Окисление и галогенирование действием галогенов и галогенидов

Рассчитанные (?H^у, ?G^у) наиболее устойчивых изомеров у -комплексов в реакции с Cl₂ и ICl в газовой фазе и в растворе метанола (?G^{у ?}_МеОН) показывают, что у -комплексы RC₆H₅Cl⁺ более устойчивы, чем их иодсодержащие аналоги, что соответствует большим относительным скоростям электрофильного хлорирования аренов. Энтальпии и свободные энергии реакций закономерным образом снижаются с возрастанием донорных свойств заместителей R. Имеют место удовлетворительные корреляции вычисленных теплот образования у -комплексов RC₆H₅⁺X (X=Cl, I) в газовой фазе с у_p,m константами Гамета, при этом в соответствии с ожидаемым для электрофильного замещения лучшие корреляции наблюдаются при использовании констант у ⁺.

Для реакций бензола с Cl₂ и ICl мы получили стационарные продукты, отвечающие электронейтральным у -комплексам C₆H₆⁺X…Cl^- (X= Cl (39a), I (39б)), строение которых схематично показано на рис. 3.2.

Рис. 3.2. Схематические структуры у-комплексов Cl₂ и ICl с бензолом (X=Cl 39a; I 39б)

Общей характеристикой строения комплексов 39a,б является направленность связи X-Cl в сторону плоскости кольца и атома С² с расположением атома хлора несколько выше плоскости и межатомными расстояниями С²….Cl, X-Cl 3.107, 3.593 (39a) и 3.140, 3.946 Е (39б). Вычисленные изменения энтальпии и свободной энергии образования у -комплексов 39a,б по реакциям (9-10) в неполярной среде и в метаноле имеют следующие значения и соответствуют большим скоростям электрофильного хлорирования.

?H^у = 37.13; ?G^у = 45.08; ?H^у = 49.57; ?G^у = 58.52;

?G^у_МеОН= 24.24 ккал/моль ?G^у_МеОН= 36.51 ккал/моль

Поиск переходных состояний хлорирования и иодирования бензола проводился по нескольким реакционным маршрутам - от р- и у-комплексов, от реагентов (бензол и электрофил) и от продуктов (хлор- и иодбензолы и HCl). В качестве электрофилов рассматривались Cl₂, ICl и триплетные монокатионы Cl⁺, I⁺. Найденные в результате поиска и согласующиеся между собой структуры, имеющие единственную мнимую частоту колебаний, исследовались методом IRC для подтверждения истинной связи переходных состояний с реагентами и продуктами на элементарных стадиях. В итоге получены два типа переходных состояний - «ранние» (ПС1) и «поздние» (ПС2) (рис. 3.3). Характерно, что в заряженных ПС1 (рис. 3.3а) катионы иода и особенно хлора почти в равной мере связаны с атомами кольца С¹ и С², а в электронейтральных ПС1 более слабые электрофилы (Cl₂, ICl) координируют с одним углеродным атомом:

Рис. 3.3. Схематические структуры «ранних» (ПС1) (а, б) и «поздних» (ПС2) переходных состояний (в, г) X= Cl, I; X=Y=Cl; X=I, Y=Cl

«Ранние» ПС1 характеризуют процессы замещения уходящего протона электрофилами на пути от реагентов к у-комплексам, в то время как «поздние» ПС2 - обратный процесс замещения галогена протоном (протодегалогенирование). Профили поверхности свободных энергий хлорирования и иодирования бензола под действием Cl₂ и ICl (рис. 3.4) демонстрируют, что в обоих случаях наивысшей свободной энергией обладают ПС1, а энергия активации хлорирования оказывается закономерно сниженной сравнительно с иодированием. По свободным энергиям у -комплексы 39a,б оказываются очень близки к соответствующим ПС1; последующий их распад происходит без энергетического барьера, что характерно и для других реакций S_E, например, нитрования и нитрозирования. Сольватационные эффекты приводят к ожидаемому снижению энергетических барьеров.

Профиль поверхности свободных энергий иодирования и хлорирования бензола монокатионами I⁺ и Cl⁺ оказался принципиальным образом отличен от показанного на рис. 3.4 тем, что наивысшей энергией обладают соответствующие ПС2. Данное обстоятельство полностью не согласуется с известными экспериментальными фактами, например, отсутствием кинетических изотопных эффектов при иодировании и хлорировании бензола и служит независимым доводом в пользу невозможности участия катионов иода и хлора в реакциях ароматического галогенирования.

Рис. 3.4 Профиль поверхности свободных энергий реакций бензола с Cl₂ (а) и ICl (б) в газовой фазе и в растворе метанола (ккал·моль^-1)

Одной из интригующих особенностей реакций иодирования является невозможность прямого электрофильного иодирования антрацена и фенантрена, которые обладают повышенной активностью в других реакциях S_E типа. Более того, известно, что антрацен и фенантрен действием ICl подвергаются не иодированию, но хлорированию. С целью объяснения подобных аномалий мы впервые провели DFT исследования процессов галогенирования полициклических аренов - нафталина, антрацена и фенантрена действием I₂, ICl и Cl₂ в сопоставлении с результатами, полученными для бензола.

В ходе исследований найдены оптимизированные структуры промежуточных р- и у-комплексов и определены профили поверхности свободных энергий реакций.

Оказалось, что основным отличием реакций иодирования от хлорирования полициклических аренов является их пониженная термодинамическая вероятность. Так, получены следующие величины ?G и ?G_MeOH для иодирования хлоридом иода (ккал/моль): бензол -4.41, -7.08; нафталин -2.86, -3.16 (положение 1); -4.34, -5.58 (положение 2); фенантрен -2.44, -3.83; антрацен -0.79, -1.03. Для хлорирования тех же субстратов эти величины существенно более отрицательны и составляют -26ч -32 ккал/моль соответственно. Таким образом, параллельно с увеличением активности аренов в обычных реакциях S_E - бензол < нафталин < фенантрен < антрацен происходит падение термодинамической выгодности иодирования в том же ряду. Однако вычисленные активационные параметры для иодирования и хлорирования изменяются вполне закономерным образом - наблюдается падение величин ДH^у и ДG^у с возрастанием электронодонорных свойств в ряду бензол < нафталин < фенантрен < антрацен. При этом имеют место хорошие линейные корреляции вычисленных параметров активации в газовой фазе с потенциалами электрохимического окисления (E_1/2) данных ароматических субстратов или их потенциалами ионизации. Другими словами, повышенная «кинетическая» активность фенантрена и антрацена проявляется в иодировании без аномалий.

В целом проведенный анализ показывает, что обратимость процессов иодирования ICl за счет протодеиодирования арилиодидов должно вносить заметный вклад в результаты реакции для высокодонорных полициклических аренов, но не запрещать их полностью.

Объяснение фактов хлорирования нафталина, антрацена (12) и фенантрена при действии ICl дано Turner et al, 1994 и сводится к известной склонности полициклов давать молекулярные комплексы с ICl, которые за счет одноэлектронного переноса легко распадаются до катион-радикалов аренов, а последние дают соответствующие арилхлориды при реакции с хлорид-ионом. Очевидно, что этот процесс должен быть конкурирующим с обычным электрофильным замещением данных аренов при взаимодействии с ICl и иметь более низкие активационные характеристики, а также быть более выгодным термодинамически. Для количественной оценки вероятности этого направления реакции мы провели термодинамические расчеты процессов распада молекулярных комплексов антрацена и фенантрена с ICl до ион-радикальных частиц в газовой фазе и в метаноле по реакциям 11, 12. Оказалось, что эти реакции термодинамически невыгодны.

Антрацен*ICl > Антрацен^.+ + ICl^.- (11)

ДH=101.52; ДG=86.28; ДG_MeOH=7.43 (ккал/моль)

Фенантрен*ICl > Фенантрен^.+ + ICl^.- (12)

ДH= 102.85; ДG= 97.78; ДG_MeOH= 18.49 (ккал/моль)

Мы провели термодинамический расчет реакций образования 9-хлорантрацена и 9-хлорфенантрена через стадии присоединения-отщепления ICl (схема 3.1)

Схема 3.1

Оказалось, что образование аддукта (40) оказывается термодинамически довольно вероятным процессом в газовой фазе и особенно в метаноле (ДH=-3.56; ДG=7.23; ДG_MeOH=-10.50 ккал/моль). Расчет термодинамики суммарной реакции по схеме (2.1) подтверждает ее осуществимость (ДH=-4.18; ДG=-3.68; ДG_s=-0.76 ккал/моль). Известно, что при взаимодействии антрацена с ICl экспериментально наблюдается выделение I₂, который может образовываться на стадии распада промежуточного аддукта 40 через, например, переходное состояние (42) (Схема 3.2)

Схема 3.2

Учет стадии образования иода (схема 2.2) приводит к еще большей термодинамической выгодности образования хлорантрацена 41 через интермедиат 40 (ДH=-17.25; ДG=-27.05; ДG_s =-9.19 ккал/моль). В целом, хлорирование антрацена двумя молями ICl (уравнение 13) оказывается согласно расчетам весьма термодинамически выгодным (ДH=-20.81; ДG= -19.82 ккал/моль) и при этом мало зависящим от полярности среды (ДG_MeOH = -19.69 ккал/моль).

(13)

Расчет хлорирования фенантрена хлоридом иода через сходные стадии присоединения-отщепления предсказывает еще более высокую, чем у антрацена, термодинамическую вероятность этого маршрута реакции

(ДH=-21.88; ДG=-20.53; ДG_MeOH=-22.37 ккал/моль).



Суммируя полученные результаты можно заключить, что реакции иодирования высокодонорных полициклических аренов, в значительной мере контролируются термодинамическими факторами. При этом расчеты предсказывают, что хлорирование антрацена и фенантрена хлоридом иода с наибольшей вероятностью протекает через стадии электрофильного иодирования-дегидроиодирования, но не через промежуточные катион-радикальные интермедиаты. Напрашивается также аналогия между алкенами и антраценом (фенантреном) в отношении иодирования, поскольку и обычные алкены, как известно, не подвергаются прямому иодированию по причине термодинамической невыгодности.



4. Новые методы и реагенты электрофильного иодирования аренов

4.1 Генерирование электрофильного иода в нейтральных и слабокислотных средах. Протодеиодирование карбазола

Известно немного примеров прямого иодирования полициклических аренов и р-избыточных гетроциклов, в которых иодпроизводные указанных субстратов получаются с высокими выходами. Эти трудности во многом обусловлены обратимостью реакции иодирования (см. разд. 3). Очевидно, что проведение электрофильного иодирования в сильнокислотной среде (а именно так препаративно повышают электрофильность иода) должно в еще большей степени смещать равновесие в строну протодеиодирования. Так нами было показано, что 3-иодкарбазол в уксусной кислоте и присутствии 15-кратного мольного избытка H2SO4 при 20°С за 6 ч подвергается деиодированию c образованием ряда продуктов, главным из которых является 3,6-дииодкарбазол (45.5%), а также карбазол (3.0%), 1-иодкарбазол (9.8%), 3-иодкарбазол (22.9%), 1,6-дииодкарбазол (13.9%), 1,3,6-трииодкарбазол (2.6%). В отсутствии H2SO4 перегруппировки не происходят, даже при длительном нагревании (10 ч) реакционной массы в АсОН (80°С).

Мы исследовали возможность генерирования электрофильного иода в нейтральной (MeCN) и слабокислотной средах (MeCN-АсОН) из ICl и солей, катионы которых способны в той или иной степени связывать Cl^- и выводить из зоны реакции - трифторацетат серебра в ацетонитриле и ацетаты свинца и натрия в ацетонитриле, содержащем 14 % об. уксусной кислоты.

ICl + MetX > I⁺X^- + MetCl (14)

XMet = CF₃СOOAg, CH₃COONa, (CH₃COO)₂Pb

При смешении компонентов образовывались растворы темно-коричневого цвета с максимумами поглощения в области 459 нм. Известно, что в этой области спектра в серной кислоте поглощает такая форма электрофильного иода, как I₃⁺, образование которого, наряду с ацилгипоиодитами вполне ожидаемо (см. раздел 3):

ICl + CF₃СООAg > CF₃СООI + AgClv

CF₃СООI > CF₃СОО· + I?

I? + I? > I₂

I₂ + CF₃СООI > I₃⁺ + CF₃COO^-

Мы показали, что карбазол (9) успешно иодировался всеми тремя реагентами

Однако наиболее эффективным и селективным оказался CF₃COOAg-ICl: двукратный избыток реагента за 1 час обеспечивал 82% препаративный выход 3-иодкарбазола, а 4-х кратный избыток - 98% выход 3,6-дииодкарбазола (табл. 4.1).

Таблица 4.1

Иодирование карбазола (9) реагентами на основе хлорида иода при 20°С

Реагент (R)	Соот-ние субстрат:R, ммоль	Конверсия, %	Продукт, %
			9б	9в	1-иод-карбазол	1,6-диод- карбазол
CF3COOAg - ICl	1:2	100 а	82	следы
CF3COOAg - IСl	1:4	100 а		98
CH3COONa- IСlб	1:2	97.8 в	70	19,6	3.7	3.3
(CH3COO)2Pb- IСlб	1:2	38.9 в	36.4	0.6	1.3
IСlб	1:2	71.1 в	62.7	6.6	1.5

Примечание: ^а время реакции 1ч, ^б данные ГХ-МС, ^в время реакции 1.5ч

На основании данных табл. 4.1 можно заключить, что порядок иодирующей активности исследуемых реагентов уменьшается в ряду: CF₃COOAg-ICl > CH₃COONa-ICl > ICl > (CH₃COO)₂Pb-ICl.

Реагент CF₃COOAg-ICl легко реагирует с антраценом, давая 9-иодантрацен, но основным продуктом оказался - 9,10-антрахинон:

Полная конверсия субстрата наступала при использовании 4-кратного избытка реагента в течение 1ч; увеличение времени реакции до 4ч и снижение температуры до 0°С обеспечило почти количественный препаративный выход антрахинона. Таким образом, CF₃COOAg-ICl по отношению к антрацену проявил большую окислительную способность, чем иодирующую.

Единственными продуктами взаимодействия антрацена с CH₃СООNa/ICl и (CH₃COO)₂Pb/ICl оказалась смесь моно- и дихлоантраценов, что объясняться неполным связыванием Cl^- данными солями.

4.2 Электрофильное иодирование аренов в отсутствие растворителя

Современные тенденции развития органического синтеза требуют его соответствия критериям «Зеленой химии». Одним из важных условий такого соответствия является исключение или минимизация использования органических растворителей. Однако закономерности реакций иодирования органических соединений без растворителя и их препаративные возможности практически неизвестны. Опубликовано лишь три сообщения на данную тему, результаты одного из которых, как будет показано, не воспроизводятся.

Мы впервые исследовали закономерности реакций известных агентов электрофильного иодирования - I₂, I₂-фенилиодозодиацетат (ФИА), N-иодсукцинимид (NIS), ICl и алкиламмонийные соли R₄N⁺ICl₂^- в условиях механической активации без растворителя; активация проводилась, как правило, растиранием компонентов в агатовой ступке. В качестве субстратов были выбраны вещества, для которых известны результаты жидкофазного иодирования теми же реагентами.

4.2.1 Исследование иодирующей активности элементного иода в отсутствие растворителя в условиях механической активации

Известно, что I₂ в растворах в отсутствие окислителей способен иодировать только высокоактивные ароматические соединения, такие как феноляты и некоторые анилины. В отсутствие растворителя в условиях механической активации активность I₂ не изменилась: фенол оказался инертен в данных условиях и только фенолят натрия иодировался с образованием 2,4,6-трииодфенола (76%). Иодирование анилина системой I₂ в присутствии силикагеля для создания твердой фазы оказалось более успешным и высокоселективным: за 10 мин образовывался только 4-иоданилин (70%). Бензол, алкилбензолы и дезактивированные арены оказались полностью инертными к иодированию элементным иодидом в отсутствие растворителя.

4.2.3 Исследование реакционной способности иода в присутствии окислителей без растворителя в условиях механической активации

Мы установили, что система I₂/ФИА без растворителя легко иодирует дурол, дифениловый эфир, дифенил, ацетанилид, флуорен, флуоренон и урацил.

При этом активность данного реагента в отсутствие растворителя выше, чем в растворах - реакции протекают быстрее и не требуют дополнительной активации сильными кислотами. Однако по отношению к дезактивированному п-нитротолуолу исследуемая система оказалась инертной, как это имеет место и в растворах.

4.2.4 Исследование иодирующей активности иода в присутствии солей серебра без растворителя

Показано, что растирание иода, AgNO₃ и ряда ароматических субстратов приводит к эффективному иодированию активированных и умеренно дезактивированных аренов (табл. 4.2):

Однако взаимодействие I₂/AgNO₃ с высоко донорными аренами и гетероциклами (в-нафтол, галловая кислота и индол) в описываемых условиях протекает экзотермично с сильным осмолением реакционной массы. В случае анизола наблюдается побочное нитрование, однако введение в анизольное кольцо электроноакцепторов (Br, NO₂, COOH) обеспечивает образование только продуктов моноиодирования с хорошими выходами. Сильно дезактивированный субстрат - 2,4-динитроанизол оказался инертен в описанных превращениях.



Таблица 4.2

Иодирование аренов с помощью I₂/AgNO₃ без растворителя в условиях механической активации, 20°C

Субстрат	Время, мин	Продукт, %
Дурол	10	Иоддурол, 87
Дифенил	40	4-иоддифенил, 67
Ацетанилид	30	4-иодацетанилид, 74
Карбазол	40	3-иодкарбазол, 70
Мезетилен	5	Иодмезетилен, 90
2-броманизол	5	2-бром-4-иоданизол, 76
2-нитроанизол	20	4-иод-2-нитроанизол, 71
2-метоксибензойная кислота	35	4-иод-2метоксибензойная кислота, 84
4-нитрофенол	20	2-иод-4-нитрофенол, 71
2-гидроксибензойная кислота	40	2-гидрокси-4-иодбензойная кислота, 79
4-гидроксибензоная кислота	30	4-гидрокси-2-иодбензойная кислота, 74
4-аминобензойная кислота	35	4-амино-2-иодбензойная кислота, 54

4.2.5 Исследование иодирующей активности N-иодсукцинимида и хлорида иода без растворителя в условиях механической активации

В отсутствие растворителя NIS легко иодирует фенол, пиразол, диметилпиразол, ряд производных имидазола и 2-аминотиазол, но в реакциях с другими субстратами NIS оказался инертным. Однако каталитические добавки серной кислоты значительно активизировали NIS: дурол и дифенил легко иодировались с образованием соответствующих арилиодидов (75% и 65%) (табл. 4.3). Антрацен в описываемых условиях не иодировался, а медленно окислялся до антрахинона. Мы показали, что активацию NIS в отсутствие растворителя удобней проводить твердой п-толуолсульфокислотой (мольное соотношение NIS : р-TsOH 1:1). При этом значительно снижается побочное смолообразование, а эффективность иодирующей системы остается прежней. Без изменения остаются и обнаруженные ранее закономерности твердофазного процесса: антрацен не иодируется, а медленно окисляется, дифенил гладко иодируется до соответствующего иоддифенила; карбазол в описываемых условиях превращался в смесь иодпроизводных.

Выявлен единственный случай, когда системы NIS/p-TsOH (или H₂SO₄) без растворителя оказались менее активными, чем в растворах - нитротолуолы оказались инертными, хотя в жидкофазных кислотных средах их иодирование с помощью NIS протекает успешно.

Оказалось, также что NIS очень легко практически с количественным выходом иодирует дибензоилметан до дибензоилиодметана, что является первым примером иодирования в-дикетонов в твердой фазе.

Таблица 4.3

Иодирование с помощью NIS без растворителя, 20°С

Субстрат	Время, мин	Продукт, %
Фенола	30	2,4,6-трииодфенол, 75
Дуролб	30	4-иоддурол, 75
Дифенил б	90	Дифенил, 65
Нафталин б	120	1-иоднафталин, 50
Ацетанилид б	30	4-иодацетанилид, 93
Урацил б	300	5-иодурацил, 78
Пиразола	30	4-Иодпиразол, 89
Пиразол а	45	3,4,5-трииодпиразол, 78
3,5-Диметилпиразол а	30	4-Иод-3,5-диметилпиразол, 65
Имидазол а	30	4,5-Дииодимидазол, 85
2-Фенилимидазол а	30	4,5-Дииод-2-фенилимидазол, 73
Имидазо[1,2-a]пиридин а	45	3-иодимидазо[1,2а]пиридин, 80
2-Аминотиазол а	15	2-Амино-5-иодтиазол, 44
Дибензоилметан а	10	Иоддибензоилметан, 97

Примечание: ^а Реакция проводилась без добавок кислоты; ^б реакция проводилась с добавкой кислоты



Хлорид иода оказался не слишком удобным иодирующим агентом в отсутствие растворителя. В большинстве случаев реакции ICl при контакте с аренами проходят бурно с выбросом паров HCl и ICl и расплавлением реакционной массы. Растирание реакционных масс с добавками силикагеля обеспечивает более мягкое и полное протекание реакций, предотвращает потери ICl. Иодирование дурола в этих условиях обеспечивает высокую конверсию субстрата с препаративным выходом иоддурола 88%. Особый интерес представляет изучение действия ICl на антрацен в твердой фазе, поскольку в растворах ICl проявляет лишь хлорирующею активность. Оказалось, что при контакте антрацена и ICl происходит мгновенное разложение последнего с выделением паров элементного иода и образованием смеси 9-хлор- и 9,10-дихлорантрацена.

4.2.6 Исследование иодирующей активности тетраалкиламмоний дихлориодатов в отсутствие растворителя и в растворах серной кислоты

Бензилтетраметиламмоний дихлориодат PhCH₂Me₃N⁺ICl₂^- (реагент Каджигаеши) (43а) был предложен в качестве иодирующего агента еще в 1988 г., он оказался эффективным по отношению к активированным аренам - алкилбензолы, эфиры фенолов и анилины при инициировании реакции основаниями или ZnCl₂. Более удобными, дешевыми и универсальными представляются соли R₃N⁺ICl₂^- [R=Me (43б), Et (43в)], однако сведения об их иодирующей активности и препаративных возможностях чрезвычайно ограничены и противоречивы.

Так, в работе Hajipour et al, J.Org.Chem., 2002,67,8622 сообщалось, что соль 43б способна иодировать широкий круг активированных и дезактивированных аренов при растирании с субстратами в течение 10-30 мин. Мы неоднократно и безуспешно пытались воспроизвести эти эксперименты. Выяснилось, что соль 43б полностью инертна по отношению к дезактивированным аренам (нитробензол, нитротолуол) и способна иодировать активированный анизол лишь в присутствии добавок ZnCl₂ с низкой конверсией и выходом 4-иоданизола всего 16%. Таким образом, в отсутствие растворителя соль 43б не является иодирующим агентом. Исключением выступают результаты по иодированию антипирина (см. раздел 3.3).

С целью объяснения низкой активности соли 43б и определения реакционной способности комплексных солей 43а-в в реакциях электрофильного иодирования мы изучили их строение и параметры реакционной способности методом функционала плотности B3LYP/6-311G* в газовой фазе и в метаноле. Расчеты показали, что по зарядовым и орбитальным критериям соли 43а-в должны обладать меньшей собственной электрофильной активностью, чем ICl, а прямое иодирование ими бензола термодинамически невыгодно, например:

?H = 14.83; ?G= 6.36; ?G_MeOH= 20.02 ккал/моль

Для оценки гипотетической возможности генерирования из солей 43а-в иных иодирующих частиц мы вычислили термодинамические параметры реакций (15-17). В реакции 15 генерируется малоактивный ICl₂^-, а в реакциях 16, 17 - активные ICl и метилгипоиодит.

Согласно вычислениям, обе реакции диссоциации 15, 16 эндотермичны в неполярной среде, хотя диссоциация по реакции 16 заметно преобладает (~20 ккал/моль против 65 ккал/моль). Увеличение полярности среды мало влияет на характеристики реакции 16, но реакция 15 по понятным причинам становится экзотермичной (~ -7 ккал/моль). Реакция же 17 оказывается термодинамически невероятной во всех средах (30-40 ккал/моль).

Таким образом, в нейтральных средах соли 43а-в не могут быть активней хлорида иода, что объясняет наши экспериментальные результаты их иодирующей способности, которые в корне противоречат опубликованным ранее данным.

Тем не менее, мы нашли, что электрофильная активность соединения (43б) резко возрастает в растворах серной кислоты, а добавки к этим растворам стехиометрических количеств Ag₂SO₄ обеспечивают уже суперэлектрофильную активность Me₄N⁺ICl^-: нитробензол иодируется при 20°С за 15 мин до 3-иоднитробензола (90%) (табл. 4.4).

Таблица 4.4

Иодирование дезактивированных аренов под действием Me₄NI⁺Cl₂^- в растворе H₂SO₄ (93%) (соотношение Me₄NI⁺Cl₂^-_: Ag₂SO₄ 1:1)

Субстрат	Реагент (экв. к субстрату)	Время, мин	Т, °С	Продукт, %
п-Нитроанилин	Me4NI+Cl2- (1:1.5)	20	20	2-Иод-4-нитроанилин, 76
п-Нитротолуол	Me4NI+Cl2- (1:1.2)	50	100	2-Иод-4-нитротолуол, 85
	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:1.5)	20	10	2-Иод-4-нитротолуол, 83
Бензойная кислота	Me4NI+Cl2- (1:1.5)	60	100	3-Иодбензойная кислота, 75
	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:1.5)	15	20	3-Иодбензойная кислота, 88
Бензил	Me4NI+Cl2- (1:1.5)	30	100	3,3'-Дииодбензил, 65
	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:1.5)	15	0	3,3'-Дииодбензил, 90
Антрахинон	Me4NI+Cl2- (1:2)	180	100	2-Иодантрахинон, 21
	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:2)	180	20	2-Иодантрахинон, 73
Нитробензол	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:2)	15	20	3-Иоднитробензол, 90
Метилбензоат	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:2)	15	20	3-Иодметилбензоат, 96
Бензамид	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:2)	15	20	3-иодбензамид, 50
о-Иодбензойная кислота	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:1.5)	60	20	2,5-Дииодбензойная кислота, 61
Бензальдегид	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:2)	15	20	3-Иодбензальдегид, 75
2,4-Динитроани-зол	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:2)	60	20	6-Иод-2,4-динитроани-зол, 71%
Ацетофенон	Me4NI+Cl2-/Ag2SO4 (1:1.5)	15	10	3-иодацетофенон, 93

Таким образом, мы впервые установили, что тетраалкиламмоний дихлориодаты могут быть эффективными агентами иодирования дезактивированных аренов, что существенно расширяет их препаративные возможности. Активность полученного реагента 43б в указанных условиях определяется выделяющимся ICl и близка к реакционной способности последнего в тех же средах. Однако хорошо известно, что использование ICl по многим причинам затруднительно - высокая коррозионная способность, токсичность, низкая стабильность при хранении и др. Тетраметиламмонийная соль 43б лишена этих недостатков и может рассматриваться как удобная и безопасная форма хранения и использования хлорида иода.

4.3 Синтезы 4-иодантипирина в отсутствие растворителей

4-Иодантипирин - известный медицинский препарат, обладающий противовоспалительным и антивирусным действием, используется в качестве радиофармпрепарата и при лечении клещевого энцефалита. Поэтому разработка прогрессивных методов его получения весьма актуальна.

Мы исследовали твердофазное иодирование антипирина и его бензолсульфокислой соли (БСК) действием I₂, ICl и солями Me₄NI⁺Cl₂^- и Et₄NI⁺Cl₂^- (таблица 4.5)

Таблица 4.5

Иодирование антипирина и анитипирина БСК в условиях механической активации без растворителя при 20⁰С, 45 мин, при соотношении субстрат:реагент 1:1.2

Субстрат	Реагент	4-Иодантипирин, %
Антипирин	Et4NI+Cl2-	97
БСК	Et4NI+Cl2-	88
Антипирин	Me4NI+Cl2-	96
БСК	Me4NI+Cl2-	82
Антипирин	ICl	63
БСК	ICl	50
Антипирин	I2	57
БСК	I2	44

Установлено, что иод обладает низкой иодирующей активность, а ICl, напротив, чрезмерно активен и приводит к осмолению. Наиболее удобными агентами оказались соли Me₄NI⁺Cl₂^- и Et₄NI⁺Cl₂^-, которые обеспечивают почти количественный выход целевого 4-иодантипирина. Предлагаемый метод иодирования полностью исключает использование органического растворителя на всех стадиях синтеза (очистка технического продукта проводится водой), что, безусловно, является существенным преимуществом перед традиционными жидкофазными методами.



5. Методы косвенного иодирования ароматических соединений

Нерешенные проблемы электрофильного иодирования заставляют искать альтернативные пути синтеза арилиодидов. Поэтому мы разработали ряд новых методов трансгалогенирования и диазотирования-иодирования.

5.1 Реакции иододебромирования - альтернативный путь в синтезах иодпроизводных полициклических конденсированных аренов

Прежде всего, исследования были направлены на получение практически важных иодпроизводных антрацена и фенантрена, которые не удается эффективно синтезировать прямым иодированием. Мы существенно упростили известные методы получения данных иодпроизводных, по реакциям иододебромирования и расширили их препаративные возможности для получения и моно-, и дииодидов, а также впервые показали возможность селективного замещения одного из двух атомов брома.

Разработанный метод основан на реакциях доступных бромидов с KI в присутствии CuI в ДМФА или ДМСО. Ранее эти превращения проводили в гесаметаполе в атмосфере азота или через промежуточные Li-производные в криогенных условиях (Suzuki et al, 1986; Blackmore, 1999; Plater et al., 2003). Найденные условия позволяют снизить в 2 раза количества Cu/KI, сократить время реакций и обеспечить более высокие выходы (табл. 5.1). Метод может быть также распространен на производные нафталина и карбазола.



Таблица 5.1.

Получение иодпроизводных ароматических полициклических соединений из соответствующих бромпроизводных в ДМФА, 155°С, 6 часов (соотношение субстрат: CuI:KI (моль) 1:5:10,6)

Субстрат	Продукт, %
9,10-дибромантрацен	9,10-дииодантрацен, 98
9,10-дибромантрацен	9-бром-10-иодантрацен, 60
9-бромантрацен	9-иодантрацен, 80
9-бромфенантрен	9-иодфенантрен, 50
1,4-дибромнафталин	1,4-дииоднафталин, 75
3,6-дибромкарбазол	3,6-дииодкарбазол, 70

5.2 Новые методы диазотирования-иодирования ароматических и гетероциклических аминов

5.2.1 Диазотирование-иодирование ароматических аминов системой KI/NaNO₂/p-TsOH в ацетонитриле

Мы разработали удобный и общий способ получения ароматических иодидов реакцией диазотирования-иодирования соответствующих аминов в одну стадию под действием нитрита натрия в ацетонитриле в присутствии p-TsOH. При этом исключается использование традиционных сильно кислотных сред и нет необходимости поддержания низких температур, процесс гладко протекает при 10-25⁰С, обеспечивая, как правило, высокие выходы иодсодержащих аренов.

Было обнаружено, что электроноакцепторные и электронодорные функциональные группы, не находящиеся в орто-положении к аминогруппе исходного субстрата, сравнительно слабо влияют на продолжительность и результат реакции (таблица 5.2). Орто-заместители, напротив, оказывают сильное влияние на ход процесса. Так, стерически затрудненный 2,6-диэтиланилин образует смесь 2,6-диэтилиодбезола и ацильного производного ArNHAc (продукт замещения диазониевой группой ацетонитрилом). Побочное ацилирование в этом случае удается подавить заменой ацетонитрила на t-BuOH.

Таблица 5.2

Иодирование ароматических аминов через дезаминирование системой NaNO₂/KI/p-TsOH в ацетонитриле

ArNH2	Время,мин	Продукт	Выход (%)
п-Анизидин	30	п-Иоданизол	90
п-Иоданилин	30	1,4-Дииодбензол	78
о-Иоданилин	60	1,2-Дииодбензол	73
2,4,6-Триоданилин	120	1,2,4,6-Тетраиодбензол	50
2,4,6-Триброманилин	40	2,4,6-Трибром-1-иодбензол	80
2,4,6-Трихлоранилин	30	1-Иод-2,4,6-хлорбензол	80
п-Нитроанилин	30	п-Иоднитробензол	84
о-Нитроанилин	50	о-Иоднитробензол	81
2,4-Динитроанилин	135	1-Иод-2,6-динитробензол	48
2,6-Диэтиланилин	60	2,6-Диэтилиодбензол	75b
2-Нитро-4-хлоранилин	90	1-Иод-4-хлор-2-нитробенозол	70
4-Метокси-2-нитроанилин	90	1-Иод-4-метокси-2-нитробензол	67
п-Аминоацетофенон	30	п-Иодацетофенон	87
о-Аминоацетофенон	60	о-Иодацетофенон	85
Антраниловая кислота	30	о-Иодбензойная кислота	50
2,4-Диаминобензол	30	2,4-Дииодбензол	50
4-Аминодифенил	30	4-Иоддифенил	80
4,4'-Диаминодифенил	30	4,4'-Дииоддифенил	78
2-Иод-4-нитроанилин	60	3,4-Дииоднитробензол	78
1-Аминоантрахинон	60	1-Иодантрахинон	83

^b Реакция проводится в t-BuOH



5.2.2 Изучение диазотирования-иодирования аминопиридинов и других гетероциклических аминов

Иодсодержщие гетероциклы, в частности иодпиридины, представляют большой синтетический интерес в качестве исходных строительных блоков во многих превращениях. Мы исследовали действие новой диазотирующей системы KI/NaNO2/p-TsOH на ряд аминопиридинов:

Оказалось, что реакция иодирования гладко протекает только для 3-аминопиридинов:

2-Аминопиридин в тех же условиях легко диазотируется, но при этом образуется трудно разделимая препаративно смесь продуктов, в которой обнаруживается исходный аминопиридин (1%), 2-иодпиридин (8%), PyNHAc (35%) и тозилат PyOTs (30%). Подобным же образом ведут себя 3-метил-, 5-бром-2-аминопиридины и 4-аминопиридин: основными продуктами превращений являются соответствующие PyNHAc и тозилпроизводные PyOTs, а целевые иодпиридины были обнаружен в незначительных количествах.

Известно, что и с использованием традиционных условий диазотирования-иодирования аминопиридинов удается, как правило, получать только 3-иодпиридины, но не 2- и 4-производные.

Система KI/NaNO2/p-TsOH в МеСN оказалась эффективной и для иодо-дезаминирования 2-аминбензотиазола (выход 2-иодбензтиазола 78%).

5.2.3 Диазотирование-иодирование ароматических и гетероциклических аминов системой NaNO₂/KI/р-TsOH в отсутствие органического растворителя в водных пастах

Мы разработали принципиально новый подход осуществления реакций диазотирования-иодирования. Эта методология основана на растирании ароматических аминов с NaNO2, твердыми кислотами (p-TsOH или NaHSO4) и стехиометрическими количествами воды (пастообразная консистенция) с последующим прибавлением KI, при этом происходит мягкое и эффективное иододезаминирование. Важно отметить, что замена воды на этанол, уксусную кислоту или ДМСО не привело к успеху - диазотирование в апротонных пастах не проходило.

Как оказалось, метод носит общий характер, применим для широкого ряда ароматических и некоторых гетероциклических аминов (табл. 5.3) и чрезвычайно прост в выполнении. Реакции проходят в течение нескольких минут при комнатной температуре, в ряде случаев удается полностью исключить использование органических растворителей, поскольку уже после реакции получаются арилиодиды достаточной чистоты. Реакция может проводиться с использованием до 20 ммоль субстратов. Присутствие воды обеспечивает дополнительную безопасность процесса, хотя, как известно и показано в разделе 4.3, диазонийсульфаты сами по себе не обладают взрывоопасными свойствами.

Разработанный метод диазотирования-иодирования имеет общий характер для ароматических аминов, но оказался мало пригодным для аминов гетероциклических. Так, 5-иодурацил удалось получить лишь с 38-41% выходом, а 2-, 3- и 4-аминопиридины с p-TsOH дают в качестве конечных продуктов не иодиды, а соответствующие тозилаты PyOTs с выходами 22-44%. При использовании же NaHSO₄ образуются смеси продуктов, одним из компонентов которых являются гидроксипириды. Причиной данных отличий аминопиридинов от анилинов является, прежде всего, известная крайняя неустойчивость диазониевых солей пиридинового строения. Тем не менее, с препаративной точки зрения обнаруженное поведение аминопиридинов представляет интерес для органического синтеза, поскольку PyOTs служат ценными субстратами в реакциях образования С-С-связи (конденсация Судзуки). Ранее эти соединения получали ацилированием гидроксипиридинов тозилхлоридом в безводном пиридине с невысокими выходами и необходимостью сложной очистки.

Таблица 5.3

Диазотирование-иодирование ароматических аминов системой NaNO₂/KI/p-TsOH (NaHSO₄) в водных пастах при 20°С (20 мин)

Субстрат	Продукт	Выход, %
		p-TsOH	NaHSO4
п-Метоксианилин	п-Иоданизол	70	61
п-Иоданилин	1,4-Дииодбензол	87	52
о-Иоданилин	1,2-Дииодбензол	79	67
2,4,6-Трихлоранилин	1-Иод-2,4,6-трихлорбензол	63	15
п-Нитроанилин	п-Иоднитробензол	72	68
о-Нитроанилин	о-Иоднитробензол	72	68
2,4-Динитроанилин	1-иод-2,4-динитробензол	38	30
п-Аминоацетофенон	п-Иодацетофенон	75	75
о-Аминоацетофенон	о-Иодацетофенон	87	76
п-Цианоанилин	п-Иодцианобензол	56	70
Антраниловая кислота	о-Иодбензойная кислота	67	80
4-Аминодифенил	4-Иоддифенил	81	79
п-Аминобензойная кислота	п-Иодбензойная кислота	80	84



5.3 Синтез и исследование строения арилдиазоний тозилатов

Описанные в разделах 4.2.1-4.2.3 реакции диазотирования-иодирования с использованием толуолсульфокислоты должны проходить через промежуточное образование соответствующих арилдиазоний тозилатов. Однако в литературе нет указаний на возможность диазотирования аминов под действием p-TsOH. Некоторые из солей ArN₂⁺TsO^- известны довольно давно и тогда же был установлен их невзрывоопасный характер. Синтезировали эти соединения лишь методами ионного обмена из арилдиазоний хлоридов, а изучение свойств ограничено реакциями азосочетания с получением красителей. В то же время, учитывая безопасность данных диазониевых солей, представляется очень важным разработать общие методы синтеза и найти пути их использования в органическом синтезе. Эти обстоятельства заставили нас провести специальные исследования данного типа диазониевых солей.

Мы впервые показали, что разнообразные арилдиазоний тозилаты (44-54) легко образуются при диазотировании ароматических аминов нитритом натрия под действием 2-3 кратного избытка п-толуолсульфокислоты. Данные соли выделяются из растворов AcOH осаждением эфиром, однако совместно с ними осаждается и часть образующегося тозилата натрия, очистка от которого значительно снижает выходы целевых соединений.

Как известно, альтернативой нитриту натрия для диазотирования выступают алкилнитриты, но они дороги и обладают рядом отрицательных свойств. Мы получили принципиально иной, не содержащий натрия диазотирующий агент полимерной природы на основе доступной анионообменной смолы АВ-17. Метод синтеза данного реагента чрезвычайно прост и состоит в насыщении гранул смолы водным раствором NaNO₂. В результате получается нитритная форма анионообменной смолы («Поли-NO₂»), содержащая 3.5 ммоль нитрит-ионов в 1г смолы. Данный полимерный реагент стабилен, не теряет активности при хранении в течение 3 месяцев (в отличие от алкилнитритов), способен легко диазотировать ароматические амины в воде или АсОН и легко отделяется фильтрованием из реакционных смесей. С помощью разработанного реагента был получен широкий ряд диазоний тозилатов (44-54) (табл. 5.4), большинство из которых, ранее не были известны.

R=I (44), R = NO₂ (49), R = NO₂ (52), (54)

CN (45), NO₂ (46), Me (50), Me (53)

Me (47), OMe (48) OMe (51)

Таблица 5.4

Синтез и свойства солей диазония, полученных при использовании системы «Поли-NO₂^-»/TsOH/AcOH, 20°С°, 20 мин

Ar-N2+OTs-	Выход, %	Тпл., °С	Тразл., °С	?Нразл., Дж/г	?N?N, см-1	дCipso, м.д. (DMSO-d6)
44	60a	124-126	115.22	-245.5	2290 ср	115.12
45	32a 97б	113	124	-332.4	2314 ср.	121.11
46	39a 84б	132	129.68	-340.0	2308 ср.	112.60
47	49a 86б	120	176.59	20.07	2288 сл	128.76
48	32a 79б	118-120	156.25	33.31	2242 сл.	123.86
49	35a 95б	155	139.75	-323.0	2303 ср.	112
50	51a	182	184.24	76.27	2300 сл.	120.27
51	51a	149-151	151.05	79.00	2296 сл.	120.27
52	54a 85б	134	132.42	-389.8	2307 ср.	118.27
53	42a72б	158-161	162.86	73.55	-	131.49
54	39a 84б	152	130.96	-184.7	2310 сл.	112.60

Примечание: мольные соотношение амин/ поли-NO₂^-/p-TsOH: ^a 1:1:1; ^б 1:3:3 ^ввремя реакции 5 мин

Полученные соли, представляют собой слабоокрашенные кристаллические соединения, хорошо растворимые в воде и полярных растворителях, они стабильны при хранении даже на прямом солнечном свету. Строение солей (44-54) однозначно доказано методами ИК, ЯМР ¹Н, ¹³С, а для некоторых из них - рентгеноструктурным анализом. Все синтезированные соли тестировались с помощью интегрированного ДТА/ТГА/ДСК метода, подтвердившего их невзрывоопасный характер (табл. 5.4).

Анализ данных таблицы 4.4 свидетельствует о том, что структура соединений с электроноакцепторными заместителями (44-46, 49, 52, 54), в большей степени отвечает ионному характеру [ArN?N]⁺[SO₃Ar']^- (в области 2290 - 2314 см^-1 наблюдаются полосы поглощения, относящиеся к валентным колебаниям тройных связей N?N, в то время как в ИК-спектрах солей с электронодонорными заместителями (47-48, 50-51, 53) максимумы поглощения сдвинуты в длинноволновую область и имеют пониженную интенсивность. Это может указывать на ковалентный тип связи в таких субстратах (Ar-N=N-OSO₂-Ar'). Высказанному предположению не противоречат и данные ЯМР. В случае солей (44-46, 49, 52, 54) химические сдвиги атомов углерода, соединенного с группой N₂ (C_ipso) лежат в области типичной для солей диазония (111-118 м.д.), при этом находятся в более сильных полях, чем для соединений с электронодонорными заместителями (47-48, 50-51, 53) (120 и выше м.д.). При однотипном же строении (ионном или ковалентном) изученных соединений донорные заместители должны были бы сдвигать сигнал C_ipso в сильные поля, а акцепторные - в слабые.

ДТА/ТГА/ДСК анализ также обнаружил принципиальные различия между диазониевыми солями (44-46, 49, 52, 54) и соединениями (47-48, 50-51, 53). Так, термическое разложение для всех веществ с электроноакцепторными заместителями происходит при более низких температурах (115-140°С) и имеет экзотермический характер (?Н_разл < 0), в то время как соли с электронодонорами разлагаются при температурах 150-190°С с поглощением тепла. При этом потеря массы для экзотермических процессов приближенно соответствует потере молекулы N₂, ожидаемой при разложении диазониевых солей. Потеря массы вещества для эндотермических реакций существенно больше, что указывает на глубокий распад этих соединений, соответствующий поведению обычных ковалентных веществ при термическом разложении.

Таким образом, полученные нами данные не противоречат ни одному из высказанных ранее утверждений о строении «диазониевых солей» p-TsOH (Саундерс, Кикоть, Казицина, Порай-Кошиц и др.), однако они значительно уточняют их: указанные соединения с электроноакцепторными заместителями ионизированы и существуют в виде ([ArN?N]⁺[p-TsO]^-), соединения же с электронодонорными заместителями являются, скорее всего, ковалентными.

Строение солей (44-54) впервые доказано также с помощью рентгеноструктурного анализа. Данные исследования позволили обнаружить уникальные черты строения арилдиазоний тозилатов в твердом состоянии. Как видно из рис. 5.1, группа -SO₃^- аниона не взаимодействует прямо с диазониевой функцией, т.е. связывание между анионной и катионной частью солей [ArN?N]⁺[p-TsO]^- обеспечивается силами Ван-дер-Ваальса, водородными связями и, возможно, донорно-акцепторными взаимодействиями. При этом собственно диазониевая группа катиона остается свободной, не экранированной анионом. Это в принципе отличает строение арилдиазоний тозилатов от известных солей диазония ArN₂⁺X^-.

Несмотря на высокую устойчивость, арилдиазоний тозилаты показали и высокую реакционную способность, что продемонстрировано на ряде примеров. Так, в водных растворах при комнатной температуре они почти количественно за 5-30 мин превращаются в арилиодиды при добавлении KI



Ar = p-NO₂C₆H₄ (98%); o-NO₂C₆H₄ (85%); p-MeC₆H₄ (80%); 2,4,6-Br₃C₆H₂ (97%)

На примере соли (45) показано также, что в растворах ДМСО с KBr за 1ч происходит бромирование (препаративный выход 4-бромнитробензола 80%), а с NaNO₂ за 30 мин образуется 1,4-динитробензол (74%). Эти реакции идут при комнатных температурах и, что очень важно, без добавления солей меди, как в классических реакциях Зандмейера.

Рис. 5. 1 Взаимное расположение о-нитро-фенилдиазония и тозилат-аниона в кристалле

Таким образом, легкость получения арилдиазоний тозилатов, их устойчивость, безопасность, и высокая химическая активность делают эти соединения очень перспективными для органического синтеза.

5.4 Синтез ароматических полииодидов

Комбинация разработанных методов прямого и косвенного иодирования была использованы для получения ди-, три- и тетраиодаренов, представляющих интерес для органического синтеза, получения металлорганических соединений, медицинских препаратов и диагностикумов. Методы основаны на последовательном электрофильном иодировании аминов и последующей замены амино-группы через диазотирование на иод. Электрофильное иодирование проводилось известными методами с использованием реагентов (ICl, Me₄NI⁺Cl₂^-, NIS, I₂/HIO₃). Синтетические процедуры были оптимизированы для конкретных соединений, что в результате позволило получить как моно-, так и диидпроизводные аминов с высокими выходами. Замена NH₂-группы на иод проводилась с использованием разработанной нами системы NaNO₂/KI/p-TsOH в ацетонитриле (раздел 5.2.1). В результате был получен широкий ряд полииодаренов как с донорными, так и акцепторными заместителями в кольце (табл. 5.5). 3,4,5-Трииодацетофенон и 1,4-диид-2-фторбензол были синтезированы нами впервые.

Таблица 5.5

Получение полииодсодержащих соединений реакцией иодо-дезаминирования ароматических аминов под действием системы NaNO₂/KI/p-TsOH в MeCN (20°С, соотношение субстрат:NaNO₂:KI:p-TsOH 1:2:2.5:3)

Субстрат	Время, мин	Продукт, %
2,4,6-Трииоданилин	120	1,2,4,6-Тетраиодбензол, 50
2,6-Дииод-4-нитроанилин	60	3,4,5-Трииоднитробензол, 70
4-Иод-2-нитроанилин	90	2,4-Дииоднитробензол, 90
4,6-Дииод-2-нитроанилин	90	3,5,6-Трииоднитробензол, 60
3,5-Дииод-4-аминоацетофенон	120	3,4,5-Трииодацетофенон, 60
2-Иод-4-нитроанилин	60	3,4-Дииоднитробензол, 73
1-Амино-2-иодантрахинон	60	1,2-Дииодантрахинон, 48
1,3-Дииод-2-аминоантрахинон	120	1,2,3-Трииодантрахинон, 68
4-Иод-2-фторанилин	60	1,4-Дииод-2-фторбензол, 68



Выводы

1. Разработаны эффективные методы синтеза карбонильных и вицинальных дикарбонильных соединений окислением алкенов, алкинов, насыщенных углеводородов, спиртов, их сложных эфиров галогенами и галогенидами в ДМСО и серной кислоте. Установлены препаративные возможности и ограничения этих окислительных реакций. Полученные дикетоны являются ценными мономерами и полупродуктами органического синтеза.

2. Установлен механизм реакций окисления алкенов и алкинов до дикарбонильных соединений под действием брома, иода и HBr в ДМСО. Показано, что основной маршрут этих окислительных трансформаций непредельных соединений реализуется через образование вицинальных дигалогенидов, которые либо медленно взаимодействуют с ДМСО с образованием карбонильных соединений.