Генетика психических заболеваний

При описании кариотипа индивида указывают общее число хромосом, затем состав половых хромосом, наличие транслокации или мозаицизма и т.д. Например, запись 46XY означает нормальный мужской кариотип; 46ХХ -- нормальный женский кариотип. Если указано 47XXY, то это кариотип синдрома Клайнфельтера, когда имеется дополнительная Х-хромосома. Кариотип 45X0 соответствует синдрому Шерешевского -- Тернера, обусловленному отсутствием одной Х-хромосомы. Добавочная аутосомная хромосома указывается своим номером и знаком плюс, например, 47ХХ, 21+ обозначает кариотип девочки с лишней 21-й хромосомой (болезнь Дауна), а утрата хромосомы обозначается соответствующим номером и знаком минус. Транслокация обозначается буквой "t" с указанием номеров хромосом, которые обменялись участками, например 45XY, t(14+21). Наличие мозаичных клеток обозначается соответствующими кариотипами с использованием знака дроби, например 45X0/46, XX -- мозаичность по синдрому Шерешевского -- Тернера (45X0). При описании кариотипов используются также и другие символы, с правилами применения которых можно ознакомиться в специальных руководствах.

В случае хромосомной патологии почти все клинические проявления сопровождаются множественными нарушениями в строении тела и психики, причем их выраженность сильно варьирует при одних и тех же хромосомных аномалиях. Например, при болезни Дауна поражение психики проявляется слабоумием от легкой до тяжелой степени. Было также отмечено, что у больных с аномалиями аутосомных хромосом интеллект нарушается в большей степени, чем при аномалиях половых хромосом.

Молекулярно-генетический метод

Значительные успехи в области молекулярно-генетического исследования психических болезней стали возможны благодаря появлению в 70-х годах такого экспериментального инструмента, как рестрикционные эндонуклеазы.

Рестрикционные эндонуклеазы -- это набор специальных ферментов, которые обладают способностью вступать в реакцию с определенными участками (сайтами) в ДНК, которые называют сайтами узнавания, и разрезать двухцепочечную молекулу ДНК так, что одна из цепей ДНК оказывается на несколько нуклеотидов длиннее другой. Эти нуклеотиды, называемые также "липкими концами", могут спариваться с другими -- комплементарными им нуклеотидами. Вследствие этого разные ДНК могут объединяться, образуя так называемые рекомбинантные молекулы. Это свойство используют для размножения (амплификации) интересующей исследователя ДНК. В практическом аспекте важно то, что гены, контролирующие образование определенных белков, можно клонировать и быстро амплифицировать. Обычно это делается путем их введения в бактерии. Этот подход основан на том, что в бактерии, кроме своей кольцевой хромосомы, часто имеются дополнительные маленькие кольцевые молекулы двухцепочной ДНК -- плазмиды, которые воспроизводятся автономно. Плазмиды можно выделить и расщепить определенной рестриктазой, чтобы получить молекулу ДНК с "липкими концами". Затем фрагменты другой ДНК с "липкими концами", например полученной после расщепления такой же рестриктазой от человека, можно сшить с плазмидной ДНК, используя для этого другой фермент -- лигазу. Полученные таким образом плазмиды вводят в бактерии, где они размножаются. Эта процедура позволяет получить ДНК в больших количествах и проводить дальнейшие исследования с использованием биохимических методов.

В настоящее время рестриктазы применяются также для идентификации генов. Для этого разрезанные рестриктазой фрагменты ДНК идентифицируют с помощью библиотеки ДНК-зондов, которые представляют собой уникальные нуклеотидные последовательности активно работающих генов или их частей. Часто при определении последовательности ДНК обнаруживается полиморфизм длины рестриктных фрагментов (ПДРФ), что является результатом различий в сайтах рестрикции у разных людей. В таких случаях ПДРФ можно использовать для установления местоположения изучаемых генов в хромосомах при изучении сцепления генов в семьях.

Количество генов, локализованных в отдельных областях хромосом человека, при анализе их сцепления с полиморфными участками ДНК постоянно увеличивается. Эти результаты очень важны для задач медико-генетического консультирования при выяснении психического здоровья в семьях. В связи с этим необходимо упомянуть приемы молекулярной генетики, которые позволяют определить последовательность нуклеотидов в ДНК, т.е. секвенироватъ ДНК.

Для секвенирования молекулы ДНК расщепляют с помощью рестриктазы на фрагменты. Затем определяют последовательность нуклеотидов во фрагментах, и с помощью специальных процедур выявляют очередность фрагментов в целой молекуле ДНК. Таким образом, на основании данных о последовательности нуклеотидов и генетического кода можно определить последовательность аминокислот в полипептидной цепи, т.е. найти белок, который контролирует данный ген.

В генетике психических болезней, когда, как правило, неизвестны биохимические механизмы патологии, методы молекулярной генетики в принципе позволяют обнаружить патологические гены и, следовательно, внести существенный вклад в раскрытие механизмов патогенеза. Такие результаты позволят осуществить ДНК-диагностику, которая важна для пренатального периода -- установления носительства патологических генов, а также для пресимптоматической и дифференциальной диагностики заболеваний.

Основные направления молекулярно-генетических исследований психических заболеваний: 1) обнаружение сцепления ответственных за заболевание генов с генетическими маркерами; 2) установление ассоциаций молекулярно-генетических маркеров (генов-кандидатов) с заболеванием или его отдельными проявлениями; 3) поиск мутаций, ответственных за заболевание.

Результаты проведенных молекулярно-генетических исследований уже дали неожиданные объяснения известным клиническим фактам. Так, при ряде заболеваний (хорея Гентингтона, болезнь Кеннеди, спинно-мозжечковая атаксия) была обнаружена зависимость между расширением области тринуклеотидных повторов в ДНК и явлением антиципации, т.е. более ранним началом и более тяжелым течением заболевания у их детей. Явление увеличения числа тринуклеотидных повторов получило название экспансии тринуклеотидов и было классифицировано как мутационное, в основе которого лежит нестабильность генома. Возникающие в таких случаях новые мутации называют также динамическими (скорость образования копий повторов очень велика, если сравнивать с обычными мутациями). При этом для каждого конкретного заболевания могли различаться как нуклеотидный состав повторов, так и гены, участки которых содержали эти повторы. В связи с этим вызывают интерес заболевания, которым свойственно явление антиципации.

В психиатрии явление антиципации описано при маниакально-депрессивном психозе и шизофрении. Ранее было предложено считать антиципацию при шизофрении результатом наследуемости возраста манифестации, что выражается линейным характером уменьшения возраста манифестации заболевания в поколениях. В то же время положительная ассортативностъ браков по генам предрасположения к шизофрении, ведущая к гомозиготизации потомков по соответствующим генам заболевания, также может обусловливать как более раннее начало, так и утяжеление заболевания у потомков. Это указывает на то, что наряду с молекулярно-генетическими подходами при изучении антиципации необходимо использование методов клинико-генетического анализа. Более того, для исключения статистического артефакта следует изучать не только разные поколения в семьях, но и контрольные группы, состоящие из сибсов родителей пробандов (дядей, теток).

Явление антиципации, таким образом, представляет собой частный случай связи клинического показателя с молекулярно-генетическим признаком. В то же время предположение о возможном молекулярном механизме антиципации в виде экспансии триплетов нуклеотидов должно рассматриваться как одна из гипотез.

Изучение экспансии тринуклеотидов может быть значительно более продуктивным, если его проводить с учетом клинико-экспериментальных данных, полученных в семьях. В этом случае увеличивается вероятность обнаружения связей между клиническими проявлениями заболевания и характеристиками на молекулярном уровне. Перспективным представляется также изучение конкордантных и дискордантных по заболеванию МЗ близнецов. В этом случае молекулярно-генетическая характеристика нестабильности генома может помочь в раскрытии механизмов защиты от проявления заболевания.

Таким образом, для анализа наследования психических заболеваний целесообразно использование по возможности всех методов современной генетики. Это особенно важно для медико-генетического консультирования, когда ответственность врача за свои решения и рекомендации очень велика.

Список литературы

1. Атраментова Л.А. Введение в психогенетику: Учебное пособие / Л.А.Атраментова, О.В. Филипцова. - М.: Флинта, Московский психолого-социальный институт, 2004.

2. Дубинин Н.Б. Генетика. Вчера, сегодня, завтра. Изд-во "Советская Россия", 1981.

3. Дубинин Н.Б. Очерк о генетике. Изд-во "Советская Россия", 1985.

4. Лобашев М.Е. Генетика. Изд-во Ленинградского ун-та, 1969.

5. Равич-Щербо И.В. и др. Психогенетика. Учебник / И.В. Равич-Щербо, Т.М. Марютина, Е.Л. Григоренко. Под ред. И.В. Равич-Щербо. - М.: Аспект-Пресс, 1999.

Размещено на Allbest.ru