Известны видовые особенности отрицательного действия противопаразитарных средств на животных. Например, крупный рогатый скот высоко чувствителен к нитрофуранам и препаратам тяжелых металлов, кошки - к фенолам и другим ароматическим соединениям, лошади - к фенотиазину, свиньи - к левамизолу и хлористому натрию, птицы - к алкалоидам. Менее изучены породные различия. Классическим примером на эту тему является повышенная чувствительность собак породы колли к макроциклическим лактонам (ивомек, моксидектин, дорамектин).

Для возрастных различий действует правило - молодые и старые животные более чувствительны к неблагоприятному воздействию лекарственных веществ. Исключением являются веществ, механизм неблагоприятного действия которых связан с воздействием на быстро развивающиеся или интенсивно пролиферирующие биологические структуры. К таким веществам более толерантны (устойчивы) старые животные.

Для половых различий определенной закономерности не существует. К одним веществам более чувствительны самки, к другим - самцы.

Серьезной проблемой в области фармакотерапии и фармакопрофилактики являются индивидуальные особенности. Среди большого количества животных находятся отдельные особи, которые необычно реагируют на некоторые лекарственные препараты. Считается, что большинство таких реакций связано с недостаточностью ферментных систем, участвующих в биотрансформации лекарственных веществ. Этот феномен носит название “идиосинкразия”. Индивидуальный характер имеет также развитие повышенной чувствительности немедленного типа к лекарственным веществам (аллергия). Аллергия проявляется в различных клинических формах, и, в случае анафилактического шока, представляет реальную угрозу жизни животного.

К индивидуальным особенностям относят упитанность, масть и физиологическое состояние. Упитанные животные, как правило, более резистентные к токсичным веществам. Животные темной масти более устойчивы к действию веществ - фотосенсибилизаторов. Беременные животные по-разному реагируют на различные вещества. Часть препаратов способна провоцировать аборты, например фосфорорганические пестициды. Некоторые вещества лучше переносятся беременными животными, но в большинстве случаев беременность оказывает отрицательное действие на переносимость лекарственных веществ.

5.1.3 Условия содержания и кормления

5.1.4 Влияние человеческого фактора

· превышение максимальной терапевтической дозы;

· превышение терапевтической концентрации;

· применение препарата с просроченным сроком годности (если это ведет к повышению его токсичности);

· неправильное приготовление лекарственных форм. Например, хранение хлорофоса в щелочной среде и при повышенной температуре резко повышает его токсичность вследствие превращения части хлорофоса в более токсичный дихлорфос;

· изменение рекомендуемого пути введения препарата;

· неравномерное распределение препарата среди обрабатываемых животных;

· применение препарата животным, для которых он не предназначен или запрещен;

· нарушение рекомендуемых интервалов между введением препарата;

· совместное применение несовместимых препаратов.

5.2 Основные принципы диагностики и лечения лекарственных осложнений

При диагностике лекарственных осложнений главными являются данные анамнеза. Дополнительную информацию можно получить при анализе клинической и патологоанатомической картины и с помощью лабораторных исследований.

Клиническая и патологоанатомическая картины характерны для отрицательного действия лишь части лекарственных веществ. Например, при отравлении ареколином в клинической картине преобладают холиномиметические симптомы: сужение зрачков, гиперфункция желез внешней секреции, мышечная дрожь, понос. При отравлении четыреххлористым углеродом выявляются патологоанатомические изменения в печени.

Лабораторные исследования проводят с целью обнаружения изменений лабораторных показателей, возникающих при лекарственных осложнениях, а также с целью обнаружения самого вещества или его метаболитов в биологических объектах или объектах внешней среды. При отравлении фосфорорганическими инсектицидами можно обнаружить снижение активности холинэстераз в органах и тканях. В случае если в организме или объектах внешней среды сохранились остатки антипаразитарного препарата или его метаболитов, их можно обнаружить современными аналитическими методами. Имеют значение данные о количестве обнаруженного вещества и (или) его метаболитов, полученной дозе и времени, прошедшем с момента поступления вещества в организм, По двум вышеуказанным показателям можно вывести третий. Например, на основании количества обнаруженного в организме вещества и времени, прошедшего после его поступления в организм, можно судить о количестве вещества, введенного или поступившего в организм.

Неотложная помощь при отравлениях должна включать:

· прекращение поступления в организм противопаразитарного средства и ускорение его выведения (детоксикация);

· применение антидотной (противоядной) терапии, если она разработана и доступна при отравлении данным веществом, а также, если известно само вещество;

· применение симптоматической терапии, если вещество неизвестно;

· применение средств, повышающих сопротивляемость организма. Сюда относят глюкозу, поскольку с ее участием происходит связывание и выведение большинства ядовитых веществ, и витамины.

Прекратить поступление и ускорить выведение противопаразитарных веществ из организма можно с помощью следующих приемов и методов:

· Удаление с поверхности кожи. Обычно смывают яд проточной водой.

· Удаление из желудка. Для этого вызывают рвоту введением внутрь розово-красного раствора калия перманганата или 3% раствора перекиси водорода. Можно вызвать рвоту подкожным введением апоморфина гидрохлорида. Нельзя вызывать рвоту у животных, которым этот рефлекс не свойственен (лошади).

· Связывание и удаление веществ, находящихся в желудочно-кишечном тракте. Универсальным средством, связывающим яды в желудке и кишечнике, является активированный уголь. Его задают внутрь в виде таблеток или порошка, лучше вместе с водой. Уголь задают в несколько приемов. Несколько слабее действует магния окись, белки куриных яиц, аэросил. Внутрь назначают вазелиновое масло или натрия сульфат (магния сульфат) в качестве слабительных. Нельзя применять растительные масляные слабительные, которые способствуют всасыванию токсических веществ из желудочно-кишечного тракта. В исключительных случаях для ускорения выведения из желудочно-кишечного тракта применяют подкожно пилокарпин или карбахолин.

· Форсированный диурез. Для ускорения выведения вещества через почки, животному вводят мощное мочегонное средство, например фуросемид, и одновременно внутривенно или подкожно - солевой раствор или раствор глюкозы в количестве 20 мл на килограмм веса. Через несколько часов введение повторяют. Кроме кристаллоидных растворов можно вводить внутривенно растворы коллоидов - гемодез, полиглюкин, реополиглюкин.

· Перитонеальный диализ. Смысл операции заключается в том, что через брюшину из крови в брюшную полость переходят ядовитые вещества, которые затем удаляются вместе с диализатом.

Симптоматическая терапия при отравлениях направлена на купирование отдельных симптомов. При неукротимой рвоте применяют метоклопрамид (церукал); при судорогах - реланиум; при тахикардии и одышке - глюкозу, гемодез, реополиглюкин; при олигурии и анурии - фуросемид, выполняют паранефральную новокаиновую блокаду; при кровотечениях - викасол, адреномиметики (мезатон); при нарушениях дыхания - кордиамин, лобелин, цититон; при симптомах сердечно-сосудистой недостаточности - коргликон, строфантин; при понижении температуры тела животное согревают; при повышении до 40 градусов Цельсия - обливают холодной водой. В большинстве случаев для борьбы с экзотоксическим шоком показано введение плазмозамещающих растворов и глюкокортикоидов в шоковых дозах (10-30 мг/кг/сут. преднизолона, 5-10 мг/кг/сут. дексаметазона).

5.3 Отдаленные последствия действия антгельминтиков на животных

К отдаленным последствиям действия лекарственных веществ относят следующие виды действия:

· мутагенное;

· бластомогенное (канцерогенное);

· эмбриотоксическое (фетотоксическое, эмбриолетальное);

· тератогенное.

Последние 2 вида отрицательного действия строго говоря не являются отдаленными, так как, в большинстве случаев, эффект возникает практически сразу при непосредственном воздействии препарата на плод или зиготу, либо через организм матери. Тератогенный эффект связан с воздействием лекарственного вещества на плод в период органогенеза (закладки органов) в первый триместр беременности. В последующие периоды беременности тератогенные вещества, как правило, не оказывают своего отрицательного действия на рост и развитие плода. Обнаружение этого эффекта происходит позже - после родов. Эмбриолетальные вещества при воздействии на зиготу вызывают ее гибель, что проявляется снижением плодовитости. Отрицательное действие на зиготу может осуществляться и через организм матери.

В некоторых случаях мутация половой клетки проявляется действительно в отдаленное время, когда клетка-потомок мутировавшей половой клетки участвует в оплодотворении и образовании зиготы.

Бластомогенное действие - это способность вещества повышать риск возникновения злокачественных новообразований. Почти синонимом бластомогенности является канцерогенность - способность вещества повышать риск возникновения, строго говоря, рака - злокачественных опухолей эпителиальной ткани. Понятия мутагенность и бластомогенность неразрывно связаны друг с другом, поскольку бластомогенность является частным случаем проявления мутагенного эффекта - способности вызывать изменения в геноме клетки.

Способность вызывать отдаленные последствия в определенных дозах у определенных видов животных обнаружили антгельминтики из группы бензимидазолов, пробензимидазолов, макроциклических лактонов, а также дертил и четыреххлористый углерод. Эти препараты относятся к наиболее изученным и вполне вероятно, что такое действие можно обнаружить и у других, давно применяемых, антгельминтиков при дополнительных исследованиях.

Для уменьшения возможности проявления отдаленных последствий противопаразитарных и других веществ применяют следующие меры:

· использование веществ, для которых доказано наличие отдаленных последствий, строго ограничено. Такие вещества разрешается применять лишь в исключительных случаях - когда не существует аналогичного вещества, не обладающего таким действием;

· вещества, обладающие тератогенным или эмбриотоксическим действием запрещены для применения у беременных женщин и животных;

· разрабатываются максимально допустимые уровни (МДУ) и предельно допустимые концентрации (ПДК) содержания препаратов в кормах и объектах внешней среды, учитывающие возможность отдаленных последствий действия;

· в развитых странах компетентными органами ведется постоянный мониторинг (контроль) за содержанием опасных веществ в кормах для животных и объектах внешней среды. Такой мониторинг требует наличие ценного оборудования и высокопрофессионального персонала.

6. ВЛИЯНИЕ НА ОКРУЖАЮЩУЮ СРЕДУ

Подавляющее большинство противопаразитарных средств относятся к ксенобиотикам, т.е. чуждым для живой природы веществам. Попадание их в окружающую среду приводит, как правило, к негативным последствиям. Классическим примером этому является широкое применение хлорорганических препаратов для борьбы с вредными насекомыми. Вследствие поступления в окружающую среду хлорорганических пестицидов, они, помимо уничтожения безвредных и полезных членистоногих, включились в пищевые цепи, что привело к их накоплению в организме человека и животных в концентрациях, во много раз превышающих фоновую.

Среди антгельминтиков наибольшую потенциальную опосность представляют авермектины и фосфорорганические препараты, поскольку они высоко токсичны для нематод и членистоногих, в том числе для безвредных и полезных видов. Даже локализованное, "прицельное", применения противопаразитарных средств не предупреждает полностью такую опасность.

Для снижения отрицательного действия противопаразитарных средств на окружающую среду следует придерживаться следующих принципов:

· использовать препараты, представляющие наименьшую угрозу окружающей среде. Важнейшей характеристикой безопасности препарата для окружающей среды является его стойкость - чем она ниже, тем препарат безопасней;

· строго соблюдать регламент применения препарата;

· если это возможно, отдавать предпочтение препаратам, обладающим узким спектром действия;

· если это возможно, использовать способы применения, которые в наименьшей мере загрязняют окружающую среду, например, ультрамалообъемное опрыскивание, пероральное введение вместо группового ингаляционного и т.д.;

· использовать депонированные лекарственные формы.

7. Ветеринарные антгельминтики и организм человека

Защита организма человека от воздействия различных химических веществ, в том числе, противопаразитарных препаратов, становится все более актуальной задачей. Для ее решения используют следующие приемы:

· соблюдение регламента применения противопаразитарных средств;

· замена высокоперсистентных препаратов низкоперсистентными;

· соблюдение "периода выжидания", т.е. периода, в течение которого не рекомендуется убивать животных на мясо или использовать полученную от них продукцию для пищевых целей;

· разработка и контроль за ПДК и МДУ противопаразитарных средств в объектах внешней среды, кормах и продуктах питания;

· соблюдение правил личной гигиены и охраны труда во время применения противопаразитарных средств.

Регламент (точнее инструкция или наставление по применению) является важнейшим документом, создающимся на основе целого ряда исследований, направленных на повышение эффективности и безопасности применения противопаразитарных средств в ветеринарной практике. К сожалению, как показывает опыт, именно нарушение инструкции по применению является наиболее частой причиной лекарственных осложнений.

Использование быстро разлагающихся препаратов вместо высокоперсистентных снижает риск попадания их в организм человека. Однако понижение стойкости противопаразитарного препарата в организме животных и во внешней среде снижает продолжительность его действия. В таких случаях приходится идти на разумный компромисс.

Установление периода ожидания после применения лекарственных веществ позволяет получать животноводческую продукцию высокого качества. Контроль над выдерживанием сроков убоя животных на мясо и использования от них другой продукции возлагается на практических ветеринарных врачей. Эффективность соблюдения сроков выжидания может иметь место лишь в том случае, когда налажена система независимого контроля над остатками лекарственных и других препаратов в животноводческой продукции, а это связано со значительными экономическими затратами и требует наличия развитой правовой базы и современных экономических отношений.

Для анализа остатков противопаразитарных средств в объектах внешней среды и продукции животноводства применяют следующие методы:

1. Хроматография

1.1. Газо-жидкостная хроматография

1.2. Жидкостная хроматография

1.2.1. Низкого давление (низкоэффективная)

1.2.2. Высокого давления (высокоэффективная)

1.3. Тонкослойная хроматография

1.4. Хромато-масс-спектрометрия

2. Фотометрия

2.1. Фотоколориметрия

2.2. Спектрофотометрия

2.3. Флуорометрия

2.3.1. Спектрофлуорометрия

2.4. Атомно-адсорбционная спектрофотометрия

2.5. Эмиссионная спектрофотометрия

2.6. ИК-спектрофотометрия

2.7. Рентгеновская флуорометрия

3. Полярография

4. Нейтронно-активационная спектрометрия

5. Радиоиммунный метод

6. Спектрометрия ядерного магнитного резонанса

7. Спектрометрия ядерного парамагнитного резонанса

Наиболее распространенными методами являются фотометрические, в частности спектрофотометрия и спектрофлуорометрия, и хроматографические. Тонкослойная хроматография, высокоэффективная жидкостная и газо-жидкостная являются основными методами для обнаружения остатков антгельминтиков в биологических объектах животного происхождения. Методы, основанные на обнаружении меченого радиоактивностью вещества, не могут быть использованы для мониторинга остатков лекарственных веществ в продукции животноводства. Хромато-масс-спектрометрия, являясь одним из наиболее чувствительных и точных методов анализа, вследствие сложности и дороговизны обычно применяется лишь на научно-исследовательском этапе.

При разработке гигиенических нормативов ключевым понятием является допустимая суточная доза для человека (ДСД) - такое количество вещества, которое при поступлении в организм человека ежесуточно в течение неопределенно долгого промежутка времени не оказывает отрицательного воздействия на здоровье. Эта величина обычно определяется в экспериментах на животных, но может устанавливаться и в опытах на людях - добровольцах. Эквивалентом ДСД в англоязычных странах является ADI (acceptable daily intake).

При использовании данных, полученных на животных, применяют коэффициент безопасности, который зависит от самого вещества, точнее от того, к какому классу оно относится по степени опасности. Если вещество является малотоксичным и слабо кумулятивным, то этот коэффициент берется равным 30-50; если вещество токсичное, стойкое и обладает выраженной кумуляцией - 50-100; если вещество обладает отдаленными последствиями - до 1000. Допустимая суточная доза равняется максимальной безвредной суточной дозе для животных (Дmax), деленной на коэффициент безопасности:

ДСД = Дmax(жив.) / коэффициент безопасности.

ДСД и Дmax(жив.) выражается в миллиграммах на килограмм веса в сутки. Англоязычным эквивалентом Дmax(жив.) является NOEL (no-observed-effect level).

Максимальная безвредная суточная доза для животных определяется как максимальное количество вещества, которое, поступая ежесуточно в организм подопытных животных в течение неопределенно долгого времени, не оказывает вредного воздействия на их здоровье. Эта величина варьирует в зависимости от вида животного, времени и режима применения, критериев оценки вредного воздействия и других факторов. Как правило, продолжительность эксперимента по установлению Дmax(жив.) превышает 3-4 недели. В случае выявления возможных отдаленных последствий действия, продолжительность эксперимента может быть больше. Большое значение при выборе специфических критериев оценки неблагоприятного действия химических веществ, имеет интуиция и добросовестность исследователя. Необходимо отметить, что к переносу полученных от животных данных на человека следует подходить очень осторожно. Имеется немало примеров того, что вещества, не проявившие отрицательного действия на лабораторных и сельскохозяйственных животных, обнаружили выраженное отрицательное действие на организм человека. Более того, имеются примеры различной породной чувствительности антигельминтных средств. Например, противопаразитарное средство ивомек избирательно токсично для собак породы колли. Важно также, чтобы эксперименты проводились на нескольких видах животных, желательно в нескольких лабораториях.

Малоизученным вопросом является влияние биотрансформации лекарственных веществ в организме животных на их гигиенические критерии, поскольку токсикологические исследования проводятся, как правило, с оригинальным веществом. Для бензимидазольных антгельминтиков характерно образование 3-15 метаболитов, некоторые из них значительно отличаются по своим токсикологическим свойствам от исходного препарата. Максимально допустимый уровень (МДУ) вредных веществ в продуктах питания, ранее называвшийся допустимым остаточным количеством (ДОК), в принципе можно определить двумя методами - экспериментальным и расчетным. Экспериментальный метод по вполне понятным причинам практически не применяется. В то же время он является основным при определении МДУ вредных веществ в кормах для животных.

Исходя из ДСД можно определить МДУ препарата в объектах животного происхождения расчетным методом:

МДУ (мг/кг) = (ДСД х средний вес человека в килограммах) / среднее потребляемое количество в килограммах.

Англоязычным эквивалентом МДУ является MRLs (maximum residue limits).

Например, по данным FDA для альбендазола ДСД = 5 мг/кг/сут. / 1000 = 0,005 мг/кг/сут. Коэффициент безопасности 1000 выбран для этого вещества, поскольку у альбендазола установлено тератогенное действие, а после талидомидовой трагедии вещества, обнаруживающие такое действие, находятся под особым контролем. МДУ альбендазола в мясе равняется 0,005 мг/кг/сут., умноженное на 60 кг и деленное на 0,5 кг = 0,6 мг/кг. МДУ антгельминтиков обычно определяется для основных продуктов животноводства: мяса, печени, почек, жира и молока. В связи с трудностью и дороговизной проведения анализа для определения остаточных количеств лекарственных препаратов, за рубежом введено понятие "контрольная ткань" (target tissue) и "показательное или контрольное вещество" (marker residue). Контрольной тканью является орган или ткань, в которой остатки препарата накапливаются в наибольшем количестве и обнаруживаются более длительное время, чем в других тканях. Контрольная ткань используется при мониторинге за остатками лекарственных веществ в продуктах питания. Контрольным веществом устанавливают неизмененное вещество или его метаболит, которые отвечают следующим критериям:

· обнаруживается в значительных количествах, что облегчает анализ;

· обнаруживается в течение всего времени, пока обнаруживаются остаточные количества неизмененного препарата и его метаболитов;

· легко обнаруживается и количественно определяется в контрольной ткани.

Для определения зависимости между общими остатками антгельминтного средства, обычно определяемыми с помощью меченого радиоактивностью вещества, и контрольным веществом проводятся соответствующие исследования. Например, в США для антгельминтика оксфендазола, применяемого на крупном рогатом скоте, определены контрольной тканью - печень, контрольным веществом - фенбендазол (один из метаболитов оксфендазола). МДУ фенбендазола, как контрольного вещества после применения оксфендазола, установлен 0,8 мг/кг печени, что соответствует общим остаткам оксфендазола, равным 0,84 в мышечной ткани, 1,7 - в печени, 2,5 - почках и 3,3 - в жире. Гигиенические нормативы привязываются к определенному методу анализа, который также становится нормативным.

Для ветеринарных врачей, применяющих антгельминтики, практическое значение имеет такой гигиенический показатель, как "время ожидания". Время ожидания (период ожидания) после применения препарата определяется как период, в течение которого, после применения препарата в терапевтической дозе, концентрация его остатков в органах и тканях, а также другой продукции животноводства, становится ниже или равной МДУ. Этот показатель вычисляется на основании определения концентрации неизмененных препаратов и их метаболитов в органах и тканях с использованием статистического анализа и уровнем доверительности не менее 90-95%.

Гигиенические нормативы должны устанавливаться для каждого препарата (в том числе лекарственной формы), вида животных и периодически пересматриваться по мере получения новых данных об отрицательном действии лекарственных веществ. Пересмотр, как правило, идет в сторону снижения МДУ и увеличения времени ожидания. Однако имеются примеры того, как после массового применения для людей антгельминтиков, первоначально предназначавшихся для использовании в ветеринарной медицине, имело место снижение требований к МДУ и времени ожидания.

В приведенной ниже таблице отражены основные гигиенические нормативы некоторых антгельминтиков (по данным FDA).

Таблица 5. Гигиенические нормативы некоторых антгельминтиков в США

Для многих препаратов, давно применяющихся в ветеринарной практике, гигиенические нормативы не разработаны и не утверждены. Это связано с тем, что такого рода исследования стоят довольно дорого.

Разработка и утверждение гигиенических критериев для лекарственных веществ, применяемых в ветеринарной практике, должно сопровождаться разработкой соответствующей правовой базы для обеспечения контроля за качеством продукции животноводства. Контроль за остаточными количествами лекарственных веществ и, в частности, антгельминтиков в продуктах животноводства является специфической задачей ветеринарной службы, требующей для своего решения значительных материальных затрат и высококвалифицированных кадров.