран-2,3-дионов, не замещённых в положении 4 цикла, а также 4-галоген- или 4-метилпроизводных, с метилентрифенилфосфоранами приводит к региоселективному моно-олефинированию по лактонной карбонильной группе.

В результате взаимодействия 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона (19a) с ацетилметилентрифенилфосфораном (20a) и метиловым эфиром трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты (20b) вместо ожидаемых конечных продуктов реакции Виттига - 2- оксоилиденфуран-3(2H)-онов (21b: R = CH₃, OCH₃) - нами неожиданно были выделены соединения, содержащие в своем составе фосфор. По совокупности спектральных данных полученным веществам было придано строение аддуктов 4-бензоил-2-гидрокси-2-(2-оксопропил)-5-фенилфуран-3(2H)-она или метилового эфира 4-бензоил-2-гидрокси-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидрофуран-2-илуксусной кислоты с трифенилфосфиноксидом (23a,b) состава 1:1:

20,23a: R=Me; b: R=OMe;

Реакция фуран-2,3-диона 19 с илидами 20a,b не может протекать по альтернативной схеме с образованием производных 1,3,2-л⁵- диоксафосфинана (24) через вероятные цепные оксо-интермедиаты С и D:

Взаимодействие 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона 19a с 20a,b первоначально осуществляется по механизму реакции Виттига через вероятный бетаиновый А или оксафосфетановый B интермедиаты с промежуточным образованием кольчатого илида 22a. Последующий его гидролиз под действием влаги воздуха приводит к отщеплению трифенилфосфиноксида и формированию комплекса с гетероциклическим звеном 23a,b. Очевидно, последний процесс протекает значительно легче, чем возможное традиционное элиминирование трифенилфосфиноксида с альтернативным образованием олефинов 21b. Менее вероятная возможность протекания конкурентной реакции с формированием диоксафосфинанового кольца 24 через промежуточные цепные оксо-илиды C и D тоже не реализуется. Отметим также, что региоселективность C-нуклеофильной атаки реагентов 22a,b по лактонному карбонилу соединения 21 подтверждает данные о большей электрофильности атома углерода группы C²=O по сравнению с кетонной группой C³=O фуран-2,3-дионов.

Известно, что поликарбонильные системы, содержащие четыре и более сближенных 1,2- и 1,3-дикарбонильных фрагментов, в растворах склонны к прототропным превращениям, имеют разнообразные цепные и кольчатые таутомерные формы и легко вступают в кольчато-кольчатые интерконверсии. Актуальным, таким образом, является разработка новых методов получения кольчатых аналогов поликетидов - производных 2-гидрокси-3-оксофурана и 4-пиранона, а также их производных и исследование структуры и химических превращений этих субстратов. 2-Гидрокси-2,3-дигидрофуран-3-оны успешно используются в органическом синтезе. Доступные методы синтеза 5-арил-2-гидроксифуран-3(2H)-онов обычно включают несколько стадий и не являются препаративными. Нами разработан очень простой и удобный одностадийный способ получения эфиров 2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидрофуран-2-илуксусной кислоты (25a,b) реакцией этилацетата с диэтилоксалатом и метилкетонами в присутствии гидрида натрия с последующей обработкой смеси соляной кислотой:

25a: R=H; b: R=PhCO

Кроме соединения 25a из реакционной смеси этилацетата с диэтилоксалатом и ацетофеноном с выходом 27% выделен побочный продукт - Z-2-гидрокси-4-фенил-4-оксо-2-бутеновая (бензоилпировиноградная) кислота, идентифицированная сравнением с известным образцом.

2. Синтез и некоторые реакции моно- и полиядерных азагетероциклов на основе (O,N)гетеро-1,3-диенов и их производных

В предыдущем разделе мы рассмотрели методы получения, особенности строения и некоторые свойства поликарбонильных систем и их кольчатых производных на основе активированных акцепторами окса-1,3-диенов - синтетических O-эквивалентов гетеро-1,3-диенов. В этом разделе мы переходим к обсуждению химии разнообразных азагетероциклов как кольчатых N-аналогов последних. Заметим, что представленная в таком разрезе системная характеристика ненасыщенных O- и N-гетероциклов, состоящих из фрагментов гетеро-1,3-диенов и имеющих эти звенья в боковых цепях, в отечественной литературе рассматривается впервые. Ранее было показано структурное и реакционное химическое разнообразие 1,2,4-трикарбонильных систем на примере ацилпировиноградных кислот и их ближайших кольчатых O-производных. Обсуждение результатов нашей работы в настоящей главе мы начнём с синтеза моноядерных диазолов и диазинов, а затем представим материал по полиядерным моно- и полиазагетероциклам - производным индола, хинолина, некоторым гетероаннелированным структурам (карболинам, индолохиназолинам, пиридазинохиназолинам и др.).

Известно, что (гет)ароилпировиноградные кислоты, их эфиры и амиды реагируют с гидразинами с образованием производных 5-(гет)арил-1H-пиразол-3-карбоновых кислот. Нами в результате взаимодействия пивалоилпировиноградной (2-гидрокси-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновой) кислоты (26) с гидразидами ароматических карбоновых кислот в мягких условиях с препаративным выходом получены 2-ароилгидразоно-5,5-диметил-4-оксогексановые кислоты (27a,b, форма A), в растворах которых присутствует минорный кольчатый пиразолиновый таутомер - 1-ароил-5-трет-бутил-5-гидрокси-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-карбоновые кислоты (форма B). Строение последних хорошо согласуется с таковым полученных ранее амидов 5-арил-5-гидрокси-2-пиразолин-3-карбоновых кислот

27a: Ar = 4-MeC₆H₄; b: Ar = 4-MeOC₆H₄;

Кроме равновесных структур A и B в растворах соединений 27a,b отмечено небольшое количество (до 7%) цепной енгидразино-формы 2-(2-ароилгидразино)-5,5-диметил-4-оксо-2-гексеновых кислот (C). Отметим, что соединения 27a,b в кристаллах представлены только NH-хелатной формой C, стабилизированной ВМВС типа >N-H …O=C< . При действии ацетилгидразина на кислоту 26 нами неожиданно был выделен ранее не известный устойчивый кольчатый продукт присоединения двух молекул реагента по б- и г-карбонильным группам субстрата - 1-ацетил-5-(2-ацетилгидразино)-3-трет-бутил-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-карбоновая кислота (28).

Одними из близких кольчатых производных ацилпировиноградных кислот являются производные 3-оксофурана: лактоны г-енольной формы указанных кислот - фуран-2,3-дионы и 2-илиденпроизводные последних. Ранее было установлено, что реакции 2-илиденфуран-3(2H)-онов с гидразином, арил- или гетарилгидразинами весьма разнообразны и приводят к образованию гидразинопроизводных 3-оксофурана, а также циклических азолов или азинов - 3-ацилпиразолов, 3-(3-оксо-5-пиразолил)пиразолов или замещённых пиридазин-4(1H)-онов. Нами изучены особенности протекания реакции 2-оксоилиденфуран-3(2H)-онов с гидразидами карбоновых кислот и их производными по сравнению с более простыми нефункционализованными гидразинами.

В результате взаимодействия эфиров 5-арил-3-оксофуран-2(3H)-илиденуксусных кислот (29a,b) или 5-фенил-2-[2-(4-хлорфенил)-2- оксоэтилиден]фуран-3(2H)-она (29c) с гидразидами уксусной, бензойной, анисовой, п-нитробензойной и салициловой кислот в среде этанола при кипячении с препаративными выходами (44-86%) получены продукты реакции, которые на основании спектральных данных и сравнения с известными 4-оксопиридазинами идентифицированы как 3-замещённые 6-арил-2-ацил-3-гидрокси-2,3-дигидропиридазин-4(1H)-оны (30a-h). В растворах соединений 30 присутствуют две таутомерные формы А и Б.

29a: X =OMe, R=Me; b: X =OMe, R=H; c: X=4-ClC₆H₄, R=H; 30a: X= OMe, R=R'=Me; b: X=OMe, R=Me, R'=Ph; c: X=OMe, R=H, R'=Ph; d: X = OMe, R=H, R'=2-HOC₆H₄; e: X=OMe, R=H,4-NO₂C₆H₄; f: X = 4-ClC₆H₄, R=H, R'=Ph; g: X=OMe, R=H, R'=4-CH3OC₆H₄; h: X=OMe, R=H, R'=2-HOC₆H₄.

Пиридазинон 30e также получен при действии изопропилиден-гидразида п-нитробензойной кислоты на эфир кислоты 29b в аналогичных условиях. Следует отметить, что другие N'- илидензамещённые гидразиды, например бензилиденгидразид п-нитробензойной кислоты, в этих условиях не удалось вовлечь в реакцию с илиденфураноном 29b.

Совершенно иное направление наблюдается для реакций 2-замещённых 5-арил-3(2H)-фуранонов с гидразидом антраниловой кислоты, и это отличие выражается в создании неизвестных ранее 2-арил-4a,5-дигидро-1H-пиридазино[6,1-b]хиназолин-4,10-дионов.

Известны способы построения практически гетероаннелированных систем на основе хиназолина: пирроло[1,2-a]хиназолинов, имидазо[2,1-b] хиназолинов, индоло[2,1-b]-хиназолинов и пиридазино[6,1-b] хиназолинов. С целью дальнейшей разработки удобных методов получения, исследования строения, химических свойств и биологической активности диоксопроизводных хиназолиновых систем нами изучено взаимодействие циклических карбонильных субстратов - 5-арил-2-ацилметилен-3(2H)- фуранонов (29) и метиловых эфиров 2-(5-арил-2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-2-фуранил)уксусной кислоты (25) - с гидразидом антраниловой кислоты. В результате реакции фуранонов 29 или 25 с этим гидразидом, протекающей при кратковременном нагревании смеси в этаноле, выделены неизвестные ранее 2-арил-4a,5-дигидро-1H-пиридазино [6,1-b]хиназолин-4,10-дионы (31a-f) с выходами 40-67%.

31a: X =OMe, R=Me; b: X =OMe, R=H; c: R=X =OMe; d: X=OMe, R= Br; e: X=OMe, R=Cl; f: X=4-BrC6H4, R=H;

Одним из наиболее важных и интересных в препаративном отношении, а также реакционноспособных кольчатых синтетических N- эквивалентов активированных гетеро-1,3-диенов являются оксопроизводные индола.

Известно, что индол-2,3-дионы (изатины) легко взаимодействуют с метилентрифенилфосфоранами с образованием практически значимых 3-метилен-1,3-дигидро-2H-индол-2-онов, среди которых найдены соединения, обладающие противомикробным и противосудорожным действием. С целью дальнейшего исследования химических и биологических свойств ацилметиленоксиндолов нами получены некоторыеэфиры (2Z)-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден) уксусной кислоты (33a-l) реакцией Виттига изатинов 33a-g с алкоксикарбонилметилен-трифенилфосфоранами в бензоле или диоксане:

33a: R=R'=H, Alk=Me; b: R=R'=H, Alk=Et; c: R=Br, R'=H, Alk=Me; d: R=Br, R'=H, Alk=Et; e: R=NO₂, R'=H, Alk =Me; f: R=NO₂, R'=H, Alk = Et; g: R=H, R'=COMe, Alk=Me; h: R=H, R'=COMe, Alk = Et; i: R=Br, R'=COMe, Alk=Me; j: R=Br, R'=COMe, Alk=Et; k: R=NO₂, R'=COMe, Alk =Me; l: R=H, R'=COCF₃, Alk = Me;

При проведении реакции 32e с этоксикарбонилметилентрифенилфосфораном кроме обычного продукта реакции Виттига 33j нами неожиданно был выделен диэтиловый эфир 2,1'-диацетил-5,5'-дибром-1,2'-диоксо-1,1',2,2',7,8,8a-гептагидроспиро[бензо[cd]индол-6,3'-индол]-7,8-дикарбоновой кислоты (34):

Химическая модификация структуры илиденоксиндолов приводит к разнообразным индолилпроизводным, сведения о которых мы приводим ниже.

Нами установлено, что действие ариламинов на близкие соединениям 35 по строению эфиры (2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусной кислоты (33a-e) при кипячении смеси в этаноле приводит к образованию продукта региоселективного присоединения аминов по 3-экзоэтиленовой связи не в в-, как ожидалось, а в б- положение по отношению к сложноэфирной группе - эфиров 2- ариламино-2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)уксусных кислот (36a-h):

36a: R=R'=H, Alk=Me, R''=Me; b: R=R'=H, Alk=Me, R''=OMe; c: R=R'=H, Alk = Et, R''=Me; d: R=R'=H, Alk=Et, R''=OMe; e: R=H, R'= COMe, Alk=Me, R''=Me; f: R=H, R'=COMe, Alk=Me, R''=OMe; g: R= Br, R'=COMe, Alk=Et, R''=Me h: R=NO₂, R'=H, Alk=Et, R''=Me;

Илиденоксиндолы легко реагируют также и с NH-динуклеофилами, например, гидразинами, образуя как производные по илиденовому фрагменту, так и гетероаннелированные индолы.

В отличие от X-ацильных производных илиденоксиндолов близкие к ним по строению эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксус-ных кислот (33, X = OAlk) иначе реагируют с гидразином. В среде уксусной кислоты образуется смесь продуктов б-присоединения по экзоэтиленовой связи по отношению к сложноэфирной группе (с последующей рециклизацией) - 3,3a,5,9b-тетрагидро-1H-пиразоло[3,4-c]хинолин-1,4(2H)-дион (37) и в-присоединения - 1-ацетил-5'H-спиро[индол-3,3'-пиразолидин]-2,5'(1H)-дион (38):

39a: Alk=Me, R=H, R'=H; b: Alk=Me, R=H, R'=Br; c: Alk=Me, R=MeCO, R' = H; d: Alk= Et, R = H, R' = H; e: Alk=Et, R=H, R'=Br; f: Alk=Et, R=MeCO, R'=H;

Мы установили, что действие фенилгидразина на эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусных кислот 33 при кипячении смеси в этаноле приводит с препаративным выходом к образованию эфиров (2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)(2-фенилгидразино)уксусных кислот (39a-f). По совокупности данных, атаке гидразинами (и аминами) подвергаются четыре электрофильных центра илиденоксиндолов: при атомах C² (NC²=O), C³ (в-положение 3-экзоэтиленовой связи), C^1' (б- положение) и C^2' (XC^2'=O); a priori предсказать направление нуклеофильной атаки затруднительно.

Известно, что алкалоид куропитин А (40), содержащийся в тропических растениях рода Couropita, обладает высокой противогрибковой активностью. Ранее был предложен удобный препаративный метод получения куропитина реакцией изатина с хлорокисью фосфора. В продолжение начатых ранее исследований гетероаннелированных диоксо-производных хиназолина и для сравнительных биологических испытаний нами получен сам куропитин А (63) и неизвестное ранее 3,10-дибромпроизводное 41:

40: R=H; 41: R=Br;

3. Синтез и некоторые свойства бис-гетероциклов - синтетических эквивалентов N-гетеро-1,3-диенов

В четвёртом разделе мы переходим к обсуждению химии разнообразных бис-азагетероциклов, соединённых между собой одинарной связью. Отметим, что синтез изученных нами молекул специфичен, а их свойства резко отличаются от конденсированных (аннелированных) структур.

Синтез бис гетероциклов из производных 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусных кислот

В продолжение исследований оксиндольных производных (см. раздел 3) мы приводим информацию о бис-азагетероциклических системах, содержащих ядро индола. Разнообразные 3-ацилметил(иден)производные оксиндола, как известно, обладают значительной противомикробной, противоопухолевой и противосудорожной активностью. Таким образом, поиск биологически активных соединений среди оксиндолов, связанных в положении 3 с фрагментами азотистых гетероциклов, является актуальным.

По нашим данным, атака как моно-NH-, так и SH,NH-, и NH,NH-бинуклеофилов направлена на электрофильный центр б-C² оксиндолилиденацетатов. Мы установили, что действие о-фенилендиамина или о-аминотиофенола на эфиры 33 при кипячении смеси в этаноле или уксусной кислоте приводит с препаративным выходом к образованию 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)-3,4- дигидрохиноксалин-2(1H)-онов (42a-d) или 2-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил)-2H-1,4-бензотиазин-3(4H)-онов (43a-d):

42,43a: R=R'=H; b: R=H, R'=COMe; c: R=Br, R'=H; d: R = Br, R'=COMe;

Мы также установили, что действие циклоалифатических или гетероциклических 1,2-диаминов (например, 1,2- диаминоциклогексана или 2,3-диаминопиридина) на эфиры 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден) уксусной кислоты (56) при кипячении смеси в этаноле приводит с препаративным выходом к образованию 2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3- илпроизводных октагидрохиноксалин-2(1H)-она (44) или, соответственно, 1,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-3(2H)-она (45):

Соединения 42-45 являются продуктами региоселективного присоединения амино- или тиольной группы реагентов по экзоэтиленовой связи субстрата 42 не в в-C3'-, как можно было ожидать, а в б-C2-положение к сложноэфирному звену с последующей гетероциклизацией при участии последнего и свободной орто-аминогруппы.

Реакция оксиндолилиденацетатов с о-диаминами, по-видимому, первоначально протекает как региоселективное присоединение амино- или тиольной группы по экзоэтиленовой связи в б-положение к сложноэфирному звену. Изменение направления присоединения нуклеофилов (в б-C²-положение) по сравнению с известным (в-C^3'-атака) для 3-ацилметилен-1H-индол-2-онов, вероятно, обусловлено большим электроноакцепторным влиянием сложноэфирной группы субстратов.

Синтез 3-гетарилхинолинов

Большинство синтезов 3-гетарилхинолинов сводятся к получению 1,3-дикарбонильных соединений или их дезоксоаналогов - ???-непредельных соединений. Исключения, в основном, составляют электроциклические реакции и синтезы, включающие аминирование ароматического ядра. В некоторых случаях, например, синтез хинолинов по Скраупу и родственные ему, непредельная или дикарбонильная система создается до формирования гетероциклического ядра, в других в ходе его формирования. Поэтому во многих синтезах используется методология, аналогичная получению непредельных и дикарбонильных соединений. Доминируют реакции альдольного типа, ацилирования (формилирования), алкилирования карбонильными соединениями различных субстратов, кросс-сочетание. Методы, в основном, различаются взаимным расположением функциональных групп участвующих в реакции. Используя ряд примеров синтезов 3- гетарилхинолинов, в этой части работы мы попытались проиллюстрировать эти идеи.

В качестве первого подхода к синтезу таких соединений мы использовали, основанный на синтезе хинолинов по Робинсону, несколько модифицировав этот метод. Из ?-(2-хинолил)-2-аминостиролов (46) были получены амиды 52, которые без очистки пускали в реакцию с POCl₃ или полифосфорной кислотой (ПФК). Выход составил 67-78%:

52,53b: R= Me, X=H; c: R=Pr, X=H; d: R=Bu, X=H; e: R= Ph, X=H

Таким образом, впервые реакция Робинсона была применена для синтеза бис и полигетероциклов.

Эту методологию удалось распространить на синтез тетрахинолинов. Для этого нами был получен диамид щавелевой кислоты 54. Его нагревание в ПФК приводит к тетрахинолину 55 с выходом 34%:

Далее, мы модифицировали этот метод, объединив реакции Робинсона и Вильсмайера. На первой стадии нарабатывается реагент Вильсмайера из ДМФА или диэтиламидов других карбоновых кислот, которым далее ацилируют амины 46-51:

46a: X=H; b: X=NO₂; с: X = Br; 53a: R = X = H; b: R = Me, X = H; c: R= Pr, X = H; d: R = Bu, X = H; e: R = Ph, X = H; f: R=H; X=NO₂; g: X=Br; R = H; 47,56a: X=H; b: X=Br; c: X=Me;

Далее, мы распространили эту методологию для синтеза других 3-гетарилхининолинов. Мы показали, что с помощью этой методологии можно синтезировать 3-(2-пиридил)хинолины (56a-c), 3-(2-пиразинил) хинолин (57), 3-(2-бензимидазолил)хинолин (59) и 3-(2-бензимидазолил) хинолин (60). Используя продукт конденсации по двум метильным группам колидина (51) с выходом 42% был получен трис гетероцикл 58:

Таким образом, нам удалось разработать общий метод синтеза 3-гетарилхинолинов, основанный на комбинации реакций Робинсона и Вильсмайера.

Следующая часть нашей работы была посвящена исследованию возможности синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов из ?-гетарил-2-аминостиролов (46, 47). За основу была взята реакция конденсации ???-непредельных карбонильных соединений с альдегидами в присутствие DABCO (реакция Баилса-Хиллмана).

Мы предположили, что ее можно перенести на основания Шиффа, реализовать внутримолекулярный вариант и таким образом использовать для синтеза дигидропроизводных хинолинов. Реакцию проводили in one pot. Сначала в ТГФ смешивали карбонильное соединение с амином 46 или 47 и грели. При этом нарабатывалось основание Шиффа. Затем смесь охлаждали, добавляли DABCO и оставляли на 20-30 дней. В результате реакции с умеренным выходом 22-54% были получены 1',2'-дигидропроизводные 2,3'-бихинолина (62) и 3-(2-пиридил) хинолина (63):

62: Het=2-хинолил; 62a: R= Ph; b: R = 1-C₁₀H₇; c: R = Me; d: R=Pr; e: R=Bu;

63: Het=2-пиридил, R=Ph

Таким образом, впервые была показана возможность применения реакции Баилса-Хиллмана для синтеза гетероциклических соединений.

До начала наших работ методов, включающих образование в 2,3'-бихинолинах связи С_4'-С_4'a, не существовало. В этой части работы мы разработали ряд таких методов. Сначала мы перенесли на производные 2,3'-бихинолина предложенный сравнительно недавно способ формирования замещенного хинолинового ядра, основанный на формилировании ?-хлоренаминов. Этим способом удалось получить 2'-хлор-2,3'-бихинолин с выходом 62%:

Восстановлением 65 цинком в уксусной кислоте с выходом 84% был получен 2,3'-бихинолин (53a).

За основу следующего метода мы взяли формилирование и ацилилирование енаминов соединениями, родственными реагентам Вильсмайера. Для чего по стандартной методике, исходя из хинальдина и диметилацеталя ДМФА, были синтезированы диметиламиновинилхинолины 66

Мы показали, что вместо диметилацеталя ДМФА, который является классическим реагентом для подобных синтезов, можно использовать его синтетический предшественник - аддукт ДМФА с диметилсульфатом в присутствие триэтиламина. Выход в этом случае ~70%, т.е. практически не отличается от предыдущего. При этом сокращается стадия синтеза. Полученные таким образом соединения 66 без очистки были пущены в реакцию с о-аминобензальдегидом и солью изатиновой кислоты. Выход 2,3'-бихинолинов составил 63-78%: