57

На правах рукописи

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора химических наук

Молекулярные комплексы гетероароматических n-оксидов и ацетиленовых аминов с v-акцепторами, как модель исследования нуклеофильности и основности соединений с пространственно доступными реакционными центрами

Андреев Владимир Петрович

Москва 2007

Работа выполнена на кафедре молекулярной биологии, биологической и органической химии Петрозаводского государственного университета.

Научный консультант:

доктор химических наук, профессор Вапиров Владимир Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Борисова Елена Яковлевна

доктор химических наук, профессор Травень Валерий Федорович

доктор химических наук, профессор Тришин Юрий Георгиевич

Ведущая организация: Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)

Ученый секретарь диссертационного совета Д 212.120.01, кандидат химических наук, старший научный сотрудник Лютик Алла Игоревна



ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследованию молекулярных комплексов различных классов лигандов с участием v-акцепторов посвящено множество обзоров. Актуальность данного научного направления обусловлена теоретической ценностью исследования процессов комплексообразования и широчайшим применением таких комплексов в различных отраслях промышленности, физической электроники, медицине и других областях. Особую роль молекулярные комплексы играют в биологических системах, среди которых достаточно упомянуть сложные молекулы гемоглобина, хлорофилла, цианкобаламина.

В этой связи очень актуальным представляется направление исследований молекулярных комплексов с гетероароматическими N-оксидами. С одной стороны, на их основе синтезировано большое количество биологически активных веществ, что обуславливает их практическое применение. Немаловажным является и тот факт, что in vivo в процессе метаболизма аминов (в частности азотсодержащих гетероциклов) образуются их N-оксидированные производные. С другой стороны они обладают целым рядом уникальных свойств, что принципиально отличает этот класс соединений от неокисленных аналогов. Доступность реакционного центра N-оксидов при его низкой основности и в настоящее время остается почти единственным обьяснением их высокой нуклеофильной реакционной способности, принятой называть супернуклеофильностью. Исследование данного феномена наиболее удобно на модельных реакциях комплексообразования с участием различных типов v-акцепторов, включая соединения p- и d- элементов, а также сложные органические структуры подобные металлопорфиринам.

Не менее перспективными лигандами являются и ацетиленовые амины и их ЧАС, донорно-акцепторные комплексы которых в литературе практически не описаны. В этой связи закономерным является не только восполнение пробела научных знаний в области комплексообразования с участием этих лигандов, но и сравнительный анализ с другими классами соединений с целью получения информации о перспективах их использования.

Исходя из актуальности выбранного научного направления диссертационная работа была направлена на систематическое исследование процессов комплексообразования с участием гетероароматических N-оксидов, ацетиленовых аминов и ЧАС с различными типами v-акцепторов, что позволило разработать и усовершенствовать целый ряд синтетических методов и оригинальных теоретических представлений.

Диссертация выполнена в соответствии с планом НИР ПетрГУ по проблеме “Молекулярные комплексы гетероароматических N-оксидов в органической и биологической химии”, а также в рамках Грантов Международного научного фонда NFX 000 и NFX 300.

Целью настоящей работы является комплексное систематическое исследование процессов координации гетероароматических N-оксидов, ацетиленовых аминов и ЧАС с v-акцепторами.

В связи с этим в задачу исследования входили:

1. разработка новых и усовершенствование известных методов синтеза вторичных и третичных ацетиленовых аминов, ацетиленовых четвертичных аммониевых солей (ЧАС), а также гетероароматических N-оксидов.

2. синтез и исследование состава, структуры и устойчивости молекулярных комплексов гетероароматических N-оксидов c различными типами v-акцепторов: кислотами Бренстеда-Лоури (H⁺) и Льюиса (BF₃, AlCl₃, ZnCl₂, CuCl₂ и металлопорфирины).

3. исследование количественных закономерностей процессов комплексообразования с участием v-акцепторов.

4. теоретическое обоснование основности, нуклеофильности и электрофильности с точки зрения свойств изучаемых лигандов и их поведения в процессах комплексообразования

5. поиск новых областей практического применения (экстракционные и антикоррозионные свойства, биологическая активность) исследуемых соединений.

Научная новизна. Впервые синтезированы молекулярные комплексы гетероароматических N-оксидов с различными типами v-акцепторов и с использованием физико-химических (ИК, электронная, ЯМР ¹Н и ЯМР ¹³С спектроскопия, рентгеноструктурный анализ) методов доказана их структура.

На основании впервые полученных экспериментальных данных дано теоретическое обоснование супернуклеофильности N-оксидов пиридинов в реакциях переноса ацильных групп. В отличие от пиридинов переходное состояние реакции с их участием стабилизируется образованием системы с прямым резонансным сопряжением между нуклеофильным и электрофильным компонентами. Предложена новая шкала основности и нуклеофильности, основанная на параметрах, характеризующих образование аксиальных комплексов Zn-ТФП с лигандами (основаниями/нуклеофилами).

Впервые показана возможность активации реакций нуклеофильного замещения в ряду гетероароматических N-оксидов v-акцепторами различного типа (кислоты Бренстеда-Лоури и Льюиса); установлено, что этот подход может быть использован и в неокисленных гетероциклах. Разработаны новые условия и усовершенствованы методы синтеза галогенопроизводных хинолинов, хинолонов, гетероароматических N-оксидов и стирильных производных N-оксидов хинолинового ряда.

Впервые исследованы кинетические закономерности кватернизации в-, г-, д-ацетиленовых аминов галогенидными соединениями и прототропная изомеризация под действием 3-аминопропиламида натрия. Разработаны новые методы синтеза ацетиленовых аминов и ЧАС. Получены 2 авторских свидетельства на синтез вторичных в-ацетиленовых аминов и использование ацетиленовых аминов в качестве ингибиторов кислотной коррозии стали.

Впервые исследована экстракция соединений d-элементов и лантаноидов гетероароматическим N-оксидами, моно- и диацетиленовыми ЧАС и предложены новые перспективные экстрагенты.

Обнаружены новые пути регуляции Na,K-АТФазной активности нервных клеток нейромедиаторами и гетероароматическими N-оксидами. Впервые показано, что гетероциклические N-оксиды обладают апоптогенной и дифференцирующей активностью на клетки опухолевой линии К 562.

Практическая значимость работы. Разработаны новые условия и усовершенствованы методы синтеза галогенопроизводных хинолинов, хинолонов, гетероароматических N-оксидов и стирильных производных N-оксидов хинолинового ряда.

Предложенный принцип активации нуклеофильного замещения кислотами Бренстеда-Лоури и Льюиса может быть распространен на другие типы реакций, в которых за счет образования донорно-акцепторных комплексов n,v-типа возможно изменение заряда в реакционных центрах реагентов.

Разработаны новые методы синтеза ацетиленовых аминов и ЧАС. Практическая ценность данной части работы подтверждена получением 2 авторских свидетельств - на синтез вторичных в-ацетиленовых аминов и использование ацетиленовых аминов в качестве ингибиторов кислотной коррозии стали.

Установленные в диссертационной работе закономерности комплексообразования Zn-ТФП и гемина позволяют на основании данных электронной спектроскопии (Дл) при наличии корреляционных уравнений достаточно просто рассчитывать константы устойчивости комплексов металлопорфиринов (МП) с v-акцепторами, у-константы Гаммета, а при отсутствии стерических факторов и pK_a лигандов в растворителях, значительно различающихся по полярности. Константы устойчивости аксиальных донорно-акцепторных комплексов Zn-ТФП с лигандами в хлороформе предложены в качестве параметров, характеризующих нуклеофильность (в реакциях S_N) и основность реагентов.

Предложены новые перспективные экстрагенты (стирильные производные N-оксидов пиридинов и ацетиленовые ЧАС) d- и f-элементов периодической таблицы Д.И. Менделеева.

N-Оксиды пиридинового, хинолинового и акридинового рядов, являющиеся высокоспецифичными ингибиторами/активаторами мембранной Na,K-АТФазы, могут быть рекомендованы для разработки на их основе фармакологически активных препаратов.

Данные полученные относительно биологической активности (применительно к дифференцировке и апоптозу опухолевых клеток К 562) N-оксидов пиридинового и хинолинового ряда могут быть полезны для специалистов в области химиотерапии опухолей человека и использованы для преодоления фенотипа множественной лекарственной устойчивости.

Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на российских и международных конференциях, из которых наиболее значимыми являются: 11^th International Conference of Organic Synthesis (Amsterdam, The Netherlands, 1996), Third Workshop “Russian Technologies for Industrial Applications “ (Russia, Saint-Petersburg, 1999), European Conference on calorimetry and thermal analysis for environment (Zakopane, Poland, 2005), International Conference on Organic Chemistry “Organic chemistry since Butlerov and Belstein until present (Russia, Saint-Petersburg, 2006), IV Всероссийская конференция по химии ацетилена и его производных (Баку, 1979), Всесоюзная конференция по развитию органического синтеза (Ленинград, 1980), вторая Международная конференция “Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры” (Санкт-Петербург, 1999), первая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), Российский семинар по химии порфиринов и их аналогов (Иваново, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликованы: 35 статей, в том числе 2 обзорных, 36 тезисов докладов на конференциях, получено два авторских свидетельства.



На защиту выносятся:

1. Методы синтеза ацетиленовых аминов и ЧАС, гетероароматических N-оксидов и донорно-акцепторных комплексов этих соединений с v-акцепторами

2. Особенности строения синтезированных соединений и их комплексов с v-акцепторами

3. Общие закономерности и особенности химического поведения, а также специфические свойства молекулярных комплексов гетероароматических N-оксидов, ацетиленовых аминов и ЧАС и их донорно-акцепторных компонентов

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 427 страницах, содержит 100 таблиц и 76 рисунков. Она включает введение, обзор литературных данных, обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы (645 наименований).



ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Гетероароматические N-оксиды

1.1 Объекты исследования

Выбор в качестве объектов исследований N-оксидов обусловлен тем, что производные пиридина, хинолина и акридина широко используются в качестве лекарственных соединений, а в организме в результате их метаболизма могут образовываться продукты окисления по атому азота. Кроме того, N-оксиды ряда пиридина в виде молекулярных комплексов с некоторыми v-акцепторами нашли широкое применение как экологически безопасные регуляторы роста растений. Таким образом, на примерах гетероароматических N-оксидов можно было бы моделировать процессы, близкие к природным.

С другой стороны, возможность широкой вариации заместителей в гетероароматическом ядре N-оксидов позволило бы рассмотреть влияние электронных эффектов на их реакционную способность.

N-Оксиды пиридинов, хинолинов и акридинов (I-V) получали по известным в литературе методам. Для расширения спектра лигандов при исследовании процессов комплексообразования нами были также использованы производные пиридинов (VI а-ж) и получены некоторые стирильные производные N-оксидов пиридинов и хинолинов кипячением N-оксидов 2- и 4-метилпиридинов и хинолинов с ароматическими альдегидами в присутствии метилата калия в абсолютном метаноле в атмосфере азота. Нами было показано, что реакцию можно проводить в гораздо более мягких условиях: в этанольном растворе KOH на воздухе при 20-60°С. Например, конденсация N-оксидов 2- и 4-метилхинолинов осуществляется с выходом 70-90%. Следует отметить, что в этой системе с пара-нитробензальдегидом реакция заканчивается при комнатной температуре за 15 мин, тогда как при использовании метилата калия продукт конденсации не удается получить. Строение полученных впервые соединений подтверждено элементным анализом и спектральными методами.

Х = а) H, б) CH₃, в) OCH₃, г) NO₂, д) Cl, е) Br, ж) N₃, з) NHNH₂, и) CH=CHC₆H₅, к) CH=CHC₆H₄(4-OCH₃), л) CH=CHC₆H₄(4-N(CH₃)₂, м) CH=CHC₆H₄(4-NO₂), н) CH=CHC₆H₄(2,4-OCH₃), о) OC₆H₅

Y = а) H, б) 4-CH₃, в) 4-CN, г) 3-COOC₂H₅, д) 4-CONHNH₂, е) 3-NH₂, ж) 3-CONH₂, з) CH=CHC₆H₄(4-OCH₃)

Необходимые для исследования реакции нуклеофильного замещения 2,4-дибромхинолин и 4-нитрохинолин получали взаимодействием N-оксида 4-нитрохинолина с PBr₃ в CHCl₃ и этилацетате.

Индивидуальность синтезированных веществ проверяли по данным элементного анализа, температурам плавления, ИК спектрам и с помощью методов ТСХ и ВЭЖХ. Методом порошкового РСА были определены структуры дигидрата N-оксида хинолина и N-оксида 4-(4-диметиламиностирил) пиридина.

1.2 Молекулярные комплексы N-оксидов с v-акцепторами

1.2.1 Комплексы N-оксидов пиридинов, хинолинов и акридина с HCl и BF₃

В литературе отсутствуют данные о выделении в индивидуальном состоянии гидрогалогенидов нитропроизводных N-оксидов пиридинового, хинолинового и акридинового рядов.

Предпринятые нами попытки получить продукты взаимодействия N-оксида 4-нитрохинолина (4-NQO) с соляной или бромистоводородной кислотами или с газообразными HCl и HBr показали, что нитрогруппа чрезвычайно легко замещается на атом хлора или брома. Даже в осадке, образующемся при пропускании в течение 15 секунд газообразного HCl через N-оксида 4-нитрохинолина в смеси гексан - хлороформ (1:1), идет реакция замещения нитрогруппы на атом хлора с образованием N-оксида 4-хлорхинолина (за 1 сутки на 20%). При пропускании же хлороводорода через хлороформные растворы N-оксидов пиридинов (VIг,о-р) выделяются стабильные гидрохлориды состава 1:1.

В ИК спектрах гидрохлоридов (в KBr) появляются широкие полосы (OH) в области 2330-1800 см^-1. Полоса (N>O) (1264-1288 см^-1) сохраняется неизменной (в спектрах (Iп·HCl) и (Iр ·HCl) уменьшает интенсивность), а в случае (Iг·HCl) и (Iр·HCl) появляются новые полосы при 1196 см^-1 для первого и 1228 см^-1 и 1186 см^-1 для второго соединения, что указывает на протонирование N-оксидной группы.

Ранее отмечалось, что с BF₃ N-оксид (Iг) не образует комплексов, вероятно, из-за его низкой основности. Однако нам удалось получить аддукты с этим v-акцептором состава 1:1 взаимодействием BF₃Et₂O с N-оксидами (Iг,п-с) в CHCl₃.

В электронных спектрах этих комплексов, как и в случае гидрохлоридов, длинноволновая полоса поглощения претерпевает гипсохромный сдвиг на 50-65 нм и уменьшает свою интенсивность.

В ИК спектрах комплексов с BF₃ (в KBr) исходная полоса (N>O) (1264-1288 см^-1) сохраняется, но уменьшает свою интенсивность. При этом появляются новые полосы (N>O) 1150-1120 см^-1. В случае комплекса Iп·BF₃ полоса (N>O) 1264 см^-1 смещается до 1256 см^-1.

Аналогичные изменения в ИК и электронных спектрах наблюдаются и при взаимодействии других комплексов нитро-, хлор-, метил-, метоксипроизводных и незамещенных пиридинов, хинолинов и акридинов с галогенводородами и BF₃, свидетельствуя о том, что комплексообразование во всех случаях осуществляется по атому кислорода N-оксидной группы.

Ввиду того, что согласно литературным данным первое протонирование N-оксида (Iл) идет по аминогруппе мы исследовали взаимодействие стирильных производных N-оксидов пиридинов и хинолинов с HCl и BF₃ в различных растворителях. Методами ПМР, ИК и электронной спектроскопии было показано, что образование донорно-акцепторной связи в хлороформе, ДМСО и 96% этаноле идет с участием группы N>O (двойная связь стирильного фрагмента устойчива к электрофильному присоединению HCl), и только в случае соединений (Iл), (IIл) и (IIIл) вторая молекула акцептора присоединяется к диметиламиногруппе. Все аддукты были выделены в индивидуальном состоянии и их структура подтверждена элементным анализом и спектроскопическими методами.

Нами показано, что электронная спектроскопия является очень удобным и информативным методом исследования процессов внутримолекулярного переноса заряда в этих соединениях. В ЭСП N-оксидов положение длинноволновой полосы поглощения симбатно электронным эффектам заместителей (NO₂ < H < OCH₃ < N(CH₃)₂), а при комплексообразовании претерпевает значительный гипсохромный сдвиг в случае нитропроизводных, слабое коротко- (N-оксиды (Iа), (IIа)) или длинноволновое (N-оксид (IIIа) смещение в незамещенных соединениях и увеличивающийся в соответствии со степенью прямого резонансного сопряжения (4-OCH₃ < 2,4-OCH₃ < < 4-N(CH₃)₂)) батохромный сдвиг в других соединениях.

Нами обнаружено, что замена в четвертом положении N-оксида-4-метилпиридина (4-MePyO) метильной (у -0.17) на метоксигруппу (у -0.268) приводит к очень сильным изменениям в ПМР спектрах аддуктов с трифторидом бора: в 4-MePyO·BF₃ все протоны пиридинового кольца имеют различные химические сдвиги (смещены в слабое поле по сравнению с N-оксидами), а в 4-MeOPyO·BF₃ пары протонов H² и H⁶, H³ и H⁵ равноценны. Этот эффект может быть объяснен разной геометрией комплексов обусловленной различной гибридизацией атома кислорода, так как при наличии в четвертом положении пиридинового кольца электроноакцепторных заместителей (например, в N-оксиде (Iг)) должны увеличиваться вклады резонансных структур, где атом кислорода находится в состоянии sp² гибридизации, а в случае электронодонорных (например, в N-оксиде (Iв)) - с отрицательным зарядом на атоме кислорода (sp³ - гибридизация, рис. 1). В соответствии с этим в первом случае комплексообразование должно приводить к аддукту, в ПМР спектре которого все протоны в пиридиновом кольце будут иметь различные значения химических сдвигов (структура А). При образовании же одинарной связи (структура Б) между атомом азота пиридинового кольца и атомом кислорода в состоянии sp³-гибридизации быстрые (во временных рамках ПМР спектроскопии) конформационные изменения молекулы приведут к усреднению химических сдвигов протонов H^2,6 и H^3,5. Однако нельзя исключать и возможность существования некоторых комплексов гетероароматических N-оксидов (например, при наличии заместителей в положениях 2,6) в виде одной устойчивой конформации, в которой sp³-гибридная орбиталь кислорода, образующая связь с атомом бора, может находиться в плоскости, перпендикулярной пиридиновому кольцу и проходящей через атомы N и С4.

Рис.1. Вероятная геометрия взаимодействия атома кислорода группы NO с молекулой трифторида бора в N-оксидах пиридинов и хинолинов.

Нами обнаружено, что в случае менее основных, чем 4-MeOPyO (pK_a 2.05) N-оксидов 4-хлорпиридина (pK_a 0.36), пиридина (pK_a 0.79), 2-метилпиридина (pK_a 0.97), 4-метилпиридина (pK_a 1.29), а также 4-стирилпиридина (pK_a 1.10) и 4-(4-метоксистирил)пиридина (pK_a 1.25) ПМР спектры молекулярных комплексов c BF₃ соответствуют реализации структуры А (все протоны пиридинового кольца имеют различные химические сдвиги). Для аддукта же N-оксида 4-(4-диметиламиностирил) пиридина (pK_a 1.43), содержащего N(CH₃)₂ группу, которая находится в прямом резонансном сопряжении с атомом кислорода N- оксидной группы и при участии его в комплексообразовании должна значительно увеличивать свои электронодонорные свойства, характерна структура Б.

Тем не менее, однозначный вывод о возможности перегибридизации атома кислорода (sp² > sp³) при взаимодействии гетероароматических N-оксидов с трифторидом бора можно сделать только на основании данных рентгеноструктурного анализа. С этой целью нами была исследована методом РСА пространственная структура комплексов 4-MePyO·BF₃ и 4-MeOPyO·BF₃, полагая, что в соответствии с данными протонного магнитного резонанса в первом случае атом бора будет находиться в плоскости пиридинового кольца, а во втором нет.

Рис. 2. Структура комплексов N-оксидов 4-метилпиридина и 4-метоксипиридина с BF₃

Однако оказалось, что в кристаллах аддуктов N-оксидов 4-метил- и 4-метоксипиридина с BF₃ углы N - O - B равны 113.93 ^o и 113.27 ^o, а торсионные углы между плоскостью проходящей через атомы N - O - B и плоскостью пиридинового кольца составляют 87.81^o и 87.63^o, соответственно (рис. 2). Таким образом, атом кислорода в этих соединениях находится в состоянии sp³-гибридизации, что согласуется с данными ПМР спектроскопии для комплекса 4-MeOPyO·BF₃ (равноценность протонов H^2,6 и H^3,5), но не с наличием четырех типов протонов в пиридиновом кольце 4-MePyO·BF₃.

Это кажущееся противоречие, по-видимому, объясняется тем, что в растворе и в твердом состоянии устойчивость и пространственная структура аддукта N-оксида 4-метилпиридина с BF₃ определяется совершенно разными факторами. Если в жидкой фазе (sp²-гибридизация атома кислорода) его конформация определяется свойствами растворителя, то в твердой фазе (sp³-гибридизация) - взаимодействием с атомами соседних молекул. Тот факт, что даже в процессе кристаллизации 4-MePyO·BF₃ также возможна перегибридизация атома кислорода свидетельствует о низком энергетическом барьере данного конформационного перехода.

Таким образом, нами обнаружено, что при образовании кристаллов молекулярных комплексов гетероароматических N-оксидов пиридинов с BF₃ происходит sp² - sp³ перегибридизация атома кислорода. Однако в растворах вероятность этого процесса зависит от основности лиганда, пространственной доступности реакционного центра и природы растворителя. В отсутствии стерических факторов образованию связи O-B за счет sp²-гибридной орбитали атома кислорода должны благоприятствовать растворители малоспособные к ее поляризации и заместители с -М эффектом находящиеся в прямом резонансном сопряжении с группой N>O.

Согласно данным ПМР спектроскопии 2-MeQO·BF₃, QO· BF_{3 ,} 4-MeQO· BF₃ и 4-MeOQO BF₃ существуют в ДМСО в виде двух компонентов в пропорциях 95:5, 7:1, 3:2 и 1:1, соответственно, с преобладанием аддуктов с сигналами протонов в более сильном поле. A priori для всех этих комплексов можно предположить по три пространственные формы, в одной из которых атом кислорода находится в sp³- (структура типа Б), а в двух других в sp²-гибридизации (структуры типа А) с BF₃ пространственно сближенным в плоскости со вторым или восьмым атомом углерода хинолинового кольца (рис.1). К сожалению, данные ПМР спектроскопии не позволяют сделать однозначный выбор в пользу двух структур. Однако принимая во внимание тот факт, что в исследованных нами методом РСА комплексах с BF₃ (а также с ZnCl₂ и CuCl₂, рис.3,4) акцепторы находятся в плоскостях перпендикулярных к плоскостям гетероциклов, по-видимому, в растворе 2-MeQO·BF₃ в ДМСО присутствуют стерически более выгодная структура Б с sp³-гибридизованным атомом кислорода (95%) и форма с максимальным расстоянием между BF₃ и CH₃ (рис.1).

Относительная устойчивость пространственных изомеров комплексов QO·BF₃, 4-MeQO·BF₃, и 4-MeOQO·BF₃ c одинаковым стерическим окружением N-оксидной группы должна определяться прежде всего электронными факторами заместителей, и поэтому с увеличением электронодонорных свойств в ряду H < CH₃ < OCH₃ должно увеличиваться содержание структуры Б. При этом, если даже в случае 4-MeOQO·BF₃ (самое сильное из трех основание) согласно данным ПМР спектроскопии стереоизомеры с sp³- и sp²-гибридизованным атомом кислорода находятся в соотношении 1:1, то QO и 4-MeQO тем более преимущественно должны существовать в виде наименее напряженных структур типа А (рис.1, справа вверху).

Интересно, что в ПМР спектре комплекса N-оксида (IIIл·BF₃), в котором присутствует электронодонорная группа N(CH₃)₂ (как и в случае (Iл·BF₃)) и имеется заместитель во втором положении (как в случае 2-MeQO·BF₃) проявляется только один компонент. По-видимому, и в данном случае атом кислорода группы N>O находится в состоянии sp³ -гибридизации.

Таким образом, методом ПМР нами впервые показано, что молекулярные комплексы гетероароматических N-оксидов с трифторидом бора в растворах являются либо индивидуальными изомерами (N-оксиды пиридинов, 2-DQO), или существуют в виде двух стереоизомеров (QO, 2-MeQO, 4-MeQO, и 4-MeOQO), пространственная структура и соотношение которых зависят от совокупности электронных и стерических факторов заместителей в гетероцикле.

1.2.2 Комплексы гетероароматических N-оксидов с ZnCl₂ и CuCl₂

В предыдущем разделе автореферата обсуждались молекулярные комплексы N-оксидов пиридинов, хинолинов и акридина с жёсткими (BF₃ и H⁺) кислотами Льюиса (согласно принципу ЖМКО). Нам представлялось обоснованным продолжить изучение особенностей комплексообразования также с несколько более мягкими кислотами - v-акцепторами Zn²⁺ и Cu²⁺ и, в частности, выяснить состояние гибридизации атома кислорода в аддуктах, т.к. соли этих металлов нередко используются в органическом синтезе как катализаторы, а комплексы солей цинка с производными N-оксида пиридина являются эффективными и экологически безопасными активаторами роста растений.

Нами в качестве объектов исследования были выбраны, с одной стороны, хлориды цинка и меди, образующие с N-оксидами пиридина соединения более простого состава, чем соли с анионами меньшей основности, и, с другой, N-оксиды без электроноакцепторных заместителей, снижающих основность лиганда, но с различным стерическим окружением около группы NO, обычно принимающей участие в комплексообразовании.

При смешивании насыщенных растворов N-оксидов (Iк,л), (IIа), (IIIб,и,л) с хлоридами меди и цинка в этаноле образуются аддукты с ZnCl₂ 2:1 (донор:акцептор), а с CuCl₂ 2:1 и 1:1. Исключение составляют N-оксиды (IIIи) и (IIIл), содержащие стирильный заместитель во втором положении и образующие комплексы состава только 2:1. Мы зарегистрировали также существование и других типов аддуктов. Так, после смешения растворов (IIa) и CuCl₂ выпадает осадок желтого цвета, который быстро в зависимости от соотношения исходных веществ превращается в красный или чёрный комплексы состава 2:1 или 1:1. Кроме того, при медленном добавлении к раствору CuCl₂2H₂O в этаноле раствора N-оксида (IIIб) нам удалось получить аддукт состава 2:3.

В ИК спектрах комплексов с ZnCl₂ и CuCl₂ полосы (NO) имеют меньшую интенсивность или исчезают совсем, и появляются новые полосы в области 1210-1150 см^-1 за счет образования донорно-акцепторной связи, что находится в согласии с литературными данными для аддуктов N-оксида пиридина. Кроме того, в области 350-300 см^-1 возникают полосы поглощения, обусловленные наличием связей металл-хлор и кислород-металл.

Методом РСА нами была установлена структура комплексов N-оксида (IIIб) ZnCl₂ и CuCl₂ и (IIа) с CuCl₂. Комплекс N-оксида 2-метилхинолина с CuCl₂ состава 2:1 (рис. 3) может быть представлен как транс-изомер, в котором планарные ароматические циклы в первом приближении почти параллельны друг другу (торсионный угол 9.54^o), а координационные центры вокруг катиона меди не лежат в одной плоскости, причем торсионный угол между плоскостью ароматического ядра и плоскостью проходящей через атомы N-O-Cu составляет 74.19°. Это полностью исключает возможность сопряжения атома кислорода с ароматическим ядром и перекрывания негибридной орбитали кислорода с комплексообразователем. В данном случае наиболее вероятным типом гибридизации кислорода является sp³.

Рис. 3. Структура комплексов N-оксида 2-метилхинолина с CuCl₂ и. ZnCl₂ состава 2:1.



Из полученных нами данных РСА биядерного комплекса CuCl₂ с N-оксидом хинолина состава 1:1 (рис.4) видно, что он не является планарным, чего можно было бы ожидать при сохранении sp²-гибридного состояния кислорода (как в исходном N-оксиде). Следует подчеркнуть, что в данном комплексе два атома кислорода и два атома меди находятся в одной плоскости, по отношению к которой плоскость ароматического ядра повернута примерно на 90°. В этом случае исключается возможность сопряжения N-оксидной группы с ароматическим ядром, а все указанные валентные углы могут быть интерпретированы в рамках sp³-гибридизации атома кислорода или sp²-гибридного состояния с дополнительным перекрыванием его негибридной орбитали с орбиталью комплексообразователя.

Анализ длин связей в четырехчленном цикле Cu(1)-O(1)-Cu(1b)-O(1b) показывает, что связи Cu-О являются неравноценными: связи Cu(1)-O(1) и Cu(1b)-O(1b) имеют длину 2.106 Е, а Cu(1)-O(1b) и Cu(1b)-O(1) - 2.002 Е. Укорочение связи Cu-О при одном из координационных центров, по-видимому, свидетельствует о дополнительном перекрывании орбиталей кислорода и комплексообразователя. Таким образом, на основании данных РСА можно предположить, что атом кислорода в комплексе N-оксида хинолина состава 1:1 находится в состоянии sp²-гибридизации, в котором орбиталь с неподелённой электронной парой, выведенная из сопряжения с ароматическим кольцом, перекрывается с вакантной орбиталью меди.

Нами было обнаружено, что при смешении насыщенных растворов N-оксида (IIк) и CuCl₂·H₂O в 96% этаноле в зависимости от условий выделения можно получить два типа аддуктов: мелкокристаллического осадка состава (Iк)₂· (CuCl₂)₂ (при немедленном выделении) и кристаллов, образующихся при испарении растворителя в течение месяца. В последнем случае согласно данным РСА молекулярный комплекс имеет состав (Iк)₂·(CuCl₂)₂·(C₂H₅OH)·(H₂O) (рис.4).



Рис. 4. Структура комплексов N-оксида хинолина с CuCl2 состава 1:1 и (Iк)2·(CuCl2)2·(C2H5OH)·(H2O).

В этом случае комплексообразователь увеличивает свое координационное число от 4 (для ранее рассмотренных комплексов) до 5. Согласно данным РСА донорно-акцепторные связи с атомами меди образуются за счет групп N>O (а не OCH₃) N-оксида 4-MPyO При этом дополнительно один атом меди в комплексе координирует молекулу спирта, а второй молекулу воды. Два атома меди и два кислорода N-оксидных групп практически лежат в одной плоскости. Гетероароматические ядра в комплексе находятся в плоскостях, которые по отношению к плоскости четырехчленного цикла Cu-OCu-O образуют торсионные углы 73-75°, что исключает сопряжение атомов кислорода N-оксидных групп с ароматической системой. Плоскости ароматических колец стерильных заместителей в комплексе расположены под углом 21-24° по отношению к плоскости гетероциклов, что должно приводить к некоторому ослаблению сопряжения. Валентные углы, образованные с участием кислорода, по-видимому, свидетельствуют о его sp²-гибридном состоянии, при котором перпендикулярная негибридная орбиталь связана с одной из вакантных d-орбиталей меди, образуя дополнительную р -связь.

Таким образом, данные ПМР спектроскопии и РСА свидетельствуют о возможности перегибридизации атома кислорода группы NO при взаимодействии гетероароматических N-оксидов не только с такой жесткой кислотой Льюиса как BF₃, но и с более мягкими ZnCl₂ и CuCl₂. При этом тип гибридизации в растворе и кристалле зависит от природы лиганда, и акцептора, их соотношения и пространственных напряжений, возникающих в процессе комплексообразования. Во всех рассмотренных выше случаях показано отсутствие сопряжения атома кислорода с р-системой гетероцикла, что указывает на переход атома кислорода от sp²- к sp³-гибридному состоянию, за исключением биядерных комплексов N-оксидов с хлоридом меди, в которых sp²-гибридное состояние атома кислорода может сохраняться благодаря с дополнительному перекрыванию его негибридной орбитали с орбиталями атомов меди.

1.2.3 Комплексообразование металлопорфиринов с N-оксидами

1.2.3.1 Комплексы пиридинов, хинолинов, N-оксидов пиридинов, хинолинов и акридинов с металлопорфиринами

Исходя из химической значимости процесса аксиальной координации металлопорфиринов и возможности её осуществления при проявлении N-оксидами биологического действия, нам представляется обоснованным исследование молекулярных комплексов металлопорфиринов с гетероароматическими N-оксидами. Для этого мы выбрали (5,10,15,20-тетрафенилпорфинато-⁴N)цинк(II) (Zn-ТФП), являющийся одним из наиболее доступных металлопорфиринов.

Нами обнаружено, что зависимость lgK аксиальных комплексов Zn-ТФП как с N-оксидами пиридинов, так и с пиридинами с заместителями в 4-положении от _PyO- и -констант Гаммета, а также от pK_a лигандов в H₂O, CH₃CN, CH₃NO₂, ацетоне и CH₃OH является линейной (рис. 5). Таким образом, для предсказания устойчивости аксиальных комплексов можно использовать данные по основности лигандов в полярных растворителях, значительно отличающихся по природе взаимодействия с растворенным веществом.

Нами также показано, что в отсутствие стерических эффектов степень батохромного сдвига полос поглощения (I, II, III и Соре) в электронных спектрах Zn-ТФП в хлороформе при добавлении гетероароматических N-оксидов ряда пиридина, хинолина и акридина (или пиридинов) линейно зависит от -констант Гаммета и основности лигандов (рис.6). Гемин (хлороферрипротопорфирин-IX) в ацетоне проявляет необычные свойства при комплексообразовании с N-оксидами: электроноакцепторные заместители в молекуле N-оксида способствуют батохромному сдвигу длинноволновых полос поглощения, а электронодонорные гипсохромному. При этом наблюдается линейная зависимость между сдвигами длинноволновых полос поглощения с -константами Гаммета и _PyO-константами. В отличие от Zn-ТФП сдвиг полосы Соре при образовании комплексов с гемином не зависит от характера заместителя в молекуле N-оксида.

Рис. 5.Зависимость lgК комплексов Zn-ТФП с N-оксидами пиридинов в хлороформе при 298 от pK_a лигандов в воде (1), в метаноле (2), в ацетоне (3), в нитрометане (4) и в ацетонитриле (5); (6) - зависимость lgK - pK_a(H2O) для пиридинов.

Рис.6. Зависимость смещения полос поглощения Соре (1), III (2), К II (3) и I (4) в электронных спектрах Zn-ТФП в хлороформе от - констант с N-оксидами пиридинов и полосы Гаммета при координации поглощения II с пиридинами (5).

Для подтверждения структуры аксиальных комплексов, регистрируемых методом ЭСП, нами были получены смешением насыщенных растворов Zn-ТФП с N-оксидами (VI, VII, VIII, IX, X) и хинолином в водном ацетоне 22 аддукта (выпадение осадков наблюдается в течение нескольких минут), которые представляют собой фиолетовые (с оттенками от синего до красного) вещества состава 1:1. В ИК спектрах этих соединений положение полос поглощения самого Zn-ТФП почти не изменяется. Однако нужно отметить уменьшение интенсивности очень сильной полосы при 1003 см^-1. В ИК спектрах комплексов с Zn-ТФП полосы н(N>O) уменьшают интенсивность или исчезают совсем, а вместо них появляются новые полосы в области 1210 - 1175 см^-1, которые накладываются на полосы поглощения МП (1209 и 1177 см^-1). Такие изменения в ИК спектрах гетероароматических N-оксидов вызваны координацией Zn-ТФП по атому кислорода N-оксидной группы.

Все выделенные нами молекулярные комплексы Zn-ТФП с гетероароматическим N-оксидами являются мелкокристаллическими соединениями. Однако нам удалось вырастить кристалл аддукта Zn-ТФП с N-оксидом изохинолина, который имел достаточные размеры для исследования методом рентгеноструктурного анализа. Данные РСА подтверждают, что он является аксиальным молекулярным комплексом состава 1:1. В комплексе Zn-ТФП с N-оксидом изохинолина (рис.7) атом цинка с остаточным положительным зарядом отстоит от плоскости порфиринового ядра (находящейся под углом 115.5° к плоскости изохинолинового кольца) на расстоянии 0.323Е и 2.100Е от атома кислорода N-оксида изохинолина. Геометрия комплекса Zn-ТФП·iQO наиболее вероятно соответствует sp³-гибридному состоянию кислорода, так как торсионный угол между плоскостью гетероцикла и плоскостью включающей фрагмент N-O-Zn составляет 77.70°, что исключает сопряжение атома кислорода как с гетероароматическим кольцом, так и с комплексообразователем.



Рис. 6. Структура молекулы комплекса Zn-ТФП· iQO состава 1:1.

Таким образом, на основании данных элементного анализа, электронной и ИК спектроскопии можно сделать вывод, что при взаимодействии Zn-ТФП с исследованными лигандами образуются молекулярные комплексы n,v-типа состава 1:1 с донорно-акцепторной связью между атомом кислорода NO группы и атомом цинка металлопорфирина.. Однако мы не исключаем возможность образования в определённых условиях комплексов иного типа, которые могут не регистрироваться в используемых нами условиях эксперимента.

1.2.3.2 Новая шкала основности/нуклеофильности

Комплексообразование Zn-ТФП с лигандом (L) имеет много общего с реакциями нуклеофильного замещения

Реакция замещения при C_sp³ может осуществляться как диссоциативный (S_N1) или как синхронный процесс (S_N2) как в прямом, так и в обратном направлении.

Y^- + R-X ? [ Y^д- ··· R ··· X^{д -} ]^? ? Y-R + X^-



Следовательно, с одной стороны, реакции нуклеофильного замещения можно рассматривать как равновесные процессы конкурентного взаимодействия комплексообразователя (карбокатион, реакции S_N1) с двумя разными лигандами или распада комплекса, содержащего два разных лиганда (активированный комплекс, реакции S_N2). С другой стороны, комплексообразование подобно реакциям замещения (обмена) с участием комплексов состава 1:1 (Zn-ТФП·L) или 1:2 (Zn-ТФП·2L), в которых нуклеофил и уходящая группа могут отличаться друг от друга или быть идентичными.

Литературные и полученные нами экспериментальные данные (калориметрическое титрование, электронная, флуоресцентная и ПМР спектроскопия, РСА) показывают, что величины констант устойчивости (К), смещений максимумов полос поглощения (Дл) МП и химических сдвигов (Дд) МП и лиганда, а также расстояния между Zn, ТФП и L могут быть использованы в качестве параметров относительной основности/нуклеофильности реагентов. При этом комплексообразование Zn-ТФП с лигандами должно описываться уравнениями подобными уравнениям Гаммета и Тафта, константа устойчивости комплекса K должна (как и константа скорости k) характеризовать нуклеофильность (основность, pK_a) лиганда, причем соотношение между K и k определяться электронными и стерическими факторами. Однако, очевидно, что если одни и те же значения Уу^* и E_S входят в уравнения для расчета lgK и lgk, то можно получить два других, где будет содержаться только одна из этих переменных (lgK/k = a₁ + b₁·E_S и lgK/k = a₂ + b₂ ·Уу^* ).

Нами показано, что подобные соотношения для аминов и N-оксидов пиридинов описываются хорошими коэффициентами корреляции. Поэтому мы предлагаем в качестве модельного процесса при исследовании нуклеофильности реагентов использовать реакцию их комплексообразования с Zn-ТФП в хлороформе, а в качестве параметра нуклеофильности, зависящего от основности лиганда, поляризуемости нуклеофильного центра и молекулы в целом, электронных и пространственных факторов действующих в реагенте - константу устойчивости молекулярного комплекса Zn-ТФП·L состава 1:1 (а при использовании спектрофотометров и ЯМР спектрометров высокого разрешения также Дл и Дд ). Однако следует подчеркнуть, что константы устойчивости в качестве меры нуклеофильности следует использовать только в тех случаях, когда существует уверенность, что образующийся комплекс состава 1:1 является аксиальным (n,v-типа), так как в противном случае их величины будут определяться иной совокупностью взаимодействий участников комплексообразования и описываться иными (возможно гораздо более сложными) корреляционными уравнениями.

1.2.3.3 Относительная нуклеофильная реакционная способность пиридинов и N-оксидов пиридинов

Более высокая чувствительность нуклеофильности N-оксидов пиридинов по сравнению с пиридинами к основности в реакциях с электрофильными субстратами неизбежно должна приводить к пересечению прямых (lgk = lgk₀ + в pK_a ) при некотором значении pK_a, при котором их реакционная способность станет одинаковой (своего рода изопараметрическая точка ), а затем произойдет ее обращение. В случае реакций ацилирования это явление экспериментально недостижимо, но при алкилировании фенацилбромидом и метилиодидом происходит реальное обращение реакционной способности данных серий нуклеофилов (рис.7), т.е. “супернуклеофильность” пиридин-N-оксидов зависит от природы электрофильного партнера.

На основании данных по комплексообразованию с BF₃, ZnCl₂, CuCl₂ и Zn-ТФП мы полагаем, что электрофильный агент на начальном этапе реакции с гетероароматическими N-оксидами может приводить к поляризации связи N>O, в ходе которой (по аналогии с механизмами реакций с участием двойной связи) не исключено образование соответствующего р-комплекса, а затем и химической связи с атомом кислорода как за счет пары электронов, занимающих негибридную, находящуюся в сопряжении с гетероциклом, орбитали, так и одной из двух sp²-гибридных орбиталей атома кислорода).

Рис.7 Зависимость lgk реакции N-оксидов пиридинов (1) и пиридинов (2) с бензоилхлоридом (а) и метилиодидом (б) в ацетонитриле при 25°С от pKa нуклеофилов в ацетонитриле

С нашей точки зрения “супернуклеофильность” N-оксидов пиридинов в реакциях переноса ацильных групп (например, взаимодействия с PhCOCl) можно обьяснить стабилизацией переходного состояния благодаря образованию системы с прямым резонансным сопряжением между нуклеофильным и электрофильным компонентами, что невозможно для реакций с участием пиридинов и алкилгалогенидов.

Иодистый метил является очень слабой кислотой Льюиса, и поэтому N-оксиды пиридинов с этим субстратом, по-видимому, образуют связь с участием sp²- гибридной орбитали атома кислорода. Однако увеличение основности N-оксидов, стерических затруднений реакции (заместители в положениях 2,6 пиридинового кольца и большой обьем алкильной группы иодида) должны, как и в случае комплексов с трифторидом бора, благоприятствовать sp²-sp³ перегибридизации атома кислорода группы N>O.

Согласно литературным данным происходят “странные” изменения устойчивости в ряду продуктов алкилирования N-оксидов PyO - 2-Me-PyO - 2,6-Me₂-PyO: уменьшение - при введении первой метильной группы во второе положение пиридинового кольца и увеличение, противоречащее телескопичности (усилению роли) стерических эффектов, при введении второго заместителя в шестое положение. Скорость распада солей, содержащих при атоме кислорода метильную и этильную группы, становится даже меньше, чем в случае производных N-оксида пиридина и только при наличии изопропильной группы она возрастает и становится такой же, как в случае этокси-2,6-диметилпиридиний иодида, как будто бы в этом случае стерический фактор становится не столь существенным, как электронное влияние.

Такое изменение устойчивости продуктов алкилирования N-оксидов можно обьяснить изменением гибридизации атома кислорода в тех случаях, когда это приводит к менее напряженному состоянию молекулы. По-видимому, образование связи O-C при алкилировании N-оксида 2-метилпиридина осуществляется за счет sp²-гибридных орбиталей атома кислорода, приводя к равновесной смеси, в которой доля конформации с максимальным расстоянием между алкильными группами возрастает с увеличением размера радикала в алкилгалогениде (рис.8а ). При этом важно учитывать, что распад солей происходит только из ионной пары, в которой увеличение размера галогенид-иона при введении заместителей в положения 2 и 6 пиридинового кольца создает все большее напряжение в соли. В случае алкилирования N-оксида 2,6-диметилпиридина конформации с атомом кислорода в состоянии sp²-гибридизации становятся столь напряженными, что O-C связь (в плоскости перпендикулярной пиридиновому кольцу) образуется за счет sp³-гибридной орбитали атома кислорода (рис.8б), тем самым уменьшая электростатическое отталкивание между электронными облаками алкильных групп и повышая устойчивость соли.

Рис.8. Конформации продуктов взаимодействия N-оксидов 2-метил- и 2,6-диметилпиридинов с алкил иодидами.

Следует отметить, что при взаимодействии N-оксидов пиридинов с субстратами, содержащими реакционный центр, способный к сопряжению с атомом кислорода группы N>O, существует дополнительный фактор, позволяющий, не меняя состояние гибридизации атома кислорода, свободное вращение относительно связи N - O. Этот эффект заключается в том, что p-орбиталь атома кислорода в переходном состоянии, частично перекрывающаяся с p-орбиталями атома азота и реакционного центра, может выйти из сопряжения с пиридиновым кольцом, но стать частью цепи сопряжения в молекуле субстрата.

В твердом состоянии (подобно молекулярным комплексам N-оксидов пиридинов с BF₃), все 6 известных в литературе солей N-алкокси-, N-арилокси- и N-гетерилоксипиридиния, для которых расшифрована структура методом РСА, содержат атом кислорода в состоянии sp³-гибридизации.

Однако, несмотря на то, что, в отличие от реакций нуклеофильного замещения, при комплексообразовании N-оксидов пиридинов с Zn-ТФП в переходном состоянии маловероятно (практически невозможно) сопряжение лиганда с атомом цинка, они остаются несколько более сильными нуклеофилами ( lgK^Py = 0.23pK_a + 2.41, lgK^PyO = 0.32 pK_a + 2.77), чем пиридины с той же основностью. Не исключено, что при комплексообразовании Zn-ТФП c N-оксидами пиридинов таким дополнительным стабилизирующим переходное состояние фактором, приводящим к их супернуклеофильности, может быть р-р взаимодействие между ароматическими системами участников процесса (невозможное в случае пиридинов ориентированных перпендикулярно молекуле МП).



1.3 Реакции нуклеофильного замещения с участием молекулярных комплексов

1.3.1 Реакции N-оксидов хинолинов

Реакции нуклеофильного замещения в ряду N-оксидов пиридинов и хинолинов со слабыми нуклеофилами (галогенид-ионами) обычно требуют кипячения с концентрированными водными растворами HCl или HBr, либо использования галогенангидридов уксусной кислоты или фосфорилгалогенидов и в ряде случаев сопровождаются побочными процессами, например, образованием продуктов дезоксидирования.

Известно, что реакция между N-оксидом 4-нитрохинолина и триэтилбензиламмоний хлоридом (ТЭБАХ) в присутствии тетрацианоэтилена (ТЦЭ), способного образовывать комплексы с переносом заряда р,р-типа, довольно легко протекает при комнатной температуре, давая N-оксид 4-хлорхинолина, однако этот метод малопригоден для получения продукта реакции в препаративных количествах.

Нами обнаружено, что при пропускании газообразных сухих HCl и HBr через насыщенный раствор N-оксида 4-нитрохинолина в хлороформе превращение заканчивается при комнатной температуре с близким к количественному выходом за 15-30 мин. Гидрогалогениды N-оксидов в виде бледно-желтых кристаллов с количественными выходами получали простым испарением хлороформа, а свободные N-оксиды - обработкой солей водным раствором K₂CO₃ с последующей экстракцией хлороформом. При пропускании газообразных HF и HI через раствор N-оксида (IIг) в CHCl₃ реакция замещения нитрогруппы не идет: