Генетика психических заболеваний

Размещено на http://www.allbest.ru/

Генетика психических заболеваний



1.Психические заболевания

Психические заболевания -- это болезни, характеризующиеся расстройствами психики, нарушениями сознания, восприятия реальности, мышления.

Факторы развития психических заболеваний:

внешние:- воздействие токсинов биологической (продукты жизнедеятельности бактерий и вирусов) или химической (яды и отравляющие вещества) природы;- радиоактивное излучение;- черепно-мозговые травмы;- перегибы в воспитании или недостаток внимания в детстве, эмоциональные травмы (стрессы и переживания) в любом возрасте;- злоупотребление психоактивными веществами (алкоголем и (или) наркотиками;- длительные физические болезни;- профессиональная деятельность, требующая постоянной концентрации внимания, сосредоточенности;- кислородное голодание тканей головного мозга.

внутренние:- генетическая предрасположенность, наследственность;- нарушение механизмов равновесия между процессами напряжения и расслабления в нервной системе.- органические поражения мозга, связанные с острыми или хроническими воспалительными изменениями в нем;- заболевания крупных и мелких сосудов, кровоснабжающих мозговые структуры.

Симптомы психических расстройств разнообразны:

-нарушения восприятия - галлюцинации,

-нарушения мышления - навязчивые идеи, бред,

-чрезмерное снижение или повышение настроения,

-расстройства сознания,

-нарушения памяти,

-снижение интеллекта.

Психологи и психиатры выделяют следующие группы и виды психических болезней:

-Фобии (панические и стрессовые состояния) - расстройства, возникающие на фоне гипертрофированного чувства страха. В этих случаях естественная защитная реакция на опасность становится доминирующим ответом человека на любые внешние раздражители.

-Депрессии. Проявляются утратой интереса к жизни и негативным ее восприятием.

-Неврозы (истерия, неврастения, навязчивые состояния) протекают с повышенной раздражительностью и возбудимостью пациентов, мнимыми соматическими жалобами, бурными эмоциональными реакциями на жизненные трудности и неприятности.

-Задержки психического развития (у детей) и умственная отсталость у всех возрастных групп. Такие патологии характеризуются умеренным или выраженным отставанием от нормальных показателей мышления, восприятия, речевых, поведенческих или коммуникативных навыков.

-Параноидальные патологии, шизофрения -- болезни, имеющие специфическую симптоматику. К отличительным признакам паранойи относятся спутанность сознания, бредовые мысли. Шизофреники стараются отгородиться от социума, они сосредоточены на себе или какой-то “сверхважной” идее.

-Эпилепсия -- заболевание с возникновением судорог и потерей сознания.

-Аффективные патологии. Проявляются нарушениями поведения в ответ на обычные внешние раздражители (реакции гнева, плаксивости, агрессии).

-Психозы. Данные состояния связаны с развитием мании (навязчивой мысли о преследовании, вредительстве, подслушивании) или сочетания мании и угнетенного состояния духа (депрессивных мыслей о самоубийстве, наличии неизлечимой болезни, бессмысленности существования).



2.История исследований

заболевание психический генетика

В древности то, что сегодня понимают под психическими заболеваниями, объяснялось исходя из религиозно-мистических представлений. Как правило, помешательство ассоциировалось с проклятиями, вмешательством тёмных сил, одержимостью злыми духами. Поскольку уже в то время душевная деятельность ассоциировалась с головой, обычной практикой, по-видимому, была трепанация черепа с целью «выпустить» духов наружу. Некоторые из душевных расстройств ассоциировались с «божественным расположением», «знаком избранности» -- например, таковой задолго до Гиппократа считалась эпилепсия.

В Европе Средневековье было временем господства церковных догматов, в отношении к психическим заболеваниям преобладали суеверия и религиозные представления. При этом отсутствовал научный подход к психически больным, психические заболевания медицина не относила к области своей компетенции. По мнению некоторых учёных, в ходе знаменитых процессов ведьм гонениям и расправам, вплоть до сожжения на костре, подвергались в том числе и лица с психическими расстройствами, которых нередко воспринимали как одержимых демонами, считали колдунами и ведьмами.

Вместе с тем, как нередко утверждается, именно в средневековой западной Европе возникли первые психиатрические больницы , хотя есть мнение, что они возникли ещё раньше на Ближнем Востоке, в Багдаде в VIII веке и в Византии. В Западной Европе подобные заведения не имели цели излечить больных, а имели целью изолировать их от общества. Условия были сходны с тюремными: широко применялись цепи, наручники, часто не соблюдалась простейшая гигиена. Ярким примером тому служит открытый в конце XV века Бедлам. Тем не менее существовали также пансионы при монастырях и церковные больницы, где условия пребывания были сравнительно лучше, но поступать в такие учреждения могли, как правило, лишь представители привилегированных слоёв общества.

На Руси в Средневековье не было учреждений, подобных Бедламу, и призрением душевнобольных занимались монастыри, как, впрочем, и призрением страдающих другими болезнями и нищих. Кроме того, в православии существовало представление о юродивых, что часто означало более мягкое отношение, чем в Западной Европе. Однако отмечались и случаи сожжения людей с психическими расстройствами.

Положение психически больных в Европе мало изменилось за XVI -- первую половину XVIII века. В XVII веке широкое распространение получают так называемые «общие госпитали», которые, как и Бисетр или Бедлам, фактически медицинскими учреждениями не являлись. Вместе с психически нездоровыми в такие заведения помещались бедняки, бродяги, вольнодумцы, развратники, венерически больные, расточители и другие лица с нежелательным поведением. В середине XVIII века возникает множество домов, где содержались исключительно люди с психическими расстройствами[38].

Так, во Франции с 1760 года душевнобольные были обязаны пройти через больницу Отель-Дьё, сутью «лечения» в которой было выявление, больной человек или нет, -- путём кровопусканий, назначения слабительных, чемерицы, обливания холодной водой. В случае, если не наступало «излечение», больного направляли в Petites Maisons либо в Бисетр (для мужчин) или Сальпетриер (для женщин)[35].

В России впервые учреждения подобного типа появились в XVIII веке по указу Петра III. Названные «доллгаузами» («toll» -- сумасшедший, «haus» -- дом), они представляли собой места, подобные тюрьмам, где пребывающие подвергались пыткам и содержались в антисанитарных условиях.

В конце XVIII -- начале XIX века в психиатрии в связи с изменениями общественно-политической обстановки и накоплением научных знаний произошли перемены. Первая такого рода реформа произошла в революционной Франции, где главным врачом Бисетра был назначен Филипп Пинель, который проявил гуманное отношение к больным, сняв с них цепи. Его деятельность и теоретические воззрения нашли отклик в разных странах Европы, оказав влияние на развитие психиатрии в первой половине XIX века.

Тем не менее даже к середине XIX столетия гуманный подход к условиям содержания пациентов и мерам стеснения распространился не всюду. Например, в германских заведениях для умалишённых до реформирования обычны были избиения, в ходу были палки и плети; узники этих заведений зачастую голодали и погибали от истощения. Широко использовалась в Германии «механизированная психотерапия» психозов -- целый ряд механических приспособлений, по сути представлявших собой пытки: смирительный стул, смирительная кровать, вращательная машина, «мешок» (Sack). В качестве методов лечения применялись также жгучие втирания, прижигание калёным железом, «тошнотная терапия», специальные водолечебные приёмы (внезапное погружение в холодную воду, ледяной душ и пр.).

В первой половине XIX века в Англии большинство пациентов домов для умалишённых жили в условиях не менее тяжёлых, чем прежде: переполненные и плохо отапливаемые палаты, хроническое голодание, грязь и сырость, использование цепей и наручников, практика приковывания больных к койкам на длительный срок ради удобства персонала. Деятельность Э. Чарльсворта и Р. Гилля в городе Линкольне, Дж. Конолли в Ханвелле привела к преобразованиям, которые начались со строгих ограничений в использовании мер стеснения: горячечная рубашка, наручники, камзол и ремни применялись в больницах этих городов теперь лишь в крайних случаях. Система Конолли значительно повлияла на практику психиатрических учреждений в Европе. В 60--70-е годы XIX века система нестеснения (отказ от связывания и использования смирительных рубашек) получает распространение в Германии, Швейцарии и Нидерландах.

Однако большинство крупных государственных учреждений в европейских странах и США не смогли внедрить успешный опыт первых сторонников нравственного отношения к пациентам. Финансовые ограничения, большая численность пациентов и отсутствие альтернатив существующим формам оказания помощи привели к быстрому преобразованию государственных психиатрических лечебниц в учреждения закрытого типа. К концу XIX -- началу ХХ ст. движение за гуманизацию психиатрии пришло в упадок. Государственные психиатрические больницы могли обеспечить лишь скромное содержание пациентов и самое неэффективное лечение, и с каждым годом эти больницы всё больше переполнялись. Вплоть до середины XX века патерналистская модель психиатрической помощи преобладала во всем мире, и недобровольная госпитализация подавляющей части душевнобольных считалась общепринятой социальной нормой.

В науке о душевных расстройствах в конце XIX -- начале XX века выделялись, среди прочих, две школы. Первой стоит назвать психоанализ, имевший своим началом работы Зигмунда Фрейда (1856--1939 гг.), положившего начало теории бессознательного. Согласно этому учению, в мозгу человека выделялась область животных инстинктов (т. н. «Оно», противостоящее личностному «Я» и «Сверх-Я» -- диктату общества, повелевающего личностью и навязывающего определённые нормы поведения). Бессознательное, с точки зрения Фрейда и его последователей, становилось тюрьмой для запретных желаний, в частности -- эротических, вытесняемых в него сознанием. Ввиду того, что окончательно уничтожить желание невозможно, для его безопасного осуществления сознание предлагало механизм «сублимации» -- реализации через религию или творчество. Нервное расстройство в таком случае представлялось как сбой в механизме сублимирования и выплескивание запретного наружу через болезненную реакцию. Для восстановления нормального функционирования личности предлагалась особая техника, называемая психоанализом, которая предполагала возвращение больного к детским воспоминаниям и разрешению возникшей проблемы.

Фрейдизму противостояла школа позитивистской медицины, одним из выдающихся деятелей которой был Эмиль Крепелин. В основу своего понимания психического расстройства Крепелин положил прогрессирующий паралич и предложил новую для того времени форму изучения заболевания как процесса, развивающегося во времени и распадающегося на определённые стадии, описываемые определённым набором симптомов. Опираясь на философию позитивизма, в частности, на принцип «наука есть философия», иными словами -- провозглашение реальным лишь результатов опыта или научного эксперимента в противовес схоластическому умствованию прежних времен, позитивистская медицина предлагала объяснение умственного расстройства как биологического разлада, разрушения мозговой ткани, вызванного причинами множественной природы].

Однако же ни та, ни другая теории не могли претендовать на однозначное и доказательное обоснование уже описанных в литературе или известных из клинической практики случаев -- так, Фрейда и его последователей упрекали в умозрительности и несистематичности их построений, в произвольности толкований приведённых примеров. В частности, свою теорию о детской сексуальности Фрейд строил на психоанализе взрослых, объясняя невозможность её подтверждения у детей страхом запретной темы.

В свою очередь, оппоненты упрекали Крепелина в том, что теория органического поражения de facto сводила безумие к эмоциональной и умственной деградации. Излечение психического больного априори объявлялось на тот момент невозможным, а работа врача сводилась исключительно к надзору, уходу и купированию возможной агрессии. Кроме того, указывалось, что позитивистская теория не в состоянии была объяснить многочисленные случаи душевных расстройств, при том, что никаких биологических повреждений найти не удавалось.

Как одна из возможностей выхода из намечавшегося тупика Эдмундом Гуссерлем и его последователями был предложен метод, названный феноменологическим.

Суть его сводилась к выделению неких «феноменов» -- идеальных сущностей, являющихся отражением объектов реального мира, а также собственного «я» в сознании личности. Эти феномены, идеализированные факты, очищенные от эмоциональной и социальной составляющей, представляли по Гуссерлю основу всякого познания -- при том, что не существовали на самом деле, но являлись неразрывно связанными с познающим субъектом. Философия, таким образом, должна была служить завершением любого исследования, представляя собой его квинтэссенцию и строгую систему на уровне научного понимания, а феноменология -- инструментом этого познания.

В основе применения феноменологического метода в психологии и психиатрии стал постулат о «телесности разума» -- неразрывной связи человека с внешним миром и возможности для сознания нормально функционировать исключительно в этой связи. Нарушение таковой, спутанность восприятия при передаче внешних впечатлений разуму и составляет сущность психического заболевания. Восстановление этой связи соответственно ведет к выздоровлению. Методом же достижения феноменологической ясности рассудка представлялось прояснение, выведение за скобки эмоционального аспекта и чистый, не замутнённый предвзятостью взгляд на мир, получивший у феноменологов специальное имя «эпохе».

К. Ясперс, начавший свою медицинскую карьеру в 1909 году в психиатрической клинике Гейдельберга, где незадолго до того работал знаменитый Крепелин, критически отнесся к его наследию и практиковавшемуся в клинике подходу к лечению и содержанию пациентов. В противоположность этому, он, опираясь на теорию Гуссерля, развил феноменологический метод именно в приложении к психопатологии, предложил подробное интервьюирование больного для выделения основных феноменов его сознания и их дальнейшей классификации в целях постановки диагноза (описательная феноменология). В дополнение к этому Е. Минковский предложил использовать так называемый метод структурного анализа для выделения основного нарушения, которому болезнь обязана своим возникновением (структурный анализ). Г. Элленберг, в свою очередь, предложил на основе феноменологии метод реконструкции внутреннего мира больного (категориальный анализ). Непосредственным результатом подобного подхода было уважение к больному как к личности и нацеливание специалиста на понимание, но отнюдь не навязывание пациенту чуждого ему взгляда на вещи.

Для XX века характерно развитие различных форм внебольничной психиатрической помощи. Исследования показали, что содержание в психиатрических больницах закрытого типа даёт минимальный терапевтический эффект, а в ряде случаев даже приводит к усугублению и обострению психических расстройств. Повысилось внимание к нарушениям прав человека, происходящим в закрытых психиатрических учреждениях[41].

В зарубежных странах возникшее в 1950-е годы антипсихиатрическое движение привело к деинституционализации -- широкомасштабному сокращению количества психиатрических коек, закрытию многих психиатрических стационаров и созданию амбулаторных служб. Наиболее выраженный характер она приобрела в Италии, где согласно принятому в 1978 годуЗакону 180 предусматривалось закрытие всех психиатрических больниц и оказание помощи альтернативными общественными службами психического здоровья. Практически во всех странах Северной Америки и Западной Европы происходило крупномасштабное сокращение психиатрических больниц.

Кроме развития амбулаторных служб, в XX веке в различных странах была сформирована система полустационарной психиатрической помощи. Создавались дневные стационары, полустационары, профилированные для пациентов с различными заболеваниями, для разных возрастных групп, организовывались воскресные стационары, стационары конца недели, стационары на полпути, ночные клиники, центры послебольничного ухода и реабилитации.

3.Гипотезы психических заболеваний

Гипотеза стресс-диатеза

Согласно этой гипотезе, существует предрасположенность к определенному расстройству, чаще - на органическом уровне. Если на фоне имеющейся предрасположенности происходит воздействие стресса, вызванного внешней средой, возникает расстройство. В настоящее время данная концепция является одним из вариантов объяснения возникновения шизофрении: на фоне генетической предрасположенности (о чем может свидетельствовать наличие близких родственников, больных шизофренией) воздействие стресса может стать решающим фактором в развитии этого расстройства.

А) биологический подход. Зарождение биологической парадигмы можно отнести к античным временам, когда Гиппократ впервые отверг демонологическое объяснение психических расстройств и предложил альтернативное объяснение: различные психические состояния связаны с «неуравновешенностью» четырех телесных жидкостей - крови, флегмы, желтой и черной желчи. Таким образом Гиппократ объяснял происхождение мании, меланхолии и френитиса (мозговой лихорадки). Подобное понимание сохранялось вплоть до времен Крепелина, который считал патологию мозга ответственной за возникновение ряда различных заболеваний. В настоящее время биологическая концепция опирается на следующие аспекты естествознания: генетика, нейроанатомия, нейрохимия и нейроэндокринология. Соответственно, возникновение различных расстройств согласно биологическому подходу связано с генетическим влиянием, повреждениями нервной системы, нарушением обмена нейромедиаторов и нейроэндокринными изменениями. Следовательно, и лечение должно быть направлено на фармакологическую коррекцию физиологических нарушений. Биологический подход в настоящее время более характерен для психиатрии, которая, имея тесную связь с клинической психологией, рассматривает этиологию психических расстройств преимущественно с таких позиций.

Б) психологические концепции

- психодинамический подход, делающий акцент на раннем развитии и психологических конфликтах;

- поведенческие теории, согласно которым расстройства связаны с процессом обусловливания и неадекватным подкреплением;

- когнитивные концепции, постулирующие ведущее значение когнитивной переработки информации в возникновении расстройств;

- гуманистические теории, которые видят причину расстройств в блокировании естественной потребности человека к самоактуализации;

- экзистенциальная парадигма, предполагающая, что расстройство - следствие неспособности индивида ответить на основные вопросы своей жизни и принять естественные ограничения человеческого существования;

- системный подход, рассматривающий нарушение коммуникации в системе (семье, например) как основной предрасполагающий фактор в возникновении психических расстройств.

В)социологический подход описывает психические расстройства как следствие неблагоприятного влияния социальных факторов. При этом считается, что социальные условия поддерживают существование расстройства. В частности, большая роль отводится нарушениям в такой социальной системе как семья, что делает этот подход близким к системному. В других разделах мы рассмотрим социологические аспекты психических расстройств подробнее.

Эволюционно-генетическая гипотеза.

Согласно этой гипотезе психические болезни представляют собой животное наследие человека, а их высокая распространенность объяснялась тем, что гены, их формирующие, в невысоких дозах, повидимому, полезны и благодаря этому сохраняются в популяции. Известно, что у низших животных поведение состоит из генетически запрограммированных реакций, а поведение высших позвоночных, особенно у млекопитающих, в меньшей степени определяется генетической программой, а является результатом научения. Считается, что эволюция поведения идет не путем полного исчезновения старых реакций и замены их новыми, а путем перевода первых в скрытое состояние. В результате гибридизации, селекции, а возможно и стрессовых факторов, могут создаться условия для проявления филогенетически древних реакций. Если по каким-то причинам резко снижается порог реагирования, то реакции могут возникать не только в ответ на специфические раздражители, но и на нейтральные.

4.Генетическая природа психических заболеваний

Поведенческая генетика, также психогенетика - изучение влияния генетических свойств организма на поведение, а также взаимодействия генетических и средовых факторов в той мере, в какой они воздействуют на поведение человека, т.е. исследование широкоизвестного противоречия: что более влияет - природа или воспитание. Исследование взаимосвязей поведения и генетических предпосылок, или наследственности.

Разновидностью отклоняющегося поведения, являются психические заболевания. Исследования, выполненные разными методами, показали, что наследственная предрасположенность к психическим болезням может быть различной: контролироваться одним локусом (быть моногенной), небольшим числом локусов (олигогенный котроль) или множеством локусов (полигенный контроль). В последнем случае наследственная основа представляется множеством локусов с аддитивным (суммирующем) эффектом аллелей. Каждый из этих генов в отдельности может не проявлять самостоятельного патологического действия, но при их накоплении в определенной комбинации в генотипах они приводят к развитию болезни

Существует модель «главного гена», согласно которой развитие болезни определяется действием гена с сильным эффектом, а ее выраженность -множеством генов со слабым эффектом (генов-модификаторов, или полигенов) В настоящее время психические болезни относятся к мультифакториальным, или болезням с наследственным предрасположениями.

Для мультифакториальных характерен широкий клинический полиморфизм - разнообразие в проявлении заболевания у разных лиц. Одно и то же заболевание может быть вызвано различными генетическими причинами.

Это явление носит название генетическая гетерогенность.

Для мультифакториальных болезней характерно семейное накопление - частота болезни у родственников выше, чем в среднем в популяции. В родословных с психическими болезнями повышена частота индивидов с пограничными психическими состояниями и другими отклонениями в поведении.

Для того, чтобы выяснить, какие гены участвуют в формировании мультифакториальных (в том числе и психических) заболеваний, используют биохимические, молекулярно-генетические и методы и данные генеалогического анализа. Они позволяют определить, какие гены формируют подверженность заболеванию, какие биохимические реакции протекают под их контролем, как биохимические продукты оказывают влияние на функции организма, как это проявляется в поведении. Это методология построена на концепции «кандидатных генов». Кандидатными называют гены, которые контролируют ферменты, участвующие в формировании структур организма, нарушение которых приводит к заболеванию. Используются также подход, получивший название «геномный поиск». В этом случае сравнивают наличие вариантов ДНК в группе больных и группе здоровых людей.

Одним из средовых факторов риска развития психических нервных болезней являются вирусы. При исследовании спинномозговой жидкости психиатрических и неврологических пациентов на содержание вирусных антител и интерферона были обнаружены коплемент-зависимые нейтрализующие антитела к вирусу герпеса (HSV1) у52% пациентов со старческим слабоумием (52%), 51% больных энцефалитом, 44% больных алкоголизмом, у 37% пациентов с повреждениями периферических нервов, при множественном склерозе (42%), шизофрении (32%), менингите (35%). Интерферон в спинномозговой жидкости был найден у 40% психиатрических и 35% неврологических болезеней.

5.Методы психиатрической генетики

Популяционный метод

Этот метод направлен на изучение наследования психических расстройств в семьях больных при сопоставлении частоты соответствующей патологии в этих семьях и среди групп населения, проживающего в аналогичных природно-климатических условиях. Такие группы людей в генетике называют популяцией. В этом случае учитываются не только географические, но и экономические, социальные и другие условия жизни.

Генетическая характеристика популяций позволяет установить их генофонд, факторы и закономерности, обусловливающие его сохранение и изменение от поколения к поколению, что достигается при изучении особенностей распространения психических болезней в разных популяциях, которое, кроме того, и обеспечивает возможность прогнозирования распространенности этих болезней в последующих поколениях.

Генетическая характеристика популяции начинается с оценки распространенности изучаемого заболевания или признака среди населения. По этим данным определяются частоты генов и соответствующих генотипов в популяции.

Изучение генетической структуры популяции основано на использовании закона Харди -- Вайнберга, согласно которому при определенных условиях устанавливается равновесие частот генотипов, сохраняющееся из поколения в поколение. Математическое выражение этого закона имеет простой вид. Например, для одного гена с двумя аллелями А1 и А2 с частотой p и q сумма частот соответственно равна 1:

р(А1) + q(A2) = 1.

Поскольку генотип ребенка определяется генотипом отца и матери, то частоты генотипов детей равны квадрату частот аллелей в популяции:

[q(A2)]2 = р2(А1А1) + 2pq(AlA2) + q2(A2A2) = 1.

Отсюда следует, что генотип А1А1 встречается с частотой p2, генотип А2А2 -- с частотой q2, гетерозиготы -- с частотой 2 pq.

Таким образом, по данным о частоте аллелей можно определить частоты генотипов, и, наоборот, зная частоту генотипов, можно вычислить частоты аллелей. Использование закона Харди -- Вайнберга для анализа генетической структуры популяции позволяет вычислить частоту гомозиготных и гетерозиготных носителей патологических аллелей.

В тех случаях, когда имеется возрастная зависимость проявления заболевания, но размер выборки не столь велик, чтобы формировать однородные по возрасту группы, проводятся специальные возрастные поправки. Для этой цели вычисляют так называемый морбидный риск, который представляет собой вероятность проявления признака в конце рискового периода.

Существует несколько вариантов для вычисления морбидного риска. Здесь приведен модифицированный метод Вайнберга, в котором используется принцип построения линейной функции. Этот принцип основан на уменьшении числа индивидов без проявления признака в соответствии со специально вычисленными весовыми коэффициентами каждого возрастного интервала. Выбор числа возрастных интервалов (их может быть 5, 10 или 15) определяется характером клинического материала. В зависимости от размера выборки (N) можно ввести статистические критерии определения числа возрастных интервалов (К). В этом случае используется следующая формула:

К = lg(N)/[lg(2) + 1].

Затем определяется рисковый период, где указываются его начало (xj) и конец (х2). После этого вычисляются весовые коэффициенты для каждого возрастного класса [Larsson J., Sjogren Т., 1954] по формуле:

Wi = (Xi - X1)/(X2 - Хi),

где xi -- середина соответствующего (i) возрастного класса.

Такой подход позволяет провести линейную коррекцию возрастной зависимости проявления признака аналогично тому, как это делается при элиминации возрастной компоненты изменчивости с помощью уравнения линейной регрессии. При работе с семейными данными коррекция возрастной зависимости проводится также.

Генеалогический метод

Клинико-генеалогический метод чаще других используется в генетике психических болезней. Его сущность состоит в прослеживании в родословных проявлений патологических признаков с помощью приемов клинического обследования с указанием типа родственных связей между членами семей.

Этот метод используется для установления типа наследования болезни или отдельного признака, определения местоположения генов на хромосомах, оценки риска проявления психической патологии при медико-генетическом консультировании. В генеалогическом методе можно выделить 2 этапа -- этап составления родословных и этап использования генеалогических данных для генетического анализа.

Составление родословной начинают с человека, который был обследован первым, его называют пробандом. Обычно это бывает больной или индивид, у которого есть проявления изучаемого признака (но это не обязательно). Родословная должна содержать краткие сведения о каждом члене семьи с указанием его родства по отношению к пробанду. Родословную представляют графически, используя стандартные обозначения, как это показано на рис. 16. Поколения указывают римскими цифрами сверху вниз и ставят их слева от родословной. Арабскими цифрами обозначают индивидов одного поколения последовательно слева направо, при этом братья и сестры или сибсы, как их называют в генетике, располагаются в порядке даты их рождения. Все члены родословной одного поколения располагаются строго в один ряд и имеют свой шифр (например, III-2).

По данным о проявлении заболевания или какого-то изучаемого свойства у членов родословной с помощью специальных методов генетико-математического анализа решается задача установления наследственного характера заболевания. Если установлено, что изучаемая патология имеет генетическую природу, то на следующем этапе решается задача установления типа наследования. Следует обратить внимание на то, что тип наследования устанавливается не по одной, а по группе родословных. Подробное описание родословной имеет значение для оценки риска проявления патологии у конкретного члена той или иной семьи, т.е. при проведении медико-генетического консультирования.

При изучении различий между индивидами по любому признаку возникает вопрос о причинных факторах таких различий. Поэтому в генетике психических заболеваний широко используется метод оценки соотносительного вклада генетических и средовых факторов в межиндивидуальные различия по подверженности тому или иному заболеванию. Этот метод основан на предположении, что фенотипическое (наблюдаемое) значение признака у каждого индивида является результатом влияния генотипа индивида и тех условий среды, в которых происходит его развитие. Однако у конкретного человека определить это практически невозможно. Поэтому вводятся соответствующие обобщенные показатели для всех людей, позволяющие затем в среднем определить соотношение генетического и средового влияния на отдельного индивида. Эта задача решается на основе введения такого статистического показателя, как дисперсия признака, который в генетике называют фенотипическая дисперсия (Vp).

Фенотипическая дисперсия может быть представлена в виде суммы двух дисперсий, одна из которых характеризует разнообразие, обусловленное влиянием генетических факторов (VG), а другая -- влияние средовых факторов (VE):

VP = VG + VE.

С приведенными показателями связаны такие понятия, как показатель "генетического разнообразия" (G):

G = VG/VP

и показатель "средового разнообразия" (Е):



Е = VE/VP.

В указанных формулах символы обозначают первые буквы английских слов: V -- варианса (variance), P -- фенотипическая (phenotypic), G -- генетическая (genetic), Е -- средовая (environmental).

Во многих случаях значительный интерес представляет не только общая оценка роли генетических и средовых факторов, но и отдельные компоненты дисперсии, обусловленные такими факторами.

В генетической составляющей обычно выделяют компоненту, которая характеризует влияние отдельных аллелей генов (GA) -- аддитивную (additive) генетическую компоненту, или коэффициент наследуемости (h2), и влияние пар аллелей, которое характеризует внутрилокусное взаимодействие -- доминантную (dominant) генетическую компоненту (GD).

Средовая компонента дисперсии также может быть представлена в виде нескольких составляющих, или компонент. Прежде всего выделяют компоненту дисперсии, которая обусловлена влиянием среды и действует сходным образом на группу индивидов. Это влияние так называемых систематических (common) средовых факторов (Ес), которые в свою очередь могут быть подразделены также на отдельные типы. Другая группа эффектов средовых факторов характеризуется тем, что они действуют на индивида случайным образом; соответствующая компонента средовой дисперсии обозначается Ew.

Рассмотренные показатели генетической и средовой детерминации, составляя важнейшую часть генетического анализа в психиатрии, однако, не отвечают в полной мере на вопрос о влиянии генетических и средовых факторов на проявления признака у конкретного человека. Так, если установлено, что разнообразие признака обусловлено преимущественно генетическими факторами, то это указывает на существование генетических механизмов детерминации заболевания или признака, а обратное утверждение не всегда верно. Например, если группа обследованных представлена индивидами с одним и тем же генотипом, то не будет генотипического разнообразия и соответственно показатель наследуемости будет равен 0. Таким образом, показатель генетической детерминации отражает влияние генетических факторов на межиндивидуальное разнообразие, а не вообще на наличие генетических механизмов детерминации признаков. Коэффициенты наследуемости характеризуют популяцию, и для одного и того же заболевания или признака они могут иметь разные значения в зависимости от конкретных различий в структуре популяций, например в зависимости от различий в частотах генотипов.

В генетике психических болезней основным подходом для оценки влияния генетических и средовых факторов на межиндивидуальные различия является анализ корреляций между родственниками. Способы вычисления коэффициентов [Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М., 1984] зависят от характера распределения фенотипических значений анализируемых признаков (количественные, альтернативные номинально-дихотомические или квазинепрерывные) и типа родственников.

На основе концепции идентичности генов по происхождению установлено соотношение генетических компонент дисперсии в корреляциях между родственниками.

При исследованиях были получены результаты по подверженности к ряду психических заболеваний. Коэффициент корреляции между родственниками первой степени родства по подверженности к шизофрении, по последним данным, равен 0,35, и соответственно наследуемость подверженности к шизофрении достаточно высока -- 70 % [Kendler K.S., Diel S.R., 1993]. Результаты исследований по генетической детерминации подверженности к эпилепсии при использовании разных критериев определения фенотипа "эпилепсия" также указывают на высокую наследуемость этого заболевания (50--78 %) [Рицнер М.С., 1985]. Высокий коэффициент наследуемости получен и в отношении подверженности к аффективным психозам (70 %). При этом вклад генетических факторов в подверженность к маниакально-депрессивному психозу равен 76 %, а к депрессии -- 46 %.

В общей генетике накоплены факты, свидетельствующие о влиянии пола на наследование того или иного заболевания или признака. Речь идет о неравном участии женских и мужских гамет в формировании зиготы и организма в целом. Эти различия объясняются неравным количеством цитоплазмы в яйцеклетке и сперматозоиде; в последнем ее меньше, что и определяет по ряду признаков большее влияние матери, т.е. большее сходство потомков с матерью (матроклиния), чем с отцом. Считают, что в основе этого влияния лежат следующие причины: 1) передача через цитоплазму различных симбионтов клетки (часто вирусов), способных редуплицироваться и вследствие этого имитирующих цитоплазматическую наследственность; 2) случайность и неравномерность распределения цитоплазматических элементов, связанных с наследственными структурами (митохондрии, центриоли) по дочерним клеткам; 3) особенности самой цитоплазмы, которые могут возникнуть как под влиянием внешней среды (средовая предетерминация), так и под влиянием генотипа матери (генотипическая предетерминация).

С рассмотренными явлениями связано широко распространенное понятие "материнский эффект". Генотипическая предетерминация по существу представляет собой классическое определение материнского эффекта в "узком" смысле слов. Характерной особенностью такого эффекта является то, что он обусловлен действием ядерных генов матери, которые изменяют цитоплазму яйцеклетки до оплодотворения. В результате потомство развивается в соответствии с генотипом матери независимо от собственного генотипа. Вероятно, это объясняется тем, что в яйцеклетке накапливается значительное количество мРНК, которая используется в развитии зиготы. При психических заболеваниях ситуация усложняется тем, что сходство детей с матерью может быть обусловлено также внутриутробной и постнатальной средой. Поэтому все причины матроклинии можно объединить в понятие "материнский эффект" в "широком" смысле слов. Например, имеются данные о влиянии матери на возраст начала болезни Гентингтона. Согласно этим данным, позднее начало болезни встречается при заболевании матери в 2 раза чаще, чем при заболевании отца. Показано также, что дети больных эпилепсией матерей в 1,5--2 раза чаще заболевают эпилепсией, чем дети больных отцов. Сложность оценки наличия материнского эффекта обусловлена также тем, что различие между родственниками может быть обусловлено и возможным эффектом генов, расположенных в Х-хромосоме, т.е. с учетом их пола.

Конкретные механизмы материнского эффекта для каждого случая могут быть различными и требуют специального исследования. Одним из таких механизмов может быть гетерозиготность матери по аллелю, влияние которого сказывается на проявлении признака ребенка в виде фенокопии. Примером такого механизма может служить поражение мозга у плодов гетерозиготных женщин по гену фенилкетонурии (ФКУ). Результаты исследований свидетельствуют о том, что примерно у 25 % сибсов пробандов с ФКУ имеется церебральная патология, которая объясняется внутриутробной гиперфенилаланемией и обусловлена эффектом гетерозиготной матери. В данном случае знание механизма материнского эффекта позволяет осуществить специальные профилактические мероприятия для предупреждения поражения детей гетерозиготных матерей.

Одним из вариантов клинико-генеалогического метода является изучение приемных детей. В основе этого метода лежит то обстоятельство, что дети, выросшие в семьях приемных родителей, имеют гены своих биологических родителей, а влияние среды определяется условиями, в которых живут приемные родители. Поэтому возможно определить вклад не только генетических факторов в подверженность к психическому заболеванию, но и вклад факторов средовых (в том числе условий проживания, воспитания в семьях и др.). Так, исследования, выполненные с учетом современных методических требований на большой выборке приемных детей, матери которых были больны шизофренией, и контрольной группе матерей, свидетельствуют о преобладающем вкладе генетических факторов на развитие заболевания [Tienari P., 1991]. Коэффициент наследуемости, вычисленный по этим данным, оказался равным 70 %.

Влияние семейной среды на подверженность к проявлению заболевания в соответствии с рассматриваемым методом также может быть определено, если обеспечено сравнение следующих групп: дети больных родителей, воспитанные психически здоровыми приемными родителями; дети психически здоровых родителей, воспитанные психически больными приемными родителями; дети, у которых родные и приемные родители психически здоровы. Так, удвоенная корреляция по подверженности к проявлению заболевания у детей, биологические родители которых больны, а приемные родители здоровы, даст величину вклада генетических факторов в подверженность к заболеванию. Корреляция по подверженности к проявлению заболевания для детей, биологические родители которых здоровы, а приемные родители больны, свидетельствует о влиянии постнатальной общесемейной среды на подверженность к заболеванию. Влияние внутриутробной среды на подверженность к заболеванию может быть получена с помощью пар родители--дети в семьях, где приемные родители здоровы, а биологические родители больны.

Учитывая возможную роль генов, расположенных в Х-хромосоме, оценка влияния внутриутробных факторов равна разности между корреляциями мать--сын и отец--дочь. Оценка материнского эффекта на подверженность к проявлению психической патологии может быть получена также при изучении полусибсов, т.е. детей, один из родителей которых является общим, а другой -- нет. Различают полусибсов, у которых мать одна, а отцы разные, и полусибсов, у которых отец один, а матери разные. Сравнение групп полусибсов с общей матерью или отцом, с наличием или отсутствием у родителей психической патологии позволяет установить влияние внутриутробных факторов на возникновение психической патологии у детей. Учитывая возможный эффект Х-хромосомы, такая оценка может быть получена как разность между корреляциями полусибсов мужчин по материнской и полусибсов мужчин по отцовской линии, когда соответственно мать и отец больны.

Указанные приемы являются достаточно простыми, чтобы оценить перспективность дальнейших специально организованных исследований по изучению роли материнского эффекта на фенотипическое проявление признака.

Близнецовый метод

Исследование близнецов является частным случаем генеалогического метода. Выделение этого подхода в генетике человека в значительной степени обусловлено исторически работой Гальтона, опубликованной в 1875 г., в которой был предложен этот метод для изучения наследственности человека.

Близнецы бывают двух типов. Если близнецы происходят из одной оплодотворенной яйцеклетки (зиготы), которая после оплодотворения один или более раз разделилась, то такие близнецы называются однояйцевыми, монозиготными, или идентичными. Однояйцевые близнецы имеют одинаковые гены и все различия между ними объясняются влиянием средовых факторов в процессе развития. Рождение однояйцевых близнецов представляет интерес также с той точки зрения, что они являются примером бесполого размножения. Двуяйцевые, или дизиготные, близнецы происходят из разных яйцеклеток, оплодотворенных разными сперматозоидами и в генетическом смысле соответствуют обычным братьям -- сестрам. Однако от последних близнецы отличаются наличием общих факторов среды, как пренатальных, так и постнатальных.

Близнецовый метод основан на сравнении болезней или других признаков человека в разных группах близнецов. Методически применение близнецового метода складывается из следующих этапов: составление выборки, определение зиготности близнецов, сопоставление монозиготных (МЗ) и дизиготных (ДЗ) близнецов.

Диагностика зиготности близнецов -- необходимое условие близнецового исследования. Диагностика зиготности включает в себя ряд таких процедур, как знание о числе околоплодных оболочек, сравнение близнецов методом полисимптоматического сходства по данным о внешнем морфологическом сходстве и различным моногенным маркерам, таким как группы крови, или генетическим маркерам, полученным из ДНК близнецов. В случае ДЗ близнецов обычно развиваются две отдельные плаценты, связывающие зародыши с матерью, и поскольку каждый зародыш обернут двумя оболочками, внутренней -- амнионом, и внешней -- хорионом, то у ДЗ близнецов имеется две плаценты и две оболочки. У МЗ близнецов ситуация может быть различной. У близнецов бывают отдельные плаценты и отдельные хорионы, и встречаются близнецы, у которых имеется один хорион. Считается, что наличие одного хориона указывает на то, что близнецы являются идентичными. Следует иметь в виду, что диагноз зиготности основывается на степени различия. Если обнаружено различие по маркерам между близнецами, то эти близнецы являются дизиготными. Диагноз монозиготности является вероятностным, и чем больше использовано маркеров для диагностики, тем диагноз надежнее.

Интерес генетиков к близнецам обусловлен тем, что МЗ близнецы имеют одинаковые генотипы и всякое различие между ними объясняется влиянием внутриутробного развития либо окружающей среды после рождения. В то же время сходство между ДЗ близнецами объясняется как наличием общих генов, полученных ими от родителей, так и влиянием среды, которое может завышать их сходство. Поэтому близнецовый метод основан на сопоставлении МЗ и ДЗ близнецов. Если оба близнеца сходны по изучаемому заболеванию или другому какому-то признаку, то они называются конкордантными, а если они различаются, то дискордантными -- по соответствующим признакам.

В генетическом анализе используется пробандовая конкордантность близнецов, которая показывает долю "пораженных" (с наличием изучаемого признака) партнеров в парах близнецов. Этот параметр используется во всех генетических методах, в которых в качестве информативных переменных применяют частоту "пораженных" родственников пробандов, в частности, при вычислении коэффициентов корреляции между близнецами. В отличие от пробандовой парная конкордантность показывает долю конкордантных пар по изучаемому признаку в данной выборке близнецов. Парная конкордантность близнецов может служить генетически информативной переменной в некоторых методах только в случае полной регистрации близнецов.

При вычислении пробандовой (КS) и парной (КP) конкордантности учитывается число конкордантных пар, зарегистрированных по одному партнеру (C1) и по двум партнерам (С2), а также число дискордантных пар (D). Существуют отдельные формулы для вычисления пробандовой и парной конкордантности для МЗ и ДЗ близнецов:

Ks=(2C2+C1)/(2C2+C1+D); KP=(2C2+C1)/(2C2+C1+2D).

Так же как и для случая других родственников, по корреляциям между близнецами можно оценить влияние генетических и средовых факторов на межиндивидуальные различия. Корреляции между МЗ (MZ) близнецами и корреляция между ДЗ (DZ) близнецами в терминах компонент дисперсии представляют собой следующее:

RMZ=1*GA+1*GD+1*EC;

По данным близнецовых исследований, коэффициенты генетической и средовой детерминации можно определить при наличии других обследованных родственников, например родители -- дети, или при упрощающих предположениях, когда одна из компонент дисперсии равна нулю. Приблизительные оценки компонент дисперсии в последнем случае вычисляются по формулам:

если

EC=0; EW=1-RMZ;

если

EC=2*DRZ-RMZ; EW=1-RMZ;

При наличии материнского эффекта корреляция между материнскими полусибсами должна быть большей, чем между отцовскими. Поскольку дети МЗ близнецов в генетическом смысле эквивалентны полусибсам, то в случае материнского эффекта сходство между детьми МЗ женщин ожидается большим, чем между детьми МЗ мужчин.

Суммируя все сказанное о популяционном, генеалогическом и близнецовом методах генетического анализа, следует подчеркнуть, что на современном этапе развития генетики эти методы в генетике -математическом анализе используются в комплексном подходе к совокупности всей информации о семьях в соответствующих популяциях, что позволяет существенно расширить и уточнить генетические механизмы отдельных психических заболеваний. В дополнение к ним в психиатрической генетике используются и более специфические биологические подходы -- цито- и молекулярно-генетические.

Цитогенетический метод

Цитогенетика -- это область генетики, связанная с изучением хромосом. Исследование хромосом при психической патологии показало, что диагностическое значение этот метод имеет в основном при умственной отсталости. При неврозах, эндогенных психозах, алкоголизме и других видах психической патологии хромосомные изменения, как правило, не обнаруживаются. Среди новорожденных частота хромосомной патологии равна примерно 0,6 %. Хромосомные болезни были известны еще до открытия самих хромосом (например, синдромы Клайнфельтера и Шерешевского -- Тернера). Использование термина "болезнь" для хромосомной патологии не совсем верно, поскольку для любой болезни характерен тот или иной тип ее развития, т.е. закономерная смена симптомов и синдромов во времени. В случае же хромосомных аномалий совокупность специфических признаков больного -- его фенотип является врожденным и практически не меняющимся. Большинство случаев хромосомных нарушений возникает спорадически в половых клетках здоровых родителей или на стадии первых делений зиготы. Хромосомные нарушения в половых клетках приводят к изменению кариотипа, т.е. совокупности количественных и качественных признаков хромосом, во всех клетках организма. Если же хромосомные изменения возникают на ранних стадиях развития эмбриона, то они являются причиной развития мозаицизма. О мозаицизме говорят в тех случаях, когда имеются клетки с нормальным и измененным кариотипом. В этом случае индивиды имеют более "стертые" проявления заболевания, и чем больше клеток с аномальным кариотипом, тем больше выражены клинические проявления заболевания.

Материалом для микроскопического исследования хромосом служат в основном лейкоциты крови, реже для этой цели используются культуры клеток кожи или костного мозга. Хромосомные аномалии могут возникать в половых и соматических клетках. Они представляют собой изменение числа хромосом -- наличие добавочных хромосом или отсутствие хромосомы, или их перестройку, т.е. структурные изменения. Структурные изменения бывают внутрихромосомными -- такими как делеция (утрата части хромосомы) или дупликация (удвоение участка хромосомы), а также межхромосомными -- транслокация (обмен участками между хромосомами) и др.