в первом случае образуется гидрофторид исходного соединения, а во втором осуществляются окислительно-восстановительные реакции с участием иодид-иона.

При добавлении BF₃·Et₂O в реакционную среду, содержащую N-оксид 4-нитрохинолина (или использовании твердого аддукта N-оксида с BF₃) и_, ТЭБАХ в безводном ацетонитриле реакция замещения нитрогруппы на атом хлора и в первом и во втором случаях заканчивается за одно и то же время (при комнатной температуре за 1ч, при 65С за 30 мин). Это указывает на участие в нуклеофильном замещении молекулярного комплекса Iг·BF₃ (IIг·HCl при использовании HCl), в котором за счет связывания с v-акцептором увеличивается электрофильность N-оксида. В хлороформе за 6 часов образуется только 50% продукта замещения, т.е. BF₃ является менее эффективным активатором реакции, чем протон генерируемый хлороводородом.

При использовании HClO₄ и CF₃COOH в качестве активатора реакции скорость замещения в апротонных ацетонитриле и диоксане практически одинакова, а при использовании 96% этанола, способного к специфическим взаимодействиям с хлорид-ионом, значительно ниже. Так как хлористый водород одновременно является источником протона и нуклеофила (Cl^-), мы сравнили скорость реакции замещения нитрогруппы в апротонном растворителе ацетонитриле и в конц. HCl. Оказалось, что в первом случае превращение заканчивается за 30 мин при 65С или за 1 сутки при комнатной температуре, а во втором, несмотря на большую концентрацию HCl, даже при 100С только за 1 час. Обе системы являются гомогенными, и поэтому мы склонны обьяснить этот факт меньшей нуклеофильностью хлорид-иона в концентрированной водной соляной кислоте по сравнению с апротонным ацетонитрилом. В случае использования соединений - источников бромид-иона - отмеченные выше закономерности в общем сохраняются, но реакция идет с меньшей скоростью.

Оказалось, что AlCl₃ одновременно выступает в роли не только мощного v-акцептора, но и достаточно эффективного источника хлорид-ионов. Согласно данным ВЭЖХ нагревание эквимольных количеств N-оксида (IIг) и AlCl₃ в ацетонитриле в течение 15 мин при 65C или выдерживание реакционной смеси при комнатной температуре в течение суток приводит к образованию N-оксида (IIд) с количественным выходом. Такие галогенсодержащие кислоты Льюиса, как SbF₃, BF₃ , ZnCl₂ и CuCl₂ в отличие от AlCl₃ в описанных условиях являются плохими источниками галогенид-ионов (BF₃), либо акцепторами электронов гетероцикла (ZnCl₂ и CuCl₂), либо тем и другим (SbF₃).

Мы проверили возможность использования для активации реакции N-оксида (IIг) с ТЭБАХ таких -акцепторов как 2,4-дихлор-5,6-дицианобензохинон (ДДХ), 2,3,5,6-тетрахлорбензохинон (хлоранил- ХА) и 7,7,8,8-тетрацианохинодиметан (ТЦХМ). Оказалось, что первые два соединения довольно эффективно ускоряют замещение нитрогруппы на атом хлора (реакция заканчивается с хлоранилом за 1 ч., а с ДДХ за 2 ч.), однако значительно проигрывая таким v-акцепторам, как H⁺, BF₃ и AlCl₃. В то же время в присутствии ТЦХМ за 3 часа превращение осуществляется только на 40%, а с ТЦЭ за 15 мин образуется 37% N-оксида (IIд), количество которого не меняется при более длительном нагревании реакционной смеси и повторном добавлении акцептора.

Таким образом, v-акцепторы (H⁺, BF₃, AlCl₃) в случае реакции замещения нитрогруппы на атом хлора в N-оксиде 4-нитрохинолина, являются более эффективными активаторами чем -акцепторы.

1.3.2 Реакции N-оксидов пиридинов

Известно, что с N-оксидом 4-нитропиридина реакции нуклеофильного замещения протекают значительно хуже, чем с N-оксидом 4-нитрохинолина. Нами обнаружено, что в CH₃CN реакционная способность N-оксидов 4-нитропиридинов с HCl, AlCl₃ и ТЭБАХ/BF₃ в зависимости от положения CH₃-группы изменяется в следующем порядке: Iп Iг Iс Iр. Повышенная активность N-оксида (Iп), по-видимому, обусловлена эффектом “выворачивания” нитрогруппы из плоскости сопряжения с пиридиновым кольцом расположенной в орто-положении метильной группой. В случае N-оксидов (Iс) и (Iр) данные реакции практически не идут. По-видимому, это связано со стерическими эффектами метильных групп, препятствующих взаимодействию электроноакцептора по N-оксидной группе.

Как и при взаимодействии с N-оксидом (IIг), AlCl₃ в реакциях с (Iг,п-с) выступает в роли v-акцептора и источника хлорид-иона.

Следует отметить, что ТЦЭ ускоряет реакцию N-оксидов (Iг,п-с) с ТЭБАХ почти в одинаковой степени. Этот феномен требует особого исследования, принимая во внимание тот факт, что акцепторные свойства ТЦЭ существенно ниже, чем у ДДХ, в присутствии которого реакция N-оксидов (Iс) и (Iр) с ТЭБАХ не идет.

1.3.3 Активация v-акцепторами реакции нуклеофильного замещения нитрогруппы и атомов галогена в хинолиновом кольце

Нами показано, что в 4-нитрохинолине реакция замещения нитрогруппы на хлор при активации протоном (HCl (газ) в CHCl₃, конц. HCl), BF₃ (ТЭБАХ в ацетонитриле) и AlCl₃ (в CH₃CN) протекает практически с той же скоростью, что и с N-оксидом 4-нитрохинолина. Это указывает на доминирующую роль кислот Бренстеда-Лоури и Льюиса в увеличении положительного заряда в гетероцикле (в их присутствии наличие

N>O группы мало влияет на скорость реакции). В той же степени ускоряет реакцию и ДДХ. Однако при использовании в качестве акцептора ТЦЭ через 15 мин образуется равновесная смесь, содержащая 10% 4-хлорхинолина и 90% исходного соединения. Нам не удалось выделить гидрохлорид 4-нитрохинолина в индивидуальном состоянии, так как в нем довольно быстро протекает реакция замещения нитрогруппы на атом хлора. Осадок, выделяющийся после кратковременного пропускания хлороводорода через раствор 4-нитрохинолина в диэтиловом эфире (или гексане), содержит около 50 % 4-хлорхинолина. Реакция продолжает идти в твердой фазе даже без растворителя и через сутки проходит на 100 %.

Нами также обнаружено, что, используя в качестве исходного соединения 2,4-дибромхинолин и варьируя условия взаимодействия с HCl (полярность растворителя, температура и время), можно количественно получить гидрохлорид исходного соединения, а также продукты замещения одного или двух атомов брома (табл. 1). Так, взаимодействие 2,4-дибромхинолина с соляной кислотой в CH₃CN при 65С в течение 30 мин приводит к продукту замещения обоих атомов брома -- 2,4-дихлорхинолину. При пропускании газообразного HCl через раствор 2,4-дибромхинолина в CH₃CN через несколько минут образуется 4-бром-2-хлорхинолин, который затем медленно превращается (за 1 сутки на 100%) в 2,4-дихлорхинолин, в то время как реакция в хлороформе за 1 час приводит к образованию только 4-бром-2-хлорхинолина. При пропускании хлороводорода через раствор 2,4-дибромхинолина в гексане в течение нескольких секунд в осадок выпадает гидрохлорид 2,4-дибромхинолина.

При длительном нагревании (65С, 3 суток или 80С, 10 часов) в CH₃CN 2,4-дибромхинолина в присутствии HClO₄ происходит замещение атома брома на группу OH с образованием 4-бромхинолона-2.



Таблица 1.

Реакция 2,4-дибромхинолина с HCl и HClO₄

№	Кислота	t, oC	Раство-ритель	Продукт	Выход, %	Время
1	HCl газ	20	гексан	2,4-дибромхинолин?HCl	70	15 с
2	HCl конц.	65	CH3CN	2,4-дихлорхинолин	98	0.5 ч
3	HCl конц.	65	CH3CN	4-хлорхинолон-2	98	72 ч
4	HCl конц.	20	CH3CN	2,4-дихлорхинолин	94	20 ч
5	HCl газ	20	CHCl3	4-бром-2-хлорхинолин	94	1 ч
6	HCl газ	20	CH3CN	2-хлор-4-бромхинолин	98	5 мин 24 ч
7	HCl газ	20	CH3CN	2,4-дихлорхинолин	96
8	HClO4	65	CH3CN	4-бромхинолон-2	81	72 ч

В аналогичных условиях продуктом взаимодействия 2,4-дихлорхинолина с HCl или HClO₄ является 4-хлорхинолон-2. Последний также образуется при длительном нагревании раствора 2,4-дибромхинолина в CH₃CN с конц. HCl (при 65С в воде реакция не идёт, а в растворе KOH в смеси CH₃CN-H₂O (1:1) при 65С проходит за 3 ч).

Нами обнаружено, что такие кислоты Льюиса как BF₃ и AlCl₃ (v-акцепторы), ДДХ и ТЦЭ (-акцепторы) также являются активаторами реакции нуклеофильного замещения атомов брома в 2,4-дибромхинолине на хлор. Однако в отличие от реакций с использованием кислот Брёнстеда-Лоури в этих условиях не удаётся заместить один или два атома брома с количественным выходом. При соотношении 2,4-дибромхинолин - нуклеофил 1:1 за 15-30 мин (с ДДХ около 1 ч) образуется равновесная смесь, содержащая исходное соединение (35%) и продукты замещения одного (50%) и двух (15%) атомов брома на хлор.

В ходе реакции 2,4-дихлорхинолина и 2-хлор-4-бромхинолина с конц. HBr в CH₃N при 65 ^oC происходит замещение атомов хлора на бром, но этот процесс сопровождается быстрым гидролизом образующихся соединений, приводящий к 4-галогенхинолонам-2. Интересно, что в случае 4-бром-2-хлорхинолина, несмотря на большой избыток HBr, наряду с 2,4-дибромхинолином образуется также значительное количество 2,4-дихлорхинолина, что указывает на взаимодействие высвободившихся ионов хлора с исходным 2-хлор-4-бромхинолином.

На примере взаимодействия 2,4-дибромхинолина с ТЭБАХ и 2,4-дихлорхинолина с триметилцетиламмоний бромидом в CH₃CN нами обнаружено, что, как и кислоты Бренстеда-Лоури, такие кислоты Льюиса как BF₃, AlCl₃, ДДХ и ТЦЭ также являются активаторами реакций нуклеофильного замещения атомов галогена на галоген в 2,4-дигалогенхинолинах.

Таким образом, принцип активации реакций S_N электроноакцепторами может быть реализован в случае нуклеофильного замещения нитрогруппы и атомов галогена в неокисленных гетероциклах. По-видимому, этот принцип можно распространить и на другие типы процессов, для осуществления которых требуется увеличение положительного заряда в молекулах, способных к образованию n,v-комплексов.



2. Ацетиленовые амины и ЧАС как основания и нуклеофилы

2.1 Синтез исходных соединенй

Третичные - ацетиленовые амины синтезированы N-алкилированием вторичных аминов,

а третичные - и - ацетиленовые амины получены С- алкилированием ацетиленовых углеводородов с терминальной тройной связью бифункциональными соединениями - (диалкиламино)алкилхлоридами

R = CH₃, C₂H₅, C₄H₉ n = 2, 3 R¹ = C₃H₇, C₄H₉, C₅H₁₁, C₆H₁₃

Структура ранее неизвестных - и - ацетиленовых аминов подтверждена элементным анализом и спектроскопическими методами.

Для - и д- ацетиленовых аминов с дизамещенной тройной связью были сняты спектры комбинационного рассеяния, которые подтверждают ее наличие поглощением в области 2225 см^-1. Положение тройной связи по отношению к атому азота доказано химическим методом - окислением аминов перманганатом калия с последующей идентификацией образующихся кислот со стандартами методом ТСХ. Анализ спектров ЯМР ¹³С третичных в-, г- и д-ацетиленовых аминов позволил сделать вывод о возможности использования этого метода для определения положения дизамещенной тройной связи.

2.2 Исследование основности и нуклеофильности ацетиленовых аминов

Для получения информации о состоянии свободной электронной пары на атоме азота мы определили константы основности третичных - и - ацетиленовых аминов в метаноле (табл.2) методом потенциометрического титрования. Полученные значения pK_a показывают, что третичные -ацетиленовые амины в метаноле более сильные основания, чем - и - ацетиленовые амины, но более слабые, чем предельные третичные амины: pK_a pK_a pK_a pK_{a пред} .

Таблица 2.

Константы основности в метаноле, константы скорости для реакции R₂ N R¹ + EtI > [ R₂ N R¹Et]⁺ I - (1) и константы скорости и параметры активации для реакции R₂ N R¹ + BrCH₂CCR² > [ R₂ N R¹ CH₂CCR² ]⁺ Br - (2) в ацетофеноне.

R2 N R1	pKa20С	k50°104л/моль· сек(1)	R2	k20°104л/моль· сек(2)	H ?ккал/моль	S ?э.ед.
(C4H9)2NCH2CCC4H9	8.73	1.70	C4H9	25.3	8.8	-40
			C6H13	24.5	8.8	-40
			C8H17	24.0	8.6	-41
(CH3)2N(CH2)2CCC4H9	9.09	25.0	C4H9	278	8.8	-36
(C2H5)2N(CH2)2CCC4H9	9.64	1.20		16.1	9.9	-37
(C4H9)2N(CH2)2CCC4H9	9.47	0.71		6.59	12.3	-31
(CH3)2N(CH2)3CCC4H9	9.51	9.51		335	8.3	-37
(C2H5)2N(CH2)3CCC4H9	10.03	10.03		24.0	9.3	-39
(C4H9)2N(CH2)3CCC4H9	9.76	9.76		9.3	12.0	-32

Для изучения нуклеофильной реакционной способности третичных ацетиленовых аминов с различным положением тройной связи нами проведены кинетические исследования реакции кватернизации этих соединений иодистым этилом и бромидами пропаргильного типа в ацетофеноне в температурном интервале 20-40°С (табл.2). Как следует из кинетических данных - ацетиленовые амины опережают по нуклеофильности более сильные основания - и - ацетиленовые амины. Однако, если бы действовали только полярные факторы, то нуклеофильность аминов изменялась бы в той же последовательности, что и основность. Поэтому аномально высокая реакционная способность - ацетиленовых аминов должна быть связана с большей доступностью реакционного центра атома азота (четыре атома -С-СС-С- лежат на одной прямой) в этом случае, т.е. стерическими причинами.

Термодинамические параметры подтверждают особое положение - ацетиленовых аминов - низкие значения Е_акт и H^? свидетельствуют о меньших стерических препятствиях в этих аминах по сравнению с - и - ацетиленовыми аналогами. Высокие отрицательные значения величин S^? характерны для таких реакций нуклеофильного замещения, которые протекают с образованием очень полярного переходного состояния, что относится и к реакции Меншуткина. При переходе от метильных к бутильным аналогам в - и - ацетиленовых аминах константа скорости реакции уменьшается, что объясняется увеличением стерических препятствий у атома азота в этом ряду. Это также подтверждается соответствующим увеличением H ^? приблизительно на 3.5 ккал/моль.

Проведенные нами кинетические исследования, показавшие не зависящую от длины цепи высокую реакционную способность галогенидов пропаргильного типа, позволили нам разработать препаративный метод синтеза высших диацетиленовых ЧАС. Реакция проводилась при эквимолярном соотношении реагентов при комнатной температуре в полярных растворителях типа ацетонитрила и ацетофенона (время реакции 2-3 часа) и в пентане (время реакции несколько дней) и заканчивалась с высокими выходами. Индивидуальность полученных солей показана с помощью разработанного нами метода тонкослойной хроматографии в виде ионных пар на слоях силикагеля модифицированных NaBr. Строение ЧАС подтверждено элементным анализом (бромид-ион определен методом меркурометрии) и спектральными методами.

Используя литературные и наши данные для E_N предельных и - ацетиленовых аминов и константы реакции кватернизации третичных предельных, -, - и - ацетиленовых аминов иодистым этилом мы с помощью расширенного уравнения Тафта рассчитали стерические константы (E_N) для -, - и - ацетиленовых аминов. Оказалось, что они у третичных - и - ацетиленовых аминов близки к значениям E_N предельных аналогов, но выше по абсолютной величине примерно на единицу, чем для третичных - ацетиленовых аминов.

Вторичные - ацетиленовые амины являются труднодоступными соединениями, а методы синтеза третичных - ацетиленовых аминов обладают рядом существенных недостатков. Проведенные нами кинетические исследования показали высокую реакционную способность галогенидов пропаргильного типа в реакции кватернизации, что позволило разработать новые методы синтеза вторичных и третичных - ацетиленовых аминов. В предложенном нами методе алкилирование первичных и вторичных аминов проводится в различных органических растворителях, полярность которых находится в обратной зависимости от основности аминов.

2 R¹R²NH + BrCH₂CCR³ R¹R²NCH₂CCR³ + [R¹R²NH₂]⁺ Br -

R¹R²NCH₂CCR³ + BrCH₂CCR³ [ R¹R²N(CH₂CCR³)₂]⁺ Br -

R¹ = R² - C₂H₅, R³ - H (VIIа); R¹ = R² - C₂H₅, R³ - C₄H₉ (VIIб); R¹ = R² = R³ - C₄H₉ (VIIв); R¹ = R² - C₇H₁₅, R³ - C₄H₉ (VIIг); R¹ - C₆H₅, R² -CH₃, R³ - H (VIIд); R¹ - C₆H₅, R² - CH₃, R³ - C₄H₉ (VIIе); R¹ = R² - C₃H₇, R³ - C₄H₉ (VIIж); R¹ = R² - C₄H₉, R³ - C₂H₅ (VIIз); R¹ = R² - C₇H₁₅, R³ - C₂H₅ (VIIи) Выходы 65 - 85 %

Было показано, что с увеличением кинетической активности растворителя количество ЧАС увеличивается. С целью подавления образования ЧАС реакция с сильными основаниями предельными аминами проводилась в пентане. В случае более слабых оснований ароматических аминов использовался хлороформ.

Соотношения исходных реагентов были нами установлены на основании кривых конверсии, построенных при исследовании реакционной смеси методом ГЖХ. Наиболее благоприятное соотношение молярных концентраций вторичный амин: пропаргилгалогенид - 2 : 1.

Нами разработан также эффективный метод синтеза вторичных - ацетиленовых аминов, на который получено авторское свидетельство.

2 R¹NH₂ + BrCH₂CCR² R¹NHCH₂CCR² + [R¹NH₃]⁺ Br -

R¹NHCH₂CCR² + BrCH₂CCR² R¹N(CH₂CCR²)₂

R¹ - (CH₃)₂CH, R² - H (VIIIа); R¹ - (CH₃)₂CH, R² - C₄H₉ (VIIIб); R¹ - C₄H₉, R² - H (VIIIв); R¹ = R² - C₄H₉ (VIIIг); R¹ - C₄H₉, R² - C₆H₁₃ (VIIIд); R¹ - C₆H₁₃, R² - H (VIIIе); R¹ - C₆H₁₃, R² - C₄H₉ (VIIIж); R¹ - C₆H₅, R² - H (VIIIз); R¹ - C₆H₅, R² - C₄H₉ (VIIIи); R¹ - O₂NC₆H₄, R² - C₄H₉ (VIIIк); R¹ - H₂NCH₂CH₂, R² - H (VIIIл); R¹ - H₂NCH₂ CH₂, R² - C₄H₉ (VIIIм); R¹ - HOCH₂CH₂, R² - H (VIIIн) Выходы 55 - 75 %

Выбор растворителя и в этом случае определялся основностью исходного амина. Для сильных предельных аминов использовался пентан, для более слабых ароматических аминов - хлороформ, а в очень полярном растворителе ацетонитриле нами впервые была проведена реакция пропаргилирования такого слабого амина, как пара-нитроанилин. Алкилирование первичных аминов осуществляли при комнатной температуре при соотношении первичный амин - ацетиленовый бромид 3 : 1.

Структура ранее неизвестных вторичных и третичных - ацетиленовых аминов подтверждена элементным анализом и методами ИК и ПМР спектроскопии, для вторичных - ацетиленовых аминов определены константы основности в метаноле методом потенциометрического титрования.

2.3 Прототропная изомеризация третичных - ацетиленовых аминов

Ацетиленовые амины с -, - и более удаленной от азота тройной связью труднодоступны. Третичные же -производные могут быть легко получены алкилированием вторичных аминов бромидами пропаргильного типа в предложенных выше условиях. Поэтому нами изучена изомеризация этих соединений в присутствии суперсильного основания 3-аминопропиламида натрия (рядом авторов показано, что с ацетиленовыми углеводородами, спиртами и борпроизводными смещение тройной связи в терминальное положение осуществляется даже на семь углеродных атомов за несколько минут в мягких условиях с количественными выходами). В качестве объектов нами были выбраны 1-дибутиламино- и 1- дигептиламинопент-2-ин, которые в результате реакции могли давать небольшое количество изомеров, упрощая идентификацию и выделение продуктов. Для контроля за ходом изомеризации нами был предварительно разработан хроматографический метод разделения -, - и - ацетиленовых аминов на кислой окиси алюминия фирмы Woelm в системе растворителей хлороформ: диэтиловый эфир = 3: 1 или хлористый метилен : диэтиловый эфир = 5 : 1.

Реакция проводилась при комнатной температуре в присутствии 3-аминопропиламида натрия (NAPA), который получали по методу Брандсма взаимодействием амида натрия с 1,3-диаминопропаном.

В качестве основного продукта при изомеризации 1-дибутиламино-2-пентина был выделен диеновый изомер, а при изомеризации 1-дигептиламино-2-пентина - ацетиленовый амин с терминальным положением тройной связи. Специальными опытами нами было показано, что в условиях эксперимента диеновый и с терминальной тройной связью амины не претерпевают изменений по крайней мере в течение 48 часов.

Индивидуальность полученных соединений была показана с помощью ТСХ на кислой окиси алюминия и полиамиде, строение подтверждено элементным анализом и методами ИК, УФ, ПМР спектроскопии и масс-спектрометрии.

Позднее группой под руководством профессора Фаворской И.А. было обнаружено, что повышение температуры до 50-80°С позволяет из 1-дибутиламинопент-2-ина и гепт-2-ина, а также 1-диэтиламиноундец-2-ина получить соответствующие соединения с терминальной тройной связью с выходом 70-90%. Таким образом, третичные амины и ЧАС с любым количеством метиленовых групп между атомом азота и тройной связью стали легкодоступными (благодаря возможности повторного алкилирования терминального фрагмента C? CH).



3. Практическое использование комплексообразующих свойств оснований с пространственно доступными реакционными центрами

Некоторые из полученных нами -ацетиленовых аминов прошли испытания в качестве ингибиторов кислотной коррозии стали при высоких температурах в Саратовском НИИ геологии и геохимии. Нами получено авторское свидетельство по результатам этих исследований.

3.1 Комплексообразование N-оксидов и ЧАС в экстракционных процессах

3.1.1 Экстракция цинка (II) и меди (II) N-оксидами

Известно, что N-оксиды пиридинов, содержащих алкильные группы с числом атомов углерода от 5 до 9 и фосфорилированных метилпиридинов являются эффективными и селективными экстрагентами d- и f-элементов, в связи с чем мы сочли целесообразным исследовать возможность использования N-оксидов стирильных производных пиридина и хинолина для экстракции цинка (II) и меди (II) из водных растворов.

Билогарифмическим методом нами показано, что в исследуемых системах образуются комплексы N-оксид-MeX₂ состава 2:1 и коэффициенты распределения цинка (II) и меди (II) при экстракции гетероароматическими N-оксидами зависят от природы самого металла, фонового электролита (катиона и особенно аниона), растворителя и лиганда (электронные и стерические факторы заместителей в гетероцикле), а также от соотношения растворимостей образующихся молекулярных комплексов в водной и органической фазах. Обнаружено, что максимальной экстракционной способностью обладают N-оксиды пиридинов, содержащие стирильный фрагмент в 4- положении, что обусловлено стерическими препятствиями, т.к. в координации участвует атом кислорода группы N>O, а N-оксид (VIи) является наиболее перспективным экстрагентом меди (II) и особенно цинка (II), причем более эффективным, чем классически используемый в этих целях трибутилфосфат

3.1.2 Экстракция цинка (II), меди (II), РЗМ (III) и Y (III) моно- и диацетиленовыми ЧАС.

Экстракция солями четвертичных аммониевых оснований (ЧАС) широко применяется в химической технологии для извлечения многих редких и радиоактивных элементов. В то же время соли с непредельными заместителями (особенно содержащими тройные связи), которые могут образовывать с v-акцепторами принципиально иные типы молекулярных комплексов, остаются практически неисследованными.

Нами в качестве объектов исследования были выбраны соединения (IXа-д) и (X), принципиальное отличие которых от описанных в литературе заключается в большей пространственной доступности атома вследствие линейного строения фрагмента CH₂-CC-CH₂.

[ R₃NCH₂CCR']⁺X^- [ (C₈H₁₇)₂N(CH₂CCC₄H₉)₂ ]⁺Br ^- [(C₈H₁₇)₃NCH₃]⁺ I^-

IXа - д X XI

R - C₈H₁₇, R'- H, X- Br (а); R- C₈H₁₇, R'- C₄H₉, X- Br (б); R- C₈H₁₇, R'- C₄H₉, X - I (в); R - C₁₀H₂₁, R' - C₄H₉, X - Br (г); R - C₁₀H₂₁, R' - C₆H₁₃, X - Br (д)

Этот факт чрезвычайно важен, т.к. в комплексах, образующихся в процессе экстракции, между анионом четвертичной аммониевой соли (Х^-) и катионом металла (Me) возникает донорно-акцепторная связь R₄N⁺Х^-: MeХ_n. Экстракционная способность ЧАС исследовалась нами на примере извлечения Zn(II) и Cu(II) из галогенидных сред.

Оказалось, что зависимость коэффициентов распределения металлов от концентрации HCl в исходном водном растворе носит сложный характер: при использовании ЧАС (IXа) и (IXб) наблюдаются два локальных максимума при концентрациях HCl в областях 2 - 4 и 5 - 7 моль/л, тогда как при экстракции соединением (XI), не содержащим -связей, имеет куполообразный характер лишь с одним широким максимумом при концентрации соляной кислоты 3 - 5 моль/л.

С целью получения информации о составе комплексов Zn и Cu, экстрагируемых солью (IXб) был использован метод сдвига равновесия и показано, что зависимость коэффициента распределения металлов от концентрации экстрагента (IXб) является монотонно возрастающей, а в логарифмических координатах описывается прямой с тангенсом угла наклона, близким к единице, свидетельствуя о том, что в органическую фазу извлекаются комплексы состава металл/ЧАС = 1:1. Однако при наличии по крайней мере 3-4 кратного избытка экстрагента с ионами цинка образуются комплексы состава 1:2 (тангенс угла наклона прямой близок к двум). Следует подчеркнуть, что при экстракции указанных металлов солями предельного характера аддукты состава 1:1 в литературе не описаны. По-видимому, исследуемые нами экстрагенты в указанных условиях способны к образованию комплексов, в которых донорно-акцепторная связь с катионом металла образуется с одновременным участием галогенид-иона (связанного с аммонийным азотом) и тройной связью, а не обычных двойных солей типа [R₄N⁺ X^- Me²⁺ X^- N⁺R₄ ]X^-₂.

Оказалось, что в хлороформе для всех ацетиленовых ЧАС коэффициенты распределения цинка растут с увеличением длины заместителей при азоте и тройной связи и значительно выше, чем для насыщенного аналога: IXд IXб X IX a XI. Особо следует отметить необычно высокую экстракционную способность соли (X). При наличии двух электроноакцепторных заместителей она является более эффективным экстрагентом цинка, чем (IXа), а в случае меди уступает лишь соли (IXб). Очевидно, это обусловлено пространственной доступностью двух тройных связей в ЧАС (X).

Нами было установлено, что при экстракции редкоземельных металлов (РЗМ) ацетиленовыми ЧАС (IX-X) очень быстро устанавливается равновесие между водной и органической фазами, происходит быстрое расслоение жидкостей, и для процесса экстракции из растворов HNO₃ требуется значительно меньшее количество соли, чем XI.

Полученные в Санкт-Петербургском государственном техническом университете данные по экстракции из азотной кислоты четырнадцати РЗМ (III) и Y(III) раствором предоставленного нами нитрата ЧАС (IXa) в толуоле позволяют предполагать, что при насыщении органической фазы во всех случаях образуется соединение состава (R₄N)[(Ln)(NO₃)₄], тогда как согласно литературным данным при использовании нитратов триалкилметиламмония и триалкилбензиламмония в толуоле образуются молекулярные ассоциаты [(R₄N)₂Ln(NO₃)₅]·R₄N(NO₃) или соединения состава [(R₄N)₂Ln(NO₃)₅, соответственно. Таким образом наши данные свидетельствуют о перспективности ацетиленовых ЧАС для экстракционного разделения и концентрирования не только Zn(II), Cu(II) и РЗМ (III), но и других d- и f- элементов периодической таблицы Д.И. Менделеева.

3.2 Биологическая активность некоторых эндо- и экзогенных аминов и их производных

3.2.1 Модификация активности Na,K-АТФазы

Воздействие гетероароматических N-оксидов на Na,K-АТФазу ранее не исследовалось. Поэтому мы изучили влияние 32 соединений этого класса в 10^-4 - 10^-10 М на активность фермента из мозга крупного рогатого скота. Обнаружено, что 16 из них являются ингибиторами Na,K-АТФазы (на 20 - 67% ) даже при концентрациях 10^-8 М, что сопоставимо или превышает эффективность используемого в настоящее время лекарственного препарата строфантина К. Особо следует отметить активирующий (на 80 - 90%) эффект соединения (VIIм), так как в настоящее время неизвестны вещества обладающие подобным действием на фермент.

Исследование влияния таких эндогенных нейромедиаторов как ацетилхолин (АХ) и норадреналин (НА) на биосинтетические процессы позволило нам впервые обнаружить, что in vitro и in vivo существует очень сложная система медиаторной регуляции уровня Na,K-АТФазной активности нервных клеток: при активации синтеза энзима (в случае НА) параллельно синтезируется низкомолекулярный фактор-ингибитор, и наоборот - при угнетении синтеза Na,K-АТФазы (АХ) образуется фактор-активатор. Очевидно, что эти разнонаправленные процессы являются звеньями единой саморегулирующейся системы поддержания активности фермента на оптимальном функционально обусловленном уровне. Разработана методика выделения неизвестного ранее ингибитора Na,K-АТФазы из мозга животных.

Указанные выше соединения могут быть рекомендованы для разработки на их основе фармакологически активных препаратов, используемых при лечении заболеваний связанных с нарушениями функционирования Na,K-АТФазы.

3.2.2 Биологические эффекты N-оксидов пиридинов и хинолинов на клетки опухолевых линий in vitro

Известно, что многие цитостатические агенты, используемые в химиотерапии опухолей человека, способны индуцировать дифференцировку клеток опухолей in vivo и опухолевых линий in vitro, в ряде случаев сопровождающуюся запуском в них апоптотических процессов. С другой стороны, использование дифференцирующих агентов в клинической практике может приводить к индукции у опухолевых клеток фенотипа множественной лекарственной устойчивости (МЛУ), что в свою очередь является основной причиной неэффективности применения многих цитостатиков. В связи с этим представляется весьма актуальным поиск таких соединений, которые способны существенно усилить дифференцировку резистентных опухолевых клеток, что может стать альтернативным терапевтическим подходом к преодолению фенотипа МЛУ.

Показано, что некоторые производные N-оксидов хинолина обладают в своих нетоксических дозах апоптогенной активностью, но не способны ингибировать эритроидную дифференцировку клеток К562, в частности, (IIIл). Другие, например, N-оксид хинолина, в нетоксичных концентрациях ингибируют эритроидную дифференцировку указанных клеток, но не влияют на апоптоз опухолевых клеток. И, наконец, такие соединения как (IIг) ингибируют в одних и тех же условиях инкубации эритроидную дифференцировку и индуцируют апоптоз клеток К562. Установлено, что наиболее сильный апоптогенный эффект в опухолевых клетках имеет место при обработке реагентами, способными к наибольшему связыванию с ДНК.



ВЫВОДЫ

1. Впервые с использованием физико-химических (ИК, электронная, ЯМР ¹H спектроскопия, рентгеноструктурный анализ) и экстракционных методов проведено систематическое исследование молекулярных комплексов N-оксидов ряда пиридина, хинолина и акридина с v-акцепторами различной жёсткости по Пирсону и найдены особенности строения определяющие специфику их реакционной способности.

2. Впервые установлено, что при взаимодействии гетероциклических N-оксидов с v-акцепторами может происходить перегибридизация атома кислорода в составе N-оксидной группы. Методами РСА и ПМР доказано, что она зависит от природы донорно-акцепторных компонентов, растворителя и агрегатного состояния. sp³-Гибридизации благоприятствуют увеличение основности N-оксида, кислотных свойств v-акцептора, стерических затруднений образованию связи с кислородом и процессы кристаллизации.

3. Впервые показано что Zn-тетрафенилпорфин в хлороформе образует с N-оксидами пиридинов, хинолинов и акридинов комплексы состава 1:1, для которых в отсутствие стерических эффектов наблюдаются линейные зависимости между логарифмами констант устойчивости (K), положением максимумов полос поглощения (Дл) в электронных спектрах комплексов по отношению к Zn-ТФП, у - константами Гаммета и pK_a лигандов в различных растворителях. Предлагается новая шкала основности и нуклеофильности, основанная на параметрах (lgK, Дл), характеризующих образование аксиальных (n,v-типа) комплексов Zn-ТФП с лигандами (основаниями/нуклеофилами).

4. Впервые предложено теоретическое обоснование супернуклеофильности N-оксидов пиридинов в реакциях переноса ацильных групп. В отличие от пиридинов переходное состояние реакции с их участием стабилизируется образованием системы с прямым резонансным сопряжением между нуклеофильным и электрофильным компонентами.

5. Установлена способность v-акцепторов к активации процессов нуклеофильного замещения в ряду гетероароматических N-оксидов. Комплексы n,v-типа лежат на координате реакции нуклеофильного замещения, а v-акцепторы выступают в роли более эффективных, чем р-акцепторы активаторов. Показано, что принцип активации нуклеофильного замещения v- и -акцепторами может быть распространён на неокисленные гетероциклы.

6. Разработаны новые условия и усовершенствованы методы синтеза галогенопроизводных хинолинов, хинолонов, N-оксидов хинолинов и стирильных производных N-оксидов хинолинового ряда.

7. Исследованы кинетические и термодинамические закономерности кватернизации третичных в-, г-, д-ацетиленовых аминов высшими галогенидами пропаргильного типа и иодистым этилом. Установлено, что необычно высокая нуклеофильность в -ацетиленовых аминов и электрофильность пропаргилгалогенидов обусловлены пространственной доступностью реакционных центров.

8. Разработаны методы синтеза диацетиленовых четвертичных аммониевых солей, третичных и вторичных в-ацетиленовых аминов пропаргилированием соответствующих аминов.

9. Впервые исследованы экстракционные свойства ацетиленовых ЧАС и гетероароматических N-оксидов в зависимости от электронных и стерических факторов. Данные соединения предложены в качестве эффективных экстрагентов d- и f-элементов в различных средах.

10. Впервые исследована изомеризация третичных в -ацетиленовых аминов под влиянием суперсильного основания 3-аминопропиламида натрия. Установлено, что в этих условиях могут быть получены ацетиленовый амин с терминальным положением тройной связи и диеновый амин, соотношение которых определяется растворимостью ацетиленидов в пропилендиамине.

11. Исследован механизм действия эндогенных ацетилхолина и норадреналина и экзогенных гетероароматических N-оксидов пиридинового, хинолинового и акридинового ряда на активность Na,K-АТФазы. Впервые установлена индуцирующая роль нейромедиаторов на биосинтез низкомолекулярных регуляторов активности фермента. Выявлено активирующее и ингибирующее действие гетероароматических N-оксидов на функционирование Na,K-АТФазы, что позволяет рекомендовать разработку на их основе фармакологически активных препаратов. Впервые изучено дифференцирующее и апоптогенное действие ряда производных пиридина и хинолина и установлено, что наиболее сильный апоптогенный эффект в опухолевых клетках имеет место при обработке реагентами, способными к наибольшему связыванию с ДНК.



Основные работы, опубликованные по теме диссертации

1. Андреев В.П., Рыжаков А.В., Морозов А.К., Алексеева О.О., Родина Л.Л. Донорно-акцепторные комплексы гетероароматических N-оксидов (обзорная статья) // ХГС.- 1995. - N 6. - C. 760-773.

2. Ермилова Е.В., Ремизова Л.А., Андреев В.П., Абдулганеева С.А., Фаворская И.А. Основность и нуклеофильность высших третичных ацетиленовых аминов // ЖОрХ. - 1977. - Т. 13. - Вып. 6. - С. 1150-1153.

3. Андреев В.П., Вукс Е.М., Кочеткова Е.В., Ремизова Л.А., Фаворская И.А. Кватернизация ацетиленовых аминов 2-пропинил- и алкилгалогенидами // ЖОрХ. -1979. - Т. 15. - Вып. 3. - С. 464-467.

4. Андреев В.П., Ремизова Л.А., Утсаль О.Г., Фаворская И.А. Пропаргилирование первичных и вторичных аминов // ЖОрХ.- 1979.- Т. 15. - Вып. 3. - С.467-471.

5. Ремизова Л.А., Андреев В.П., Гиндин В.А., Балашов Ю.Г., Фаворская И.А. Изомеризация третичных -ацетиленовых аминов под влиянием 3-аминопропиламида натрия // ЖОрХ. - 1980. - Т. 16. - Вып. 4. - С. 726-730.

6. Елаев Н.Р., Андреев В.П., Шаврина Н.В. Эндогенные ингибиторы и активаторы Na,K-АТФазы // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1983. - Т. 95. - № 2. - С. 40-42.

7. Андреев В.П., Елаев Н.Р., Унжаков А.Р. Регуляция норадреналином биосинтеза Na,K-АТФазы и ее низкомолекулярного ингибитора // Нейрохимия. - 1984. - Т. 3. - № 4. - С. 443.

8. Андреев В.П., Рыжаков А.В. Исследование процессов таутомерии и внутримолекулярного переноса заряда в ряду ароматических N-оксидов методом электронной спектроскопии // ХГС. - 1993. - № 12. - C. 1662-1669.

9. Андреев В.П., Рыжаков А.В. Донорно-акцепторные комплексы N-оксидов хинолинов с трифторидом бора // ХГС. - 1994. - № 8. - C. 1087-1092.

10. Андреев В.П., Рыжаков А.В., Теканова С.Г. Стирильные производные N-оксида хинолина. // ХГС. - 1995. - N 4. - C. 518-521.

11. Андреев В.П., Калистратова Е.Г., Рыжаков А.В. Новый способ получения гидрогалогенидов N-оксидов 4-галогенохинолинов из N-оксида 4-нитрохинолина // ХГС. - 1996. - № 4. - C. 516-518.

12. Рыжаков А.В., Андреев В.П., Родина Л.Л. Молекулярные комплексы N-оксидов хинолинов и изохинолина с бромом // ЖОрХ. - 1996. - Т.32. - Вып.1. - C. 128-131.

13. Андреев В.П., Платонов А.В. Выделение и характеристика нового эндогенного низкомолекулярного ингибитора Na,K-ATPaзы из мозга крупного рогатого скота // Деп. ВИНИТИ, N1066-В97 от 02.04.97

14. Рыжаков А.В., Андреев В.П., Родина Л.Л. Молекулярные комплексы N-оксидов хинолинов, изохинолина и акридина с иодом // ЖОрХ. - 1998. - Т.34. - Вып.4. - C. 583-585.

15. Андреев В.П., Батоцыренова Е. Г., Рыжаков А.В., Родина Л.Л. Процессы внутримолекулярного переноса заряда в ряду стирильных производных N-оксидов пиридина и хинолина // ХГС. - 1998. - № 8.- C. 1093-1102.

16. Андреев В.П., Рыжаков А.В. Активация v-акцепторами реакций нуклеофильного замещения в N-оксиде 4-нитрохинолина // ХГС. - 1999. - № 11.- C. 1523-1527.

17. Андреев В.П., Тунина С.Г. Экстракция меди (II) и цинка (II) стирильными производными N-оксидов пиридина и хинолина // ЖОХ.- 2000. - Т.70.- Вып.4.- С.600-603.

18. Анисимов А.Г., Волкова Т.О., Чекмасова А.А., Андреев В.П. Взаимосвязь между апоптогенной активностью ряда производных хинолина и пиридина и их способностью ингибировать эритроидную дифференцировку клеток линии К 562 // Цитология. - 2000. - Т.42. - № 3. - С.258 .

19. Рыжаков А.В., Нижник Я.П., Андреев В.П. Молекулярные комплексы N-оксида акридина // ЖОрХ.- 2000. - Т.36. - Вып.6. - C.918-920.

20. Тунина С.Г., Андреев В.П., Ершова Н.Ю., Нижник Я.П. Влияние природы катиона фонового электролита на экстракцию цинка N-оксидом хинолина из растворов бромидов щелочных металлов // ЖОХ. - 2000. - Т.70. - Вып.12. - С.1985 - 1989.

21. Андреев В.П., Нижник Я.П. Реакция N-оксида 4-нитрохинолина с хлоридом алюминия // ЖОрХ. - 2001. - Т.37. - Вып.1. - С.148 - 150.

22. Андреев В.П., Нижник Я.П. Взаимодействие 2,4-дибромхинолина с HCl // ЖОрХ. - 2002. - Т.38. Вып.1. - С.143-144.

23. Андреев В.П., Нижник Я.П., Тунина С.Г., Белашев Б.З. Донорно-акцепторные комплексы гетероароматических N-оксидов с хлоридами меди и цинка // ХГС. - 2002. - № 5. - C. 634-641.

24. Ivashevskaja S.N., Aleshina L.A., Andreev V.P., Nizhnik Y.P., Chernyshev V.V., Schenk H. Dichlorobis (2-methylquinoline N-oxide-O)zink (II) from powder data // Acta Cryst. - 2002. - C.58. - P.300-301.

25. Ivashevskaja S.N., Aleshina L.A., Andreev V.P., Nizhnik Y.P., Chernyshev V.V. Quinoline N-oxide dihydrate from powder data // Acta Cryst. - 2002. - E.58. - P.920-922.

26. Ivashevskaja S.N., Aleshina L.A., Andreev V.P., Nizhnik Y.P., Chernyshev V.V. Bis (-quinoline N-oxide-2O:O )bis[dichlorocopper (II) ], a power diffraction study // Acta Cryst. - 2002. - E.58. - P.721-723.

27. Ryzhakov A.V., Andreev V.P., Rodina L.L. Molecular complexes of heteroaromatic N-oxides and their reactions with nucleophiles // Heterocycles. - 2003. - V.60. - № 2. - P.419-435.

28. Андреев В.П., Тунина С.Г., Усов В.В., Ремизова Л.А. Экстракция цинка бромидом гепт-2-инилтриоктиламмония // ЖОХ. - 2003. - Т.73. - Вып.7. - С.1094-1098.

29. Ivashevskaja S.N., Aleshina L.A., Andreev V.P., Nizhnik Y.P., Chernyshev V.V., Schenk H. 4-(4'-Dimethylaminostyryl)pyridine N-oxide from powder data // Acta Cryst. - 2003. - E.59. - P.1006-1008.

30. Андреев В.П., Батоцыренова Е.Г., Данилова Л.А. Новые регуляторы активности Na⁺,K⁺-АТФазы природного и синтетического происхождения // Вестник Педиатрической Академии. СПб, вып.2. - 2004. С.71-74.

31. Rybakov V.B., Semenova T.A., Aleshina L.A., Andreev V.P., Nizhnik Y.P., Chernyshev V.V. Dichlorobis (2-methylquinoline N-oxide -O )-copper (II) // Acta Cryst. - 2004. - E.60. - P.901 - 903.

32. Рыжаков А.В., Андреев В.П. Координация N-оксидов пиридинов с катионами щелочных и щелочноземельных металлов в водной среде // ЖОХ. - 2005. - Т.75. -Вып.1 .- С.133 - 136.

33. Андреев В.П., Тунина С.Г., Ремизова Л.А. Экстракция цинка и меди ацетиленовыми четвертичными аммониевыми основаниями // ЖОХ. - 2005. - Т.75. - Вып.5. - С.712 - 718.

34. Андреев В.П., Нижник Я.П., Безручко Д.Г., Морозов А.К. Экстракоординация Zn-тетрафенилпорфина с N-оксидами ряда пиридина, хинолина и акридина // ЖОХ. - 2005. - Т.75. - Вып.8. - С.1379 - 1387.

35. Андреев В.П., Корвачева Е.Г., Нижник Я.П. О влиянии N-оксидов пиридина и хинолина на активность Na,K-АТФазы микросом мозга крупного рогатого скота // Хим. Фарм. Ж. - 2006. - Т.40. - № 6. - С.96 - 97.

36. Фаворская И.А., Ремизова Л.А Андреев В.П., Гончаров В.П., Бабаян А.И., Маркина М.П. Ацетиленовые диамины в качестве ингибиторов кислотной коррозии стали // Авт. св. 1982. № 999479.

37. Фаворская И.А., Ремизова Л.А., Андреев В.П. Способ получения вторичных -ацетиленовых аминов // Авт. св. 1980. № 739065.

38. Ремизова Л.А., Андреев В.П., Фаворская И.А. Ацетиленовые амины // Тез. докл. IV Всероссийской конференции по химии ацетилена и его производных. Баку. 1979. С.86.

39. Ремизова Л.А., Андреев В.П., Фаворская И.А. Изомеризация третичных -ацетиленовых аминов под влиянием 3-аминопропиламида натрия. // Тез. докл. Всесоюзной конференции по развитию органического cинтеза. Ленинград. 1980. - С.133.

40. Andreev V.P., Korvachyova E.G., Rodina L.L. The activation of the nucleophilic substitution reaction by Bronsted and Lewis acids in the range of heteroaromatic N-oxides. // Book of abstracts. 11th International Conference of Organic synthesis ( ICOS-11 ). Amsterdam. The Netherlands. 1996. - P.452.

41. Anisimov A.G., Andreev V.P. Biological activity of some heteroaromatic N-oxide derivatives. // Book of Abstracts. International Workshop “ Results of Fundamental Research for Investments”. Third International Workshop “ Russian Technologies for Industrial Applications”. IWRFRI ` 99. St. Petersburg. 1999. - P.117-118.

42. Андреев В.П., Нижник Я.П. Активация нуклеофильного замещения в хинолиновом кольце v- и -акцепторами // Тез. докл. 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. Суздаль. 2000. - С.84.

43. Пяртман А.К., Андреев В.П., Кескинов В.А., Лищук В.В. Экстракция нитратов лантаноидов (III) и иттрия нитратом триоктил-2-гептиниламмония // Тез. докл. XIII Российской конференции по экстракции “Экстракция в гидрометаллургии, радиохимии, технологии неорганических веществ.“ . Москва. 2004. Ч.1. - С.167

44. Yakubov S.P., Andreev V.P., Lebedeva N. Sh. Studing of blood croup metalloporphyrine interaction with heterocyclic N-oxide with the purpose of creation of the capable to inhibit erythroidal a differentiation of cells of line 562 medical products // European conference on calorimetry and thermal analysis for inviroment. Zakopane. Poland. 2005. - P.82.

45. Nizhnik Y.P., Andreev V.P. Molecular complexes of pyridine, quinoline and acridine N-oxides with electron acceptors (stable adducts and intermediates in S_NAr reactions // Abstracts of International Conference on Organic Chemistry “Organic Chemistry since Butlerov and Belstein until present” Saint-Petersburg. 2006. P.616-617.

46. Андреев В.П., Нижник Я.П. N-Оксиды пиридинов, хинолинов и акридинов как потенциальные лекарственные препараты для нормализации активности Na,K-АТФазы // Тез. Межд. конф. по органической химии “Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности“. Санкт-Петербург. 2006. С.400-401.

47. Андреев В.П., Нижник Я.П. Основность и нуклеофильность стирильных производных N-оксидов пиридина и хинолина // Тез. Межд. конф. по органической химии “Органическая химия от Бутлерова и Бельштейна до современности“. Санкт-Петербург. 2006. С.402-403.

Рентгеноструктурные исследования проведены совместно с Л.А. Алёшиной (Петрозаводский государственный университет), В.В. Чернышёвым, В.Б. Рыбаковым, В.А. Тафеенко (Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова), A. Szemik-Hojniak, L. Jerzykiewicz (Вроцлавский университет) и H. Schenk (Амстердамский университет), за что автор выражает им глубокую признательность.