Мозкова система позитивного емоційного підкріплення та її місце у механізмах набутих мотивацій

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФІЗІОЛОГІЇ ІМ. АКАД. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора біологічних наук

МОЗКОВА СИСТЕМА ПОЗИТИВНОГО ЕМОЦІЙНОГО ПІДКРІПЛЕННЯ ТА ЇЇ МІСЦЕ В МЕХАНІЗМАХ НАБУТИХ МОТИВАЦІЙ

Спеціальність: Фізіологія людини і тварин

ГАРБУЗОВА СВІТЛАНА МИКОЛАЇВНА

КИЇВ, 1999 РІК

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У сучасній літературі наводиться більш 40 різноманітних теорій причинності зловживання різними наркотичними речовинами. Основні з цих теорій вказують на нейробіологічну основу наркотичної залежності, що об'єднує їх ефекти на клітинному, молекулярному та поведінковому рівнях (А.И. Майский и соавт., 1982, Г.В. Морозов, Н.Н. Боголепов, 1984, А.Ф. Мещеряков, С.К. Судаков, 1991, Т.М. Воробьева и соавт., 1993, И.Н. Пятницкая, 1994, M. Galisio, S.A. Maisto, 1985, G.F. Koob, F.E. Blomm, 1988, N.S. Miller, 1991, E.J. Nestler, 1992).

Встановлено, що наркотична інтоксикація значно змінює функціональну і навіть структурну організацію мозку та його електрогенез (А.К. Ярош и соавт., 1987, В.К. Решетняк, М.Л. Кукушкина, 1988, M.E. Olds, 1979, 1982, L. Pulvirenti, G.F. Koob, 1990, G.F. Koob, 1990, J.E. Kelsey, S.R. Arnold, 1994). При цьому кардинально модифікуються емоції, процеси мислення, свідомість (Э.Э. Звартау, 1988, 1995, С.Н. Гарбузова, 1988, А.С. Морозова, 1989, Т.М. Воробьева и др., 1993, C. Kamei, 1994). Порушується нейромедіаторний гомеостаз (И.П. Анохина, 1988, 1995, Н.Н. Иванец и соавт., 1992, Н.Г. Сергиенко, С.Н. Гарбузова, А.М. Титкова, 1992, 1997, Е.И. Солнцева, 1993, R.A. Wise, M.A. Bozarth, 1981, E.J. Nestler, 1992, H. Bisaga et al., 1992, N.S. Miller, M.S. Gold, 1993, H. Miao, Oin Bo-Yi, 1995), імунологічна реактивність (Н.Б. Гамалея, А.Н. Паршин, 1991, Л.В. Калюжный и соавт., 1993, 1996, В.В. Гейко, А.И. Минко, 1995, В.А. Евсеев и соавт., 1995, B.S. Nair et al., 1991, H.N. Bhargava et al., 1994).

Разом з тим у більшості опублікованих робіт в основному висвітлюються лише безпосередні токсичні ефекти впливів різноманітних психоактивних речовин на організм й мозок;зокрема, простежуються причинно-наслідкові зв'язки у процесах формування цих впливів. Відповідно гіпотезі К.В. Судакова (1984), так звані штучні мотивації будуються на підставі загальних принципів формування природних біологічних мотивацій і базуються на "пейсмекерному" принципі організації домінуючої мотивації (К.В. Судаков, 1990, 1995). Якщо організм схильний до повторення яких-небудь дій, реалізації мотивів, то, відповідно принципам пристосувальної діяльності, така поведінка має бути доцільною, не позбавленою біологічного сенсу (П.В. Симонов, 1980). Проте такі міркування не розкривають надто складних механізмів формування нових штучних мотивацій й неподоланого бажання їх реалізації. Цілком очевидно, що такі механізми взаємодії наркогенних речовин з організмом зумовлені дією таких агентів на певний нейробіологічний субстрат, що викликає при цьому складні відношення основних систем нейромедіації, в тому числі й опіоїдергічної.

Участь опіоїдергічної системи мозку в механізмах потягу до наркогенних речовин доведена рядом фундаментальних досліджень (И.Н. Ашмарин, 1979, 1987, Е.А. Громова, 1980, А.И. Майский и др., 1982, Л.А. Громов и соавт., 1983, Л.В. Калюжный, 1984;С.А. Чепурнов, 1987, А.Я. Могилевский и др., 1987, Н.Г. Сергиенко и соавт., 1990, 1992, Л.А. Громов, 1992, С.Н. Гарбузова, 1996, P.W. Glimcher et al., 1984, K. Gedehitlu et al., 1991, T. Suzuki et al., 1992, H. Bhargava et al., 1994, C. Eastwood, D. Grundy, 1994).

На підставі багаторічних досліджень механізмів емоцій та мотивацій у лабораторії нейрофізіології та імунології УНДІКЕНП (Т.М. Воробьева, 1978-1997, С.Н. Гарбузова, 1987, 1990, 1993, 1995, О.Г. Берченко, 1988, 1990, 1992, 1993, В.В. Гейко, 1990, 1993, Л.Н. Пайкова, 1983, 1993 и др.) було сформульовано концепцію про те, що мозкова система позитивного емоційного підкріплення у певних ситуаціях може служити матрицею патологічної інтеграції потягу до психоактивних сполучень. Системостворюючим фактором служить позитивна емоція ейфоризуючої дії наркогенних речовин, а сама речовина виступає у ролі підкріплюючого фактора в системі позитивного підкріплення (Т.М. Воробьева, С.Н. Гарбузова, Н.Г. Сергиенко, 1993).

Базуючись на цих позиціях, можна вважати, що функціональна активність емоціогенної системи мозку здатна визначати характер взаємодії організму з наркогенною речовиною і в подальшому забезпечувати формування певної мотивованої поведінки. У цьому зв'язку заслуговують на увагу дані літератури про різну латеральну чутливість мозку до алкоголю й значення функціональних асиметрій в клінічних варіантах проявлення алкогольної мотивації (Ю.П. Арзуманов, Г.С. Шостакович, 1981;Т.Н. Решикова, 1981, А.П. Чуприков, И.А. Марценовский, 1987, 1989, 1995, А.Е. Двирский и др., 1990, C.G. Watson, P. Vassar, 1983, V. Ruggieri, A. Morelli, 1985, P.L. Corlen et al., 1986). В той же час, практично відсутні свідчення про характер міжпівкульових асиметрій мозку в разі впливів інших наркотичних речовин, зокрема опіатів. Нам уявляється доцільним з'ясування ролі структурно-функціональних міжпівкульових відношень у механізмах формування набутих мотивацій - становлення визначених ланок, що зумовлюють, регулюють, визначають, санкціонують та закріплюють морфо-функціональну організацію нейробіологічного субстрату реагування.

Особливе місце в ряду питань патогенезу придбаних мотивацій займає віковий аспект. Тільки з урахуванням різних періодів онтогенезу, етапів морфо-функціональної зрілості нервового субстрату емоційно-мотиваційної оцінки можливо відповісти на це надзвичайної важливості питання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано згідно з планом науково-дослідних розробок інституту в рамках цільової НДР 1991-1993 рр. "Розробити, апробувати та впровадити в клініку нові нейробіологічні підходи щодо профілактики хворобливих потягів на основі вивчення їх механізмів в модуляції емоційної поведінки" (шифр ВН 27.00.0007-91) та державної програми 1994-1997 рр. "Вивчити нейробіологічні особливості сучасних форм наркоманій, розробити методи ранньої діагностики, підходи до медика- та безмедикаментозної терапії, апробація в клініці" (шифр 01.12.03/002-94 БІНН), "Вивчити нейробіологічні закономірності терапевтичних ефектів нових нетрадиційних (гомеопатичні речовини) й безмедикаментозних (аллонейротрансплантація та дистантна ксеноімплантація мозкоспецифічних тканин) засобів купірування наркоманійної залежності в експерименті та клініці" (шифр 05-06/97).

Мета і задачі дослідження.

Мета роботи: виявити нейробіологічні закономірності формування набутих мотивацій на моделі морфінної залежності та роль мозкової системи позитивного емоційного підкріплення у механізмах ініціації та формування цього потягу.

Окремою метою є вивчення вікових закономірностей розвитку набутої мотивації й значення у її етіології емоційних стресів як тих екзогенних факторів, що адресуються до емоціогенної системи мозку. У відповідності з метою вирішувалися наступні задачі:

1. Вивчити особливості функціонування системи позитивного підкріплення у експериментальних інтактних тварин;

2. Вивчити нейрофізіологічні особливості участі позитивної емоціогенної системи в механізмах формування потягу до морфіну;

3. З'ясувати, чи може мозкова система позитивного підкріплення слугувати механізмом ендогенної "наркотизації";

4. Вивчити нейромедіаторні особливості ініціації та подальшого формування потягу до морфіну;

5. Вивчити роль опіоїдергічної системи в здійсненні реакції самостимулювання мозку та в механізмах розвитку потягу до морфіну;

6. Вивчити вікові особливості формування морфінної залежності.

7. Вивчити значення емоційного стресу в ініціації та розвитку потягу до морфіну;

8. Вивчити особливості функціональної асиметрії емоціогенного мозку в механізмах формування потягу до морфіну.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше з використанням системно-біологічного підходу вивчено місце й значення мозкової системи позитивного емоційного підкріплення та її взаємовідношень з неспецифічними структурами загальної активації в механізмах формування потягу до морфіну й абстиненції. Проведено аналіз участі різних емоціогенних структур мозку у формуванні потягу до морфіну та показана їх диференційована участь в ініціації й розвитку цієї залежності;виявлені особливості нейромедіаторного забезпечення й складний характер взаємовідношень катехоламінергічної, серотонінергічної та опіоїдергічної систем.

Вперше показано істотне значення вікових особливостей функціонування позитивної емоціогенної системи в нейробіологічних механізмах формування потягу до морфіну.

Запропоновано концептуальну модель можливості існування ендогенної наркотизації й показана її роль у формуванні залежності від психоактивних речовин.

Підтверджена роль емоційного стресу у формуванні морфінної залежності, показана ініціююча роль цього фактору у формуванні морфінної залежності у тварин, що нестійкі до його дії (з помірним рівнем активності емоціогенної системи мозку та пасивним типом захисно-оборонної поведінки).

Встановлено фактори ризику й запропоновано нейробіологічні критерії прогнозу потягу до морфіну.

Практичне значення одержаних результатів. Результати досліджень сприяють розумінню патогенетичних механізмів формування наркоманій, конкретизують уявлення про вікові особливості формування патологічного потягу до наркогенних речовин. Отримані дані дозволяють прогнозувати розвиток наркотичної залежності, вносять певний вклад у вибір патогенетичної терапії на підставі корекції емоційної поведінки.

Особистий внесок здобувача. Весь комплекс експериментальних досліджень (електрофізіологічних, нейрофізіологічних, фармакологічних) та кількісна обробка даних проведені дисертантом особисто. Теоретичне узагальнення та інтерпретація результатів дослідження, впровадження основних положень дисертаційної роботи здійснені автором самостійно. 30% нейрохімічних досліджень були виконані у співробітництві.

Апробація результатів дисертації. Основні результати досліджень викладені на:

- XIII-му з'їзді Українського фізіологічного товариства (Харків, 1990);

- Всесоюзній конференції "Физиология и биохимия медиаторных процессов" (Москва, 1990);

- І-му з'їзді невропатологів, психіатрів та наркологів УССР (Харків, 1990);

- VI-му та VII-му Українських біохімічних з'їздах (Київ, 1992, 1997);

- Всеукраїнському симпозіумі з міжнародною участю "Біохімія стресу" (Запоріжжя, 1992);

- І нараді-семінарі психіатрів та наркологів України (Харків, 1995);

- I-му національному конгресі невропатологів, психіатрів та наркологів України (Харків, 1997);

- науково-практичній конференції "Асиметрія мозку у нормі та патології" (Київ, 1997);

- XV-му з'їзді Українського фізіологічного товариства (Донецьк, 1998), I-й (установчій) Конференції Українського товариства нейронаук (Київ, 1998).

Публікації. За матеріалами дисертації надруковано 2 колективні монографії (дисертант є автором самостійних глав), 34 наукових праць (з них персональних 13), 1 депонований рукопис, 1 патент Держпатенту України.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 444-х сторінках машинопису (263 сторінки основного тексту) і складається з вступу, огляду літератури, власних досліджень (8 глав), підсумків, висновків та покажчика літератури, який містить 586 найменувань. Робота містить 27 таблиць (35 сторінок) і 73 рисунка (90 сторінок).

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали й методи дослідження. Дослідження виконані на 308-ми білих нелінійних щурах-самцях (вік 10-12, 3 и 1 місяць) в острому й хронічному експерименті.

Під внутрішньочеревним наркозом (тіопентал-натрій) тваринам за допомогою стереотаксичної техніки вводили електроди у вказаних нижче структурах мозку, коркові електроди імплантували епідурально у лобно-тім'яну область, референтний - у кістку лобної пазухи.

Стереотаксичні координати структур мозку: латерального гіпоталамусу, латерального септума, n.accumbens, дорсального гіпокампу, базолатерального мигдалевидного комплексу (БЛМК), ретикулярної формації середнього мозку (РФСМ), центральної біляводопровідної сірої речовини (ЦБСР), визначали по атласу мозку щурів Я. Сентаготаі та О. Фіфкової й Д. Маршала (Я. Буреш, М. Петрань, Д. Захар, 1962), у 1 та 3-місячних тварин - згідно нашої модифікації відповідних карт для даного вікового діапазону (С.М. Гарбузова і співавт., 1981).

Електричну активність структур мозку відводили з використанням загальноприйнятих методів моно- або біполярно і реєстрували на 8-канальному енцефалографі EEG-8S ("Медікор", Угорщина).

Як модель позитивної емоційної поведінки ми застосовували метод самостимулювання з ініціацією позитивних зон латерального гіпоталамусу по Олдсу й Мілнеру (J.A. Olds, P. Milner, 1954). Тривалість одного імпульсу складала 0,5 сек., струмом прямокутної форми, частотою 50-100 Гц і силою 20-100 мкА. Реакцію стимулювання реєстрували за використанням автоматичного лічильника протягом однієї години, підраховували кількість натискань на педаль за кожну послідовну хвилину. При цьому кількісні та якісні характеристики реакції стимулювання розглядали в динаміці (сумарна частота, розподіл по хвилинним інтервалам, наявність серій посилань, пауз, періодів відпочинку) у сполученні з характеристиками орієнтировочно-дослідницьких, рухових та інших поведінкових реакцій тварин.

Моделювання екзогенного емоційного стресу здійснювали в умовах зооконфліктної ситуації: у камері з металевою підлогою, по якій пропускався струм напругою 100-120 В, щурів попарно витримували протягом 30 хвилин у режимі чергування 10 сек., подразнювання та 10 сек., відпочинку;сеанси здійснювали протягом 15 днів.

Систолічний артеріальний тиск реєстрували у хвостової артерії щурів електроплетизмографічним методом з осцилографічною індікацією (В.Г. Пинелис и соавт., 1982) до і після стресового впливу (на 1, 7, 9 та 14 дні).

Реєстрація електрокардіографічних показників проводилась на електрокардіографі ЭК2Т-02 (з термозаписом) у трьох стандартних відведеннях і з застосуванням сталевих електродів. Розрахунок частоти серцевих скорочень та інтегрального показника проводили за даними другого відведення (В.С. Фомин, М.А. Мигулина, 1970).

Вміст ендогенних опіоїдних пептидів (бета-ендорфіну, мет- та лей-енкефалінів) у структурах мозку та плазмі крові визначали за допомогою радіоімунологічного метода, використовуючи стандартний набір реактивів для радіоімунологічних досліджень (Inc. Star, США). Вміст циклічних нуклеотидів (цАМФ та цГМФ) у мозку і плазмі крові визначали також радіоімунологічним методом з використанням стандартних наборів реактивів Cyclic AMP Assay Kit та Cyclic GMP Assay Kit (Amersham, Велика Британія). Вміст дофаміна, норадреналіна, адреналіна та серотоніна визначали у структурах мозку і цільній крові спектрофлуориметричним методом (J. Endo, J. Ogura, 1975) з застосуванням спектрофлуориметра MF-4 (“Hitachi”, Японія). В нейрохімічних дослідженнях контрольними групами були інтактні та контрольно-оперовані щури.

Експериментальну модель наркотичної залежності одержували шляхом внутришньочеревних введень морфіну гідрохлориду (1%). Одноразово морфін вводили в дозі 1 мг/кг. Курсове введення проводили протягом 20-25-ти днів за схемою, починаючи з 1 мг/кг, з подальшим збільшенням дози до 10 мг/кг. У решті постановок досліджень здійснювалась експреснаркотизація щурів протягом 10-ти днів при щоденному збільшенні дози морфіну на 1 мг/кг.

Фармакологічний аналіз участі опіоїдергічної системи у механізмах морфінної залежності здійснювали шляхом одноразового внутрішньочеревного введення налоксону гідрохлориду 0,04% (Polfa, Польща, серія №10292) у дозі 0,5 мг/кг, на фоні одноразової дії морфіну у еквівалентній дозі (1 мг/кг), а також після хронічної морфінізації протягом 15-ти днів у дозі 5 мг/кг.

Нейрофізіологічні дослідження проводили до та після введення морфіну, нейрохімічні - через 60 хвилин після останнього введення наркотику.

Веріфікацію локалізації електродів у мозку здійснювали по гістологічним препаратам (товщина 100 мк), в кінці кожного експерименту через електроди пропускався електричний струм для створення коагуляційної мітки.

В біохімічних дослідженнях тварин піддавали швидкій декапітації. Евтаназію викликали шляхом внутрішньочеревного введення летальної дози тіопентал-натрія. Обробка даних базувалася на непараметричному критерії Вілкоксона і Т-критерії Стьюдента, а також розрахунки середніх значень, середньої помилки та оцінки щільності розподілення величин (Е.В. Гублер, А.А. Генкин, 1973, В.А. Кокунин, 1975, М.Б. Славин, 1989). Зміни електричної активності мозку оцінювалися візуально, а також на основі визначення частотно-амплітудного спектру (зокрема тета- й альфа-індексів) та кореляційного аналізу.

Нейробіологічні механізми одноразового впливу морфіну.

При дослідженні реакції самостимулювання латерального гіпоталамуса у 250 інтактних щурів 10-12 місячного віку були виділені чотири діапазони частоти цієї реакції:

- I-й - з 10 до 40;

- II-й - з 40 до 70;

- III-й - з 70 до 100;

- IV-й - з 100 до 130 натискань педалі за одну хвилину.

Ця різниця у характері проявів емоційної активності полягла в основу поділу тварин на групи: з низьким (10%), помірним (48%), підвищеним (34%) та високим (8%) рівнями функціональної активності позитивної емоційної системи мозку (групи I-IV, відповідно).

Цим рівням відповідали певні особливості масової електричної активності у емоціогенних структурах мозку:

- у групі I - високо-амплітудна повільно-хвильова активність у всіх досліджених структурах мозку з її найсильнішим виявом у септумі;

- у групах II і III - змішана активність з наявністю пароксизмів та альфа-веретен у гіпоталамусі, РФСМ і ділянок десінхронізації в ЦБСР;у групі IV - переважно десінхронізована активність у септумі, гіпоталамусі, РФСМ на фоні змішаної активності в неокортексі.

Заслуговує уваги функціональна асиметрія реакції самостимулювання лівого і правого гіпоталамусу в усіх групах за винятком першої. При помірній емоційній активності (група II) домінантною була ліва півкуля, при підвищеній (група III) - права півкуля. При початковому високому рівні функціонування емоціогенної системи (група IV) на більш високих частотах реакції самостимулювання простежувалось домінування лівого мозку.

Аналіз вмісту біологічних ендогенних регуляторів у мозку інтактних щурів показав, що їх розподіл у структурах емоціогенної системи мозку досить дифузний. Підвищена концентрація ендогенних опіоїдів, циклічних нуклеотидів, біогенних амінів та ацетілхолінестерази реєструвалась у гіпоталамусі, септумі, ЦБСР та чорній субстанції. При цьому вміст мет-енкефаліна та бета-ендорфіна був вищим у правій півкулі мозку. Підвищений вміст циклічних нуклеотидів було відзначено у гіпоталамусі та септумі.

У контрольно-оперованих щурів у всіх відділах мозку простежувалось підвищення вмісту лей-енкефаліну та зниження цАМФ. Збільшувався вміст дофаміна, адреналіна (р0,05), серотоніна у ЦБСР та гіпокампі;адреналіна (р0,1) й серотоніна (р0,05) - у септимі.

В гіпоталамусі вміст дофаміна (р0,05), норадреналіна, серотоніна зменшувався. Виявлена позитивна кореляція у зниженні рівня дофаміна й серотоніна у гіпоталамусі та крові.

Інтенсивність початкової емоційної активності характеризувалась різним нейрохімічним забезпеченням: при низькому рівні емоційного реагування був характерним низький вміст цАМФ у всіх емоціогенних структурах мозку, а цГМФ - тільки у гіпоталамусі та ЦБСР. Помірна початкова емоційна активність характеризувалась підвищеним рівнем цАМФ, проте рівень цГМФ у неокортексі, септумі та РФСМ зменшувався. При високій початковій емоційній активності були більшими і показники вмісту цАМФ і цГМФ у всіх структурах мозку (крім цАМФ у ЦБСР).

У септумі та гіпоталамусі не було знайдено різниці у вмісті дофаміна і норадреналіна у щурів з початковою низькою і помірною активністю, але в крові у них вміст норадреналіна (р0,05) був максимальним. У гіпоталамусі вміст серотоніна був більш високим у щурів з низькою емоційною активністю, ніж з високою. Підвищення концентрації мет-енкефаліна, циклічних нуклеотидів і серотоніна у крові корелювало зі зростом емоційної активності. Разове введення морфіну щурам (n=66) у різних тварин могло викликати активацію або пригнічення частоти само стимулювання, у деяких тварин ця частота майже не змінювалася. У тварин групи I введення морфіна не призводило до зрушень частоти реакції за межі вихідного діапазону, незалежно від того, стимулювався гіпоталамус правої чи лівої півкулі. У щурів групи II могло спостерігатися як пригнічення, так і полегшення реакції. Активація частіше відбувалася в разі стимуляції правого боку мозку. Такий самий ефект реєструвався у щурів групи III: пригнічення у діапазон частоти II-го та активація у діапазон IV-го рівнів, що супроводжувалось паралельним залученням у процес активації обох півкуль, а її гальмування - винятково правої півкулі. Початкова висока частота реакції у більшості випадків пригнічувалась, приймаючи значення у діапазоні помірної і підвищеної активності, з переважним залученням структур лівої півкулі. Зміни частоти реакції у межах свого початкового рівня емоційної активності спостерігалось у 60% щурів.

Разове введення морфіну викликало у щурів групи I гальмування домінуючої електричної активності у септумі, гіпоталамусі та неокортексі. У РФСМ, ЦБСР, гіпокампі починали реєструватися елементи судомної або вибухової активності. У щурів групи II спектр змін електричної активності мозку був досить широким: у одних тварин виникала епілептиформна активність з фокусом у РФСМ, а потім у других структурах з переходом до електрографічної картини пасивного неспання;у інших - спалахи пароксизмів спочатку в ЦБСР, а потім у гіпоталамусі, септумі, неокортексі з подальшою десінхронізацією, але вогнище у септумі зберігалося. У щурів групи III вибухова активність первинно виникала у септумі та неокортексі, а потім у гіпоталамусі. Щури групи IV реагували на дію морфіна виникненням епілептиформної активності з фокусом у септумі і гіпоталамусі, а потім в ЦБСР, депресією електричної активності у РФСМ і частково в ЦБСР. Разове введення морфіну істотно змінювало мозкове та периферичне нейромедіаторне забезпечення емоційної системи мозку. Проте чіткої однозначності у структурному реагуванні на морфін виявити не вдалося. Все же можна виділити деякі загальні ланки нейрохімічної регуляції. Це значне сінергічне підвищення у неокортексі та септумі рівня енкефалінів (р0,01) та їх зниження (р0,05) в ЦБСР;співвідношення цих показників у гіпоталамусі, чорній субстанції та РФСМ було реципрокним. Реакція підвищення вмісту мет-енкефаліну була домінуючою у лівій півкулі, а лей-енкефаліну - у правій. Вміст бета-ендорфіна підвищувався у гіпоталамусі, ЦБСР і неокортексі переважно правої півкулі й знижувався у септумі (р0,01) та РФСМ без півкульового домінування. Морфін викликав зменшення вмісту цАМФ (р0,05).

Загальне зниження вмісту цАМФ (р0,01) було притаманне щурам з помірною та високою початковою емоційною активністю. У щурів з низькою емоційною активністю, які мали і низький рівень цАМФ, морфін значно його підвищував (р0,05).

Зміни у вмісті катехоламінів при дії морфіну виявлялися у зниженні концентрації дофаміна у гіпоталамусі, септумі, неокортексі (р0,05) та її збільшенні у чорній субстанції, БЛМК і РФСМ. Норадреналін підвищувався у гіпоталамусі (р0,01), ЦБСР, БЛМК і неокортексі. Однозначно знижувався вміст норадреналіна, адреналіна (р0,05) і серотоніна у гіпокампі. Зменшувався рівень серотоніна у гіпоталамусі на тлі підвищення цього рівня у септумі (р0,01), чорній субстанції, РФСМ та БЛМК.

Розподіл вмісту біогенних амінів при дії морфіну відносно початкової емоційної активності був таким: початково низький або високий їх вміст (згідно рівням емоційної активності) відповідно збільшувався або знижувався, тобто виявлялася деяка нівеліровка цих рівнів. Підвищення рівня ацетілхолінестерази корелювало з підвищенням вмісту мет-енкефаліну у септумі, чорній субстанції та неокортексі. Зниження рівня ацетілхолінестерази сполучалось з пригніченням мет-енкефаліну у гіпоталамусі та ЦБСР, лей-енкефаліну - в ЦБСР та РФСМ, бета-ендорфіну - у РФСМ.

Зміни біологічних ендогенних регуляторів у периферичній крові за загальними показниками були такі: при зниженні цАМФ у мозку спостерігалося збільшення його рівня у крові. Поряд з цим у крові відмічалося істотне підвищення вмісту лей-енкефаліну (р0,01), бета-ендорфіну (р0,05), цГМФ (р0,05) і зниження ацетілхолінестерази (р0,01 при зіставленні з інтактними і контрольно-оперованими щурами).

Таким чином, в межах досить представницької популяції встановлена наявність груп експериментальних тварин з різним рівнем функціонально детермінованої початкової емоційної активності і своїм відповідним спектром електрофізіологічних особливостей і нейрохімічних реакцій.

Виявилося, що початковий рівень функціональної активності емоціогенної системи мозку є індикатором спрямованості дії морфіну. Тварини групи I з початково низькою емоційною активністю (ендогенно “насичені”) були до певної міри індиферентними до морфіну. Тварини, що характеризувалися початково “нормальною” емоційною активністю (помірний і підвищений рівні активності, групи II та III), реагували на морфін змінами активності у бік надміру чи дефіціту позитивних емоцій або відсутністю чи швидким відновленням функціональної активності. Тварини з початково високою емоційною активністю (група IV), у яких був очевидним дефіцит позитивних емоцій, активно “поповнювали” його за рахунок дії морфіну.

При гострому введенні морфіну спостерігалося формування конкретної функціональної моделі реагування (відносно її “доцільності”). При цьому септальні та гіпоталамічні структури мозку виступають ініціюючими ланками у виникненні первинної відповідної реакції, після чого паралельно чи послідовно підключаються й інші системи активації або гальмування необхідних при цьому процесів. Вивчення нейробіологічних механізмів хронічного впливу морфіну. Хронічне введення морфіну тваринам з початково низькою емоційною активністю (група I) призводило до формування залежності до 15-і доби. Це відбивалося і у певних змінах електричної активності мозку. Ініціюючими структурами у цьому були гіпоталамус, n.accumbens, а також ЦБСР. Спостерігався “зрив” регуляції неспецифічної системи загальної активації у забезпеченні захисної реакції на морфін. У щурів з початково помірною емоційною активністю (група II) системне введення морфіну визивало зміни електрогенезу двох типів. У одних щурів у механізмах патологічного потягу до морфіну ініціюючою ланкою був гіпоталамус з подальшим залученням n.accumbens і РФСМ, а потім ЦБСР. По мірі продовження наркотизації спостерігалося виснаження функціональної активності гіпоталамусу і перестановка акценту у підтримці очагу збудження на септум і ЦБСР. Це призводило до розвитку нестійкого патологічного стану мозку на 20-25-у добу морфінізації. У інших щурів у механізмах формування морфінної залежності поряд з гіпоталамусом ініціюючими структурами виступали n.accumbens і ЦБСР. Становлення патологічної мотивації на 25-30-й дні у них спостерігалось через розвиток “комфортного” стану.

Тривале введення морфіну щурам з початково високою емоційною активністю (група IV) формувало залежність на більш ранніх сроках наркотизації (до 10-і доби). Ведучими структурами в цьому разі були гіпоталамус і n.accumbens.

Загальною рисою розвитку морфінової мотивації виявилась гіперчутливість структур лівої півкулі, що проявлялося у пароксизмальній і судомній активності, а також “зглажування” міжпівкульової різниці у діяльності емоціогенної системи мозку у стані позбавлення морфіну.

Основною реакцією на морфін було поступове формування дефіциту позитивних емоцій, котре компенсувалось черговим введенням наркотичного агента. Разом з тим динаміка частоти реакції самостимулювання у процесі системного введення морфіну щурам з різною емоційною активністю залежала від індивідуальної початкової її організації як показника стану емоціогенного субстрату реагування на дійсний момент часу.

Введення морфіну з наростанням доз до 25-30-го днів призводило до структурної дисоціації у характері змін рівнів того чи іншого біогенного аміну. У гіпоталамусі знижувався рівень дофаміну, норадреналіну і серотоніну та підвищувався - адреналіну. У септумі, навпаки, поряд зі значним зменшенням вмісту дофаміну, адреналіну і, особливо, серотоніну (р0,05), підвищувався норадреналін. В ЦБСР рівень дофаміну збільшувався у 2 рази при паралельному зменшенні вмісту серотоніну. Тривале введення морфіну призводило до “зглажування” різниць у напрямку змін вмісту нейромедіаторів у мозку щурів, що відрізняються початковою емоційною активністю. Це могло свідчити, з одного боку, про “зрив” адаптаційно-компенсаторних механізмів мозку, а з іншого, про їх “перехід” на новий функціональний рівень, що властивий для виникнення придбаної патологічної мотивації.

При порівнянні загального церебрального і периферичного вмісту біологічно активних речовин була виявлена негативна кореляція між рівнем дофаміну, серотоніну у гіпоталамусі й крові;позитивна - у концентрації норадреналіну. Вміст же усіх біогенних амінів у септумі зворотно корелював з їх рівнем у крові.

Таким чином, було виявлено певні особливості формування патологічного потягу до морфіну в залежності від початкового поліморфізму емоційної активності. Групами “ризику” при системному введенні наркотика виявились щури з екстремальними початково детермінованими рівнями емоційної активності (низьким і високим), у яких морфінна залежність зформувалась на ранніх сроках наркотизації (10-15-а доба). Ініціюючими ланками у побудові придбаної мотивації до морфіну з'являлись септо-гіпоталамічні структури лімбічної системи мозку. Таке швидке її формування подібної мотивації у цих щурів, очевидно, було зумовлене крайніми станами емоціогенної системи мозку: “насиченням” або ендогенним дефіцитом позитивних емоцій. У першому випадку, морфін виступає як ерзац-замісник фактору задовільнення (“насичення”), тоді як у другому - фактор, що короткочасно перекриває позитивний емоційний дефіцит, а потім повторно його формує.

Нейробіологічні механізми формування морфінної залежності в умовах спрямованої зміни активності емоціогенної системи мозку.

У зв'язку з цим були здійснені дві постановки експерименту: тривале самостимулювання реалізувалося або безпосередньо після введення морфіну (1,37 щурів) або перед кожним послідовним введенням морфіну (2,42 щура).

Встановлено, що хронічне введення щурам морфіну і проведення у них подальшого самостимулювання забезпечувало формування морфінної залежності на більш ранніх строках наркотизації (у 2-3 рази швидше, ніж в умовах ізольованого тривалого вплива морфіну), незалежно від початкового детермінованого рівня емоційної активності. Спостерігалися всі раніше означені кореляти такого процесу (зменшення судомної та пароксизмальної активності;вирівнювання міжпівкульових асиметрій, що відсутні при абстиненції), а також поліфазність становлення потягу до морфіну. Відмічено “перехід” на новий тип функціонування емоціогенної системи мозку у тварин з початково низькою і високою емоційною активністю, коли необхідна швидка мобілізація систем забезпечення підтримки емоційного гомеостазу у ефектах пролонгування дії морфіну, що викликана самостимулюванням.

Хронічне введення морфіну на тлі попереднього самостимулювання показало різницю у характері відповідної реакції на тривале введення наркотику у порівнянні з таким первинного реагування на гостру його дію.

У одних тварин (16%) хронічне введення морфіну після самостимулювання призвело до формування залежності на більш ранніх етапах наркотизації (5-10-й дні), у інших - не тільки до “нівелювання” ефекту дії морфіну, але й до дезінтеграції церебральної діяльності. Останнє свідчить про негативний ефект “насильницького” введення наркотику, як фактору, що перешкоджає подальшому його вживанню. Ці ефекти самостимулювання спостерігалися у кожній групі щурів з початково різною емоційною активністю емоціогенної системи мозку. У першому випадку це відбивалось у зростаючому дефіциті позитивних емоцій, у другому - ендогенному емоційному “насиченні” принаймні за рахунок реалізації реакції самостимулювання. Як наслідок, відшкодування емоційного дефіциту за рахунок морфіну, можливо, слугує предиспозицією формування придбаної патологічної мотивації, а відсутність передготівності емоційного субстрату за рахунок особистих чи штучно визваних механізмів адаптогенезу виступає як фактор, перешкоджаючий розвитку патологічного потягу.

Такі екстремальні впливи зміни функціонального емоціогенного субстрату на процес формування морфінної залежності характеризувались і певними змінами нейрохімічних показників. Так, хронічне введення морфіну в умовах спрямованих змін емоційної активності показало, що моноамінергічна система мозку генералізовано активується, незалежно від вживання проведеної комплексної дії. Відмінною рисою з'явилась різниця нейрохімічного забезпечення реакцій у стані позбавлення морфіну. Це дозволило встановити, що раннє формування морфінної залежності при здійсненні самостимулювання безпосередньо після введення морфіну відбувається через активацію дофамінергічних механізмів реагування. Хронічне ж введення морфіну на фоні щоденного попереднього самостимулювання послабшує або “нівелює” дію наркотику через активацію норадренергічної системи мозку;серотонінергічна система забезпечення реакцій при цьому відіграє модулюючу роль, поновлюючи змінені показники стану катехоламінергічної системи мозку до контрольних.

На відміну від “церебрального”, “периферичний” вміст біогенних амінів (у крові) при тривалому застосуванні самостимулювання після щоденних введень морфіну змінювався таким чином. Зменшувався вміст дофаміну і серотоніну з одночасовою активацією холінергічних механізмів регуляції емоційної активності щурів. Хронічне застосування самостимулювання безпосередньо до введення морфіну, навпаки, активувало катехоламінергічні механізми периферичної регуляції нейрохімічного гомеостазу при відсутності реакцій з боку серотонінергічної системи мозку.

На підставі цих результатів можна припустити, що застосування самостимулювання після введення морфіну збільшує інгібіторні властивості наркотику, в результаті чого спостерігається пролонгування ефекту останнього і, як наслідок, швидше формування морфінної залежності. При використанні ж попереднього самостимулювання до введення морфіну, з одного боку, має місце аверсивний характер впливу самостимулювання на ефект морфіну, а з другого, перешкоджено тормозний, що підтверджується й різницями електричної активності мозку.

Роль позитивної емоціогенної системи мозку у механізмах природньої підтримки емоційного гомеостазу.

Результати проведених досліджень привели нас до думки про те, що позитивна емоціогенна система мозку у певній ситуації може виступати як механізм саморегулювання емоційного гомеостазу;таким чином, самостимулювання можна розглядати як певну модель ендогенної "наркотизації". Для доказу цього положення були проведені експерименти на 10-ти щурах, у яких вивчали динаміку процесу самостимулювання латерального гіпоталамусу, паралельно відстежуючи електрографічні показники функціонального стану окремих емоціогенних структур і вміст центральних нейромедіаторів.

У процесі проведення 15-денних сеансів самостимулювання спостерігався перехід щурів з одного рівня емоціональної активності до другого. Це призводило до того, що в дослідженій групі залишалися у підсумку 53% щурів з низькою і 43% - з високою частотою реакції. Поповнення даних груп відбувалося за рахунок тварин, що мали початково помірну або підвищену частоту реакції самостимулювання.

Така “двобічна” реакція на самостимулювання може свідчити про схожість процесів потягу до позитивних емоцій та істинної наркотизації, в основі якої полягає зрушення емоційного гомеостазу у бік дефіциту або надміру позитивних емоцій. Тільки у першому випадку самі емоції у "чистому" вигляді виступають у ролі фактора саморегулювання - ендогенної "наркотизації", а у другому морфін стає визначаючою ланкою екзогенної наркотизації. Про це свідчать і електрографічні дані: прояви пароксизмальної і судомної активності, тета-ритмія, наявність певної структурно-функціональної специфіки виявлення потенціалів у емоціогенних структурах та її латералізація при дії морфіну співпадали за своїм характером зі змінами ЕЕГ після самостимулювання.

До того ж у стані до проведення самостимулювання на 15-й день зміни електричної активності емоціогенних структур мозку були зіставлені з такими при позбавленні тварин морфіну. У посиленні чи гальмуванні реакції самостимулювання особливу участь брали септальні та гіпоталамічні структури мозку. Гальмуюча спрямованість реагування, вірогідно, забезпечувалась зривом гіпоталамічних механізмів забезпечення адекватної реакції.

Іншим підтвердженням наших припущень з'явився хвильоподібний характер змін частоти реакції, що має певну подібність динаміці процесів розвитку толерантності, абстиненції, "насичення" наркотиком. Посилення або гальмування самостимулювання, подібне проявам крайніх ефектів дії морфіну, залежало від стану емоціогенної системи до здійснення реакції самостимулювання. У щурів з гальмуванням реакції самостимулювання 2-3-денне його переривання формувало абстинентну активацію реакції, що могла бути купійована черговим проведенням сеансу. У щурів з активуючою реакцією, як правило, відбувалося абстинентне пригнічення самостимулювання, що призводило у подальшому до "замежного" підвищення частоти реакції.

Вивчення нейромедіаторного забезпечення при тривалому щоденному самостимулюванні латерального гіпоталамусу показало, що у групі щурів з фінальною низькою частотою реакції спостерігався підвищений вміст дофаміну і норадреналіну у септумі (16,663,18 і 13,812,22 нмоль/г відповідно), ЦБСР (18,546,27 і 13,544,68 нмоль/г відповідно), гіпоталамусі (10,143,45 і 7,890,81 нмоль/г відповідно) й серотоніну - у гіпоталамусі (13,731,95 нмоль/г) і ЦБСР (11,464,39 нмоль/г). У щурів з високою фінальною частотою самостимулювання максимальний вміст катехоламінів, особливо норадреналіну (18,915,35 нмоль/г), відмічено у ЦБСР. Підвищений рівень дофаміну спостерігався у септумі (10,532,42 нмоль/г), гіпоталамусі (12,083,06 нмоль/г), чорній субстанції (9,941,55 нмоль/г). Рівень серотоніну підвищувався або знижувався без ознак певної структурно-функціональної окресленості.

Порівняння показників нейромедіаторного опосередкування ефектів тривалого самостимулювання і хронічної морфінізації продемонструвало, що вміст дофаміну у тварин як з низькою, так і високою фінальною частотою реакції у септумі і гіпоталамусі був у 2-3 рази більшим, ніж у щурів з хронічним введенням морфіну. Рівень цього аміну у ЦБСР і чорній субстанції наближався до такого при хронічній морфінізації. Вміст серотоніну у щурів з низькою частотою самостимулювання у септумі і ЦБСР був таким же зниженим, як і після хронічної морфінізації. У щурів з високою фінальною частотою самостимулювання вміст норадреналіну у септумі не відрізнявся від показника у щурів, що були піддані тривалій морфінізації.

При дослідженні рівня біогенних амінів у крові було виявлено підвищення вмісту дофаміну (235,931,9 нмоль/л) і серотоніну (1846,8206,0 нмоль/л) у щурів з остаточною високою емоційною активністю, а норадреналіну (85,1223,1 нмоль/л) і адреналіну (70,4116,6 нмоль/л) - з низькою. До того ж рівні дофаміну і серотоніну у першої із згаданих груп тварин набагато перевищували такі у щурів при тривалій морфінізації.

Така специфіка нейромедіаторного забезпечення ефектів тривалого самостимулювання вказує на базисну роль катехоламінергічних механізмів у самостимулюванні латерального гіпоталамусу, що узгоджується з даними А.М. Бару, Т.М. Воробйової (1968). Таким чином, самостимулювання мозку дійсно можна інтерпретувати як механізм ендогенної "наркотизації", коли простежується підключення емоціогенних механізмів мозку у процес інтеграції потягу до позитивних емоцій, подібне такому при екзогенній опіатній наркотизації.

Фармакологічний аналіз ролі опіоїдергічних механізмів у формуванні морфінної залежності

З метою вивчення конкретної участі опіоїдної системи мозку у механізмах формування набутої мотивації до морфіну на 22-х щурах досліджували характер ізольованого одноразового введення налоксону (0,5 мг/кг), на фоні гострої дії морфіну у еквівалентній дозі (1 мг/кг), а також після хронічної морфінізації протягом 15-ти діб (у дозі 5 мг/кг).

Порівняння ефектів одноразового ізольованого введення налоксону і його ін'єкції на фоні гострого введення морфіну довело, що тварини з певним початковим рівнем емоційної активності мають різну чутливість не тільки до дії агоністів опіатів, але й до їх антагоністів. Щури з початковою низькою емоційною активністю (що відповідає групі I, розд.1), які реагували на гостре введення морфіну змінами емоційної активності у межах їх особистого рівня, на ізольоване введення налоксону відповідали полегшенням реакції самостимулювання у 50% випадків. Аналогічний ефект на фоні морфіну спостерігався лише у 25% випадків. До того ж характер сполученої дії морфіну та налоксону був більш вираженим (відбувався перехід тварин у групу з підвищеною емоційністю).

У щурів з початково помірною емоційною активністю (група II), що могли реагувати на одноразове введення морфіну гальмуванням, активацією самостимуляції або не змінювати її характеристик, ізольоване введення налоксону або його ін'єкція на фоні морфіну у 75% випадків викликала активацію самостимулювання.

Тварини з початково підвищеною емоційністю (група III), які реагували на разове введення морфіну аналогічно щурам попередньої групи, відповідали на дію налоксону посиленням емоційної активності. При введенні налоксону на тлі морфіну поряд з активацією реакції у 50% випадків, частота могла залишатися стабільною у межах початкового діапазону (50%).

У тварин з початковою високою емоційною активністю (група IV), у котрих гостра дія морфіну пригнічувала реакцію самостимулювання, ізольоване введення налоксону або його ін'єкція на фоні морфіну гальмували реакцію самостимулювання або залишали її без змін.

Модуляція електричної активності при різних впливах вказувала на участь септальних, гіпоталамічних структур мозку, ЦБСР і РФСМ у механізмах, що формують ту або іншу реакцію мозку на вказані вище впливи. Інтенсивність і якісні особливості цих реакцій залежали від початкової функціональної емоційної активності. На основі аналізу результатів, що були отримані при дії налоксону як ізольованої, так і на тлі введення морфіну тривало морфінізірованим щурам, у кожній з чотирьох груп були виділені (з різним початковим рівнем емоційної активності) індивідуми, які стійкі або схильні до дії морфіну. Під впливом налоксону у цих тварин відбувались різноспрямовані зміни активності емоціогенної системи мозку.

У тварин з низькою активністю у процесі наркотизації спостерігалось або підтримування початкового "надміру" позитивних емоцій, або формувався їх дефіцит. Налоксон на фоні тривалого введення морфіну активував систему позитивного емоційного підкріплення. Таким чином, у цій групі тварин найбільш чутливими до екзогенної дії опіатів виявились щури, у яких морфін "витискував" або “включався” у механізм підтримування початкової ендогенної емоційної активності.

Дія налоксону на фоні хронічної наркотизації у щурів з початковою високою емоційною активністю, тобто тих, що у вихідному стані характеризуються дефіцитом позитивних емоцій і у котрих морфін принаймні частково “покриває” цей дефіцит, не виводила частоту самостимулювання за діапазон індивідуального рівня або дещо пригнічувала цю реакцію, що свідчить про наявність морфінної залежності.

У зв'язку з такою різноманітністю реакцій на дію налоксону тварин крайніх груп можна припустити, що у механізмах формування морфінної залежності переважає або домінування модулюючого впливу опіоїдергічної системи над катехоламінергічною, або самостійність у процесі кожної системи, що визначається станом початкового нейрон-хімічного гомеостаза.

Треба відзначити, що у деяких тварин з початково помірною і підвищеною емоційною активністю відношення до дії налоксону було індиферентним, що може з'явитися прогностичним критерієм стійкості до екзогенної дії опіатів.

Дослідження нейробіологічних особливостей формування морфінної залежності у щурів раннього і пубертатного періодів онтогенезу.

Дослідження були проведені на щурах одно- та трьох-місячного віку. Встановлено, що серед тварин 3-місячного віку група I з початково низькою емоційною активністю була відсутня. Фонова електрична активність емоціогенних структур мозку у них характеризувалася підвищеною судомною готовністю з ініціацією у септо-гіпоталамічних утвореннях, яка більш визначена у тварин з високим рівнем емоційної активності. Загальним для всіх груп був сильний кореляційний зв'язок (r=0,7-0,8) між тета-активністю у гіпоталамусі та неокортексі, а також відсутність певних електрографічних показників асиметрії в залежності від початкової емоційності.

Разове введення морфіну щурам 3-місячного віку у 28% випадків пригнічувало реакцію самостимулювання, а у 14% - її посилювало. Незалежно від рівня початкової емоційноcті, гостра дія морфіну формувала або посилювала судомну чи пароксизмальну активність;ініціація відбувалася у септо-гіпокампальних структурах, а потім така активність виявлялася у неокортексі, більш у лівій півкулі.

Щоденне введення морфіну тваринам 3-місячного віку призводило до швидкого (до 10-ї доби) формування потягу, яке виявлялось у розвитку домінуючої тета-активності та купіруванні морфіном пароксизмальної активності;така активність посилювалась у стані його позбавлення. Спостерігалась зміна септо-гіпокампальних ланок як центрів ініціації на початкових етапах наркотизації гіпоталамічними ланками (з підключенням ЦБСР) на більш пізніх. Підтвердженням цьому з'явилась відсутність кореляційних зв'язків активності у тета- і альфа-діапазонах в різноманітних емоціогенних структурах мозку з такою активністю в септумі у стані позбавлення морфіну, а також наявність числених варіантів міжструктурних взаємозв'язків після його введення.

Другою особливістю набутої мотивації, що сформувалася у цих щурів, з'явилось поступове "поповнення" за рахунок морфіну початкового дефіциту позитивних емоцій, яке у подальшому сприяло підтримці стійкого патологічного очагу збудження.

У місячних щурів, на відміну від 3-місячних, не було знайдено групи з початково високою частотою реакції самостимулювання (відповідної групи IV у дорослих тварин). Електрична активність мозку у них також характеризувалась підвищеною судомною готовністю, з тією ж септо-гіпокампальною ініціацією. Визначною особливістю місячних щурів з'явилось "включення" у судомний процес неокортексу, що призводило до корково-лімбічної інтеграції механізмів загальної судомної готовності. Слід також відзначити посилення десінхронізації зі зрістом початкової частоти самостимулювання і міжпівкульову мозаїчність вогнища проявлення судомної та пароксизмальної активності.

Зміни функціонального стану емоціогенної системи мозку при разовому введенні морфіну в цій віковій групі характеризувались бурхливою реакцією мозку, де поряд з септо-гіпокампальною ініціацією у проявленні чи посиленні початкової судомної та пароксизмальної активності виникав фокус таких проявів у гіпоталамусі або неокортексі у перші ж хвилини дії морфіну. Це суттєво відрізняло особливості церебральної діяльності щурів місячного віку від такої 3-місячних тварин. Були відсутні і "переходи" щурів даного віку з одного рівня емоційної активності в інший.

Введення морфіну протягом 10-ти діб щурам місячного віку призводило до дезорганізації функціонування позитивної емоціогенної системи мозку, коли поряд з посиленням у септо-гіпокампальних утвореннях судомної та пароксизмальної активності, спостерігалось гальмування або повне пригнічення її у неокортексі при підвищеній вибуховій активності у гипоталамусі.

З іншого боку, електрична активність мозку після введення морфіну тваринам цього віку мало відрізнялась від такої у стані його позбавлення. Однак купірування морфіном елементів судомної активності на початкових етапах його дії змінювалось значним генералізованим посиленням їх проявів на подальших етапах. Гальмування чи повне пригнічення емоційної активності у місячних тварин в результаті тривалого введення морфіна супроводжувалось розвитком негативно-емоційного фону;не виключено, що це можна розглядати як одну з форм неспецифічної захисно-оборонної реакції.

Нейрофізіологічні особливості реагування на морфін емоціогенної системи мозку щурів трьох і одномісячного віку вказують на пейсмекерну її роль цієї системи у механізмах формування набутої мотивації, проте вона також відіграє роль мобілізуючого фактору, що обмежує виникнення потягу до морфіну. У першій ситуації стан емоціогенної системи є визначальним при дефіциті позитивних емоцій (3-місячні щури), у другій - відсутність такого у місячних щурів. При цьому важливе значення мають особливості онтогенетичного дозрівання організму, при якому функціональна активність позитивної емоціогенної системи мозку не тільки відображає поточні ендогенні процеси, але й визначає, а точніше, “оцінює” їх в залежності від доцільності виникнення потреби.

Разове введення морфіну 3-місячним щурам не викликало значущих змін рівнів біогенних амінів у мозку і крові. Таке ж введення морфіну щурам місячного віку призводило до зменшення вмісту дофаміна у септумі (з 1,070,12 до 0,890,10 мкг/г) і ЦБСР (з 2,350,49 до 1,710,10 мкг/г) та збільшенню у РФСМ (з 0,560,05 до 0,780,10 мкг/г, р0,05) і крові. Підвищувався і рівень норадреналіну (р0,05) і серотоніну (р0,05) в останній структурі мозку (з 0,390,04 до 0,520,08 мкг/г та з 0,940,07 до 1,390,19 мкг/г відповідно). Тривале введення морфіну щурам обох вікових груп призводило до різноспрямованих модифікацій вмісту дофаміну у ЦБСР та РФСМ (збільшення - у місячних, зменшення - у 3-місячних) та односпрямованих - щодо вмісту норадреналіну в гіпоталамусі (збільшення у щурів обох віків). Серотонін значно (р0,05) підвищувався в ЦБСР (з 1,070,13 до 1,700,22 мкг/г) у 3-місячних тварин, тоді як у місячних в ЦБСР і РФСМ його рівень наближався до контролю.