Синтез, химические превращения биологически активных функционализованных (O,N)гетеро-1,3-диенов и их кольчатых аналогов



53a: X=H; f: X=NO₂; g: X=Br; 66a: X=H; b: X=NO₂; c:X=Br;

67a: X=H; b: X=NO₂; с: X = Br;

Таким образом, нам удалось модифицировать известный метод, заменив альдегид хинолин 2-уксусной кислоты на более доступные диметиламиностиролы 66.

Далее мы показали, что 3-гетарилхинолины 53, 56,57,72 могут быть получены взаимодействием амидов кислот с соединениями 66, 68-71 в присутствие POCl₃ Этот метод имеет преимущество по сравнению с описанными выше, так как не требует наличия в кольце дополнительной формильной группы и позволяет получать 2'-замещенные 2,3'-бихинолины. Выход составил 27-61%. Аналогично можно получить другие гетарилхинолины:

53a: R = X = H; b: R = Me, X = H; c: R= Pr, X = H; d: R = Bu, X = H; e: R = Ph, X = H; h: X = Br; R = H; 56a: X=Y=R=H; b: X=H,Y=Br,R=H; c: X=H,Y=Me, R=H; 57,72: X=R=H

Метод можно использовать и для синтеза трис гетероциклических систем:

Вероятно, реакция протекает по следующей схеме, включающей на первой стадии образование имидоил хлоридов, которые присоединяются по кратной связи енамина. Образовавшиеся соли иминов 73 циклизуется, давая дигидрохинолины 74, которые, теряя диметиламин, образуют 3-гетарилхинолины:

Наиболее низкий выход продукта наблюдается в случае форманилидов, что, вероятно, связано с низкой стабильностью соответствующих имидоил хлоридов.

3,3'-Бихинолин (72) был получен встречным синтезом из 3- бромхинолина, для чего пришлось модифицировать известную методику. Мы показали, что вместо палладиевой черни можно использовать 10%-ный Pd/C. Последний можно регенерировать, используя систему гидразин/КОН. При этом выход практически не изменился и составил 48%.

Далее, мы выяснили, что катализатор можно регенерировать в ходе реакции, постепенно добавляя к реакционной смеси раствор щелочи в гидразин-гидрате. Это позволило использовать каталитические количества палладия и многократно использовать катализатор. Однако выход в этом случае уменьшается до 32%.

В следующей части нашей работы мы реализовали еще один вариант процедуры Вильсмайера для синтеза 3-гетарилхинолинов. Для этого по стандартной методике были синтезированы соли 75, 76. Далее, реакцией соли 75 с хлориминиевыми солями в пиридине получали 2,3'-бихинолины (53) и 3-(2-пиридил)хинолин (56a):

53a: R = H; i: R = Me; j: R = Ph;

Выход бихинолинов 53 составил 72-78%, пиридилхинолина 56a - 75%. Этот метод, в отличие от предыдущего, позволяет получить 4-замещенные 3-гетарилхинолины. Реакция, вероятно, протекает через следующую последовательность стадий (на примере 54a):

На первой стадии происходит депротонирование соли 76. Образовавшийся енамин 77 превращается в соль 78, которая циклизуется с образованием соли 79. Последняя теряет диметиламин, образуя соль 80, деметилирование которой пиридином приводит к 56a.

Далее мы распространили процедуру Вильсмайера на синтез 1,4-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов. В качестве модели нами были выбраны 1',4'-дигидро-2,3'-бихинолины (82). Как следует из механизма на стр.27 реакция применима и для синтеза 82. В этой модификации в исходном соединении диметиламиногруппу соединения 66a заменили на H, Alk, Ar.

Нами установлено, что при кипячении 1 ммоль соединений 81, 1.1 ммоль форманилида или N-метилформанилида и 2 ммоль POCl3 в хлороформе в течение 2.5 ч и последующей обработкой водой и раствором аммиака образуются дигидропроизводные 82 с выходом 56-76%:

81a: R = H; b: R = Me; c: R = Ph; 82a: R = R' = H; b: R = Me, R' = H; c: R = Ph, R' = H; d: R =H, R' = Me; e: R = Me, R' = Me; f: R = Ph, R' = Me

Подобный подход был применен для синтеза полиядерных соединений - производных 1,3-диазапиренов (83). Выход составил 42-68%.

83a: R=H; b: R=Me; c: R=Ph

Завершая наши исследования применения процедуры Вильсмайера для синтеза 3-гетарилхинолинов, мы использовали ее для создания 2-замещенного хинолинового фрагмента. В качестве модели нами были выбраны 2,3'-бихинолины (53a,h). Задача представляет собой создание связей С₂-С₃ и С₄-С_4a. В качестве исходных были взяты анилиды хинолин-3-карбоновой и 6-бромхинолин-3-карбоновой кислот. Мы показали, что при последовательной реакции исходного анилида с SOCl₂ в хлороформе, обработки реакционной смеси триэтиламином и далее кипячение с бутилвиниловым эфиром приводит к бихинолинам 53a,h с выходом 58 и 52% соответственно.

53a: R = Ph, X = H; h: X = Br; R = H;

Таким образом, на примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для создания различных связей в различных хинолиновых ядерах бисгетероциклической системы (С₁-С₂ и С₂-С₃, С₂-C₃ и С₄-С_4а, С₃-C₄ и С₄-С_4а).

Ранее был разработан ряд методов синтеза 4'-хинолонов производных 2,3'-бихинолина - аналогов известных противомикробных препаратов. Одностадийных методов синтеза этих соединений, исходя из простых производных хинолина, известно не было. В этой части работы мы разработали такой метод синтеза, основанный на конденсации Клайзена.

Мы показали, что хинолоны 84 можно получить из хинальдина и метилового эфира N-алкил-N-формилантраниловой кислоты:

84a: R = Me; b: R = Et; c: R = Bu; d: CH2Ph

В случае алкильных заместителей на атоме азота выход практически не зависит от природы радикала и составляет 48-51%. В случае бензильного он значительно ниже 18%, что, вероятно, связано с побочным процессом дебензилирования.

Хинолоны 84 были получены и встречным синтезом через тионы 86, для чего был усовершенствован их синтез, используя следующую последовательность стадий: “защита” 1'-алкила в солях 85, путем их восстановления NaBH₄ в дигидропроизводные 82 и далее, тиолирование последних элементной серой, как one pot-превращение:

84,86а: R = Me; b: R = Et; c: R = n-Bu; d: R = CH2Ph; e: R = i-C5H11

Последующее окисление тионов 86, например, элементным бромом приводит к хинолонам 84а-e с выходом, близким количественному.

Ранее было изучено восстановление 2,3'-бихинолинов и показано, что оно протекает в две обратимые одноэлектронные стадии с образованием анион-радикала и дианона. Были получены некоторые данные по восстановлению кватернизованных 2,3'-бихинолинов (85). Региоселективность восстановления различными металлами определена не была. Поэтому данная часть работы была посвящена решению этой задачи.

Восстановление проводили, используя металлический цинк, литий и калий. Мы показали, что соли 85 с металлическим цинком в ТГФ образуют с практически количественным выходом смесь диастереомеров 88:

85,88a: R = Me; b: R = Et; c: R = Pr; d: R = CH2Ph; e: R = Bu;

Восстановление солей 85а-c,e металлическим калием в соотношении 1:3 в ТГФ приводит к образованию 1'-R-1',4'-дигидро-2,3'-бихинолинов 82 с выходом 76-84 %:

85a: R = Me; b: R = Et; c: R = Pr; e: R = Bu

Изменение региоселективности при переходе от цинка к калию можно объяснить следующим образом: калий, обладая более низким потенциалом ионизации, чем цинк способен восстановить радикал 87 до аниона 90, протонирование которого приводит к дигидропроизводному 82.

Восстановление соли 85d калием приводит к образованию после обработки водой с выходом 87 % 1',4'-дигидро-2,3'-бихинолина (91). Этот результат можно объяснить, предположив механизм:

Казалось, что литий будет восстанавливать соль 85a аналогично калию. Неожиданно, в реакции соли 85а с 12-кратным избытком металлического лития в ТГФ была получена смесь 1'-метил-1',4'-дигидро-2,3'-бихинолина (82d) и 1',2'-дигидро-2,3'-бихинолина (90) с выходом 38 и 51 % соответственно:



Вероятно, образующийся в ходе восстановления соли 85а радикал 87а частично восстанавливается до аниона 90, последующее протонирование, которого приводит к дигидропоизводному 82d. Частично происходит рекомбинация радикалов 87а с образованием димера 88a. Дальнейшее восстановление 88а с деметилированием приводит к соединению 92. Эта схема подтверждается тем, что восстановление соединения 88a при комнатной температуре 4-кратным избытком лития в абсолютном ТГФ в течение 1 ч приводит после обработки реакционной смеси водой к дигидропроизводному 92 с выходом 68 %

Таким образом, варьируя металл, удалось изменить региоселективность восстановления солей 85 и разработать методы синтеза различных частично гидрированных производных 2,3'-бихинолина.

Следующая часть работы была посвящена реакции дигидропроизводных 2,3'-бихинолина с LDA. Неожиданно, основным продуктом реакции 82d с LDA в ТГФ оказался 1,1'-диметил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,1',2,2'-тетрагидро-2,2'-бихинолин (89а). Выход 82%. В качестве побочных продуктов образуются 88а (выход 7%) и 1,1'-диметил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,1',2,4'-тетрагидро-2,4'-бихинолина (89b) (выход 5%):

Вероятно, механизм реакции аналогичен, описанному ранее для взаимодействия дианиона 2,3'-бихинолина с литийорганическими соединениями в ТГФ. В отсутствие внешнего нуклеофильного реагента в качестве такового выступает одна из молекул аниона 90

Мы установили, что если реакционную смесь после обработки водой покипятить в течение 0.5 ч, то единственным продуктом реакции будет соединение 88а. Этот результат можно объяснить тем, что димеры 89a и 89b при нагревании образуют свободный радикал 87, рекомбинация которых по положению с максимальной спиновой плотностью приводит к соединению 88. Аналогичная перегруппировка наблюдается при кипячении соединения 89a в бензоле.

Таким образом, разработан метод синтеза ранее неизвестных гетероциклических аналогов тетракарбонильных соединений - 1,1'-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,1',2,2'- тетрагидро-2,2'- бихинолинов и открыта их перегруппировка в 1,1'-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,1',4,4'- тетрагидро-4,4'- бихинолины.

В следующей части работы изучились реакции производных тетрахинолина 88 с нуклеофильными и электрофильными реагентами.

Мы показали, что реакция соединений 88 с литийорганическими соединениями в ТГФ при комнатной температуре, приводит к образованию дигидропроизводных 95 с количественным выходом. Вероятно, реакция протекает аналогично образованию 89a:

95a: R=R'=Me; b: R=Me, R'=Ph; c: R=Et, R'=Me; d: R=Et, R'=Ph

На первой стадии литийорганическое соединение выступает в качестве нуклеофильного реагента по отношению соединению 88. В качестве уходящей группы выступает анион 90. В результате нуклеофильного замещения с аллильной перегруппировкой образуется 95 и анион 90. Реакция последнего с литийорганическим соединением, как было показано ранее для реакции 1'-R-1',4'-дигидро-2,3'-бихинолинов с литийорганическими соединениями. В результате этой реакции, как и на первой стадии, образуются соединения 95.

Аналогичным образом протекает реакция соединений 88a с реактивами Гриньяра. Выход соединений 95 в этом случае также количественный.

Если направление реакций 88a с нуклеофильными реагентами, во всяком случае, на первой стадии (присоединение по Михаэлю), предсказуемы, то с электрофильними реагентами их направление не очевидно. Поэтому следующая часть работы была посвящена их исследованию.

Мы предположили, что вследствие наличия в молекулах исследуемых аналогов тетракарбонильных соединений 88 хорошего электрофуга в положении 4, они могут реагировать с электрофильными реагентами не только по атомам азота и атому углерода в положении 3, но и в 2 с образованием в результате электрофильного замещения с аллильной перегруппировкой дигидропроизводных (96) и солей бихинолиния 85:



Реакции 88a-e с хлором бромом и йодом проводили при комнатной температуре в четыреххлористом углероде. Единственными продуктами реакции оказались соли 85. Вероятно, реакция протекает по схеме:

85, 97a: R = Me; b: R = Et; c: R = Pr; d: R = CH₂Ph; e: R = Bu; Hal = Cl, Br;

Кипячение терахинолинов 88a-e со спиртовыми растворами HCl, HBr и n-толуолсульфокислоты приводит к образованию 82a,g-j и солей 85a-e в равном соотношении. Суммарный выход соединений 85 и 82 близок количественному. Реакция, вероятно, включает следующую последовательность стадий. Сначала, в результате электрофильного замещения с аллильной перегруппировкой образуются 1',2'-дигидро-2,3'-бихинолины, которые, как известно, легко перегруппировываются в 1',4'-дигидропроизводные 82:

82d: R = Me; g: R = Et; h: R = Pr; i: R = Bu; j: R = CH₂Ph; X = Cl, Br, OTs

Можно было ожидать, что реакция соединений 88 с хлорангидридами кислот будет протекать аналогично. В этом случае в качестве продуктов реакции должны образовываться соли 85 и дигидропроизводные 98. Действительно, при взаимодействии соединений 88а, b, e с этилхлорформиатом одним из продуктов реакции являются соли 85a, b, e (выход близок к количественному). Неожиданно, в качестве второго продукта был выделен эфир 99a с выходом 44 % (не зависимо от радикала при атоме азота в положении 1'). Вероятно, реакция включает промежуточное образование дигидропроизводных 98, которые, в результате окислительного дезалкилирования образуют бихинолины 99:

85, 88a: R = Me; b: R = Et; e: R = CH₂Ph; 99a: R = OEt; b: R = Me; c: R = Ph

Реакция аналогично протекает с хлорангидридами других кислот.

Таким образом, в этой части работы исследованы реакции тетрахинолинов 88 с галогенами и минеральными кислотами. Открыта реакция ацилирования дигидропроизводных 2,3'-бихинолина в положение 2', что позволило разработать методы синтеза кетонов, производных 2,3'-бихинолина и эфира 2,3'-бихинолин-2'-карбоновой кислоты. Показано, что с металлоорганическими соединениями образуются 2'-R-1',2'-дигидро-2,3'-бихинолины.

В следующей части нашей работы мы изучили возможности циклизации дигидробихинолинов и солей бихинолиния. Известно, что сера реагирует с енаминами с образованием соответствующих тиокарбонильных соединений. Мы предположили, что взаимодействие с серой диметилпроизводного 95a приведет через соответствующий енамин и тиоформильное производное к цвиттер-иону 100. Действительно, в реакции соединения 95a с серой образуется продукт 100 с выходом 73%:

Далее, в реакции дигидробихинолина 82f с серой также можно было ожидать циклизации. Образовавшийся азиниевый катион в данных условиях может нуклеофильно тиолироваться в тиоамид 101:

Мы показали, что соединение 101 образуется в данной реакции с выходом 62%.

Таким образом, мы продемонстрировали возможность замыкания дополнительного пятичленного цикла, используя атом азота в положении 1, создавая тиокарбонильную группу в положениях 2' или 4'.

4. Биологическая активность замещённых (O,N)гетеро-1,3-диенов, их нециклических и кольчатых аза-аналогов

В результате биологических испытаний полученных нами соединений была обнаружена выраженная противомикробная активность, а также анальгетическое действие при низкой токсичности. Острая токсичность испытанных соединений находится, в основном, в пределах от 400 до 1000 мг/кг и более при внутрибрюшинном пути введения. Таким образом, большинство изученных соединений являются мало токсичными или практически не токсичными и имеют в этом преимущество перед препаратами сравнения биологической активности. Противомикробную активность синтезированных соединений по отношению к эталонным штаммам кишечной палочки Escherichia coli M17 и золотистого стафилококка Staphylococcus aureus P-209 определяли стандартным методом двукратных серийных разведений в мясо-пептонном бульоне при бактериальной нагрузке от 250 тысяч до 5 млн микробных единиц в 1 мл раствора. Бактериостатический эффект наиболее активных соединений сравнивали с действием применяемых противомикробных препаратов - этакридина лактата и современных антибактериальных препаратов группы 4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты - флумеквина, оксолиниевой, налидиксовой кислот и норфлоксацина. Наибольшим противомикробным (бактериостатическим) эффектом обладают галогенпроизводные 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений, амиды ацилпировиноградных кислот и замещённые индолиноны, активность которых (диапазон МИК от 0.125 до 1000 мкг/мл) находится на уровне применяемых в медицине препаратов (МПК 0.06 - 256 мкг/мл). Анальгетическую активность исследовали по методу "горячей пластинки" на белых мышах массой 16-24 г при внутрибрюшинном введении соединений в дозах 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Заметное противовоспалительное и анальгетическое действие характерно для разнообразных ацилпирувамидов. Все исследованные соединения являются малотоксичными или практически не токсичными и действуют в гораздо меньших эквитоксических дозах, чем препараты сравнения, что может быть использовано в целенаправленном поиске эффективных лекарственных средств среди (O,N)гетеро-1,3-диенов, их аналогов и производных.

Таким образом, в ходе проделанной работы нам удалось разработать и усовершенствовать значительное количество методов синтеза соединений, содержащих (O,N)гетеро-1,3-диеновое звено, показать общность методов применяемых для синтеза соединений алифатического и гетероциклического ряда. Расширены области применения некоторых классических синтетических методов, таких как конденсация Клайзена, реакция Вильсмайера, Баилса-Хиллмана и др. Были обсуждены особенности строения и реакции большого ряда (O,N)гетеро-1,3-диенов, их взаимопревращения и биологическая активность.

Выводы

1. Разработано новое перспективное научное направление в области химии (O,N)-гетеро-1,3-диенов, в основе которого лежит создание новых методов синтеза гетеродиеновых структур с открытой цепью, их кольчатых аналогов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических систем. Обосновано представление об общности синтеза гетеро-1,3-диенов для получения разнообразных гетероциклов и модификации их структуры введением активированного окса(аза)-1,3-диенового звена.

2. Показано, что активированные (O,N)-гетеро-1,3-диены и, в первую очередь, окса-1,3-диены представляют собой активные структурные блоки или синтетические эквиваленты синтонов, с помощью которых имеется возможность построения разнообразных окса- и азагетероциклических систем и открываются перспективы модификации молекул гетероциклов.

3. Разработан ряд принципиально новых, препаративно удобных методов получения разнообразных ациклических и кольчатых систем, содержащих фрагменты активированных (O,N)гетеро-1,3-диенов, в том числе аннелированных и бис-гетероциклических производных с различными заместителями в линейном и циклическом звеньях молекул.

4. Изучено строение линейных и циклических производных (O,N)гетеро-1,3-диенов и выявлена склонность к кето-енольным, амино-иминным цепным и кольчато-цепным таутомерным превращениям, способность образовывать моно-, бис-хелатных ансамблей, что позволило прогнозировать направление химических превращений.

5. Определена региоселективность реакций активированных акцепторами (O,N)гетеро-1,3-диенов (например, ацилметиленоксиндолов) с N- нуклеофилами. Показано, что при переходе от кетонов к сложным эфирам изменяется направление атаки нуклеофила с в- на б-атом углерода ненасыщенного звена.

6. На примере синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных показаны синтетические возможности процедуры Вильсмайера для создания различных связей в различных хинолиновых ядрах бисгетероциклической системы (С₁-С₂ и С₂-С₃, С₂-C₃ и С₄-С_4а, С₃-C₄ и С₄-С_4а). На основе чего, разработано 6 новых методов синтеза 3-гетарилхинолинов и их дигидропроизводных.

7. Впервые реакция Баилса-Хиллмана применена для синтеза гетероциклических соединений, на основании чего, разработан новый метод синтеза 1,2-дигидропроизводных 3-гетарилхинолинов.

8. На основе ранее неизвестных реакций ацилирования хлорангидридами кислот и алкилирования(арилирования) металлоорганическими соединениями 1,1'-диалкил-3,3'-ди(3-хинолил)-1,1',2,2'-тетрагидро-4,4'- бихинолинов разработаны методы синтеза 2'-замещенных 2,3'-бихинолинов.

9. Изучена биологическая активность соединений, содержащих (O,N)гетеро-1,3-диеновое звено, их циклических аналогов и продуктов превращений, а также близких соединений, имеющих характеристические фармакофорные группы, определяющие биологический эффект. В результате фармакологических испытаний синтезированных веществ, в том числе некоторых гидразидов, выявлено более 60 веществ, обладающих противомикробной, противовоспалительной и анальгезирующей активностью. Обнаружены соединения с противомикробным действием, которые по своему эффекту превосходят препараты, применяющиеся в настоящее время в клинической практике, что предполагает актуальным их дальнейшие фармакологические исследования.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

Глава в монографии

1. Аксенов А.В., Гончаров В.И., "Синтез, строение и превращения производных 2,3'-бихинолинов", в кн. Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 6 "Хинолины: химия и биологическая активность" / Под редакцией В.Г. Карцева. - М.: Издано Международным благотворительным фондом "Научное Партнерство", МБФНП (International charitable foundation "Scientific Partnership Foundation", ICSPF), -2007. -Т. 6, -С. 7-63.

статьи

2. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Ноздрин И.Н. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений. Часть 1. // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2007. - № 1. - С. 124-133. (обзор)

3. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 2) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, - 2007. - № 4. - С. 121-129. (обзор)

4. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Конденсация Клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в синтезе биологически активных карбонильных соединений (обзор, часть 3) // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург, - 2007. - № 5. - С. 138-148. (обзор)

5. Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Новый метод синтеза 3,3'-бихинолина // Вестн. Ставропольского гос. ун-та. - 2004. - Вып. 37. - С. 18-19.

6. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Ломидзе К.Ш. Синтез 2-арил-4a,5-дигидро-1H-пиридазино[6,1-b]хиназолин-4,10-дионов реакцией 5-арил-3(2H)-фуранонов с гидразидом антраниловой кислоты // Вестник Северо-Кавказского гос. технич. ун-та. - 2005. - № 2. - С. 9-13.

7. Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Березин А.Н. Синтез эфиров (2Z)-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусной и 2, 1'-диацетил-5,5'-дибром-1,2'-диоксо-1,1',2,2',7,8,8a-гептагидроспиро[бензо[сd]индол-6,3'-индол]-7,8-дикарбоновой кислот реакцией Виттига изатинов с алкоксикарбонилметилентрифенилфосфорана-ми // Вестник Северо-Кавказского гос. технич. ун-та. - 2005. - № 3. - С. 18-23.

8. Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш., Гончаров В.И., Аксёнов А.В., Козьминых Е.Н., Березин А.Н. Необычная реакция эфиров (2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусной кислоты с гидразином // ХГС - 2005. - № 5. - С. 792-793.

9. Аксенов А.В., Сарапий А.В., Антонова О.А., Боровлев И.В., Гончаров В.И. Исследования в области 2,3'-бихинолила. 16. Региоселективность восстановления иодидов 1-алкил-3-(2-хинолил)хинолиния и 1,1'-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,1',4,4'-тетрагидро-4,4'-бихинолилов металлическим цинком, литием и калием // ХГС - 2005. - № 8. - С. 1208-1212.

10. Демидова Н.В., Караиванов Н.Ц., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'- бихинолина. 17. Региоселективность галогенирования производных 2,3'-бихинолина // ХГС - 2005. - № 9. - С. 1372-1377.

11. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Фирганг С.И. Синтез и изучение особенностей строения этиловых эфиров 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислот // Вестник Ставропольского гос. ун-та. - 2005. - Вып. 42. - С. 8-13.

12. Трифонов В.В., Аксенова И.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Новый подход к синтезу 1',4'-дигидро-2,3'-бихинолинов // ХГС. - 2005. - № 12. - С. 1867.

13. Гончаров В.И., Антонова О.А., Аксенов А.В. Поведение 1'-R-1',4'-дигидро-2,3'-бихинолинов в реакции с сильными основаниями // Сб. науч. тр. «Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования», Ставрополь: СГМА. - 2005. - С. 322-326.

14. Гончаров В.И., Антонова О.А., Аксенов А.В. Синтез 1,1'-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,1',4,4'-тетрагидро-4,4'-бихинолинов и их реакции с галогенами и кислотами // Сб. науч. тр.«Здоровье: социальные и медико- биологические аспекты исследования», Ставрополь: СГМА. - 2005. - С. 326-330.

15. Моисеев Д.В., Демидова Н.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'- бихинолина. 18. Новый удобный in one pot синтез 1'-алкил-1',4'-дигидро-2,3'-бихинолил-4'-тионов и их превращение в 1'-алкил-1',4'-дигидро-2,3'-бихинолил-4'-оны // ХГС - 2006. - № 1. - С. 67-70.

16. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Ломидзе К.Ш. Взаимодействие эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден) уксусной кислоты с 1,2-диаминами // ХГС - 2006. - №1. - С. 133-135.

17. Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'-бихинолина. 19. Региоселективность реакции 1,1'-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,1',4,4'- тетрагидро-4,4'-бихинолинов с магний- и литийорганическими соединениями // ХГС - 2006. - № 2. - С. 224-226.

18. Ковалев Д.А., Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Необычная реакция 1,1'-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,1',4,4'-тетрагидро-4,4'- бихинолинов с этилхлорформиатом // ХГС - 2006. - № 2. - С. 305-306.

19. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Аксёнов А.В., Козьминых Е.Н., Фирганг С.И. Простой метод получения 3-(2,3-дигидрокси-4-метил-5-оксо-1,3-циклопентадиенил)-2(1Н)-хиноксалинона // ХГС - 2006. - № 2. - С. 312-313.

20. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Оборин Д.Б. Реакции пивалоилпировиноградной кислоты с ацилгидразинами в синтезе пиразолинкарбоновых кислот // ХГС - 2006. - № 5. - С. 792-794.

21. Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Новое применение реакции Баилса-Хиллмана // ХГС - 2006. - № 7. - С. 1105.

22. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Амиды и гидразиды ацилпировиноградных кислот. XII. Взаимодействие ариламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот с эфирами трифенилфосфоранилидеиуксусной кислоты //ЖОХ - 2006. - Т. 76. - Вып. 7. - С. 1088-1094.

23. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Айткен Р.А., Козьминых В.О. Необычное протекание реакции 4-бензоил-5-фенилфуран-2,3-диона с ацетилметилентрифенилфосфораном и метиловым эфиром трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты //ЖОХ - 2006. - Т. 76. - Вып. 8. - С. 1276-1281.

24. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Айткен Р.А., Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш. Необычное взаимодействие изатового ангидрида с ацетил- и бензоилметилентрифенилфосфоранами // ХГС - 2006. - № 8. - С. 1273-1275.

25. Ляховненко А.С., Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов. А.В. Исследования в области 2,3'-бихинолина. 20. Новый метод синтеза 2,3'-бихинолинов циклизацией в-(2-хинолил)-2-аминостиролов // ХГС - 2006. - № 9. - С. 1388-1390.

26. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Аксёнов А.В., Козьминых Е.Н., Ломидзе К.Ш., Березин А.Н. Региоселективное присоединение ариламинов по экзоэтиленовой связи эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусных кислот // ЖОрХ - 2006. - Т. 42. - Вып. 9. - С. 1373-1376.

27. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Фирганг С.И. Эфиры 2,6,7-тригидрокси-4,9-диоксо-2,5,7-декатриеновой и 2-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метил-2,5-диоксо-3-циклопентенилиден)уксусной кислот: синтез и особенности строения // ЖОрХ - 2006. - Т. 42. - Вып. 10. - С. 1460-1463.

28. Моисеев Д.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'-бихинолина. 21. Реакции 1'-алкил-4'-арил-1',4'-дигидро-2,3'-бихинолинов и 1'-алкил-2'-арил-1',2'-дигидро-2,3'-бихинолинов с серой // ХГС - 2006. - № 10. - С. 1517-1519.

29. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Простой метод получения 3-[оксо(цикло)алкил(иден)]производных хиноксалин-2(1Н)-она // ЖОрХ - 2006. - Т. 42. - Вып. 11. - С. 1727-1730.

30. Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Диастереоселективный синтез 1,1'-диалкил-3,3'-ди(2-хинолил)-1,1',4,4'-тетрагидро-4,4'- бихинолинов // Вестник Астрахан. гос. техн. ун-та. - 2006. - № 6. - С. 22-25.

31. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Оборин Д.Б., Ломидзе К.Ш., Березин А.Н. Синтез биологически активных 3-индолилпроизводных хиноксалина и пиридо[2,3-b]пиразина реакцией 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)ацетатов с 1,2- диаминоциклогексаном и 2,3-диаминопиридином // Вестник Оренбургского гос. ун-та. - 2006. - № 12. - С. 82-87.

32. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Ломидзе К.Ш., Козьминых Е.Н. Взаимодействие эфиров 2-(2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден) уксусных кислот с 1,2-диаминобензолом и 2-аминотиофенолом // ЖОрХ - 2007. - Т. 43. - Вып. 1. - С. 64-67.

33. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Макаров А.Г., Щербаков Ю.В., Свиридов А.П., Зарченко А.В. Синтез галогенпроизводных 1,3,4,6-тетракарбонильных соединений и их противомикробная активность // Вестник Оренбургского гос. ун-та. Оренбург. - 2007. - № 3. - С. 112-122.

34. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Оборин Д.Б., Козьминых В.О. Простой метод синтеза эфиров 2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидрофуран-2-илуксусной кислоты // ХГС - 2007. - № 5. - С. 782-784.

35. Моисеев Д.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Исследования в области 2,3'- бихинолина. 22. Новый удобный метод синтеза бензо[5,6] индолизино[2,1-b]хинолиний-13-тиолятов и бензо[5,6]индолизино [1,2-с] хинолин-6(5H)-тионов // ХГС - 2007. - № 6. - С. 849-851.

36. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Козьминых В.О. Химия 2- илиденфуран-3(2H)-онов. XIX. Взаимодействие 5-арил-2-оксоилиденфуран-3(2H)-онов с гидразидами карбоновых кислот // ЖОрХ - 2007. - Т. 43. - Вып. 6. - С. 864-867.

37. Козьминых В.О., Оборин Д.Б., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Взаимодействие 2-(2-оксоэтилиден)фуран-3(2H)-онов с изопропилиденгидразидами ароматических карбоновых кислот: синтез 3-гидрокси-3-(2-оксоэтил)-2,3-дигидропиридазин-4(1H)-онов // ХГС - 2007. - № 8. - С. 1156-1158.

Тезисы докладов конференций

38. Антонова О.А., Гончаров И.В., Аксенов А.В. Региоселекивность реакции 1-алкил-3-(2-хинолил)хинолиний иодидов с металлическим калием и литием // Тез. докл. VIII регион. конф. «Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону», т. 1, «Естественные и точные науки, технические и прикладные науки». Ставрополь. - 2004. - С. 114.

39. Ломидзе К.Ш., Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Березин А.Н. Синтез и биологическая активность индоло[2,1-b]хиназолин-6,12-дионов // Материалы XXXIV научно-технической конф. по результатам работы проф.-препод. состава, аспирантов и студентов Северо-Кавказского государственного технического университета за 2004 год. Естественные и точные науки. Технические и прикладные науки. Ставрополь: изд-во Северо-Кавказского гос. технич. ун-та. - 2005. - Т. 1. - С. 32-33.

40. Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Хемоселективное присоединение 1,4-S,N-и 1,4-N,N-бинуклеофилов по активированной акцептором этиленовой связи метилового эфира 2-оксоиндолин-З-илиденуксусной кислоты // Материалы XXXIV научно-технической конф. по результатам работы проф.-препод. состава, аспирантов и студентов Северо-Кавказского государственного технического университета за 2004 год. Естественные и точные науки. Технические и прикладные науки. Ставрополь: изд-во Северо-Кавказского гос. технич. ун-та. - 2005. - Т. 1. - С. 33-34.

41. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Ломидзе К.Ш., Козьминых Е.Н. Синтез и нуклеофильные превращения эфиров 2-замещённых (2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусных кислот // Материалы IX региональной научно-технической конф. "Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону". Естественные и точные науки. Технические и прикладные науки. Ставрополь: изд-во Северо-Кавказского гос. технич. ун-та. - 2005. - Т. I. - С. 16.

42. Козьминых В.О., Ломидзе К.Ш., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Оборин Д.Б. Особенность строения этилового эфира (1-ацетил-5-бром-2-оксо-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)уксусной кислоты // Материалы IX региональной научно-технической конф. "Вузовская наука - Северо-Кавказскому региону". Естественные и точные науки. Технические и прикладные науки. Ставрополь: изд-во Северо-Кавказского гос. технич. ун-та. - 2005. - Т. I. - C. 17.

43. Аксенов А.В., Гончаров В.И., Аксенова И.В. Синтез и особенности реакционной способности бихинолинов // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань, центр инновационных технологий. - 2005. - С. 294.

44. Панина Н.В., Трифонов В.А., Аксенова И.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Синтез производных 2,3'-бихинолина на основе модифицированной реакции Робинсона // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань, центр инновационных технологий. - 2005. - С. 231.

45. Цитиридис А.В., Трифонов В.А., Аксенова И.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Синтез тетрохинолинов на основе модифицированной реакции Робинсона // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань, центр инновационных технологий. - 2005. - С. 262.

46. Караиванов Н.Ц., Гончаров В.И., Аксенова И.В., Аксенов А.В. Исследование перегруппировки производных 3-арилхинолинов // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань, центр инновационных технологий. - 2005. - С. 210.

47. Ковалев Д.А., Антонова О.А., Гончаров И.В., Аксенов А.В. Исследование реакций продуктов димеризации солей 2,3'-бихинолиния с ацилирующими агентами // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань, центр инновационных технологий. - 2005. - С. 212.

48. Ляховненко А.С., Аксенова И.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Синтез и исследование фотохромных свойств производных 2'- и 4'-винил-бихинолинов // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии. Казань, центр инновационных технологий. - 2005. - С. 219.

49. Козьминых Е.Н., Гончаров В.И., Козьминых В.О. Удобный способ синтеза этиловых эфиров 2-(5-арил-2-гидрокси-3-оксо-2,3-дигидро-2-фуранил)уксусной кислоты // Тез. докл. Международ. конф. по хим. гетероцикл. соед., посвящ. 90-лет. со дня рожд. проф. А.Н. Коста. М: МГУ. - 2005. - С. 200.

50. Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Новые методы синтеза тетрахинолинов // Тез. докл. Международ. конф. по хим. гетероцикл. соед., посвящ. 90-лет. со дня рожд. проф. А.Н. Коста. М: МГУ. - 2005. - С. 111.

51. Гончаров В.И., Сапрыкина Н.Г., Боровлев И.В., Аксенов А.В. Новые подходы к синтезу 3-(2-бензимидазолил) и 3-(2-перимидил) хинонолинов // Тез. докл. Международ. конф. по хим. гетероцикл. соед., посвящ. 90-лет. со дня рожд. проф. А.Н. Коста. М: МГУ. - 2005. - С. 147.

52. Ковалев Д.А., Антонова О.А., Гончаров В.И., Аксенов А.В. О взаимодействии продуктов димеризации солей 2,3'-бихинолиния с электрофильными реагентами // Тез. докл. Международ. конф. по хим. гетероцикл. соед., посвящ. 90-лет. со дня рожд. проф. А.Н. Коста. М: МГУ. - 2005. - С. 198.

53. Ляховненко А.С., Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Синтез производных 2,3'-бихинолина циклизацией 2-амино-в-(2-хинолил) стирола // Тезисы докладов международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста, М: МГУ. - 2005. - С. 230.

54. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н. Особенности взаимодействия 5-арил-2-ацилметилен-3(2H)-фуранонов с гидразидами карбоновых кислот // Интеграционные процессы в развитии химии, экологии, экономики и образования сегодня. Труды I Межвуз. науч.-практ. конф. Преподавателей вузов, учёных, специалистов, аспирантов, студентов. Нижний Новгород, Нижегородский филиал Московского гос. университета технологий и управления, 25-26 апреля 2006 г. Нижний Новгород: изд-во "Университетская книга". - 2006. - С. 93-97.

55. Аксенов А.В., Трифонов В.В., Гончаров В.И. Синтез производных 2,3'-бихинолина реакцией Вильсмайера // Азотсодержащие гетероциклы, под ред. Карцева В.Г. М: МБФНП. - 2006. - Т. 2. - С. 12-13.

56. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Козьминых Е.Н., Фирганг С.И. Простой метод получения оксо-алкилиден(оксоциклоалкил) хиноксапинонов // Азотсодержащие гетероциклы, под ред. Карцева В.Г., М: МБФНП. - 2006. - Т. 2. - С. 137-138.

57. Редько Т.С., Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Синтез производных 2,3'-бихинолина конденсацией анилидов с 2- винилхинолинами // Тезисы докладов международной конференции «Advanced Science in Organic Chemistry» Судак. - 2006. - С. 141.

58. Ковалев Д.А., Гончаров И.В., Аксенов А.В. Новые подходы к синтезу 3-(2-пиридил)хинолинов // Тез. докл. VIII международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология). Ростов-на-Дону. - 2006. - С. 76.

59. Редько Т.С., Трифонов В.В., Гончаров В.И., Аксенов А.В. Новый метод Синтеза 2,3'-бихинолинов из хинальдина // Фундаментальные и прикладные аспекты в исследованиях молодых ученых. Материалы Международной научной конференции. Астрахань 10-12 сентября 2006. Изд. Дом «Астраханский университет». - 2006. - С. 76.

60. Козьминых В.О., Гончаров В.И., Ноздрин И.Н., Козьминых Е.Н., Макаров А.Г., Щербаков Ю.В. Простой препаративный метод получения амидов ароилпировиноградных кислот и 1,6-диарилгексан-1,3,4,6-тетраонов // Труды V-й Международной науч.-практ. заочной конф. "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования". Тамбов, Тамбовский гос. университет им. Г.Р. Державина. 26 февраля 2007 г. - С. 111.

61. Козьминых Е.Н., Ноздрина В.И., Гончаров В.И., Кобзев Г.И., Свиридов А.П., Козьминых В.О. Направление нуклеофильной атаки и особенности протекания реакций 2-оксо- и 2-илиденпроизводных фуран-3(2H)-она с гидроксиламином, гидразинами и азинами // Труды V-й Международной науч.-практ. заочной конф. "Фундаментальные и прикладные исследования в системе образования". Тамбов, Тамбовский гос. университет им. Г.Р. Державина. 26 февраля 2007 г. - С. 111-112.

62. Kozminykh V.O., Berdinskiy V.L., Goncharov V.I., Mukovoz P.P., Kobzev G.I., Sviridov A.P., Kirillova E.A., Stscherbakov Y.V., Makarov A.G., Kurdakova S.V., Nozdrin I.N., Kozminykh E.N. Synthesis of three- and tetracarbonyl ligands for metallachelate/metallacryptand scaffolding of potential molecular magnets // Molecular and Biophysical Magnetoscience. Second Russian - Japanese Seminar, September, 11 - 14, 2007. Program and Proceedings. Orenburg State University, Hiroshima University. Orenburg. - 2007. - P. 27-35.

Гончаров Владимир Ильич

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Подписано в печать. 7.09.2007 г.

Формат 60х84 ¹/₁₆ . Бумага офсетная.

Гарнитура Times New Roman. Печать трафаретная.

Усл. печ. л. 1,17. Уч. изд. л. 1,01.

Заказ 806. Тираж 100 экз.

Отпечатано с оригинал-макета, предоставленного заказчиком.

Государственное учреждение здравоохранения

«Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи».