Окисление и галогенирование действием галогенов и галогенидов

18

71

На правах рукописи

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Окисление и галогенирование действием галогенов и галогенидов: экспериментальное и теоретическое исследование реакций, новые методы синтеза вицинальных ди- , поликарбонильных соединений и арилгалогенидов

Краснокутская Елена Александровна

Томск - 2007

Работа выполнена на кафедре органической химии и технологии

органического синтеза в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Томский политехнический университет»

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Виктор Дмитриевич Филимонов

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор, профессор кафедры ВМС и химии нефти Томского государственного

университета Анатолий Георгиевич Филимошкин

доктор химических наук, профессор, зав. кафедрой химии Государственного педагогического университета (г. Красноярск) Леонид Михайлович Горностаев

доктор химических наук, профессор, зав. кафедрой общей химии Алтайского государственного технического университета (г. Барнаул) Андрей Иванович Хлебников

Ведущая организация: Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева (г. Москва)

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент Гиндуллина Т.М.



Актуальность исследования определяется тем, что вицинальные поликарбонильные соединения и ароматические иодиды находят широкое применение в органическом синтезе, медицине и технике. Их используют как биологические активные препараты, медицинские диагностикумы, люминофоры, мономеры для термостабильных полимеров и др. Синтетические возможности этих соединений в получении различных классов органических субстратов трудно переоценить, поскольку зачастую они незаменимы при осуществлении важнейших превращений - формировании С-С-связей и гетероциклических систем. В то же время, среди огромного количества химических превращений алкенов, алкинов и особенно насыщенных углеводородов реакции их селективного окисления с формированием вицинальных ди- и поликарбонильных функций являются одними из наименее исследованных, а электрофильное иодирование аренов до сих пор во многом остается «проблемной» реакцией, поскольку отсутствуют однозначные объяснения известных трудностей этого процесса по сравнению с электрофильным хлорированием и бромированием. Более того, в электрофильном иодировании до сих пор практически не известны подходы и методы, отвечающие современным требованиям «Зеленой химии». В отличие от галогенирования использование галогенов и галогенидов как окислительных реагентов не столь распространено в органическом синтезе, поэтому разработка новых окислительных превращений с их использованием также представляется актуальным.

Диссертация выполнялась по программам, поддержанным проектами Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 96-03-033054 и № 00-03-32812а), программами Министерства образования и науки РФ (грант № 15134, программа «Развитие научного потенциала высшей школы»; грант № Э02-5.0-176); грантами Немецкой службы академических обменов (ДААД) (1993-1994г.г. и 1997г. Технический университет, Дрезден; 2005г. Университет Людвига-Максимилиана, Мюнхен), а также в рамках госбюджетной темы Томского политехнического университета (ЕЗН 5.29.06).

Цели работы: Создание на основе галогенов и галогенидов методов окисления алкенов, алкинов, насыщенных углеводородов до вицинальных ди- и поликарбонильных соединений, исследование механизмов этих процессов.

Разработка новых эффективных методов прямого и косвенного иодирования ароматических и гетероциклических соединений, впервые отвечающих требованиям «Зеленой химии».

Проведение комплекса неэмпирических квантово-химических исследований в высоких базисах для определения количественных параметров реакционной способности и механизмов электрофильного иодирования в сопоставлении с хлорированием.

Положения, выносимые на защиту:

1. Механизмы реакций окисления алкенов и алкинов под действием галогенов и галогенидов в ДМСО.

2. Новая реакция индуцированного окисления алкилбромидов действием ДМСО до ди- и поликарбонильных соединений, протекающая по принципу «домино».

3. Новый метод окисления алкилтрифторацетатов действием ДМСО до альдегидов и кетонов.

4. Новый метод окисления алкенов и вицинальных дибромидов до 1,2-дикетонов действием галогенов и галогенидов в серной кислоте.

5. Первый пример синтеза полимерного 1,2-дикетона.

6. Результаты квантово-химических исследований реакционной способности иодирующих реагентов и ароматических субстратов, а также механизмов реакций электрофильного иодирования в сравнении с хлорированием.

7. Новые подходы к иодированию аренов в отсутствие органических растворителей, впервые отвечающих требованиям «Зеленой химии». Синтез медицинского препарата «Йодантипирин» в отсутствие растворителя.

8. Новые эффективные методы синтеза арил- и гетероарилиодидов диазотированием аминов в апротонных слабокислотных средах и водных пастах.

9. Новый метод получения арилдиазонийтозилатов - соединений, обладающих повышенной устойчивостью, уникальным для диазониевых солей строением и перспективностью для органического синтеза.

Научная новизна работы

1. Установлен механизм реакций окисления алкенов и алкинов до дикарбонильных соединений под действием брома, иода и HBr в ДМСО. Показано, что основной маршрут окислительных трансформаций непредельных соединений реализуется через образование вицинальных дигалогенидов, которые либо медленно взаимодействуют с ДМСО с образованием карбонильных соединений, либо подвергаются побочному дегидрогалогенированию с образованием неактивных к дальнейшему окислению непредельных галогенидов.

2. Открыта реакция «индуцированного» окисления алкилгалогенидов под действием ДМСО до вицинальных ди- и трикарбонильных соединений и предложен подход к получению ранее неизвестных полимерных 1,2-дикетонов.

3. Обнаружено, что галогены и галогениды в серной кислоте окисляют стильбены и вицинальные дибромиды до 1,2-дикетонов.

4. С использованием неэмпирического метода DFT B3LYP/6-311G* впервые определено электронное и пространственное строение широкого ряда соединений со связями X-Hal (X = N, O, Cl; Hal = Cl, Br, I) в нейтральной и протонированной формах. Выявлено влияние строения этих соединений на количественные параметры электрофильной реакционной способности.

5. Показано, что благодаря термодинамически вероятным процессам образования I₃⁺ и обмена иода между реагентами X-I и растворителями, реакционная способность большинства иодирующих агентов должна определяться не единственной структурой, а набором существующих в растворах электрофильных иодирующих частиц.

6. Вычислены профили поверхностей потенциальных энергий электрофильного иодирования в сравнении с хлорированием. Согласно полученным результатам, основные отличия электрофильного иодирования от хлорирования заключаются в большей степени обратимости за счет вклада реакции протодеиодирования.

7. Дано альтернативное существующим объяснение механизма хлорирования полициклических конденсированных аренов (нафталин, антрацен, фенантрен) действием ICl, заключающееся в том, что эти реакции протекают через стадии присоединения-отщепления.

8. Впервые определена реакционная способность агентов электрофильного иодирования - I₂, ICl, N-иодсукцинимид, I₂/PhI(OAc)₂, I₂/AgNO₃ в отсутствие растворителей, установлены закономерности влияния структур на активность в этих реакциях. Показано, что скорости реакций и выходы продуктов иодирования в найденных условиях, как правило, превышают таковые сравнительно с традиционными процессами в органических растворителях.

9. В противоположность опубликованным данным показано, что тетраалкиламмоний дихлориодаты Alk₄N⁺ICl^- не являются активными иодирующими агентами аренов в отсутствие растворителя. В то же время найдено, что в серной кислоте они приобретают суперэлектрофильные свойства и способны легко иодировать дезактивированные арены.

10. Разработан принципиально новый, эффективный и экологически безопасный метод синтеза арилиодидов широкого ряда через реакции диазотирования-иодирования ароматических аминов в водных пастах.

11. Предложен одностадийный метод синтеза широкого ряда арилдиазоний тозилатов диазотированием аминов в присутствии толуолсульфокислоты. Впервые проведено комплексное структурное исследование данных солей методами ИК, ЯМР, DTA/TGA/DSC и рентгенокристаллографически. Показано, что данные соединения невзрывоопасны, устойчивы при хранении, обладают повышенной термической стабильностью, не свойственной обычным диазониевым солям, и необычными чертами строения. В то же время, данные соли проявляют повышенную реакционную способность в галогенировании и нитровании, что обуславливает их перспективность для широкого использования в органическом синтезе.

Практическая значимость

Предложены реагенты на основе галогенов и галогенидов для окисления алкенов, алкинов, насыщенных углеводородов, спиртов, сложных эфиров до карбонильных, вицинальных ди- и поликарбонильных соединений, представляющих важность в качестве биологически активных препаратов, мономеров и полупродуктов органического синтеза.

Ароматические и гетероциклические иодиды представляют большую практическую значимость как универсальные строительные блоки в органическом синтезе, а также уникальные медицинские препараты и диагностикумы. В работе предлагаются новые эффективные методы синтеза прямого и косвенного ароматического иодирования. Так, устойчивые, безопасные и дешевые алкиламмоний дихлориодаты Alk₄N⁺ICl^- в серной кислоте или присутствии Ag₂SO₄ являются удобными реагентами иодирования дезактивированных аренов и выступают альтернативой высокотоксичному и коррозионно опасному хлориду иода.

На основе реакции иодо-дебромирования разработан практичный метод получения полициклических арилиодидов, которые не могут быть получены методами прямого иодирования.

Для получения арилиодидов широкого ряда предлагается одностадийный эффективный метод диазотирования-иодирования аминов системой KI/NaNO₂/p-TsOH в ацетонитриле.

Разработаны препаративные методы получения арил- и гетероарилиодидов через реакции прямого электрофильного иодирования и диазотирования-иодирования в отсутствие органического растворителя, отвечающие требованиям «Зеленой химии». Предлагаемые методы могут явиться основой для создания дешевых и экологически безопасных технологий нового поколения. Разработан метод твердофазного синтеза медицинского препарата «Йодантипирин», полностью исключающий использование органических растворителей.

Результаты проведенных теоретических исследований механизмов реакций электрофильного иодирования и хлорирования, оценки реакционной способности реагентов и субстратов устанавливают возможности и ограничения препаративного иодирования и позволяют прогнозировать его результаты.

Апробация работы. Отдельные части работы докладывались и обсуждались на Всесоюзной конференции «Селективное окисление углеводородов и ресурсосбережение углеводородного сырья» (Харьков, 1991г.); Всесоюзном совещании «Механизмы реакций нуклеофильного замещения и присоединения» (Донецк, 1991г.); VII Международном совещании по хим. реактивам (Уфа- Москва, 1994г.); I-ой научно-технической конференции «Фаберовские чтения-96» (Ярославль, 1996г.); Семинаре РФФИ «Каталитические процессы, катализаторы и инновации» (Томск, 1998г.); II-V Российско-Корейских международных симпозиумах по науке и технологии «KORUS» (Томск, 1998г.; Ульсан, Южная Корея, 2000г., 2003г.; Новосибирск, 2001г.); Международной конференции «Органический синтез и комбинаторная химия» (Москва, Звенигород, 1999г.); II, III Всероссийской научной конференции «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2002г., 2004г.); I Международной конференции «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2006г.); XIth International Congress of Quantun Сhemistry (Bonn, Germany, 2003); IV Международном симпозиуме по органическому синтезу (Москва-Углич, 2003г.); Inernational Conf. “Modelling and Understanding in Theoretical Chemistry” (Lucca, Italy, 2004); Международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006); Eighth Tetrahedron Symposium “Challenges in Organic Chemistry” (Berlin, Germany, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 статей, 9 докладов, тезисы 13 докладов, получен 1 патент.

Объем и структура работы. Работа изложена на 280 страницах, содержит 13 рисунков и 53 таблицы. Состоит из введения, 5 глав, выводов и списка литературы из 489 наименований. Первая глава диссертации посвящена литературному обзору о современных методах и реагентах окисления непредельных соединений до 1,2-дикетонов, а также методах окислительного иодироавния аренов и ароматических гетероциклов.



2. Окисление и галогенирование непредельных соединений под действием галогенов и галогенидов в ДМСО

В начале 90-годов в нашей лаборатории было показано, что HBr, Br₂ и I₂ в ДМСО окисляют некоторые алкены и алкины до 1,2-дикетонов - ценных продуктов органического синтеза [Филимонов В.Д. и др. Усп. хим., 1998]. Целью данной части работы является:

- расширение препаративных возможностей указанных реагентов;

- установление механизмов и основных закономерностей реакций окисления алкенов и алкинов до 1,2-дикарбонильных соединений под действием галогенсодержащих агентов;

- разработка новых окислительных реагентов;

- исследование принципиально новых путей синтеза вицинальных дикарбонильных соединений окислением предельных соединений.

Для решения поставленной задачи проводилась оценка влияний строения субстратов и реагентов на активность, определение промежуточных продуктов реакций (методы ВЭЖХ, ГХ-МС и ЯМР-спектроскопии), проведение кинетического анализа с привлечением данных по кинетическим изотопным эффектам.

2.1 Определение основных закономерностей реакций окисления алкенов и алкинов до 1,2-дикарбонильных соединений под действием HBr/ДМСО

Известно, что HBr/ДМСО способен окислять стильбен (1) и ряд других интернальных алкенов до 1,2-дикетонов при 115°С с высоким выходом [М.С. Юсубов и др. Изв. Акад. Наук СССР, Сер. Хим. , 1991, 868]

Мы установили, что система HBr/ДМСО эффективно окисляет и терминальный алкен - стирол (2) до фенилглиоксаля (3), однако при 115°С наблюдается образование многочисленных побочных продуктов. Лишь снижение температуры до 80°С за более длительное время позволило получить фенилглиоксаль с препаративным выходом 89%.

Анализ состава реакционной массы окисления алкенов (1, 2) действием HBr/ДМСО в зависимости от времени показывает качественно сходную картину - основными и быстро возникающими промежуточными продуктами в обоих случаях являются соответствующие вицинальные дибромиды PhCHBrCHBrPh и PhCHBrCH₂Br, последующее взаимодействие которых с ДМСО и приводит к целевым дикетонам. Кроме того, в начальные моменты зафиксированы следовые количества соответствующих бромгидринов, и кетонов (PhCHBrCHOHPh, PhCHOHCH₂Br, PhCOCH₂Ph, PhCOMe), а также 4-фенил-1,3-диоксолана, которые превращаются в дикарбонильные продукты. Стабильными побочными продуктами окисления оказываются непредельные бромиды PhCBr=CHPh и PhCH=CHBr; эти соединения накапливаются в реакционной массе в количествах (18-21%) и практически не превращаются в продукты.

Бром в ДМСО также окисляет стирол и стильбен, однако при этом возрастает доля побочных процессов, связанных с разложением ДМСО до формальдегида, что снижает выходы дикетонов до 54-60%.

Для терминальных и интернальных алкинов (4а, 5) система HBr/ДМСО показала существенно меньшую окислительную активность - выходы дикарбонильных соединений относительно низки, а главными продуктами оказались соответствующие (E)- и (Z)-изомеры непредельных дибромидов PhCBr=CBrPh и PhCBr=CHBr, инертные к дальнейшему окислению

Известно, что ДМСО с одной стороны является окислителем бромидов и иодидов до свободных галогенов, а с другой - окислителем алкилгалогенидов до карбонильных соединений (реакция Корнблюма). Кроме того, известен пример участия ДМСО как нуклеофила в реакциях сопряженного галогенирования некоторых алкенов. На этих основаниях главный маршрут окисления алкенов действием HBr в ДМСО может быть представлен схемой 1.1.

Me₂SO + HBr > Me₂S + Br₂ + H₂O

Схема 2.1

Очевидно, что быстрой стадией в описываемых окислительных реакциях является электрофильное бромирование или сопряженное бромирование, что экспериментально показано накоплением дибромидов в реакционных массах. В таком случае, медленной стадией изученных реакций является образование диметилсульфоксониевых солей по пути нуклеофильного замещения промежуточных вицинальных дибромидов, либо распад этих солей с формированием карбонильной группы, т.е. собственно стадия окисления.

Мы определили кинетические параметры окисления стильбена (1) в системах HBr/ДМСО и Br₂/ДМСО в условиях реакций псевдопервого порядка. Кинетические результаты показали десятикратное ускорение реакции окисления под действием HBr/ДМСО сравнительно с бромом в ДМСО. Этот факт согласуется с препаративными результатами и объясняется, прежде всего, известной реакцией частичного разложения ДМСО высокими концентрациями брома до формальдегида в жестких условиях, а также различным составом среды (безводная среда при использовании Br₂ и водная для HBr). Выделяющийся в ходе окисления формальдегид расходуется на образование 4-фенил-1,3-диоксолана.

Вычисленное значение энтропии активации окисления стильбена HBr/ДМСО имеет большую отрицательную величину (-274 Дж/моль?К), указывая на бимолекулярный характер процесса, однако не позволяет сделать выбор в пользу одной из двух лимитирующих стадий реакции (схема 2.1) - образования, либо распада диметилсульфоксониевой соли, поскольку отрицательные величины ?S^# характерны и для реакций нуклеофильного замещения S_N2, и реакций элиминирования.

С целью выбора определения лимитирующей стадии мы вычислили константу скорости окисления E-d₂-стильбена системой HBr/ДМСО при 90⁰С.

В случае лимитирующего распада сульфоксониевой соли должен был наблюдаться кинетический изотопный эффект близкий к 7 (k_H/k_D ~ 7). Однако скорости реакций окисления обоих аналогов стильбена оказались практически идентичными, что доказывает медленное образования сульфоксониевой соли по пути нуклеофильного замещения.

Приведенные данные о механизме окисления алкенов HBr/ДМСО хорошо объясняют и результаты действия этой окислительной системы на алкины, где основными продуктами оказываются непредельные вицинальные дибромиды: нуклеофильное замещение брома в непредельных бромидах является существенно более медленным процессом, чем в предельных. Та же причина приводит и к накоплению непредельных бромидов PhCBr=CHPh и PhCH=CHBr в продуктах окисления алкенов.

2.1.1 Системы HBr/ДМСО и Br₂/ДМСО как окислительные и бромирующие агенты

Поскольку первой стадией окисления алкенов и алкинов действием HBr/ДМСО является образование электрофильного брома, представляется важным оценить возможности конкурирующего ароматического бромирования. С этой целью мы впервые исследовали действие системы HBr/ДМСО на активированные к электрофильному замещению ароматические соединения.

На примере производных карбазола - Е-3-(2-фенилэтенил)карбазола (7) и его 9-метилпроизводного (8) показано, что происходит как окисление двойной связи, так и бромирование кольца. Так, соединение 8 под действием HBr/ДМСО при 60-65°С (48 ч) превращается в бромированный дикетон 8а (выход 52%). Состав продуктов реакции карбазола 7 сильно зависит от температуры: при 60-65°С (36 ч) образуется смесь веществ (7а,б) (~50:50), при 80°С (36 ч) с выходом 47% выделено индивидуальное соединение 7б, а при 120°С - вновь образуется сложная смесь, одним из компонентов которой является дикарбазолилметан (7в), образование которого легко объясняется взаимодействием соединения 7б с CH₂O, генерируемым из ДМСО в условиях реакции.

Селективное бромирующее действие система HBr/ДМСО проявила по отношению к карбазолу (9), его N-метилпроизводному (10) и нафталину (11) (табл. 1.1). Однако в случае антрацена (12) и аценафтена (13) наряду с бромпроизводными наблюдалось образование продуктов окисления - соответствующих хинонов.

Таким образом, HBr в ДМСО является бромирующим агентом для субстратов не склонных к окислению (карбазол, нафталин). В то же время субстраты, имеющие окисляемые фрагменты, подвергаются как бромированию, так и окислению (антрацен, стирилкарбазолы, аценафтен).

Таблица 2.1

Действие системы HBr/ДМСО на активированные ароматические соединения

Субстрат	Время, ч	Т°С	Продукт, %
Карбазол (9)	10	80	3,6-дибромкарбазол (9а), 70
9-Метилкарбазол (10)	4.5	120	3,6-дибром-9-метилкарбазол (10а), 79
Нафталин (11)	7.5	80	1-Бромнафталин (11а), 68
Антрацен (12)	9.5	85	9-бромантрацен (12а), 41 Антрахинон (12б), 10
Аценафтен (13)	6	80	5-Бромаценафтен (13а), 58 Аценафтенхинон (13б), 14

2.2 Окислительная и иодирующая активность системы I₂/ДМСО

Мы впервые показали, что раствор I₂ в ДМСО является универсальным реагентом для превращения кратных связей алкенов и алкинов до 1,2-дикетонов. При этом наибольшая окислительная активность I₂/ДМСО в противоположность системе HBr/ДМСО и Br₂/ДМСО проявилась по отношению к диарилацетиленам (2а-к). Так толан (4а) при 115°С (т. е. в условиях окисления с помощью HBr/ДМСО) превращается в бензил (6) за 45 часов, а стильбен (1) - за 175 часов. При повышении температуры до 155°С толан (4а) окисляется практически с количественным выходом в течение 1 часа, в то время как стильбен (1) в этих же условиях превращается за 10 часов с выходом дикетона (6а) 85%. В случае обоих видов субстратов электронодонорные заместители ускоряют, а электроноакцепторные замедляют реакцию.

где, R = H (а), Me (б), ОН (в), MeO (г), Cl (д)

R=R¹=H (a); R=Me, R¹=H (б); R=OH, R¹=H (в); R=OMe, R¹=H (г);

R=Cl, R¹=H (д); R=CHO, R¹=H (e); R=NO₂, R¹=H (ж);

R=R¹=Me (з); R=R¹=MeO (и); R=R¹=Cl (к)

Иод в ДМСО был использован нами впервые для окисления диинов (14а-з) с различным центральным арильным фрагментом с целью синтеза ароматических бис-1,2-дикетонов (15а-з), являющихся ценными мономерами для получения полифенилхиноксалинов.

где Ar =:

Окисление диинов (14а-з) протекает с высокими выходами. При этом наблюдается сильное замедление скорости окисления при наличии в структуре субстрата электроноакцепторных группировок. Помимо окисления тройных связей диина (14з) I₂/ДМСО окисляет также метиленовую группу флуоренонового ядра с образованием в качестве основного продукта бисдикетонового производного флуоренона (15ж).

Большая активность I₂/ДМСО по отношению к ацетиленам, хорошо объяснима с позиций рассмотренных выше окислительных трансформаций кратных связей. При взаимодействии алкенов с I₂/ДМСО первой и относительно быстрой стадией должно быть электрофильное иодирование. Однако этот процесс обратим и в результате концентрация промежуточного дииодида RCHICHIR будет существенно ниже концентрации соответствующего дибромида. Это является причиной общего замедления реакции окисления алкенов под действием I₂/ДМСО сравнительно с системами HBr(Br₂)/ДМСО.

С другой стороны, реакция I₂/ДМСО с алкинами также первоначально приводит к образованию непредельных дииодидов RCHI=CHIR, однако известно, этот процесс практически необратим, а нуклеофильное замещение атома иода проходит намного быстрее замещения брома. Распад промежуточно образующихся непредельных диметилсульфоксониевых солей PhC(OS⁺Me₂)=CXPh, т.е. собственно стадия окисления, может проходить по двум направлениям с участием ДМСО (путь А) или воды, присутствующей в ДМСО (путь В) (схема 1.2).

Косвенным доводом в пользу пути (А) может служить тот факт, что не наблюдается различий в скорости и результате окисления толана иодом в товарном и специально осушенном ДМСО, т.е. не наблюдается влияния количеств воды на ход реакции.



Схема 2.2

Терминальные непредельные соединения (стирол и фенилацетилен) под действием I₂/ДМСО при температуре 150°С образуют фенилглиоксаль, однако последний распадается, образуя сложную смесь продуктов, в которой в качестве главных компонентов индентифицированы и выделены бензойная кислота (57-65%) и 2-метилсульфанил-1,4-дифенил-2-бутен-1,4-дион (16) (10%):

(16)

Образование бензойной кислоты, представляется ожидаемым с учетом высокой лабильности фенилглиоксаля к окислительным процессам, а образование продукта 16 дает дополнительную информацию о механизме окисления кратных связей действием I₂/ДМСО. Соединение 16 недавно было получено окислением ацетофенона иодом в ДМСО в присутствии CuO. Ключевой стадией этой реакции является образование PhCOCH₂I, при взаимодействии которого с Me₂S (продуктом разложения ДМСО) образуется аддукт PhC(O)CH₂SMe₂⁺I^-, реагирующий далее с фенилглиоксалем. Эти данные позволяют детализировать маршруты реакции иода в ДМСО с непредельными соединениями (схема 1.3). К сожалению, это интересное превращение фенилглиоксаля подавляется более быстрым окислением до бензойной кислоты. Снижение температуры реакции резко замедляло весь процесс. Так при 120°С в течение 6 часов фенилацетилен (4) превращался с низкой конверсией до фенилглиоксаля с выходом 20% (метод ВЭЖХ), а при 80°С окисление вовсе не шло. Стирол при пониженных температурах был инертен.

2.3 Окисление спиртов и сложных эфиров с участием диметилсульфоксида как О-нуклеофила

ДМСО - давно известный окислитель спиртов (окисление по Пфицнеру-Моффиту и др. методы). В этих процессах окислителем выступает не сам ДМСО, а его активированная различными электрофилами форма Me₂S⁺O-E. В то же время известно, что ДМСО является сильным О-нуклеофилом. Учитывая это, мы исследовали возможности окисления спиртов и сложных эфиров действием ДМСО без использования посторонних электрофилов. На примере бензгидрола и его ацетата установлено, что нагревание в ДМСО, не приводит, как и следовало ожидать, к окислению. Однако в случае хорошей уходящей группы (трифторацетат бензгидрола) окисление проходит достаточно эффективно, а добавки NaHCO₃ ускоряют реакцию. Оказалось, что реакция носит общий характер, и на ее основе разработан простой метод окисления трифторацетатов (17-23) до кетонов и альдегидов нагреванием в ДМСО в присутствии NaHCO₃ при 100-150⁰С

R¹R²CHOCOCF₃ + DMSO/NaHCO₃ R¹R²C=O (42-88%)

(17-23)

R¹=R²=Ph (17), R¹=Ph, R²=H (18); R¹=Ph, R²=Et (19); R¹=Ph, R²=C₆H₁₁ (20)

R¹=Ph, R²=Ме (21); R¹=4-OMe-C₆H₄, R²=Me (22); 2-инданол (23)

Этот метод окисления с использованием ДМСО существенно проще известных, которые требуют осушенного ДМСО и специальных условий.

Мы нашли, также и альтернативный путь использования ДМСО в окислении спиртов в кислотных средах - оказалось, что система KBr/H₂SO₄/ДМСО эффективно окисляет спирты (17,18,21,24,25) до соответствующих карбонильных соединений:

R¹R²CHOH + KBr/H₂SO₄/ Me₂SO R¹R²C=O (45-76%)

(17,18,21,24,25)

R¹=R²=Ph (17); R¹=Ph, R²=H (18); R¹=Ph, R²=Me (21); R¹=Ph, R²=COPh (24); R¹=Bn, R²=Ph (25):

В данном случае окисление проходит через промежуточное образование алкилбромидов.

2.4 Новая реакция окисления алкилбромидов ДМСО до 1,2-ди- и вицинальных поликетонов, основанная на «принципе домино»

В ходе выяснения причин того необычного обстоятельства, что при окислении алкенов системой HBr/ДМСО фиксируются промежуточные дибромиды, но не продукты гидробромирования С=С связей мы обнаружили, что 1-бром-1-фенилэтан (26) окисляется ДМСО при 80°С (21ч) до фенилглиоксаля (87%). При этом ожидаемый ацетофенон фиксируется лишь в следовых количествах как интермедиат.



Таким образом, было обнаружено необычное превращение монобромалканов, когда окисление C-Br связи, индуцирует окисление соседней метильной группы. Подобный тип реакций соответствует «принципу домино»: трансформация одной группы вызывает последовательные изменения соседних группировок молекулы. В целом, реакция включает следующие стадии:

RCHBr-CH₂R' + ДМСО RCOCH₂R' + HBr HBr + Me₂SO > Br₂ + Me₂S + H₂O

RCOCH₂R' + Br₂ RCOCHBrR' + HBr

RCOCHBrR' + ДМСО RCOCOR' + HBr

Встает принципиальный вопрос, насколько «далеко» по углеродной цепи может распространиться это индуцированное окисление? Оказалось, что реакция носит общий характер: 1-бромаценафтен (27), PhCHBrCH₂CH₂Ph (28), 2-броминдан (29) и PhCHBrCH₂CH₂CH₂Ph (30) при нагревании в ДМСО (100-120°С) легко образуют аценафтенхинон (13б) (76%), 1,3-дифенилпропантрион (31) (59%) и нингидрин (32) (65%). Окисление бромида (30) шло более сложно, частично с расщеплением С-С-связи, тетракетон Ph(CO)₄Ph (33) был зафиксирован в смеси в количестве лишь 20%. Таким образом, индуцированное окисление может быть с успехом распространено, по крайней мере, на три метиленовые группы.

Разработанный метод был применен для «индуцированного» окисления сополимеров CO с этиленом (-CH₂CH₂CO-)n (34) и пропиленом (-CH(Me)-CH₂CO-)n (35), полученных в лаборатории профессора Г.П. Белова в Институте проблем химической физики РАН, г. Черноголовка.

Сополимер (34) представлялся идеальным соединением для отработки подходов к синтезу во многом «загадочных» поликарбонов (-CO-)_n через стадии бромирования-окисления с индуцированным содействием. Однако чрезвычайно низкая растворимость полимера (34) во многих растворителях не дала возможности осуществить даже первую стадию бромирования.

Более успешным было превращение сополимера (35) под действием HBr/ДМСО. Однако и здесь провести бромирование и окисление в одну стадию не удалось из-за низкой растворимости промежуточного полибромкетона (36) в ДМСО. Однако выделенный и очищенный полимер (36) с высоким выходом окислялся в смеси ДМСО-ДМФА до стабильного поликетона (37), который является первым примером вицинальных дикетонов полимерного строения.

2.5 Окисление алкенов и вицинальных дибромидов под действием галогенов и галогенидов в присутствии H₂SO₄

Впервые найдено, что стильбен (1) и его производные, в смеси серной и уксусной кислот в присутствии 0.5-2.0 эквивалентов Br₂, I₂, HBr, NaBr или KI образуют соответствующие 1,2-дикетоны. При этом наибольшую эффективность показали Br₂ и NaBr.

где, R = H (а), Me (б), MeO (г), Cl (д), NO₂ (е)

ХY = I₂, Br₂, HBr, NaBr, KI

На скорость реакции заметное влияние оказывают заместители в кольце - электронодонорные ускоряют, электроноакцепторные - замедляют. Реакция проходит через промежуточное бромирование С=С связей. Оказалось, что предварительно полученные известными методами дибромиды действительно окисляются при нагревании в смеси H₂SO₄/AcOH и отсутствии посторонних галогенов или галогенидов до соответствующих бензилов.

где, R = H, Me, MeO, Cl, NO₂

Как и при окислении стильбенов, донорные заместители повышают скорость окисления, а электроноакцепторные - сильно снижают. В случае нитропроизводного R=NO₂ наблюдается дебромирование с образованием нитростильбена (18-20%). Возможно, что окисление дибромидов в данных условиях проходит под действием выделяющегося SO₂ по пути, сходному с известным механизмом окисления PhCHBrCHBrPh до бензила диоксидом теллура. Мы зафиксировали образование SO₂ и показали, что PhCHBrCHBrPh легко окисляется до бензила в реакционных системах, заведомо генерирующих диоксид серы. Таким образом, разработанный нами метод окисления алкенов и вицинальных дибромидов до 1,2-дикетонов в серной кислоте является эффективным и наиболее дешевым из известных.



3. Теоретическое изучение реакций электрофильного иодирования ароматических углеводородов

Как уже отмечалось, ароматические и гетероциклические иодиды представляют особый интерес для органического синтеза и имеют широкое самостоятельное значение. Однако до сих пор отсутствуют четкие и систематизированные данные как о природе иодирующих агентов (структура, реакционная способность), так и о закономерностях самой реакции электрофильного иодирования. Выяснение этих вопросов позволило бы не только прогнозировать результаты иодрования, но и обеспечило бы условия для разработки новых, эффективных методов и реагентов.

В данной части работы мы впервые провели комплекс теоретических исследований строения и реакционной способности иодирующих агентов, определили основные термодинамические характеристики электрофильного иодирования аренов в сопоставлении с хлорированием и построили энергетические профили реакций. В качестве метода исследований использовали квантово-химические расчеты (DFT) гибридным методом функционала плотности B3LYP с применением натуральных орбиталей связи (NBO). Для «легких» атомов использовали полноэлектронный базисный набор 6-311G*, а для атома иода применяли релятивистский потенциал, включающий 46 остовных электронов и 6-311G* (10s9p5d) базисный набор для валентных электронов (Glukhovtsev M.N. et al, 1995). Расчеты проводили как для газовой фазы, так и в растворителях в рамках модели PCM.

В качестве объектов выбраны: ICl, HOI, MeOI, CH₃COOI, CF₃COOI, CF₃SO₂OI, HOSO₂OI, N-иодсукцинимид (NIS), тетраиодгликолурил (TIG), 1,3-диод-5,5-диметилгидантоин (DIH) и N-иодсахарин (NISAC), а также для сравнения соответствующие бром- и хлорпроизводные - HOBr, HOCl, N-бромсукцинимид (NBS) и N-хлорсукцинимид (NCS). Определены заряды на атомах иода и гетероатома, длины связей гетероатом-I, индекс Виберга (W_I-X), а также энергии низших свободных орбиталей (E_НСМО, эВ) и степень их локализации на атомах. Согласно полученным данным дефицит электронной плотности на атоме иода растет в следующем ряду: I-Cl (0.178) < CH₃OI (0.235) < HOI (0.259) < TIG (0.255) < NIS (0.273) < CH₃COOI (0.283) < DIH (0.268, 0.289) < CF₃COOI (0.341) < NISAC (0.343) < HOSO₂OI (0.376) < CF₃SO₂OI (0.400). В этом же ряду увеличивается степень поляризации связи X-I и уменьшается индекс Виберга.

Среди стабильных, существующих в свободной форме иодирующих реагентов, согласно проведенным расчетам, наибольший электрофильный характер имеет NISAC. Известно, что активность иодирующих агентов повышается в кислотных средах. Причиной этого может являться то, что протонирование как повышает электрофильный характер иодирующих реагентов, так и способствует переносу электрофильного иода в раствор. Согласно нашим расчетам дефицит электронной плотности на атоме иода протонированных форм соединений RXI возрастает в следующем ряду: TIG-H⁺ (0.420) ~ DIH-Н⁺ (0.419, 0.433) < NIS-H⁺ (0.444) < NISAC-H⁺ (0.484) < ICl⁺H (0.499) < CH₃CO⁺HOI (0.537) < CF₃CO⁺HOI (0.584) < IOSO₂OH₂⁺ (0.590) < CH₃OH⁺I (0.600) ~ CF₃SO₂⁺HOI (0.603) < H₂O⁺I (0.668).

Вычисленные значения заселенностей НСМО (С²) показывают, что для всех изученных соединений R-X-I эта орбиталь локализована, главным образом, на атомах иода, подтверждая тем самым его электрофильный характер. Протонирование приводит к заметному снижению энергий НСМО и еще большему возрастанию электрофильности иода. Исключениями выступают соединения со связями N-I, протонирование которых почти не изменяет вклад атомных орбиталей иода в НСМО, а потому TIG-H⁺, DIH-Н⁺, NIS-H⁺, NISAC-H⁺ оказываются согласно расчетам менее электрофильными в кислотных средах, чем протонированные соединения со связями Cl-I и O-I. Уменьшению энергий НСМО отвечает возрастание дефицита заряда на атомах иода, как в нейтральных RX-I, так и протонированных формах, и между вычисленными величинами q(I) и энергиями НСМО имеет место приближенная линейная зависимость.

Мы впервые количественно определили влияние структуры исследуемых соединений на энтальпии и свободные энергии гомолитического и гетеролитического разрывов связи X-I в нейтральной и протонированной формах в сравнении с родственными соединениями со связями X-Cl и X-Br (уравнения 1-3). Для катионов галогенов Hlg⁺ принимали их триплетные состояния как наиболее устойчивых.

Hlg = Cl, Br, I

Энергии гомолитического разрыва связей X-Hlg (30-60 ккал/мол) оказываются почти на порядок ниже гетеролитического. Согласно расчетам прочности связей N-I изученных N-иодимидов возрастают в следующем ряду TIG < DIH < NISAC? < ??NIS. Сопоставление же расчетных данных для структурно родственных иод-, бром- и хлорпроизводных приводит к следующему ряду электрофильной активности соединений RXHlg (X=O, N): Cl < Br < I, что выглядит на первый взгляд, достаточно нетрадиционно и противоположно ряду возрастания электрофильности галогенов. Однако найденная закономерность становится очевидной, если иметь в виду, что поляризация связей гетероатом-галоген X^д--Hlg ^д+ в ряду изученных соединений RXHlg (X=O, N) должна возрастать в порядке Cl < Br < I за счет большей электроотрицательности атомов O и N в сравнении с галогенами. Часто постулируемая большая электрофильная активность гипохлоритов и гипобромитов по сравнению с иодсодержащими аналогами по полученным данным объясняется не собственной электрофильностью, но молекулярными хлором и бромом, выделяющимися при гомолизе связей X-Cl и X-Br. Протонирование изученных агентов приводит к резкому снижению энергий гетеролиза связей X-Hlg, однако и в этом случае энергии гомолиза остаются более низкими. Исключениями выступают протонированные формы IOH₂⁺, CF₃C(OH⁺)OI и особенно ClHI⁺, для которых гетеролитическая диссоциация становится более вероятной. На основании расчета термодинамических функций мы показали, что в нейтральных средах реагенты RX-I не могут быть источником I⁺, а потому сами являются истинными иодирующими реагентами. Однако полученные результаты предсказывают возможность еще одного конкурирующего маршрута иодирования с участием трииодид-катиона I₃⁺ по следующим реакциям:

?G_s = 32 - 80 ккал/моль ?G_s = -26 - (14) ккал/моль

Оказалось, что существование этого иона наиболее предпочтительно в тригональной форме и синглетном состоянии. Вычисленные термодинамические характеристики реакций образования иона I₃⁺ показывают явную термодинамическую выгодность его образования и существенно более высокую долю распада протонированных форм RXIH⁺ до I₃⁺, нежели до монокатиона I⁺ в кислотных средах, или радикала иода при гомолизе связей X-I. Более того, для протонированного хлорида иода ClH⁺I расчеты предсказывают практически полный распад до I₃⁺ в присутствии иода. Таким образом, согласно расчетам, истинными электрофильными реагентами иодирования в кислотных средах являются протонированные формы RXIH⁺ и I₃⁺, соотношение которых должно зависеть от концентрации реагента и природы используемого растворителя.

Сопоставление значений в растворителях с газовой фазой показывает, что за счет высоких энергий сольватации ионных частиц примерно в двукратной степени падают энергии гетеролитического разрыва связей X-Hlg, оставаясь, тем не менее, значительно более высокими, чем для гомолитической диссоциации. Изменение полярности среды относительно слабо влияет на энергии диссоциации связей X-Hlg протонированных субстратов RX(H⁺)I.

Для понимания природы реакций иодирования в гидроксилсодержащих растворителях необходимо ответить на принципиальный вопрос - происходит ли перенос иода к субстратам непосредственно от реагентов, или реагенты служат лишь источниками активного иода, переходящего в раствор? Мы впервые рассчитали величины изменения свободной энергии переноса иода от ICl, NIS, NISAC, NBS и NCS к таким соединениям как H₂O, MeOH, H₂SO₄ в газовой фазе и в растворе метанола и CH₂Cl₂. Показано, что ICl в отличие от N-галоидимидов практически не передает иод в растворы с образованием активных частиц гипогалогенитного типа и должен выступать как «истинный» иодирующий агент. В то же время для NIS и особенно NISAC расчеты предсказывают значительную долю переноса иода.

Таким образом, благодаря термодинамически вероятным процессам образования трииодкатиона I₃⁺ и иодного обмена реагентов X-I с гидроксилсодержащими растворителями, реакционная способность большинства иодирующих агентов должна определяться не единственной структурой, а набором существующих в растворах электрофильных иодирующих частиц, соотношение которых должно зависеть от концентрации реагента, природы используемого растворителя и субстрата.

С целью количественного описания механизма ароматического иодирования, факторов реакционной способности субстратов, реагентов, и профилей поверхностей свободной энергии мы определили характеристики всех стационарных и переходных состояний реакций иодирования бензола в газовой фазе и в растворе метанола. Поскольку ароматическое хлорирование и иодирование являются двумя граничными случаями, проведено сопоставительное исследование обоих процессов. В качестве субстратов выбраны бензол и его монозамещенные производные, а в качестве иодирующих реагентов - указанные выше соединения со связями I-X и их протонированные формы, монокатион иода I⁺, и триоид-катион I₃⁺. Для сравнения рассматривалось хлорирование тех же субстратов молекулярным хлором и триплетным катионом Cl⁺ (уравнения 4, 5)

R = H, Me, t-Bu, OH, NH₂, NO₂

X-Y = Cl₂, ClI, HOI, MeOI, CH₃COOI, CF₃COOI, CF₃SO₂OI, HOSO₂OI,

(NIS), NISAC, I⁺, I₃⁺.

Впервые теоретически определено влияние строения субстратов (C₆H₅R), реагентов (XY, XYH⁺) и полярности среды на термодинамику иодирования и хлорирования. Согласно полученным данным иодирование бензола термодинамически возможно всеми электронейтральными реагентами, но протонирование реагентов снижает константы равновесия вплоть до того, что иодирование действием IClH⁺ в неполярной среде становится термодинамически невыгодным (?G +5.88 ккал/моль). Возрастание полярности среды для всех реагентов несколько сдвигает равновесия вправо (?G_МеОН -3.65 ч -48 ккал/моль).

Обращает на себя внимание явная термодинамическая невыгодность непосредственного иодирования бензола действием I₃⁺ в газовой фазе и в растворе (?H 18.96, ?G 19.47, ?G_МеОН 14.57 ккал/моль), тогда как генерирование I₃⁺ оказывается термодинамически, как сказано выше, весьма выгодным. Причиной этого является образование в результате прямого иодирования чрезвычайно нестабильной частицы I₂H⁺. Однако, в присутствии более сильного акцептора протона, чем иод, например, метанола процесс оказывается вполне термодинамически осуществимым в неполярной и особенно полярной средах:

?H= -11.61; ?G= -9.37; ?G_МеОН= -55.17 ккал/моль

Иодирование в присутствии даже более слабого акцептора протона - серной кислоты показывает осуществимость реакции в полярных средах



?H= 2.20; ?G= 4.51; ?G_МеОН= -19.61 ккал/моль

Расчеты термодинамических параметров хлорирования и иодирования бензолов действием ICl и Cl₂ показали большую экзотермичность последних (примерно на 25 ккал/моль). Природа субстратов влияет на вычисленные термохимические параметры галогенирования в целом нерегулярным и малым образом, т.е. термохимические параметры реакций не коррелируют прямо с донорными и акцепторными свойствами заместителей R. В то же время, между величинами ?H хлорирования и иодирования бензолов имеет место приближенная линейная корреляция (r= 0.980; с 0.6), показывающая отсутствие явных специфических отличий между двумя реакциями галогенирования в газовой фазе. Однако влияние сольватационных факторов на термодинамику хлорирования и иодирования проявляется существенно различным образом, о чем говорит отсутствие связи между величинами ?G_МеОН для двух реакций галогенирования. Единая зависимость между электрофильностью изученных реагентов и теплотами реакций (?H, ?G,? ?G_МеОН) иодирования бензола отсутствует. В то же время в ограниченном ряду реагентов гипоиодитного типа X-O-I теплоты реакций иодирования закономерно возрастают с повышением их электрофильного характера, равно как и силы соответствующей кислоты X-OH.

Расчеты показывают, что в целом галогенирование протекает через следующие, ожидаемые для реакций S_E стадии (уравнение 8):

Однако при взаимодействии изученных аренов с такими заряженными электрофилами, как I⁺, IOH₂⁺ и Cl⁺, первой стационарной точкой оказываются соответствующие р -комплексы, в то время как незаряженные реагенты I₂, Cl₂, ICl, HOI, MeOI, CF₃COOI, NIS и I₃⁺ способны давать р-комплексы.

Полученные в результате расчетов структуры р -комплексов бензола разделяются на два класса - I₂, Cl₂, ICl, CF₃COOI, NIS и I₃⁺, координируя преимущественно с одним атомом углерода бензольного ядра (рис. 3.1а), а гипоидиты IOH и IOMe координируют с двумя соседними С-атомами (рис. 3.1б). При этом прочности комплексов второго типа ниже, чем первого.

Рис. 3.1 Схематические структуры р- комплексов бензола с I₂, Cl₂,ICl, CF₃COOI, NIS, I₃⁺ (а) IOH и IOMe (б) (а) (б)

Показано, что ориентирующие эффекты заместителей в ряду бензолов при их взаимодействии с ICl проявляются уже на стадии образования р -комплексов. Так, получающиеся в результате оптимизации структуры предсказывают, что наиболее стабильные комплексы образуются при координации ICl в орто- и пара-положения анилина и фенола и - в мета-позицию нитробензола. Это служит важным аргументом в пользу представлений о том, что р-комплексы являются истинными интермедиатами галогенирования, т.е. лежат на маршруте реакции. В общем ряду изученных р-комплексов наблюдается закономерное возрастание их прочности с увеличением электронодонорных свойств ароматических субстратов, и для комплексов с пара- и мета-координацией имеет место удовлетворительная линейная корреляция величин ?H^compl с у _p,m-константами заместителей (r=0.984). В согласии с теорией донорно-акцепторных взаимодействий прочности изученных комплексов возрастают с падением энергий низших вакантных молекулярных орбиталей (НВМО) акцепторов и имеет место хорошая линейная корреляция между ?H^compl и Е_НВМО.

Вычисленное строение у -комплексов C₆H₆X⁺ (X=Cl (38a), I (38б)) оказывается типичным для Уэлландовских комплексов, их геометрические параметры достаточно близки к известным кристаллографическим характеристикам хлорарениевого у -комплекса тетраметилтолуола (Hubig et al, 2000) и параметрам комплекса 38а вычисленным методом MP2/6-31+G* (R.Chen et al, 2002).

При общем сходстве в строении плоских циклических фрагментов обоих интермедиатов 38a,б между ними наблюдаются следующие существенные отличия. В комплексе 38a атом хлора расположен ближе к плоскости кольца, а атом водорода связи C¹-H, напротив, больше отклоняется от плоскости и связь становится длинней сравнительно с положением иода и водорода в комплексе 38б. Индексы Виберга показывают, что атом хлора в у -комплексе 38a связан с атомом углерода сильнее, чем атом иода в комплексе 38б, а связь C¹-H, напротив, ослаблена. Таким образом, по своему строению у -комплекс 38а в большей мере похож на продукты, чем комплекс 38б. Оптимизированные структуры у -комплексов RC₆H₅⁺X (R= Me, t-Bu, NH₂, OH, NO₂; X=Cl, I) замещенных бензолов с локализацией заместителей R в орто-, пара- и мета-положениях к атомам галогена X показывают сходные с комплексами 38а,б геометрические и электронные характеристики и тенденции их изменений при смене природы галогена. Как и следовало ожидать, наиболее устойчивыми оказались у -комплексы, отвечающие правилам электрофильного замещения.