Некоторые историко-научные уроки

НЕКОТОРЫЕ ИСТОРИКО-НАУЧНЫЕ УРОКИ

Лаг-период непризнания в 25-30 лет -- инварианта для судьбы крупных открытий

История с более чем 30-летним непризнанием открытия Менделя и затем его одновременным переоткрытием хотя и широко известна, но продолжает активно обсуждаться в историко-научной литературе (Olby, 1985, Гайсинович; 1988, Piegorsch, 1986; Dunn, Carlson, 1985, 1986; Falk, 1995).

Однако судьба открытия Г. Менделя вовсе не является каким-либо уникальным событием не только в истории науки в целом, но даже и в генетике. Почти 100 лет после Г. Менделя в период бурного развития генетики Б. МакКлинток, обобщив свои шестилетние опыты, выдвинула концепцию "контролирующих элементов" (McClintock, 1951). Несмотря на последующие регулярные публикации, работа Б. МакКлинток оставалась либо непонятой, либо недооцененной вплоть до конца 70-х годов. Лаг-период более чем в 25 лет.

То же самое произошло с открытием вирусов, вызывающих рак. Первая публикация Пеутона Роуса (1879-1970) была сделана в 1911 г. Роус (часто пишут Раус) установил, что вирусный агент вызывает перевиваемую саркому у кур. Затем он описал другие опухоли, индуцируемые вирусом. Возражения и скепсис продолжались вплоть до середины 60-х годов. В 1966 г. Роус получил Нобелевскую премию.

Нобелевская премия имеет высокий рейтинг и может служить определенным объективным показателем мирового признания открытия. Хотя, конечно, необходимы оговорки. Так, в 1926 г. Нобелевскую премию по физиологии и медицине получил датский микробиолог и патологоанатом Йоханнес Фибигер (1867-1928) за работу о роли паразитических червей в возникновении опухолей у крыс. Фибигер кормил крыс тараканами, зараженными личинками паразитического червя спироптеры, и у крыс как будто индуцировался рак желудка. Эта работа не оправдала надежд и "не сыграла какой-либо роли в развитии учения о раке как в теоретическом, так и в практическом отношении" (Зильбер, 1968). С другой стороны, за пределами Нобелевской премии, естественно, могут оставаться авторы других выдающихся открытий. С этими оговорками премия заслуженно считается во всем мире высокой экспертной оценкой.

Если проанализировать сведения о присуждении премий в области генетики и сопредельных дисциплин, то оказывается, что открытия делятся на две группы: а) практически сразу же принятые научным сообществом и б) оцененные с лаг-периодом в 30 и более лет. Задержка в присуждении премии Г. Меллеру за искусственное получение мутаций вызвана, видимо, привходящими обстоятельствами. Его открытие, сделанное в 1927 г. сразу же получило заслуженную славу и среди генетиков, и в науке и в обществе в целом (Хесин, 1972).

Таким образом, можно утверждать, что лаг-период в признании выдающихся открытий -- закономерное явление в истории науки. Интересно выяснить, каковы инвариантные элементы в истории "непризнаний". Их следует искать, как аргументировано в главе 1, и в самой природе творчества и в социально-психологических факторах, связанных с получением знаний и их передачей.

Сопоставление судьбы открытий Менделя и МакКлинток

Для понимания судьбы научных открытий и феномена "непризнания" несомненным ориентиром является концепция личностного знания, развитая историком науки и гносеологом Майклом Полани (1985). Обсудив основные положения этой концепции в гл. 1, мы покажем ее продуктивность при анализе судьбы двух открытий в генетике -- Г. Менделя в середине ХIХ в. и Б. МакКлинток в середине XX века.

Г. Мендель дал ответ на вопрос, который в то время еще не был задан, не потому ли он так долго оставался без отклика? -- предполагает В. В. Налимов (1981). Действительно, известный молекулярный генетик Гюнтер Стент развил представление о "преждевременных открытиях". Это открытия, к которым сообщество не готово или они резко расходятся с доминирующей концептуальной установкой (парадигмой).

К примеру, в 1908 г. английский врач Арчибальд Гаррод, изучая родословные семей с алкаптонурией (больные выделяют мочу красного цвета), пришел к выводу, что больные -- это гомозиготы по рецессивному гену, блокирующему одну реакцию азотистого обмена. Случаи наследуемого нарушения такого рода А. Гаррод назвал "врожденными ошибками метаболизма". Это было, по существу, предвосхищение концепции "один ген -- один фермент". Но поскольку о генах еще ничего толком не было известно, и даже концепция фермента была в зародыше, работа Гаррода осталась незамеченной. "Идеи Гаррода, как и идеи Менделя, видимо, были слишком передовыми. Поэтому они мало повлияли на состояние генетических идей того периода," -- считает Г. Стент (Стент, Кэлинджер, 1981).

Можно назвать преждевременным открытое в 1827 г. известным ботаником Робертом Броуном (1773-1858) беспорядочное движение пыльцы в воде. Р. Броун считал, что имеет дело с некими живыми существами. Но вскоре было замечено, что столь же спонтанно в воде двигаются инертные микрочастицы краски кармина. Далее произошло следующее: "Натуралисты уклонились от объяснения этого явления, считая это дело физиков. В свою очередь, физики не считали нужным изучать его. Эти натуралисты, -- говорили они, -- уверенно не умеют рассуждать и делать выводы. Они же сильно освещают свой препарат в микроскопе, и освещая его, они его нагревают, и тепло вызывает в жидкости нерегулярные движения", -- так кратко излагает суть взаимонепонимания Анри Пуанкаре (1983, с. 492). Спустя сто лет физик Жан Перрен сумел истолковать это явление как движение атомов и установил даже число атомов в одном грамме водорода!

Однако, проблему, которой посвятил свою работу Г. Мендель, никак нельзя назвать преждевременной. Парижская Академия наук в 1861 г. объявила специальный конкурс на тему: "Изучать растительные гибриды с точки зрения их плодовитости, постоянства или непостоянства их признаков". В задачу конкурса входило "проделать ряд точных исследований" и, в числе прочих, ответить на вопрос № 3: "Сохраняют ли гибриды, размножающиеся самооплодотворением в течение ряда поколений, признаки неизменными ... или же наоборот, они всегда возвращаются к формам их предков" (Гайсинович А. Е., 1988). Конкурсы Парижской Академии наук вызвали интерес не только в научном мире.

Как раз годом раньше, в 1860 г., Луи Пастер победил Пуше в знаменитом споре о самозарождении. Влияние победы Пастера на мировоззрение современников было огромным. Победитель конкурса 1861 г. Шарль Нодэн (1815-1899) представил мемуар в 200 страниц под названием "Новые исследования над гибридностью у растений". На вопросы, заданные конкурсной комиссией, в работе Ш. Нодэна содержались довольно определенные ответы, а именно:

1) в первом поколении гибридов наблюдается сходство всех потомков и их единообразие;

2) начиная со второго и последующих поколений происходит "разложение гибридных форм" на исходные родительские типы;

3) возврат к родительским формам и появление новых комбинаций связано с разъединением сущностей (наследственных задатков) при образовании пыльцы и яйцеклеток.

Каждый, кто знаком с основами генетики, сразу узнает, что выводы Ш. Нодэна в принципе соответствуют закономерностям наследования признаков, установленным в работе Г. Менделя. Исследование Нодэна, удостоенное премии, сразу же стало хорошо известно. С Ш. Нодэном переписывается и его цитирует сам Ч. Дарвин. В биологической литературе прошлого века "при всяком изложении проблемы гибридизации работа Ш. Нодэна приводилась в качестве последнего слова науки" (Гайсинович; 1988, с. 121).

И все же, почему мы говорим о законах Г. Менделя, а не Ш. Нодэна? Тем более, что работа Ш. Нодэна более солидна, сообщаются данные по многим видам растений, а у Менделя в основном взят один вид -- горох. Ответ можно дать такой. Шарль Нодэн установил много интересных и важных фактов и ряд закономерностей. Но смысл или "душа фактов" (выражение Анри Пуанкаре) оставались неясными или размытыми. Разнообразие взятых в опыты форм увеличивало содержание высказываний, но уменьшало их обязательность. То, что было справедливо для льнянки или петунии, не совсем подходило для примулы или дурмана. Создавалось впечатление, которое Нодэн выразил в одной из своих работ: "законы, управляющие гибридностью у растений, варьируют от вида к виду, и нельзя делать заключение от одного гибрида по отношению к другому" (цит. по Гайсиновичу, 1988, с. 117).

Несколько повторяя сказанное ранее подчеркнем, почему работа Грегора Менделя считается фундаментом генетики:

1. Грегор Мендель сделал концептуальное открытие: он создал научные принципы описания и исследования гибридов и их потомства (какие формы брать в скрещивание, как вести анализ в первом и втором поколении и т. д.);

2. Грегор Мендель установил законы наследования признаков;

3. Он в неявной форме высказал идею бинарности наследственных задатков, т. е. идею, что каждый признак контролируется парой задатков или генов (как стали их потом называть), которые никуда не исчезают, а лишь рассоединяются при образовании половых клеток и затем свободно комбинируются у гибридов и их потомков.

Парность задатков -- парность хромосом -- двойная спираль ДНК, таково логическое следствие идей Г. Менделя. Подобные предвосхищения известны в истории науки. В начале XIX века Джон Дальтон (1766-1844) открыл закон кратных отношений и ввел для его истолкования фундаментальное понятие атомного веса. "Атом Дальтона оказался лишь предварительным эскизом атома Резерфорда и Бора. Это в очередной раз доказало -- на сей раз в широком масштабе, -- что научная теория, если она соответствует реальности, имеет истинные следствия, глубины которых значительно превосходят то понимание, которое вкладывал в теорию ее создатель" (Полани М., 1985, с. 73).

Хотя труды общества естествоиспытателей в Брно были разосланы в 120 научных библиотек мира, а Г. Мендель дополнительно разослал 40 оттисков, его статья имела лишь один отклик. Г. Мендель получил ответ от известного мюнхенского ботаника, профессора Карла Нэгели, который сам занимался гибридизацией, выдвинул умозрительную теорию наследственности и ввел термин модификация. К. Нэгели благосклонно оценил большой объем работ Г. Менделя, но резонно посоветовал ему проверить опыты на других видах, ибо, возможно, что "результаты наследования получатся существенно иные".

Совет проверить всеобщность закона на другом виде, на чем настаивал К. Нэгели, выглядит естественным. Сам Г. Мендель в ответном письме признался: "Полученный результат нелегко согласовать с нынешним состоянием науки, и в этих условиях опубликование одного изолированного эксперимента вдвойне рискованно как для экспериментатора, так и для вопроса им защищаемого... Для меня не явилось неожиданностью, что Ваше высокородие будет говорить о моих опытах с недоверчивостью: в подобных случаях я бы поступил так же" (Мендель, 1965, с. 60).

Можно указать на следующие обстоятельства холодного приема работы Г. Менделя:

а) опыты требовали повторения на других видах, и сам Г. Мендель не смог повторить их на ястребинке по объективной, как теперь ясно, причине (партеногенетическое образование семян);

б) любой исследователь, занимающийся гибридизацией, мог сходу указать на множество фактов поведения гибридов, выходящих за рамки независимого наследования признаков. Ибо независимо будут наследоваться признаки, у которых контролирующие факторы локализованы в разных хромосомах. Повезло ли Г. Менделю? Ведь он исследовал семь пар признаков у гороха, имеющего 7 пар хромосом, и не обнаружил сцепления. Теперь известно, что две пары признаков, изученных Г. Менделем, сцеплены, причем одна пара сцеплена достаточно тесно, так что это можно было заметить (Голубовский М. Д., 1982; Piegorsch W. W., 1986). По всей видимости, Мендель если и натолкнулся на некоторые неясные результаты, то сознательно абстрагировался от них на время, дабы сохранить стройную силу закона. В этом его гениальность;

в) исследователи, сталкиваясь с исключениями из правил Г. Менделя, могли не обратить внимания на те строгие условия гибридологического анализа, которыми Г. Мендель ограничил выполнение закона.

Даже если Г. Мендель и наталкивался на исключения (как в случае полимерных признаков), он в глубине души верил, что он открыл общий закон. Истоком его веры служила именно интеллектуальная красота, как критерий истины. Г. Мендель сам ясно указывает на это в первых же строках своей работы: "Поразительная закономерность, с которой всегда повторялись одни и те же гибридные формы при оплодотворении между двумя одинаковыми видами, дала толчок к дальнейшим опытам, задачей которых было проследить развитие гибридов в их потомках" (Мендель, 1965, с. 9).

Слова "поразительная закономерность" и "толчок" -- ключевые, на них мало обращают внимания историки генетики. А между тем, здесь выражена именно та эмоциональная сторона науки, которая неотделима от объективности. Интуитивно предугаданная Г. Менделем, возможно на основании предварительных скрещиваний, закономерность поразила его своей внутренней логикой и красотой и дала толчок к основным трудоемким семилетним опытам, которые были самым тщательным образом спланированы.

Г. Мендель сначала выбрал подходящий вид растения, самоопылитель -- горох, потом ряд лет проводил инбридинг и выбрал линии с четко контрастными признаками. В работе Г. Менделя мы имеем редкий случай, когда исследователь подробно раскрывает свою методологию, посвящая ей специальный раздел статьи: "Выбор подопытных растений".

Красота и строгость числовых соотношений -- 3:1, 9:3:3:1, выявленные на горохе, возможность делать предсказания о поведении гибридов и характере расщепления во втором и третьем поколении, гармония, в которую удалось уложить хаос фактов -- все это внутренне убеждало Г. Менделя в своей правоте, в том, что найденные им законы имеют всеобщий характер. Оставалось убедить других. Это всегда оказывается самым трудным, как в науке, так и в искусстве.

Работа Менделя не осталась полностью незамеченной. Еще до переоткрытия его законов в 1900 г. на работу был сделан ряд ссылок и среди них в 1881 г. в капитальной сводке Вильгельма Фоке (W. Focke, 1834-1922). Согласно А. Б. Гайсиновичу (1988) В. Фоке упоминает Г. Менделя на протяжении 570 страниц своей книги 15 раз, однако не выделяет его имени среди других. В. Фоке не проник в "душу фактов", руководствуясь менторским выводом: "Ничто так не показало свою никчемность, как поспешные обобщения отдельных наблюдений. Несомненно, можно выдвинуть хорошо обоснованные правила поведения бастардов, но не нужно забывать, что любое из этих правил допускает большее или меньшее число исключений". К. А. Тимирязев, вопрошая, почему указание на работы Менделя в книге В. Фоке не произвело впечатления, пытается этому отыскать вненаучные причины.

На самом деле, непонимание или недооценка работы сплошь и рядом имеет место, даже если эта работа опубликована в известном журнале и цитируется. По этому поводу А. Стертевант в своей книге "История генетики" (Sturtevant A., 1965, с. 133) пишет: "Следует помнить, что неспособность К. Нэгели оценить статью Г. Менделя в 1866 году может быть сравнима с неспособностью К. Пирсона оценить эту же работу в 1904 году. Оба были выдающимися людьми, оба активно изучали наследственность, но обоим результат Г. Менделя казался тривиальным случаем, описания наследования ряда незначительных признаков, ни проливающим свет на общую теорию наследственности".

Что касается одновременности переоткрытия работы Менделя в 1900 году, то А. Стертевант справедливо замечает, что одновременно была переоткрыта лишь сама статья Г. Менделя, но смысл и глубина его законов не были поняты сразу полностью ни одним переоткрывателем. Интересно, что на работу Менделя самостоятельно обратил внимание выдающийся ботаник и микробиолог Мартин Бейеринк (1851-1931) -- открыватель вируса табачной мозаики и клубеньковых бактерий. М. Бейеринк сообщил об этом своему старшему коллеге Г. де Фризу еще до 1900 г.

Когда прошел лаг-период примерно в 30 лет, появилось множество дополнительных фактов по скрещиванию, были открыты хромосомы, показана их индивидуальность, парность и независимость их комбинирования в мейозе -- это создало почву для переоткрытия работы Г. Менделя и для понимания ее фундаментальности. Но нельзя утверждать, что работа Г. Менделя в принципе не могла быть понята и оценена до 1900 г., ведь мы знаем только тот сценарий, который осуществился.

Открытие Барбарой МакКлинток подвижных элементов, способных контролировать состояние гена, оставалось на периферии генетики 25 лет. И даже в столь авторитетной сводке А. Стертеванта, написанной в 1965 г., нет упоминания о работах Б. МакКлинток по подвижным элементам, результаты которых были опубликованы в 1951 г. в трудах самого авторитетного симпозиума. Таким образом, выдающийся, генетик, специально погруженный в историю своей науки, оставляет в стороне открытие, ставшее магистральным для судьбы генетики в последующие десятилетия после опубликования книги в 1965 г!

Предстанет интерес сопоставить судьбу двух открытий -- Г. Менделя и Б. МакКлинток. Дополнительную причину забвения или невнимания к работе Г. Менделя следует искать в области социологии и социальной педологии науки. Здесь действовал, видимо, фактор, который можно условно назвать "эффект генерала". Некая чеховская героиня непременно хотела, чтобы на ее свадьбе был генерал. Пусть даже полувыжившй из ума, несущий чепуху, но генерал. Ибо это в глазах людей поднимает социальный статус творимого на глазах людей действа. Научное сообщество подвержено той же самой психологической слабости. Одна и та же идея, высказанная безвестным автором и маститым ученым ("генералом") имеет отнюдь не равные шансы быть воспринятой.

Г. Мендель был неизвестным автором, дилетантом, его работа была напечатана в провинциальном журнале. Судя по тону упомянутых выше писем его к профессору К. Нэгели, Г. Мендель вполне сознавал различие между дилетантом и профессором университета. Психологически работу дилетанта, "новичка", сообщество воспринимает настороженно и ожидает подтверждений. Когда данные одной работы независимым образом подтверждены другим, затем третьим автором, то это облегчает восприятие нового.

В отношении судьбы открытия Г. Менделя можно представить себе следующий сценарий. Известный мюнхенский профессор ботаники Карл Нэгели получает статью и сопроводительное письмо от неведомого ему каноника монастыря Грегора Менделя. Автор письма, подписавшийся как "каноник монастыря, преподаватель реального училища", пишет, что планирует работать и с ястребинкой, любимым объектом К. Нэгели, и одновременно сетует: "Мне крайне не хватает этих знаний; напряжений работа в школе мешает мне чаще выезжать за город, а во время каникул бывает слишком поздно" (Г. Мендель, 1965, с. 59). Профессор открывает статью и узнает, что цель неизвестного автора -- достичь "окончательного решения вопроса, имеющего немаловажное значение для истории развития органических форм". Внешняя непомерность претензий новичка бросается в глаза.

Несмотря на скептицизм, отношение К. Нэгели было благожелательным. Он даже просил выслать для проверки гибридные семена гороха. Но одновременно, к сожалению, выдвинул "встречный план" -- повторить опыты на ястребинке. Нет сведений, что К. Нэгели испытал присланные ему Г. Менделем гибриды. Ну а если бы он подтвердил его выводы?

Возможен такой сценарий: публикуется совместная статья Г. Менделя и К. Нэгели, причем в авторитетном журнале. Много шансов за то, что работа за подписью европейски известного ученого обратила бы на себя внимание биологов. Годом рождения новой науки генетики мог в таком случае стать не 1900 г., а скажем 1870 г. В самом факте переоткрытия законов Г. Менделя в 1900 г. и в их взрывном признании есть "эффект генерала". Первой все же появилась статья знаменитого к тому времени Гуго де Фриза! К. Корренс, бывший учеником К. Нэгели, и начинающий исследователь Э. Чермак послали имевшиеся эскизы своих статей в печать, будучи уверены в ответе на задачу. Так ученик, сомневаясь в решении задачи, но узнав ответ, сразу обретает уверенность и отбрасывает сомнения в правильности решения.

Недавно выяснился поразительный факт, окончательно рассеивающий сложившийся миф об "одновременности" переоткрытия законов Г. Менделя. Карл Корренс писал, что он узнал о работе Г. Менделя лишь после 1899 г., когда раздумывал над своими опытами по скрещиванию, проведенными в период с 1896 по 1899 г. Однако при исследовании рабочих журналов Корренса была обнаружена запись с кратким рефератом работы Г. Менделя, датированная апрелем 1896 г.! (Rheinberger H. J., 1995). В этой записи перечислены некоторые пары доминантных и рецессивных менделевских признаков и сделано два кратких резюме: о том, что во втором поколении гибридов по Г. Менделю получается соотношение 3:1 и что доминантные признаки окраски семян проявляются уже у растений F1. Именно последний вывод в то время привлек К. Корренса, ибо он занимался ксениями. А смысл соотношения 3:1 К. Корренса в 1896 г. не интересовал, и он просто "забыл", что читал работу Г. Менделя еще до проведения своих опытов по скрещиванию. Ситуация довольно типичная. Мало знать о фактах, надо проникать в их "душу". Для К. Корренса "озарение" пришло лишь после знакомства с работой маститого ботаника Г. де Фриза.

О причинах непризнания открытия Барбары МакКлинток

"Эффект генерала" абсолютно не имел значения в случае с непониманием истинной ценности работ Б. МакКлинток (1902-1992) по подвижным элементам. Когда она опубликовала в 1951 г. итоги своих 6-летних работ по инсерционному контролю мутабильности, она уже была признанным авторитетом в генетике. Ее работа 1931 г. по цитологическому доказательству перекреста хромосом была признана классической и цитировалась почти во всех учебниках. Высоко оценивались ее исследования по поведению хромосом в мейозе, цитогенетическому доказательству кроссинговера, открытию важной клеточной структуры -- ядрышкового организатора. По оценкам Маркуса Родса, из 17 крупных открытий в цитогенетике кукурузы, приходящихся на период 1929 по 1935 г., 10 были сделаны Б. МакКлинток (Campbell A., 1993).

В 1939 г. Б. МакКлинток была избрана вице-президентом Американского генетического общества. Весной 1944 она была избрана членом Американской Академии наук -- самой престижной организации США Это был третий случай в истории американской академии, когда избиралась женщина. В ответ на поздравления генетика Трэси Сонне-борна, неканоническим взглядам которого на наследственность она симпатизировала, Б. МакКлинток писала: "Вы проявили и внимание, и благородство, поздравив меня с избранием в Академию наук. Я должна признаться, что была ошеломлена. Евреи, женщины и негры обычно дискриминируются и не должны ожидать многого. Я вовсе не феминистка, но мне всегда доставляет удовлетворение, когда рушатся аналогичные барьеры -- для евреев, женщин, негров" (Keller, 1983, с. 114).

И все же, несмотря на то, что авторитет Б. МакКлинток, в отличие от Г. Менделя был общепризнан, сделанное ею уже в ранге американского академика открытие оставалось непонятым, или в лучшем случае на периферии науки еще 25 лет. Можно указать на следующие причины такого непонимания:

1) особенность исследовательского подхода Б. МакКлинток, ее устремленность к целому, "чувство организма", как определяла сама Б. МакКлинток свой подход, и как названа научно-биографическая книга о ней (Keller, 1983);

2) сложность понимания данных цитогенетики, требующей долгой тренировки, пространственного воображения (как чтение рентгеновских снимков требует специальной подготовки врача-рентгенолога);

3) выводы Б. МакКлинток противоречили ряду основных положений хромосомной теории наследственности, таких как стабильность положения гена на хромосоме, случайность мутаций, их низкая частота, непредсказуемость -- эти положения генетики были в фундаменте СТЭ;

4) после открытия двойной спирали ДНК и концепции "главной молекулы" произошел резкий сдвиг интересов в сторону молекулярной генетики, и факторы, молекулярная природа которых оставалась неизвестной, не вызывали особого интереса.

Чувство целого у Б. МакКлинток, ее потрясающая цитологическая интуиция вызывали удивление даже коллег-цитогенетиков. В ответ на замечание ее коллеги М. Родса, как она умудряется, смотря на клетки под микроскопом, видеть столь много, Б. МакКлинток ответила вполне серьезно: "Когда я смотрю на клетку, я чувствую, что погружаюсь в эту клетку и выглядываю оттуда" (Keller, 1983, с. 69). Такого рода слияние субъекта с объектом исследования, погружение в него, как бы растворение в нем, характерно для творческих гениев и в науке, и в искусстве. Именно такого рода погружение лежит в основе неявного имплицитного знания о поведении системы как целого (см. главу 1). И это знание практически невозможно передать другим.

Слову "понимание" Б. МакКлинток придавала особый смысл. Джеральд Финк, специалист в области мобильных элементов дрожжей, вспоминал, как в разговоре с ним Б. МакКлинток повторяла: "Вы думаете, что понимаете это, но на самом деле Вы не понимаете" (Fincham, 1992).

Для нее проникновенное знание деталей, самых мельчайших, служило ключом к целому. Она была убеждена, что чем сильнее фокус увеличения, чем больше внимания к свойствам отдельного растения, индивидуального зерна, отдельной хромосомы, тем в большей степени можно понять целое, общую закономерность. Все исключения должны получить истолкование в рамках постулированной закономерности.

К этому времени, когда Б. МакКлинток получила цитогенетические доказательства перемещения контролирующих элементов по хромосоме, "чувство организма", внутреннее видение у ней было необычайно развито: "Когда вы внезапно видите всю проблему в целом, что-то происходит, вы видите решение еще до того, как вы сможете выразить это словами. Все это происходит бессознательно. Это случалось со мной много раз, и я могу утверждать это серьезно. Я в этом абсолютно уверена" (Keller E. F., с. 103).

Передать такого рода внутреннее видение столь же сложно, как получить ясный ответ от гроссмейстера, почему он выбрал именно этот, а не другой ход в сложнейшей шахматной позиции. Взаимопонимание требует больших усилий и со стороны первооткрывателей, и со стороны сообщества. Сугубо логический, рациональный подход и целостный, включающий интуицию (художественный) подходы часто несовместны, хотя и взаимодополнительны. В прекрасной новелле "Поэт" Карел Чапек создал чудную поэтическую метафору-модель несовместности двух подходов к описанию одного и того же события.

Б. МакКлинток со своей стороны сделала все, что возможно. Она регулярно выступала со своими данными и гипотезой о подвижных элементах на авторитетных международных симпозиумах:

1951 -- Колд Спринг Харбор, симпозиум 'Тены и хромосомы" (McClintock В., 1951);

1956 -- доклад на симпозиуме в Колд Спринг Харборе "Контролирующие элементы и ген" (McClintock, 1956);

1961 -- статья в журнале "American Naturalist", где Б. МакКлинток, сразу же вслед за открытием в 1961 г. Ф. Жакобом и Ж. Моно генов-регуляторов, попыталась перебросить мостик между этими открытиями молекулярных биологов на бактериях и регуляцией контролирующих элементов у кукурузы (McClintock В., 1961);

1965 -- Брукхэвенский симпозиум, доклад "Контроль действия генов у кукурузы" (McClintock, 1965);

1968 -- большая статья в журнале "Developmental Biology" (McClintock, 1968).

Однако, несмотря на все старания, большинству генетиков и молекулярных биологов трудно было оценить ее данные. В лучшем случае реакция была, как в сказанной в 50-е годы полулегендарной фразе классика генетики А. Стертеванта "I didn't understand one word she said, but if she says it is so, it must be so! (Green M. M., 1991; Fedoroff N., 1994). В переводе: "Я не понял ни слова, о чем она говорила, но если это говорит она, значит так и есть". В профессиональной корректности МакКлинток никто не мог усомниться, но почти никто не верил. Гений обладает способностью проникать в такие глубины, которые до поры до времени покрыты для других мраком. Среди второстепенных причин лаг-периода в данном случае можно указать две. Во-первых, надо было затратить усилия, чтобы погрузиться в трудную область цитогенетики кукурузы. Во-вторых, до конца 70-х годов не было возможности начать молекулярное исследование контролирующих элементов. Когда будущий нобелевский лауреат, генетик микроорганизмов Джошуа Ледерберг, в 1952 г. посетил Б. МакКлинток, он вышел от нее со словами: "Боже мой, она или сумасшедшая или гений" (Keller, 1983, с. 142).

Между тем, внешне все выглядело пристойно. В 1965 г. Б. МакКлинток получила Кимберовскую премию, которую присуждает американская академия за выдающийся вклад в область генетики и эволюции (среди награжденных Т. Морган, Ф. Добжанский, Н. В. Тимофеев-Ресовский и др.). Однако, идеи Б. МакКлинток оставались на периферии науки. Любопытна аргументация, к которой прибегали иногда генетики. Так, известный генетик Г. Понтекорво, упоминая в своем учебнике об исследованиях Б. МакКлинток, пишет, что они очень интересны, но, возможно, касаются только кукурузы и только некоторых необычных линий кукурузы, как ему в личном разговоре сказал генетик Мангельсдорф (Pontecorvo, 1958, с. 66).

Этот своеобразный полуфрейдистский прием вытеснения, попытка ограничить, локализовать интеллектуальный дискомфорт, вызванный нетрадиционными данными и концепциями Мак-Клинток. Ее идеи оставались на периферии генетики не только в силу трудности передачи коллегам неявного имплицитного знания, но и потому, что не входили в концептуальное поле классической генетики и СТЭ.

Согласно концепции научного поля, факты и идеи сами по себе не решают, какие из них в данный момент доминируют в научном сообществе. Каждый ученый стремится поддержать те научные концепции, которые близки ему персонально. В рамках определенного доминирующего концептуального поля решается, какие факты и вопросы важны, какая методика наиболее адекватна, какие феномены актуальны (Sapp J., 1987). Не убедительность фактов и оригинальность идей нередко предрешает их ценность и распространение, а степень их резонирования силовым линиям концептуального поля.

В этом смысле данные Б. МакКлинток вступали в резкое противоречие с данными классического периода генетики. Из работы Б. МакКлинток следовало, что мутации могут возникать с большой частотой, упорядоченно и что активность генов находится под контролем регуляторных элементов. Классическая генетика не допускала каких-то генетических элементов, не имеющих строгой локализации и варьирующих в числе.

В своей последней работе Б. МакКлинток ясно выразила тезис, который противоречит канонам синтетической теории эволюции и который сближал идеи Б. МакКлинток и Р. Гольдшмидта: "Не вызывает сомнения, что геномы некоторых, если не всех организмов лабильны и что резкие их изменения могут происходить с большой частотой. Эти изменения могут вести к реорганизации генома и к изменениям в регуляции активности и времени выражения гена. Поскольку способы реорганизации генома за счет мобильных элементов разнообразны, их активация, за которой следует стабилизация, может дать начало новым видам и родам" (McClintock, 1984).

Ступенями, по которым идеи Б. МакКлинток передвигались из периферии в центр современной генетики, были концепция оперона и открытие генов-регуляторов, открытие инсерционных мутаций и транспозиций в лабораторных линиях и природных популяциях дрозофилы, обнаружение методами молекулярной генетики инсерционных сегментов и транспозонов у микроорганизмов и мобильных генов у дрозофилы в 1977-1980-х гг. (Хесин, 1984).

Кратко суммируем историко-научные уроки долгого непризнания открытий в генетике. Судьба открытых Грегором Менделем законов наследования признаков (1865) и спустя сто лет открытия подвижных элементов Барбарой Б. МакКлинток драматична и сходна. Оба открытия, имея фундаментальное значение, оставались в тени более 25 лет, а затем практически одновременно были подтверждены рядом исследователей и быстро стали общепризнанными. В чем причина такого феномена и насколько он закономерен для биологии и науки в целом?

Биология имеет дело со сложными системами, где не только целое много больше суммы частей, но нередко целое определяет части. В постижении свойств целого рациональный или физикалистский подход ограничен. Начальные этапы открытия, толчок к поиску и длительному анализу фактов, выбор экспериментальной системы и, наконец, обоснование гипотезы основаны в значительной мере на интуиции, чувстве красоты и гармонии.

Весь стиль проведения опытов и изложения исходных фактов делают несомненным, что Г. Мендель сначала интуитивно проник в "душу фактов", а затем спланировал серию опытов для того, чтобы озарившая его мозг идея наилучшим образом выявилась. Научное открытие включает три основных элемента: обнаружение глубинной связи между фактами и явлениями, приведение их в систему с помощью гипотез и интродукция открытия в научное сообщество. Третья задача -- самая трудная. Красота и строгость числовых соотношений в потомстве гибридов, возможность предсказания убеждали Г. Менделя во всеобщности открытых им закономерностей, хотя опыты были проведены на одном объекте и имели исключения.

Но как убедить других? Другие исследователи могли с ходу указать на "гималаи" фактов, не согласующихся с законами Менделя (сцепление признаков и т. д.). Г. Мендель в глубине души верил, что упрямство многих фактов найдет разумное объяснение в рамках его гипотезы о двоичности и дискретности наследственных факторов. Так и оказалось: парность задатков -- парность хромосом -- двойная спираль ДНК.

Процесс выдвижения гипотез, в согласии с тезисом Фейерабенда, сродни мифотворчеству. В принятии новой гипотезы в момент ее выдвижения "синдром Пигмалиона" и интуитивный прорыв к целостности неизбежны. Но столь же неизбежен и лаг-период в восприятии нового научным сообществом. Чтобы оно могло воспринять открывшуюся тайну или "новый миф", нужна психологическая готовность, желание проникнуться эмоционально-эстетическими оценками творца! Должен действовать "принцип сочувствия" (см. раздел 1.2.3).

Хотя Б. МакКлинток в период открытия ею подвижных контролирующих элементов была известным ученым (член Национальной Академии наук США), ее данные казались курьезом или любопытным генетическим раритетом. Б. МакКлинток верила в общегенетическое значение своей концепции. Однако, скепсис был столь велик, что она отказалась печатать свои статьи в ведущих журналах по генетике.

Принятие ее идей требовало отказа от двух основных постулатов хромосомной теории: точной локализации каждого гена и причин его мутации. Другой фактор задержки в признании открытия Б. МакКлинток -- господство в науке 50-70-х годах сугубо материалистического позитивистского подхода. Поскольку не ясна была материальная (физико-химическая или молекулярная) природа подвижных элементов и механизмы их странных и непредсказуемых прыжков, то подвергались сомнению и все важные генетические следствия, основанные на загадочных свойствах мобильных элементов.

Только когда в конце 70-х годов в молекулярной генетике были материализованы на уровне ДНК открытые ранее методами генанализа и цитогенетики инсерционные подвижные элементы, интерес к работам МакКлинток стремительно возрос.

Для истории науки ценно признание Б. МакКлинток о важной роли внерациональных личностных моментов в процессе получения и истолкования ее данных. Не следует считать только метафорой слова Б. МакКлинток, что иногда она чувствовала себя как бы хромосомой, погруженной в клетку или отождествляла себя с изучаемым растением. Это признание находится в полном согласии с концепцией личностного знания М. Полани (см. раздел 1.2) и его тезисом об отождествлении объекта и субъекта в ходе научного творчества (в искусстве подобное отождествление давно известно, например признание Льва Толстого, что он чувствовал себя Анной Карениной, бросающейся под поезд).

Внерациональное личностное знание в принципе не может быть "рецептурным" и рационально обоснованным. Этот феномен лежит в основе лаг-периода в признании новых открытий в биологии и науке вообще.

Медицинская генетика и неканонические формы наследования

В начале 80-х Р. Б. Хесин (1981, 1984) особо выделил три неканонические, неменделевские формы наследственной изменчивости: (1) цитоплазматическая наследственность, (2) эпигенетическое наследование локальных и общих изменений структуры хроматина и (3) упорядоченные изменения в локусах и участках хромосом, состоящих из повторов. По одной из современных оценок, лишь для трети всех больных с наследственной патологией можно дать исчерпывающее генетическое истолкование в рамках канонических форм наследования (Hall, 1996). Впечатляющий репертуар неканонического наследования множества патологий впервые собран и проанализирован в сводке В. Пузырева и В. Степанова (1997). Ввиду важных биомедицинских следствий, необходимо рассмотреть случаи неканонического наследования у человека на основе более общих теоретических позиций. В частности, исходя из представленной выше обобщенной концепции генома и принципа облигатности -- факультативности в его структуре и функции.

Выше мы условились под геномом индивида (или его клеток) понимать всю наследственную систему. К ней относится не только определенный набор структурных ДНК и РНК элементов, но и характер связи между этими элементами, от которой зависит ход онтогенеза в данных условиях среды. Таким образом, для анализа изменчивости важны и структурный, и динамический аспекты организации генома, (гл. 4). В структурном смысле элементы генома естественным образом подразделены на две подсистемы: облигатные элементы (гены и их регуляторные комплексы в хромосомах и самовоспроизводящихся органеллах) и факультативные элементы, куда входят разного рода ДНК и РНК носители, количество и топография которых варьирует в клетках одного и того же или разных организмов. Вариации или изменения числа и топографии факультативных элементов, в отличие от мутаций, могут происходить закономерно, с большой частотой. Это своего рода оперативная память генома.

Мобильные элементы, ретровирусы и наследственные изменения

Среди факультативной части генома особое значение в процессах наследственной изменчивости имеют семейства мобильных генетических элементов (МГЭ). Их число и топография в хромосомах каждой особи уникально. Перемещаясь по геному, МГЭ встраиваются в области расположения генов и вызывают инсерционные мутации. У дрозофилы вида D. melanogaster, например, доля МГЭ в геноме составляет 12-15% ДНК хромосом. Оказалось, что среди спонтанных мутаций этого вида до 70% связаны с инсерциями, причем перестройки хромосом происходят в основном по местам локализации МГЭ. При некоторых условиях (стресс, изменение ядерно-цитоплазменных отношений, способов размножения) происходят упорядоченные перемещения определенных семейств МГЭ, меняется характер регуляции генома. Поэтому знание особенностей поведения МГЭ в генотипе имеет важное значение для выяснения механизмов наследственных изменений и генной регуляции.

Как обстоит дело в этом смысле у человека? На долю собственно генов у человека приходится не более 10% ДНК хромосом (Баранов, 1996). Геном человека населяет специфическое для приматов Alu-семейство мобильных элементов. Они имеют размер около 300 н. п. Число их копий в геноме фантастично, около 500 000, что составляет примерно 5% ДНК хромосом. Повторы расположены как по отдельности так и группами или кластерами. Alu-элементы относятся к разряду ретроэлементов и перемещаются с помощью образования РНК-копий. В клетках человека найдены их кольцевые ДНК-копии вкупе с другими последовательностями, а также копии Alu в местах генных и внутригенных дупликаций. Причины успешной амплификации и расселения семейства Alu в геноме человека ( в отличии от других приматов) загадочны. Исходя из сопоставления последовательностей ДНК предполагается, что Alu-семейство в ходе эволюции возникло путем дупликации из более простого элемента длиной около 130 пар оснований (п. о.), который находятся в виде несколько сот тысяч копий в геноме грызунов (Хесин, 1984; Novick., et al., 1996).

В лаборатории Н. В. Томилина в структуре Alu-элементов обнаружена повышенная по сравнению с другими элементами генома концентрация сайтов связывания факторов транскрипции. Видимо, это может влиять на характер транскрипции соседних локусов и, стало быть, на степень выражения генов (Kazakov, Tomilin, 1996). Однако, здесь, возможно, действует принцип "слоненка Киплинга" (см раздел 5.6): экспансия Alu-элементов в геноме есть результат автогенетических, неселективных процессов, а затем они могут быть использованы в адаптивных целях в ходе коэволюции (Novick, et al., 1996).

Помимо Alu в геноме человека обнаружены и другие мобильные элементы, инсерции которых способны вызвать мутации и наследственные патологии. Таков ретротранспозон ТНЕ-1, имеющий размер 2.3 т. п. о. и фланкированный LTR-длинными терминальными повторами. Несколько мутаций, обусловленных инсерциями этого элемента обнаружены в гене мышечной дистрофии (Pizzut, et al., 1992; Горбунова, Баранов, 1996). По аналогии с дрозофилой, не исключено, что в некоторых межпопуляционных межрасовых скрещиваниях возникают явления, сходные с гибридным диагенезом, когда определенные МГЭ, попадая на фон свободный от репрессоров, внезапно активируются и вызывают множественные мутации. Так, интересно, что первый найденный случай внутрисемейных множественных мутаций в локусе мышечной дистрофии Дюшенна описан в межрасовой семье, где в двух поколениях были англо-малайзийский и швейцарско-малайзийские браки (Miciak, et al., 1992).

Геном человека, как и других организмов, не представляет собой закрытую систему. В 1985 г. в составе ДНК хромосом одного эндемичного вида дрозофилы Drosophila mauritiana, найденного только на острове Маврикия (Индийский океан, к востоку от Мадагаскара) был обнаружен небольшой мобильный элемент, названный mariner. Он относится к группе транспозонов, имеет размер всего около 1330 п. н., обрамлен по краям короткими обратными повторами по 28 п. н., а в середине несет лишь один ген, кодирующий фермент транспозиции. Согласно классификации МГЭ у высших организмов, приведенной в разделе 3.3.5, mariner относится к классу транспозонов. В этот класс входят также элементы Р и Hobo у дрозофилы, Тс-1 у плоских червей и семейство Ac-Ds у кукурузы, открытое Б. МакКлинток.

Хотя элемент mariner встречается не у всех видов дрозофил, он имеет древний эволюционный возраст (200-300 миллионов лет) и обнаружен у таких далеких от дрозофил видов, как бабочки, пчелы, комары, уховертки. Элемент mariner встречается гораздо шире, чем найденный ранее у дрозофил знаменитый Р-транспозон. Мозаичное или пятнистое распространение -- сильный довод в пользу горизонтального переноса. И вот недавно в геноме у человека найдено два подсемейства мобильных элементов, сходных с mariner у дрозофилы. (Oosuki, Belknap, Garlick, 1995). Эта находка, согласно авторам, указывает на неоднократные случаи горизонтального переноса у человека. Человек как вид возник около двух миллионов лет назад, a mariner, прежде чем попал в геном человека, существовал к тому времени уже более 200 миллионов лет и совершал свой вояж по геномам далеких видов. Пути горизонтального переноса mariner еще совершенно не ясны. Однако, сам факт может служить новым подтверждением тезиса Р. Б. Хесина о потенциальном единстве генофонда всех живых организмов и гипотезы В. А. Кордюма о непрерывном информационном обмене в биосфере (см. разделы 5.3-5.5).

Для медицинской генетики очень важны аспекты инсерционного мутагенеза, связанные с действием ретровирусов. Ретровирусы (и среди них прежде всего онкогенные) представляют собой, как стало ясно уже в начале 80-х годов, один из классов МГЭ, а именно, ретротранспозоны (разделы 3.3.5 и 5.4). Они размножаются с помощью обратной транскрипции, их ДНК-копии встраиваются в разные участки генома, вызывают там мутации. При своих перемещениях ретровирусы способны включать в свой состав другие гены. Встроенные в геном ретровирусные последовательности находят в геноме всех позвоночных. Так, у мышей есть до 20 локусов в хромосомах, содержащих провирус рака молочных желез или его отдельные гены (Жданов, 1990). В процессе эволюции многие ретровирусы расселялись по геномам позвоночных горизонтально, минуя видовые барьеры (Хесин, 1984; Жданов, 1990). По одному из сценариев, вирус ВИЧ попал к человеку сравнительно недавно путем горизонтального переноса от африканских зеленых мартышек, затем с колонизацией Африки попал в Америку через перевозимых туда рабов и около 50 лет (как и транспозон Р у дрозофилы) назад стал активно распространяться по планете (Галло, Монтанье, 1988; Эссекс, Канки, 1988). Как было показано в гл. 5 (табл. 5), наблюдаются удивительные параллели между популяционным поведением Р-транспозона у дрозофилы и вызывающего СПИД ретровируса у человека.

Исходя из представлений о ретровирусах как о факультативных генетических элементах, следует ожидать целого спектра их инкарнаций, переходов в разные состояния, по аналогии с тем, что установлено на модельной системе фаг лямбда -- бактерия. Еще в начале 60-х годов Ф. Жакоб и Э. Вольман (1962) пришли к пророческому выводу о возможности путем простых мутационных событий получить все промежуточные категории между вирусами как структурами экзогенными, инфекционными и неядерными, и нормальными клеточными генами.

Концепция эписом и плазмид перекинула мост между наследственностью и инфекцией, клеточной патологией и физиологией клетки, между ядерной и цитоплазматической наследственностью. Уместно напомнить (раздел 5.3, рис.7), что для лямбда фагов в экспериментах получено не менее семи разных состояний: 1) вирулентности, приводящей к лизису клетки-хозяина и амплификации фаговых частиц; 2) профага; 3) облигатно-вирулентное или утрата способности к лизогении при повреждении или делеции в локусе "c1"; 4) облигатной интегрированности в хромосому бактерии; 5) плазмиды, когда при некоторых делециях в ДНК фаг утрачивает способность образовывать белки оболочки, но сохраняет способность репликации и, наконец, (6 и 7) -- образование космид и вирусов-химер на основе рекомбинации участков фаговой и разного рода чужеродной ДНК.

Использование полимеразной цепной реакции (ПЦР) в случае ретровируса ВИЧ дает возможность обнаружить от 1 до 10 инфицированных вирусной ДНК клеток среди популяции в 100 000 неинфицированных клеток. При этом был обнаружен сложный характер взаимопревращений разных форм вирусной ДНК и РНК, напоминающий систему фаг-бактерия. Эти сведения позволяют с более широких позиций подойти к ответу на вопрос: "Где прячется вирус СПИД?", обсуждаемый в одноименной заметке нобелевского лауреата Говарда Темина (Temin, Bolognesi, 1993). С помощью ПЦР показано, что значительная часть клеток лимфоидных узелков у носителей ВИЧ-инфекции инфицирована латентно, то есть несет ДНК вируса, но не образует вирусной РНК и белков.

Интегрированный в геном клетки провирус может быть в нормальном или дефектном состоянии. В первом случае сохраняется потенциальная способность к образованию РНК, вирионов и к инфекционности. Во втором случае вирус СПИД, либо облигатно интегрируется в геном как латентный "молчащий" провирус, либо образует нефункциональные РНК и белки. Эти соображения имеют важное прикладное значение, ибо латентно инфицированные вирусом клетки будут устойчивы к противовирусным препаратам, таким, например, как ингибиторы обратной транскриптазы.

Отсюда следует, что продуманная система мер борьбы против ретровирусов типа ВИЧ должна вестись в рамках представлений внутриклеточной популяционной генетики. Необходим количественный анализ разных тканей и в разные сроки после начала инфекции с целью определить долю клеток с нормальными или дефектными провирусами, клеток, содержащих ранние и поздние вирусные РНК, и общий пул свободных вирусных частиц. Только такие комплексные знания дадут возможность успешного контроля за вирусной инфекцией (Temin, Bolognesi, 1993).

Вирусы и вирусные нуклеиновые кислоты обладают мощным и специфическим мутагенным действием. Они вызывают вспышки нестабильных мутаций за счет активации собственных для вида-хозяина мобильных элементов. При этом каждый вид вирусных нуклеиновых кислот имеет свою специфику: активирует определенные МГЭ и вызывает нестабильные мутации преимущественно в определенном наборе локусов-мишеней. Данные выводы были получены в многолетних генетических опытах С. М. Гершензона и его коллег и затем были подтверждены на молекулярном уровне (Gazaryan, et al., 1987). Возникновение нестабильных мутаций нередко наблюдается в ряду поколений после вирусного воздействия.

Эти исследования имеют чрезвычайно важные биомедицинские следствия: "Если принять во внимание, сколь универсально распространены вирусы в окружающей человека среде, и как часто он сталкивается с ними, например, когда болеет насморком, гриппом, корью, когда ему делают разные профилактические прививки, когда вирусные препараты применяют для борьбы с вредными насекомыми и т. п., приходится признать, что мутагенность вирусов представляет весьма серьезную проблему, требующую тщательного изучения" (Гершензон, Александров, Малюта, 1975). Отсюда, в частности вытекает необходимость заменить применяемые при иммунизации ослабленные вирусные вакцины на чисто белковые препараты.

Наследственные изменения и онтогенез

Наследственная система особенно чувствительна к возникновению вариационных и эпигенетических изменений на самых ранних этапах развития индивида. В связи с этим возникает вопрос, какой момент онтогенеза у млекопитающих, к которым относится человек, можно считать началом развития особи. С эмбриолого-генетической точки зрения начало развития следует относить не к моменту оплодотворения и образованию зиготы, а включить в него весь оогенез, протекающий у самок предшествующего поколения (Светлов, 1968; Хесин, 1984; Рафф, Кофмэн, 1986).