Жирные кислоты, характерные для организма человека, содержат чётное число атомов углерода, чаще всего - от 16 до 20. Основной насыщенной жирной кислотой в липидах человека является пальмитиновая (до 30-35%). Ненасыщенные жирные кислоты представлены моноеновыми и полиеновыми. Двойные связи в жирных кислотах в организме человека имеют цис-конфигурацию Жиры и фосфолипиды организма при нормальной температуре тела имеют жидкую консистенцию, так как количество ненасыщенных жирных кислот преобладает над насыщенными. В фосфолипидах мембран ненасыщенных кислот может быть до 80-85%, а в составе подкожного жира - до 60%.

Липиды пищи, их переваривание и всасывание. Взрослому человеку требуется от 70 до 145 г липидов в сутки в зависимости от трудовой деятельности, пола, возраста и климатических условий. При рациональном питании жиры должны обеспечивать не более 30% от общей калорийности рациона. Жидкие жиры (масла), содержащие в своем составе незаменимые жирные кислоты, должны составлять не менее одной трети жиров пищи.

В ротовой полости и желудке взрослого человека нет ферментов и условий для переваривания липидов. Основное место расщепления липидов - тонкий кишечник. Для увеличения поверхности соприкосновения с гидрофильными ферментами жиры должны эмульгироваться (разбиться на мелкие капли). Эмульгирование происходит под действием солей желчных кислот. Эмульгированию также способствует перистальтика кишечника и выделение пузырьков СО₂, происходящее при нейтрализации кислого содержимого желудка бикарбонатом, выделяющимся в составе сока поджелудочной железы.

Основная масса липидов пищи представлена ТАГ, меньше фосфолипидами (ФЛ) и стероидами. Постадийный гидролиз ТАГ осуществляется панкреатической липазой. Она секретируется в кишечник в неактивном виде и активируется колипазой и желчными кислотами. Панкреатическая липаза гидролизует жиры преимущественно в положениях 1 и 3, поэтому основными продуктами гидролиза являются глицерол, свободные жирные кислоты, моноацилглицеролы.

Фосфолипиды гидролизуются панкреатическими фосфолипазами А₁, А₂, С и D. Продуктами переваривания являются глицерол, жирные кислоты, фосфорная кислота и азотистые спирты (холин, этаноламин, серин, инозитол). Эфиры холестерола (ЭХЛ) расщепляются панкреатической холестеролэстеразой на холестерол (ХЛ) и жирные кислоты. Активность фермента проявляется в присутствии желчных кислот.

Всасывание липидов происходит в проксимальной части тонкого кишечника. 3-10% жиров пищи всасывается без гидролиза в виде триацилглицеролов. Основная же часть липидов всасывается лишь в виде продуктов расщепления. Всасывание гидрофильных продуктов переваривания (глицерол, жирные кислоты с числом углеродных атомов менее 12, фосфорная кислота, холин, серин, этаноламин и др.) происходит самостоятельно, а гидрофобные (ХЛ, длинноцепочечные жирные кислоты, ди- и моноглицеролы) всасываются в составе мицелл. Главную роль в образовании мицелл играют желчные кислоты. Мицелла - это сферический комплекс, в центре которого находятся транспортируемые гидрофобные продукты переваривания, окруженные желчными кислотами. Мицеллы сближаются со щеточной каймой клеток слизистой оболочки кишечника, и липидные компоненты мицелл диффундируют через мембраны внутрь клеток. Вместе с продуктами гидролиза липидов всасываются жирорастворимые витамины и соли желчных кислот. Желчные кислоты далее по воротной вене возвращаются в печень, а липидные компоненты включаются в процесс ресинтеза. В ресинтезе ТАГ участвуют не только жирные кислоты, всосавшиеся из кишечника, но и жирные кислоты, синтезированные в организме, поэтому по составу ресинтезированные жиры отличаются от полученных с пищей. Однако возможности адаптировать в процессе ресинтеза состав пищевых жиров к составу жиров организма человека ограничены, поэтому при поступлении жиров с необычными жирными кислотами в адипоцитах появляются жиры, содержащие такие кислоты. В клетках слизистой оболочки кишечника происходит синтез ФЛ, а также образование эфиров холестерола, катализируемое ацилхолестеролацилтрансферазой.

Транспорт липидов. Липиды в водной среде нерастворимы, поэтому для их транспорта в организме образуются комплексы липидов с белками - липопротеины (ЛП). Различают экзо- и эндогенный транспорт липидов. К экзогенному относят транспорт липидов, поступивших с пищей, а к эндогенному - перемещение липидов, синтезированных в организме.

Существует несколько типов ЛП, но все они имеют сходное строение - гидрофобное ядро и гидрофильный слой на поверхности. Гидрофильный слой образован белками, которые называют апопротеинами, и амфифильными молекулами липидов - фосфолипидами и холестеролом. Гидрофильные группы этих молекул обращены к водной фазе, а гидрофобные - к ядру, в котором находятся транспортируемые липиды. Апопротеины выполняют несколько функций:

· формируют структуру липопротеинов (например, В-48 - основной белок ХМ, В-100 - основной белок ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП);

· взаимодействуют с рецепторами на поверхности клеток, определяя, какими тканями будет захватываться данный тип липопротеинов (апопротеин В-100, Е);

· являются ферментами или активаторами ферментов, действующих на липопротеины (С-II - активатор ЛП-липазы, А-I - активатор лецитин:холестеролацилтрансферазы).

Таблица 19.1

Характеристика и состав липопротеинов

При экзогенном транспорте ресинтезированные в энтероцитах ТАГ вместе с фосфолипидами, холестеролом и белками образуют ХМ, и в таком виде секретируются сначала в лимфу, а затем попадают в кровь. В лимфе и крови с ЛПВП на ХМ переносятся апопротеины Е (апо Е) и С-II (апо С-II), таким образом ХМ превращаются в «зрелые». ХМ имеют довольно большой размер, поэтому после приема жирной пищи они придают плазме крови опалесцирующий, похожий на молоко, вид. Попадая в систему кровообращения, ХМ быстро подвергаются катаболизму, и исчезают в течение нескольких часов. Время разрушения ХМ зависит от гидролиза ТАГ под действием липопротеинлипазы (ЛПЛ). Этот фермент синтезируется и секретируется жировой и мышечной тканями, клетками молочных желез. Секретируемая ЛПЛ связывается с поверхностью эндотелиальных клеток капилляров тех тканей, где она синтезировалась. Регуляция секреции имеет тканевую специфичность. В жировой ткани синтез ЛПЛ стимулируется инсулином. Тем самым обеспечивается поступление жирных кислот для синтеза и хранения в виде ТАГ. При сахарном диабете, когда отмечается дефицит инсулина, уровень ЛПЛ снижается. В результате в крови накапливается большое количество ЛП. В мышцах, где ЛПЛ участвует в поставке жирных кислот для окисления между приемами пищи, инсулин подавляет образование этого фермента.

На поверхности ХМ различают 2 фактора, необходимых для активности ЛПЛ - апоС-II и фосфолипиды. АпоС-II активирует этот фермент, а фосфолипиды участвуют в связывании фермента с поверхностью ХМ. В результате действия ЛПЛ на молекулы ТАГ образуются жирные кислоты и глицерол. Основная масса жирных кислот проникает в ткани, где может депонироваться в виде ТАГ (жировая ткань) или использоваться в качестве источника энергии (мышцы). Глицерол транспортируется кровью в печень, где в абсорбтивный период может быть использован для синтеза жиров.

В результате действия ЛПЛ количество нейтральных жиров в ХМ снижается на 90%, уменьшаютя размеры частиц, апоС-II переносится обратно на ЛПВП. Образовавшиеся частицы называются остаточными ХМ (ремнантами). Они содержат ФЛ, ХС, жирорастворимые витамины, апоВ-48 и апоЕ. Остаточные ХМ захватываются гепатоцитами, которые имеют рецепторы, взаимодействующие с этими апопротеинами. Под действием ферментов лизосом белки и липиды гидролизуются, а затем утилизируются. Жирорастворимые витамины и экзогенный ХС используются в печени или транспортируются в другие органы.

При эндогенном транспорте ресинтезированные в печени ТАГ и ФЛ включаются в состав ЛПОНП, куда входят апоВ100 и апоС. ЛПОНП представляют собой основную транспортную форму для эндогенных ТАГ. Попав в кровь, ЛПОНП получают апоС-II и апоЕ от ЛПВП и подвергаются действию ЛПЛ. В ходе этого процесса ЛПОНП сначала превращаются в ЛППП, а затем в ЛПНП. Основным липидом ЛПНП становится ХС, который в их составе переносится к клеткам всех тканей. Образовавшиеся в ходе гидролиза жирные кислоты поступают в ткани, а глицерол кровью транспортируется в печень, где опять может использоваться для синтеза ТАГ.

Все изменения содержания ЛП в плазме крови, характеризующиеся их повышением, снижением или полным отсутствием, объединяют под названием дислипопротеинемий. Дислипопротеинемия может быть либо специфическим первичным проявлением нарушений в обмене липидов и липопротеинов, либо сопутствующим синдромом при некоторых заболеваниях внутренних органов (вторичные дислипопротеинемии). При успешном лечении основного заболевания они исчезают.

К гиполипопротеинемиям относят следующие состояния.

Абеталипопротеинемия возникает при редком наследственном заболевании - дефекте гена апопротеина В, когда нарушается синтез белков апоВ-100 в печени и апоВ-48 в кишечнике. В результате в клетках слизистой оболочки кишечника не формируются ХМ, а в печени - ЛПОНП, и в клетках этих органов накапливаются капельки жира.

Семейная гипобеталипопротеинемия: концентрация ЛП, содержащих апоВ составляет лишь 10-15% нормального уровня, но организм способен образовывать ХМ.

Семейная недостаточность -ЛП (болезнь Тангира): в плазме крови практически не обнаруживаются ЛПВП, а в тканях накапливается большое количество эфиров ХС, у пациентов отсутствует апоС-II, являющийся активатором ЛПЛ, что ведет к характерному для данного состояния повышению концентрации ТАГ в плазме крови.

Среди гиперлипопротеинемий различают следующие типы.

Тип I - гиперхиломикронемия. Скорость удаления ХМ из кровотока зависит от активности ЛПЛ, присутствия ЛПВП, поставляющих апопротеины С-II и Е для ХМ, активности переноса апоС-II и апоЕ на ХМ. Генетическе дефекты любого из белков, участвующих в метаболизме ХМ, приводят к развитию семейной гиперхиломикронемии - накоплению ХМ в крови. Заболевание проявляется в раннем детстве, характеризуется гепатоспленомегалией, панкреатитом, абдоминальными болями. Как вторичный признак наблюдается у больных сахарным диабетом, нефротическим синдромом, гипотиреозом, а также при злоупотреблении алкоголем. Лечение: диета с низким содержанием липидов (до 30 г/сут) и высоким содержанием углеводов.

Тип II - семейная гиперхолестеролемия (гипер--липопротеинемия). Этот тип делят на 2 подтипа: IIа, характеризующийся высоким содержанием в крови ЛПНП, и IIб - с повышенным уровнем как ЛПНП, так и ЛПОНП. Заболевание связано с нарушением рецепции и катаболизма ЛПНП (дефект клеточных рецепторов для ЛПНП или изменение структуры ЛПНП), сопровождается усилением биосинтеза холестерола, апо-В и ЛПНП. Это наиболее серьезная патология в обмене ЛП: степень риска развития ИБС у пациентов с этим типом нарушения возрастает в 10-20 раз по сравнению со здоровыми лицами. Как вторичное явление гиперлипопротеинемия II типа может развиваться при гипотиреозе, нефротическом синдроме. Лечение: диета с низким содержанием холестерола и насыщенных жиров.

Тип III - дис--липопротеинемия (широкополосная беталипопротенемия) обусловлена аномальным составом ЛПОНП. Они обогащены свободным ХС и дефектным апо-Е, тормозящим активность печеночной ТАГ-липазы. Это ведет к нарушениям катаболизма ХМ и ЛПОНП. Заболевание проявляется в возрасте 30-50 лет. Состояние характерируется высоким содержанием остатков ЛПОНП, гиперхолестеролемией и триацилглицеролемией, наблюдаются ксантомы, атеросклеротические поражения периферических и коронарных сосудов. Лечение: диетотерапия, направленная на снижение веса.

Тип IV - гиперпре--липопротеинемия (гипертриацилглицеролемия). Первичный вариант обусловлен уменьшением активности ЛПЛ, повышение уровня ТАГ в плазме крови происходит за счет фракции ЛПОНП, аккумуляции ХМ при этом не наблюдается. Встречается только у взрослых, характеризуется развитием атеросклероза сначала коронарных, затем периферических артерий. Заболевание часто сопровождается понижением толерантности к глюкозе. Как вторичное проявление встречается при панкреатите, алкоголизме. Лечение: диетотерапия, направленная на снижение веса.

Тип V - гиперпре--липопротеинемия с гиперхиломикронемией. При этом типе патологии изменения фракций ЛП крови носят сложный характер: повышено содержание ХМ и ЛПОНП, выраженность фракций ЛПНП и ЛПВП уменьшена. Больные часто имеют избыточную массу тела, возможно развитие гепатоспленомегалии, панкреатита, атеросклероз развивается не во всех случаях. Как вторичное явление гиперлипопротеинемия V типа может наблюдаться при инсулинзависимом сахарном диабете, гипотиреозе, панкреатите, алкоголизме, гликогенозе I типа. Лечение: диетотерапия, направленная на снижение веса, диета с невысоким содержанием углеводов и жиров.

Нарушения переваривания и всасывания липидов. Поступившие с пищей жиры, если они приняты в умеренном количестве (не более 100-150 г), усваиваются почти полностью, и при нормальном пищеварении кал содержит не более 5% жиров. Остатки жировой пищи выделяются преимущественно в виде мыл. При нарушениях переваривания и всасывания липидов наблюдается избыток липидов в кале - стеаторея (жирный стул). Различают 3 типа стеаторей.

Панкреатогенная стеаторея возникает при дефиците панкреатической липазы. Причинами такого состояния могут быть хронический панкреатит, врожденнная гипоплазия поджелудочной железы, врожденный или приобретенный дефицит панкреатической липазы, а также муковисцидоз, когда наряду с другими железами повреждается и поджелудочная. В этом случае в кале содержатся желчные пигменты, понижено содержание свободных жирных кислот и повышено ТАГ.

Гепатогенная стеаторея вызывается закупоркой желчных протоков. Это происходит при врожденной атрезии желчных путей, в результате сужения желчного протока желчными камнями, или сдавления его опухолью, развивающейся в окружающих тканях. Уменьшение секреции жёлчи приводит к нарушению эмульгирования пищевых жиров, и, следовательно, к ухудшению их переваривания. В кале больных отсутствуют желчные пигменты, высоко содержание ТАГ, жирных кислот и мыл.

Энтерогенная стеаторея отмечается при интестинальной липодистрофии, амилоидозе, обширной резекции тонкого кишечника, то есть процессах, сопровождающихся снижением метаболической активности слизистой оболочки кишечника. Для этой патологии характерен сдвиг рН кала в кислую сторону, рост содержания в кале жирных кислот.

Всасывание жиров из кишечника происходит по лимфатическим путям при активной сократительной деятельности ворсинок, поэтому жировой стул может наблюдаться также при нарушении лимфооттока в случае паралича tunicae muscularis mucosae, а также при туберкулезе и опухолях мезентериальных лимфатических узлов, находящихся на пути оттока лимфы. Ускоренное продвижение пищевого химуса по тонкому кишечнику также может быть причиной нарушения всасывания жира.

20. Обмен триацилглицеролов и жирных кислот

Приём пищи человеком происходит иногда со значительными интервалами, поэтому в организме выработались механизмы депонирования энергии. ТАГ (нейтральные жиры) - наиболее выгодная и основная форма депонирования энергии. Депонированный жир может обеспечивать организм энергией при голодании в течение длительного времени (до 7-8 недель). Синтез ТАГ происходит в абсорбтивный период в печени и жировой ткани. Но если жировая ткань - только место депонирования жира, то печень выполняет важную роль превращения части углеводов, поступающих с пищей, в жиры, которые затем секретируются в кровь в составе ЛПОНП и доставляются в другие ткани. Непосредственными субстратами в синтезе жиров являются ацил-КоА и глицерол-3-фосфат. Метаболический путь синтеза жиров в печени и жировой ткани одинаков, за исключением разных путей образования глицерол-3-фосфата.

Печень - основной орган, где идет синтез жирных кислот из продуктов гликолиза. В гладком эндоплазматическом ретикулюме гепатоцитов жирные кислоты активируются и сразу же используются для синтеза ТАГ, взаимодействуя с глицерол-3-фосфатом. Синтезированные жиры упаковываются в ЛПОНП и секретируются в кровь.

В жировой ткани для синтеза ТАГ используются в основном жирные кислоты, освободившиеся при гидролизе жиров ХМ и ЛПОНП. Жирные кислоты поступают в адипоциты, превращаются в производные КоА и взаимодействуют с глицерол-3-фосфатом. Кроме жирных кислот, поступающих в адипоциты из крови, в этих клетках идет и синтез жирных кислот из продуктов распада глюкозы. Молекулы ТАГ в адипоцитах объединяются в крупные жировые капли, не содержащие воды, и поэтому являются наиболее компактной формой хранения топливных молекул.

Регуляция синтеза триацилглицеролов

В абсорбтивный период при увеличении соотношения инсулин/глюкагон активируется синтез ТАГ в печени. В жировой ткани индуцируется синтез липопротенлипазы (ЛПЛ), т.е в этот период активируется поступление жирных кислот в адипоциты. Одновременно инсулин активирует белки-переносчики глюкозы - ГЛЮТ-4, что ведет к увеличению поступления глюкозы в адипоциты и активации там гликолиза. В результате образуются необходимые для синтеза жиров глицерол-3-фосфат и активированные жирные кислоты. В печени в результате действия инсулина увеличивается количество и активность регуляторных ферментов гликолиза, пируватдегидрогеназного комплекса, а также ферментов, участвующих в синтезе жирных кислот из ацетил-КоА. Итогом этих изменений является увеличение синтеза ТАГ и секреция их в кровь в составе ЛПОНП. ЛПОНП доставляют жиры в капилляры жировой ткани, где действие ЛПЛ обеспечивает быстрое поступление жирных кислот в адипоциты, где они депонируются в составе ТАГ.

Мобилизация жиров, т.е. гидролиз до глицерола и жирных кислот, происходит в постабсорбтивный период, при голодании и активной физической работе. Процесс осуществляется под действием гормончувствительной ТАГ-липазы. Этот фермент отщепляет одну жирную кислоту у первого углеродного атома глицерола с образованием диацилглицерола, а затем другие липазы гидролизуют его до глицерола и жирных кислот, которые поступают в кровь. Глицерол как водорастворимое вещество транспортируется кровью в свободном виде, а жирные кислоты - в комплексе с белком плазмы альбумином.

Регуляция мобилизации триацилглицеролов

Мобилизация депонированных ТАГ стимулируется глюкагоном и адреналином, и, но в гораздо меньшей степени, соматотропным гормоном и кортизолом. В постабсорбтивный период и при голодании глюкагон, действуя на адипоциты через аденилатциклазную систему, активирует гормончувствительную липазу, что инициирует липолиз и выделение жирных кислот и глицерола в кровь. При физической активности увеличивается секреция адреналина, который также через аденилатциклазную систему активирует липолиз. В настоящее время предполагается, что действие адреналина двояко: при низких концентрациях в крови преобладает его антилиполитическое действие через б₂-рецепторы, а при высокой - преобладает липолитическое действие через в-рецепторы.

В результате мобилизации ТАГ концентрация жирных кислот в крови увеличивается приблизительно в 2 раза, но они достаточно быстро утилизируются. Для мышц, сердца, почек, печени при голодании или физической работе жирные кислоты становятся важным источником энергии. Печень перерабатывает часть жирных кислот в кетоновые тела, используемые мозгом, нервной и некоторыми другими тканями как источники энергии. Когда постабсорбтивный период сменяется абсорбтивным, инсулин через промежуточные механизмы подавляет активность гормончувствительной липазы и распад жиров останавливается.

Ожирение

Состояние, когда масса тела на 20% превышает идеальную для данного индивидуума, считают ожирением. Оно развивается, когда в жировой ткани преобладают процессы липогенеза. Образование адипоцитов происходит во внутриутробном состоянии, начиная с последнего триместра беременности, и заканчивается в препубертатный период. После этого жировые клетки могут увеличиваться в размерах при ожирении или уменьшаться при похудании, но их количество не изменяется в течение жизни. Одна из классификаций ожирения основана на размерах и количестве адипоцитов. При повышении общего числа этих клеток говорят о гиперпластическом ожирении (развивающемся в младенческом возрасте, наследственном); увеличесние размеров адипоцитов ведет гипертрофическому ожирению. Согласно другой классификации, выделяют первичное и вторичное ожирение.

Первичное ожирение развивается в результате алиментарного дисбаланса - избыточной калорийности питания по сравнению с расходами энергии. Причинами этого в 80% случаев являются генетические нарушения, далее в списке причин следуют состав и количество потребляемой пищи, уровень физической активности и психологические факторы. Метаболические различия между тучными и худыми людьми до настоящего времени не могут быть определены однозначно. Среди причин, объясняющих эти различия, называют то, что у людей, склонных к ожирению, более эффективный метаболизм, разное соотношение аэробного и анаэробного гликолиза, различия в активности Na⁺/K⁺-АТФазы. Установлено, что у человека и животных есть ген ожирения - obese gene. Продуктом экспрессии этого гена является белок лептин, который синтезируется и секретируется адипоцитами и взаимодействует с рецепторами гипоталамуса. В результате его действия снижается секреция нейропептида Y, стимулирующего потребление пищи. У большей части больных ожирением имеется генетический дефект рецепторов лептина в гипоталамусе, у некоторых дефектен сам ген. Но в итоге секреция нейропептида Y продолжается, что ведет к увеличению аппетита и, соответственно, к увеличению массы тела.

Вторичное ожирение - ожирение, развивающееся в результате какого-либо заболевания, чаще всего эндокринного. Например, к развитию ожирения приводят гипотиреоз, синдром Иценко-Кушинга и гипогонадизм.

Обмен жирных кислот

Высвобождающиеся при липолизе жирные кислоты поступают в кровоток и транспортируются в связанном с сывороточными альбуминами состоянии. Поступление СЖК сопровождается появлением в плазме также и глицерола. Глицерол может участвовать в глюконеогенезе или включаться в гликолитический путь с предварительным образованием глицерол-3-фосфата.

После того, как жирные кислоты поступают в клетку, они активируются путем образования кофермент А-производных:

RCOOH + HSKoA + ATФ RCO ~КоА + АМФ +ФФ_Н

Реакцию катализируют ферменты ацил-КоА-синтетазы. Они находятся как в цитозоле, так и в матриксе митохондрий и отличаются по специфичности к жирным кислотам с различной длиной углеводородной цепи. Жирные кислоты с длиной цепи от 2 до 4 атомов углерода могут проникать в матрикс митохондрий путем диффузии. Активация таких кислот происходит в матриксе митохондрий. Жирные кислоты с длинной цепью, которые преобладают в организме человека, активируются ацил-КоА-синтетазами, расположенными на внешней мембране митохондрий.

в-Окисление жирных кислот происходит в матриксе митохондрий, поэтому после активации эти субстраты должны транспортироваться внутрь митохондрий. Этот процесс осуществляется с помощью карнитина, который поступает с пищей или синтезируется из незаменимых аминокислот лизина и метионина.

В наружной мембране митохондрий (Рис. 20.1) находится фермент карнитинацилтрансфераза I, катализирующий реакцию с образованием ацилкарнитина. Образовавшийся ацил-карнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитинацилкарнитин-транслоказы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий, где фермент карнитинацилтрансфераза II катализирует перенос ацила на внутримитохондриальный КоА. После этого ацил-КоА включается в реакции в-окисления. Свободный карнитин возвращается в межмембранное пространство той же транслоказой.

Рис. 20.1 Перенос длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий

в-Окисление жирных кислот - специфический путь катаболизма жирных кислот, протекающий в матриксе митохондрий только в аэробных условиях и заканчивающийся образованием ацетил-КоА. Водород из реакций в-окисления поступает в ЦТД, а ацетил-КоА окисляется в цикле трикарбоновых кислот, также поставляющем водород для ЦТД. Поэтому в-окисление жирных кислот является важнейшим метаболическим путем, обеспечивающим синтез АТФ в дыхательной цепи.

Продуктами каждого цикла в-окисления являются ФАДН₂, НАДН и ацетил-КоА. Остаток кислоты, который входит в каждый последующий цикл, короче на 2 углеродных атома. В последнем цикле, когда остаётся жирная кислота из 4 атомов углерода, образуются сразу 2 молекулы ацетил-КоА. Суммарное уравнение в-окисления пальмитоил-КоА может быть представлено так:

С₁₅Н₃₁СО-КоА +7 ФАД+ 7 НАД⁺+7 HSКоА 8 СН₃СО-КоА+7 ФАДН₂+7 (НАДН+Н⁺).

Энергетический выход в этом случае составляет 131 молекулу АТФ (21 АТФ образуется при окислении каждой из 7 молекул НАДН в ЦТД, 14 - при окислении каждой из 7 молекул ФАДН₂ в ЦТД, синтез 96 молекул АТФ обеспечивается окислением 8 молекул ацетил-КоА в ЦТК). С учетом расхода 1 молекулы АТФ на активцию кислоты, чистый энергетический выход окисления пальмитата составляет 130 АТФ. Окисление жирных кислот - важный источник энергии в тканях с высокой активностью ЦТК и дыхательной цепи (скелетные и сердечная мышцы, почки). Эритроциты, в которых отсутствуют митохондрии, не могут окислять жирные кислоты. Эти соединения не служат источником энергии для головного мозга, так как жирные кислоты не проходят через гематоэнцефалический барьер.

Регуляция скорости в-окисления. Скорость процесса регулируется потребностью клетки в энергии (соотношениями АТФ/АДФ, НАДН/НАД⁺). Скорость в-окисления зависит и от доступности субстрата, т.е. от количества жирных кислот, поступающих в митохондрии. Концентрация СЖК в крови повышается при активации липолиза. В этих условиях жирные кислоты становятся преимущественным источником энергии для мышц и печени, так как в результате в-окисления образуются НАДН и ацетил-КоА, ингибирующие пируватдегидрогеназный комплекс. Таким образом, использование жирных кислот как основного источника энергии в мышечной ткани и печени сберегает глюкозу для нервной ткани и эритроцитов.

Скорость в-окисления зависит также от активности карнитинацилтрансферазы I. В печени этот фермент ингибируется малонил-КоА, образующимся при биосинтезе жирных кислот. То есть малонил-КоА ингибирует деградацию жирных кислот, чем способствует их использованию для синтеза жира.

Другие типы окисления жирных кислот. в-Окисление является основным путем катаболизма жирных кислот, но помимо него встречаются б-окисление и щ-окисление. б-Окисление представляет собой последовательное отщепление одноуглеродных фрагментов, выделяющихся в виде СО₂ от карбоксильного конца молекулы. Такому типу окисления подвергаются жирные кислоты с цепью более 20 углеродных атомов (характерны для липидов нервной ткани), а также жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью (поступают с пищей). щ-Окисление жирных кислот в норме весьма незначительно, происходит оно в микросомах печени. Первоначальная стадия катализируется монооксигеназой, которая тебует наличия НАДФН, О₂ и цитохрома Р-450. Группа -СН₃ при этом превращается в -СН₂ОН, затем окисляется до -СООН. Образовавшаяся дикарбоновая кислота может быть укорочена с любого конца путем реакций в-окисления.

Окисление ненасыщенных жирных кислот идет обычным путем, до тех пор, пока двойная связь не окажется между третьим и четвертым атомами углерода. После этого фермент еноил-КоА-изомераза перемещает двойную связь из положения 3-4 в положение 2-3 и изменяет цис-конформацию двойной связи на транс-, которая требуется для в-окисления. В этом цикле в-окисления первая реакция дегидрирования не происходит, так как двойная связь в радикале жирной кислоты уже имеется. Далее циклы в-окисления продолжаются, не отличаясь от обычного пути.

Жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов на конечном этапе в-окисления образуют ацетил-КоА и пропионил-КоА. Трехуглеродный фрагмент в ходе трех реакций превращается в сукцинил-КоА - метаболит ЦТК.

Ацетил-КоА, образующийся при в-окислении жирных кислот, расщеплении кетогенных аминокислот и окислительном декарбоксилировании пирувата служит исходным субстратом для ряда важнейших метаболических путей: 1) окисление в ЦТК, 2) образование кетоновых тел, 3) биосинтез холестерола, 4) биосинтез жирных кислот.

Обмен кетоновых тел

При голодании, длительной физической нагрузке и в случаях, когда клетки не получают достаточного количества глюкозы (желудочно-кишечные расстройства у детей, диета с низким содержанием углеводов, почечная глюкозурия, сахарный диабет), в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, увеличивается скорость -окисления. Активность ЦТК в этих условиях снижена, так как ЩУК используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза ацетоацетата. Это вещество может выделяться в кровь или превращаться в печени в другое кетоновое тело - -гидроксибутират путем восстановления. В клетках печени при активном -окислении создается высокая концентрация НАДН. Это способствует превращению большей части ацетоацетата в -гидроксибутират, поэтому основное кетоновое тело крови - именно -гидроксибутират. При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путем организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, и вызывают ацидоз, так как являются кислотами. Скорость синтеза кетоновых тел зависит от активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтазы). Это индуцируемый фермент, его синтез увеличивается при повышении концентрации жирных кислот в крови. ГМГ-КоА-синтаза ингибируется высокими концентрациями свободного КоА. В норме образуется небольшое количество кетоновых тел (их содержание в крови составляет 10-30 мг/л, т.е. до 0,2 ммоль/л). В печени ацетоацетат не может окисляться, поэтому с током крови он попадает в скелетные мышцы, сердце, мозг, которые способны превращать ацетоуксусную кислоту вновь в ацетил-КоА.

Содержание кетоновых тел в крови увеличивается тогда, когда основным источником энергии для организма служат жирные кислоты - при длительной мышечной работе, голодании, сахарном диабете.

Рис. 20.2 Образование, утилизация и выведение кетоновых тел (главный путь показан непрерывными стрелками)

Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией, выделение кетоновых тел с мочой - кетонурией. Накопление кетоновых тел в организме приводит в кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва, а в тяжелых случаях - к сдвигу рН, так как -гидроксибутират и ацетоацетат являются водорастворимыми органическими кислотами, способными к диссоциации. Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете. Содержание кетоновых тел в крови при этом заболевании увеличивается в 100 и более раз, достигая концентрации 4-5 г/л. Тяжелая форма ацидоза - одна из основных причин смерти при сахарном диабете.

Синтез жирных кислот

Синтез жирных кислот происходит в основном в печени, в меньшей степени - в жировой ткани и лактирующей молочной железе. Гликолиз и последующее окислительное декарбоксилирование пирувата способствуют увеличению концентрации ацетил-КоА в матриксе митохондрий. Синтез же жирных кислот происходит в цитозоле, куда и должен быть транспортирован субстрат. Для этого в матриксе митохондрий ацетил-КоА конденсируется со ЩУК с образованием цитрата. Затем транслоказа переносит цитрат в цитоплазму. Это происходит только при увеличении количества цитрата в митохондриях, когда изоцитратдегидрогеназа и -кетоглутаратдегидрогеназа ингибированы высокими концентрациями НАДН и АТФ. Такая ситуация создается в абсорбтивном периоде, когда клетка печени получает достаточное количество источников энергии. В цитоплазме цитрат расщепляется до ЩУК и ацетил-КоА. Последний служит исходным субстратом для синтеза жирных кислот, а ЩУК под действием малатдегидрогеназы превращается в малат, который при участии малик-фермента образует пируват. Пируват транспортируется обратно в матрикс митохондрий.

Первая реакция синтеза жирных кислот - превращение ацетил-КоА в малонил-КоА, осуществляемое ацетил-КоА-карбоксилазой, определяет скорость всех последующих реакций синтеза жирных кислот.

Далее синтез жирных кислот продолжается на мультиферментном комплексе - синтазе жирных кислот. Этот фермент состоит из 2 идентичных протомеров, каждый из которых имеет доменное строение и, соответственно, 7 центров, обладающих разными каталитическими активностями (ацетилтрансацилаза, малонилтрансацилаза кетоацилсинтаза, кетоацилредуктаза, гидратаза, еноил-редуктаза, тиоэстераза) и ацилпереносящий белок (АПБ). АПБ не является ферментом, его функция связана только с переносом ацильных радикалов. В процессе синтеза важную роль играют SH-группы. Одна из них принадлежит 4-фосфопантетеину, входящему в состав АПБ, вторая - цистеину кетоацилсинтазы. Протомеры синтазы жирных кислот расположены «голова к хвосту». Несмотря на то, что каждый мономер содержит все активные центры, функционально активен комплекс из двух протомеров. Поэтому реально синтезируются одновременно 2 жирных кислоты (в схемах для упрощения изображают синтез только одной молекулы).

Этот комплекс последовательно удлиняет радикал жирной кислоты на 2 углеродных атома, донором которых служит малонил-КоА. Циклы реакций повторяются до тех пор, пока не образуется радикал пальмитиновой кислоты, который под действием тиоэстеразного центра гидролитически отделяется от ферментного комплекса, превращаясь в свободную пальмитиновую кислоту. В каждом цикле биосинтеза пальмитиновой кислоты проходят 2 реакции восстановления, донором водорода в которых служит НАДФН.

Регуляция синтеза жирных кислот. Регуляторный фермент синтеза жирных кислот - ацетил-КоА-карбоксилаза. Его активность регулируется двумя способами.

Ассоциация/диссоциация комплексов субъединиц. В неактивной форме ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой отдельные комплексы, каждый из которых состоит из 4 субъединиц. Активатор фермента - цитрат - стимулирует объединение комплексов, ингибитор - пальмитоил-КоА - вызывает их диссоциацию.

Фосфорилирование/дефосфорилирование ацетил-КоА-карбоксилазы. В постабсорбтивном состоянии или при физической работе глюкагон или адреналин через аденилатциклазную систему активируют протеинкиназу А и стимулируют фосфорилирование субъединиц ацетил-КоА-карбоксилазы. Фосфорилированный фермент неактивен, синтез жирных кислот останавливается. В абсорбтивный период инсулин активирует фосфатазу, и ацетил-КоА-карбоксилаза переходит в дефосфорилированное состояние. Затем под действием цитрата происходит полимеризация протомеров фермента, и он становится активным.

Ещё одним способом усиления синтеза жирных кислот является индукция синтеза ферментов этого метаболического пути. Такое происходит при длительном потреблении богатой углеводами и бедной жирами пищи, когда инсулин стимулирует индукцию синтеза ацетил-КоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот, цитратлиазы и изоцитратдегидрогеназы.

Из пальмитиновой кислоты могут синтезироваться более длинные, а также ненасыщенные жирные кислоты. Удлинение пальмитиновой кислоты может происходить:

а) в митохондриях за счет присоединения ацетил-КоА по пути, обратному -окислению, с использованием НАДФН, а не ФАДН₂;

б) в микросомах за счет малонил-КоА и НАДФН. Процесс напоминает функционирование синтазного комплекса в цитозоле, только промежуточные продукты не связываются с АПБ.

Введение двойных связей в структуру жирных кислот происходит также в микросомах с помощью оксидаз, при этом используются НАДФН и О₂.

21. Обмен сложных липидов

К сложным липидам относят такие соединения, которые, помимо липидного, содержат и нелипидный компонент (белок, углевод или фосфат). Соответственно существуют протеолипиды, гликолипиды и фосфолипиды. В отличие от простых липидов, используемых в качестве энергетического материала, сложные липиды выполняют пластические функции и используются главным образом как структурные компоненты биологических мембран. Протеолипиды являются структурными компонентами в миелиновых оболочках нервных клеток, в синаптических мембранах и внутренних мембранах митохондрий. Гликолипиды участвуют в функционировании мембран: вовлечены в процессы рецепции, участвуют в контроле и регуляции межклеточных контактов. Обладают высокой тканевой специфичностью и выступают в роли антигенов клеточной поверхности. Фосфолипиды (ФЛ) играют важную роль в структуре и функционировании клеточных мембран, активации мембранных и лизосомальных ферментов, в проведении нервных импульсов, свертывании крови, иммунологических реакциях, процессах клеточной пролиферации и регенерации тканей, в переносе электронов в ЦТД.

Образование ФЛ наиболее интенсивно происходит в печени, стенке кишечника, семенниках, яичниках и молочной железе. Синтез ФЛ, содержащих холин и этаноламин начинается с активации азотистых оснований при участии АТФ и соответствующих киназ. При синтезе фосфатидилинозитола на первом этапе происходит взаимодействие фосфатидной кислоты с ЦТФ, ведущее к образованию цитидиндифосфатдиацилглицерола, который реагирует с инозитолом, образуя фосфатидилинозитол.

Помимо путей синтеза индивидуальных ФЛ, имеются пути их взаимопревращений, целесообразность которых, очевидно, связана с необходимостью обеспечения тканей требуемым ФЛ в нужный момент.

Для синтеза фосфатидилхолинов, и в меньшей степени - сфингомиелинов, нужен холин или метионин, потребность в которых в значительной степени покрывается за счет пищевых источников. При длительном недостатке в пище холина и метионина наблюдается развитие жировой инфильтрации печени, при которой содержание липидов, главным образом ТАГ, может достигать в расчете на сухую массу ткани 45 %, против 7-14 % в норме. Механизм развития жировой инфильтрации печени связан с недостаточным синтезом фосфатидилхолинов и сфингомиелинов, необходимых для формирования в этом органе ЛП. На образование последних, наряду с ФЛ, используются значительные количества ТАГ и холестерола. Сформированные в печени ЛП, в частности богатые триацилглицеролами ЛПОНП, поступают в кровяное русло. Следовательно, образование ЛП можно рассматривать как важнейший путь утилизации печеночных липидов. Поэтому недостаточный синтез в печени содержащих холин ФЛ нарушает образование ЛП и ведет к накоплению в этом органе ТАГ и ХС. По этой причине холин, метионин, а также фосфатидилхолин относятся к группе липотропных веществ, прием которых с пищей предотвращает развитие жировой инфильтрации печени.

Распад фосфолипидов может происходить при участии нескольких ферментов, каждый из которых катализирует гидролитический разрыв строго определеннной связи. Гидролиз некоторых ФЛ под действием фосфолипаз имеет значение не только как путь катаболизма, но и как путь образования эйкозаноидов. Кроме того, фосфолипазы А₁ и А₂ участвуют в изменении состава жирных кислот в ФЛ, например при синтезе в эмбриональном периоде дипальмитоилфосфатидилхолина - компонента сурфактанта.

Для образования гликолипидов и сфингомиелина (сфинголипидов) вначале требуется синтез самого сфингозина. Это происходит путем конденсации пальмитоил-КоА с серином при участии пиридоксальфосфата (ПАЛФ) и ионов марганца (Рис. 21.1.).

Рис. 21.1 Схема образования сфингозина

Сфингозин подвергается ацилированию (присоединение остатка жирной кислоты), в результате образуется церамид, из которого могут синтезироваться цереброзиды, ганглиозиды, сульфатиды и сфингомиелин (Рис.21.2.).

Катаболизм сфингомиелинов и гликолипидов происходит в лизосомах. Исключительно важный аспект этого процесса заключается в существовании более десяти специфических лизосомных болезней накопления - сфинголипидозов. Сфинголипидозы обычно являются причиной умственной отсталости и ведут к смерти в раннем возрасте, так как происходит поражение клеток нервной ткани, где сконцентрированы гликолипиды.

В распаде сфингомиелинов (Рис.21.2.) участвует сфингомиелиназа, отщепляющая фосфохолин. Генетический дефект сфингомиелиназы - причина болезни Нимана-Пика. Дети с таким дефектом погибают в раннем возрасте. Симптомы болезни: накопление сфингомиелина в лизосомах, умственная отсталость, гепатоспленомегалия.

Сложные молекулы гликолипидов расщепляются в результате последовательных реакций гидролиза до глюкозы, галактозы, церамида и других метаболитов. Генетические дефекты любого из ферментов, обеспечивающих катаболизм этого класса липидов, ведут к развитию заболеваний, среди которых можно назвать:

· болезнь Гоше - следствие дефекта -глюкозидазы, при которой наблюдаются гепатоспленомегалия и умственная отсталость;

· болезнь Тея-Сакса - следствие дефекта -гексозаминидазы, для которой характерны умственная отсталость и слепота;

· генерализованный ганглиозидоз, вызываемый снижением активности -галактозидазы, также ведущий к умственной отсталости.

Рис. 21.2 Биосинтез ( ) и распад ( ) сфинголипидов с указанием биохимических нарушений при сфинголипидозах

Расщепление церамида до сфингозина и жирной кислоты осуществляется церамидазой. Генетический дефект этого фермента приводит к развитию болезни Фарбера с летальным исходом в раннем возрасте. При данной патологии в лизосомах накапливается церамид, наблюдается гепатоспленомегалия, умственная отсталость и поражения суставов.

22. Метаболизм холестерола. Биохимия атеросклероза

Холестерол - стероид, характерный только для животных организмов. Основное место его образования в организме человека - печень, где синтезируется 50% холестерола, в тонком кишечнике его образуется 15-20%, остальное количество синтезируется в коже, коре надпочечников и половых железах. Источники формирования фонда холестерола и пути его расходования представлены на рис 22.1.

Рис. 22.1 Формирование и распределение фонда холестерола в организме

Холестерол организма человека (суммарное количество около 140 г) условно можно разделить на три пула:

пул А ( 30 г), быстрообменивающийся, состоит из ХС кишечной стенки, плазмы крови, печени и других паренхиматозных органов, обновление происходит за 30 сут (1 г/сут);

пул Б ( 50 г), медленнообменивающийся ХС остальных органов и тканей;

пул В ( 60 г), очень медленнообменивающийся ХС спинного и головного мозга, соединительной ткани, скорость обновления исчисляется годами.

Синтез холестерола происходит в цитозоле клеток. Это один из самых длинных метаболических путей в организме человека. Он проходит в 3 этапа: первый заканчивается образованием мевалоновой кислоты, второй - образованием сквалена (углеводород линейной структуры, состоящий из 30 углеродных атомов). В ходе третьего этапа сквален превращается в молекулу ланостерола, далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в холестерол.

В некоторых тканях гидроксильная группа холестерола этерифицируется с образованием эфиров. Реакция катализируется внутриклеточным ферментом АХАТ (ацилКоА:холестеролацилтрансферазой). Реакция этерификации происходит также в крови в ЛПВП, где находится фермент ЛХАТ (лецитин:холестеролацилтрансфераза). Эфиры холестерола - форма, в которой он транспортируется кровью или депонируется в клетках. В крови около 75% ХС находится в виде эфиров.

Регуляция синтеза холестерола осуществляется путем влияния на активность и количество ключевого фермента процесса - 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Это достигается двумя способами:

1. Фосфорилирование/дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы. Инсулин стимулирует дефосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её тем самым в активное состояние. Следовательно, в абсорбтивный период синтез ХС увеличивается. В этот период увеличивается и доступность исходного субстрата для синтеза - ацетил-КоА. Глюкагон оказывает противоположное действие: через протеинкиназу А стимулирует фосфорилирование ГМГ-КоА-редуктазы, переводя её в неактивное состояние. В результате синтез ХС в постабсорбтивном периоде и при голодании ингибируется.

2. Ингибирование синтеза ГМГ-КоА-редуктазы. ХС (конечный продукт метаболического пути) снижает скорость транскрипции гена ГМГ-КоА-редуктазы, подавляя таким образом собственный синтез, аналогичный эффект вызывают и жёлчные кислоты.

Транспорт холестерола кровью осуществляется в составе ЛП. ЛП обеспечивают поступление в ткани экзогенного ХС, определяют его потоки между органами и выведение из организма. Экзогенный ХС доставляется в печень в составе остаточных ХМ. Там вместе с синтезированным эндогенным ХС он формирует общий фонд. В гепатоцитах ТАГ и ХС упаковываются в ЛПОНП, и в таком виде секретируются в кровь. В крови ЛПОНП под действием ЛП-липазы, гидролизующей ТАГ до глицерола и жирных кислот, превращаютя сначала в ЛППП, а затем и в ЛПНП, содержащие до 55% ХС и его эфиров. ЛПНП - основная транспортная форма ХС, в которой он доставляется в ткани (70% ХС и его эфиров в крови находится в составе ЛПНП). Из крови ЛПНП поступают в печень (до 75%) и другие ткани, которые имеют на своей поверхности рецепторы ЛПНП.

Если количество ХС, поступающего в клетку, превышает её потребность, то синтез рецепторов ЛПНП подавляется, что уменьшает поток ХС из крови. При снижении концентрации свободного ХС в клетке, наоборот, синтез рецепторов активируется. В регуляции синтеза рецепторов ЛПНП участвуют гормоны: инсулин, трийодтиронин и половые гормоны увеличивают образование рецепторов, а глюкокортикоиды - уменьшают.

В так называемом «обратном транспорте холестерола», т.е. пути, обеспечивающем возвращение ХС в печень, основную роль играют ЛПВП. Они синтезируются в печени в виде незрелых предшественников, которые практически не содержат ХС и ТАГ. В крови предшественники ЛПВП насыщаются ХС, получая его из других ЛП и мембран клеток. В переносе ХС в ЛПВП участвует фермент ЛХАТ, находящийся на их поверхности. Этот фермент присоединяет остаток жирной кислоты от фосфатидилхолина (лецитина) к ХС. В результате образуется гидрофобная молекула эфира холестерола, которая перемещается внутрь ЛПВП. Таким образом, незрезые ЛПВП, обогащаясь ХС, превращаются в ЛПВП₃ - зрелые и более крупные по размерам частицы. ЛПВП₃ обменивают эфиры холестерола на ТАГ, содержащиеся в ЛПОНП и ЛППП при участии специфического белка, переносящего эфиры холестерола между липопротеинами. При этом ЛПВП₃ превращаются в ЛПВП₂, размер которых увеличивается за счет накопления ТАГ. ЛПОНП и ЛППП под действием ЛП-липазы превращаются в ЛПНП, которые в основном и доставляют ХС в печень. Небольшая часть ХС доставляется в печень ЛПВП₂ и ЛППП.

Синтез жёлчных кислот. В печени из ХС синтезируется 500-700 мг жёлчных кислот в сутки. Их образование включает реакции введения гидроксильных групп при участии гидроксилаз и реакции частичного окисления боковой цепи ХС (Рис. 22.2):

Рис. 22.2 Схема образования жёлчных кислот

Первая реакция синтеза - образование 7--гидроксихолестерола - является регуляторной. Активность фермента, катализирующего эту реакцию, ингибируется конечным продуктом пути - жёлчными кислотами. Еще одним механизмом регуляции является фосфорилирование/дефосфорилирование фермента (активна фосфорилированная форма 7--гидроксилазы). Возможна и регуляция путем изменения количества фермента: ХС индуцирует транскрипцию гена 7--гидроксилазы, а жёлчные кислоты репрессируют. Тиреоидные гормоны индуцируют синтез 7--гидроксилазы, а эстрогены - репрессируют. Такое влияние эстрогенов на синтез жёлчных кислот объясняет, почему желчнокаменная болезнь встречается у женщин в 3-4 раза чаще, чем у мужчин.

Образовавшиеся из ХС холевую и хенодезоксихолевую кислоты называют «первичными жёлчными кислотами». Основная масса этих кислот подвергается коньюгации - присоединению молекул глицина или таурина к карбоксильной группе жёлчной кислоты. Коньюгация начинается с образования активной формы желчных кислот - производных КоА, затем присоединяются таурин или глицин, и в результате образуется 4 варианта коньюгатов: таурохолевая и таурохенодезоксихолевая, гликохолевая и гликохенодезоксихолевая кислоты. Они являются значительно более сильными эмульгаторами, чем исходные жёлчные кислоты. Коньюгатов с глицином образуется в 3 раза больше, чем с таурином, так как количество таурина в организме ограничено. В кишечнике небольшое количество коньюгатов первичных жёлчных кислот под действием ферментов бактерий превращаются во вторичные жёлчные кислоты. Дезоксихолевая кислота, образующаяся из холевой, и литохолевая, образующаяся из дезоксихолевой, хуже растворимы и медленнее всасываются в кишечнике.

Около 95% жёлчных кислот, попавших в кишечник, возвращаются в печень через воротную вену, затем опять секретируются в жёлчь и повторно используются в эмульгировании жиров. Этот путь жёлчных кислот называется энтерогепатической циркуляцией. С фекалиями в основном удаляются вторичные жёлчные кислоты.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) - патологический процесс, при котором в жёлчном пузыре образуются камни, основу которых составляет ХС.

Выделение ХС в жёлчь должно сопровождаться пропорциональным выделением жёлчных кислот и фосфолипидов, удерживающих гидрофобные молекулы ХС в мицеллярном состоянии. Причинами, приводящими к изменению соотношения жёлчных кислот и ХС в жёлчи являются: пища, богатая ХС, высококалорийное питание, застой жёлчи в жёлчном пузыре, нарушение энтерогепатической циркуляции, нарушения синтеза жёлчных кислот, инфекции жёлчного пузыря.