Большое значение для профилактики отрицательного действия противопаразитарных средств на организм человека, является соблюдение правил техники безопасности и личной гигиены при ветеринарных обработках. Особая осторожность требуется при работе с токсичными веществами, например ареколином или фосфорорганическими пестицидами. Малотоксичные вещества тоже могут представлять опасность, как возможные аллергены. При работе с большими количествами, с летучими веществами, жидкими, аэрозольными, сыпучими лекарственными формами следует защищать органы дыхания респиратором или противогазом. При работе с веществами, проникающими через кожу необходимо применять защитную одежду и перчатки. Нельзя поручать работу с токсичными веществами необученному персоналу, несовершеннолетним, беременным женщинам.

8. АНТГЕЛЬМИНТИКИ

антгельминтик противопаразитарный лекарственный ветеринарный

Антгельминтики - химиотерапевтические средства, предназначенные для лечения и профилактики гельминтозов. Поскольку между таксонами паразитических червей существуют морфологические и физиологические отличия, имеет место различная чувствительность гельминтов к препаратам различных классов. Еще большие различия существуют между гельминтами и их хозяевами, что и обусловливает избирательность действия антгельминтиков. Принято выделять препараты действующие на нематод (нематоциды), трематод (трематоциды), цестод (цестоциды). Приведенная классификация условна, т.к. препараты одной группы во-первых не всегда эффективны против всех видов гельминтов данного класса, а во-вторых имеются антгельминтики, которые эффективны против гельминтов, относящихся к разным классам.

8.1 НЕМАТОЦИДЫ

Это самая обширная группа препаратов, поскольку нематодозы являются наиболее распространенной группой среди гельминтозов.

8.1.1 БЕНЗИМИДАЗОЛЫ

К производным бензимидазола относятся: тиабендазол, мебендазол, фенбендазол, альбендазол, оксфендазол, оксибендазол, камбендазол, парбендазол, флубендазол. Первый представитель этой группы препаратов, тиабендазол, вначале использовался как фунгицид, однако затем была установлена его антигельминтная активность. Тиабендазол открыл новый этап в борьбе с гельминтами животных. Потом на вооружение врачей поступил мебендазол.

Для бензимидазолов характерная слабая растворимость в воде, низкая токсичность, сравнительно высокая терапевтическая эффективность, широкий спектр антгельминтного действия. Они весьма стойки в лекарственных формах и длительное время сохраняют фармакологические свойств. Многие препараты эффективны не только при нематодозах человека и животных, но и при некоторых трематодозах и цестодозах, в том числе цестодозах, вызываемых личиночной стадией паразита. При лярвальных цестодозах терапевтическую эффективность проявили мебендазол, альбендазол, фенбендазол. Мебендазол, фенбендазол, камбендазол, парбендазол, альбендазол оказались эффективными при мышечном трихинеллезе. Для бензимидазолов характерно наличие овоцидного и лярвицидного действия. Имеются сообщения о протистоцидном действии альбендазола, мебендазола и других бензимидазолов. Отдельные препараты (оксфендазол, альбендазол, камбендазол, парбендазол) обнаружили эмбриотоксические и тератогенные свойства. Бензимидазолы задают, главным образом, внутрь. Эти препараты более эффективны у животных с длинным желудочно-кишечным трактом, т.е. более эффективны у травоядных, чем у плотоядных.

За исключением тиабендазола, бензимидазольные антгельминтики в незначительной степени всасываются в желудочно-кишечном тракте. Резорбировавшая часть препарата выделяется с калом и мочой, обычно в присутствии нескольких метаболитов. Для большинства бензимидазолов характерно выделение с желчью в просвет кишечника и повторная резорбция. Остатки препаратов обнаруживаются в органах и тканях животных в течение нескольких суток (до 30-45 дней). Для анализа остатков бензимидазолов в биологических объектах используют высокоэффективную жидкостную хроматографию, тонкослойную хроматографию, спектрофотометрию, спектрофлуорометрию.

Механизм действия бензимидазолов основан, как полагают, на двух процессах:

· ингибирование в митохондриях у гельминтов фермента фумаратредуктазы, в результате чего нарушается усвоение глюкозы. Этот процесс протекает в 30 раз интенсивней в клетках паразита, чем в клетках хозяина

· ингибирование синтеза белка тубулина. В результате нарушается строение микротубулярного аппарата клеток паразита, например аппарата Гольджи, что приводит к его гибели. Наиболее чувствительны клетки кишечного эпителия нематод. Этот механизм, по-видимому, является единственным для мебендазола.

К бензимидазолам у гельминтов постепенно вырабатывается устойчивость, причем особенно быстро - к тиабендазолу. Однако, тиабендазолрезистентные штаммы нематод чувствительны к другим бензимидазолам.

Некоторые производные бензимидазола обладают антимитотическими и антибластомогенными свойствами.

АЛЬБЕНДАЗОЛ

Химическое название: 5-(пропилтио)-1n-бензимимдазол-2-ил карбамат.

Свойства. Плохо растворимый в воде и большинстве органических растворителей порошок. Хорошо растворим в диметилсульфоксиде и уксусной кислоте, немного - в хлороформе. Молекулярный вес 265,3. Температура плавления 193-198°С (по другим данным 208-210°С).

Синонимы: атазол, бровальзен, вальбазен. Родственным альбендазолу веществом является альбендазола сульфоксид, используемый как антгельминтик в тех же дозах, что и альбендазол. Фармакологические и токсикологические свойства альбендазола сульфоксида практически такие же, как у альбендазола.

Лекарственные формы: порошок, таблетки, суспензия, паста, интраруминальные болюсы.

Спектр действия. Трематоды родов Fasciola, Fascioloides. Чувствительны половозрелые паразиты. Цестоды (имаго) родов Moniezia, Thysanosoma и другие. Цестоды (личинки) родов Echinococcus и Alveococcus. Нематоды родов: Dictyocaulus, Haemonchus, Ostertagia, Marshallagia, Trichostrongylus, Nematodirus, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Chabertia и другие. Чувствительны половозрелые паразиты и личинки 4 стадии.

Применяется для лечения гельминтозов человека, в частности лярвальных цестодозов.

Терапевтические дозы и способ введения. Средние терапевтические дозы против нематод и цестод равняются 7,5-10 мг/кг, против трематод - до 20 мг/кг. Препарат вводят внутрь, обычно однократно. Пролонгированные болюсы вводят в преджелудки жвачным. Эффект препарата при этом сохраняется в течение нескольких месяцев.

Фармакодинамика и фармакокинетика. После введения меченного радиоактивным углеродом альбендазола его остатки обнаруживаются в органах и тканях животных более 45 суток, При использовании высокоэффективной жидкостной хроматографии с флюоресцентным детектором, тонкослойной хроматографии и других методов, он обнаруживается в организме менее длительное время. Альбендазол и его метаболиты обнаруживаются в молоке через 48 часов после введения в концентрации менее 0,1 мг/кг. Разработан метод высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения альбендазола и его метаболитов, включающий кислотный гидролиз исследуемой ткани в течение часа 6N HCl, нейтрализацию карбонатом натрия, экстракцию этилацетатом. Пробу повторно экстрагируют 1N HCl, нейтрализуют Na₂CO₃ и экстрагируют толуолом. Водная фаза доочищается на колонке. Досуха высушенный остаток растворяется в метаноле и исследуется. Чувствительность метода равняется 0,05 мг/кг. Эталонным методом анализа является хромато-масс-спектрометрия t-бутил-диметилсилил производных альбендазола. Препарат и его основные метаболиты (сульфоксид альбендазола, сульфон, гидроксипропилсульфон и 2-аминосульфон) хорошо экстрагируются этилацетатом. Кислотный гидролиз повышает количество обнаруживаемых веществ. Наибольшая концентрация его определяется в печени. По данным FDA МДУ остатков альбендазола равен для мышечной ткани 0,6 мг/кг, для печени, жира, почек - 1,2-3 мг/кг (в зависимости от вида ткани и животного). По данным CVMP МДУ альбендазола в молоке, мясе, жире, печени равен 0,1 мг/кг, в почках - 0,5 мг/кг. Контрольным веществом для остатков альбендазола и его метаболитов является 2-аминосульфон альбендазола. При этом концентрация 2-аминосульфона, равная 0,25 мг/кг, соответствует 3 мг/кг суммы остатков альбендазола и его метаболитов. Контрольным органом является печень. Расчетный период ожидания после применения альбендазола равен 27 суткам (мясо, овцы и крупный рогатый скот) и 1-5 суток (молоко, овцы и крупный рогатый скот).

Токсичность и неблагоприятное действие. Токсическая доза для крыс 500 мг/кг. ЛД₅₀ для крыс при введении через рот 2400 мг/кг. В дозах, превышающих терапевтические в 5 и более раз, альбендазол может вызывать признаки интоксикации у сельскохозяйственных и домашних животных: понос, анорексию, атаксию, кому, лихорадку. Отмечены случаи смерти животных после применения препарата в терапевтических дозах. В суточных дозах, превышающих 7 мг/кг для и крыс и 25 мг/кг для мышей, при длительном введении, он вызывал анемию, лейкопению, дегенерацию семенников, вакуолизацию гепатоцитов.

При введении дозах 10 и 15 мг/кг беременным коровам в разные сроки беременности, альбендазол не вызвал отклонений от нормы. В дозе 25 мг/кг на 7 и 14 дни беременности он вызвал повышение эмбриолетальности. У беременных овец в дозе 10-20 мг/кг и выше он вызывал рождение уродливых ягнят. Основные проявления тератогенного действия имели место в области черепа, позвоночника и почек. Тератогенное действие альбендазола отмечено и у лабораторных животных, в частности, крыс, которые являются наиболее чувствительным видом. По данным CVMP допустимая суточная доза для человека составляет 0,005 мг/кг, исходя из максимальной безвредной суточной дозе для животных, равной 5 мг/кг (кролики) и коэффициента безопасности 1000.

КАМБЕНДАЗОЛ

Химическое название: 5-изопропокси-карбониламино-2-(4-тиазолил)-бензимидазол.

Свойства. Желто-коричневый порошок, плохо растворимый в воде и большинстве органических растворителей. Плавится с разложением при 240°С.

Синонимы: бовикам, бонлам, камвет, эквибен.

Лекарственные формы: таблетки, паста, суспензия.

Спектр действия: нематоды желудочно-кишечного тракта и легких, а также некоторые цестоды (Moniezia).

Терапевтические дозы и способ введения. Препарат применяют внутрь в дозе 20 мг/кг.

Фармакодинамика и фармакокинетика. Препарат довольно долго задерживается в организме животных. Рекомендуется убивать на мясо крупный рогатый скот не ранее, чем через 4 недели после обработки, овец - через 3 недели. Молочный скот и яйценоскую птицу им обрабатывать не рекомендуется из-за высокого уровня остаточных количеств и потенциальной опасности отдаленных последствий.

Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ при введении через рот для крыс и мышей около 1000-1800 мг/кг. Камбендазол, по сравнению с другими бензимидазолами, довольно токсичен. Так, у овец в дозах 100-200 мг/кг он вызывает первые признаки интоксикации. В дозах 250-300 мг/кг он может вызвать гибель животных. Препарат увеличивает количество яиц, неспособных к оплодотворению, обладает тератогенным и эмбриотоксическим действием.

ФЕНБЕНДАЗОЛ

Химическое название: метил-5-(фенил-тио)-2-бензимидазолкарбамат.

Свойства. Коричневатый или бежевый порошок, плохо растворимый в воде и органических растворителях, за исключением диметилсульфоксида и диметилформамида. Плавится с разложением при 226°С. Максимум поглощения в ультрафиолете при 297 нм.

Синонимы: бровадазол, панакур, сипкур, фенкур. [эффиказол]

Лекарственные формы: гранулы, таблетки, паста, суспензия, интраруминальный болюс.

Спектр действия: нематоды желудочно-кишечного тракта и легких, отдельные виды цестод и трематод. Имеются сообщения об эффективности фенбендазола при отдельных трематодозах жвачных животных, в частности при фасциолезе, дикроцелиозе и описторхозе, а также при мышечном трихинеллезе и лярвальных цестодозах. Фенбендазол применяют при гельминтозах, вызванных паразитами следующих родов: Oesophagastomum, Trichostrongylus, Ostertagia, Cooperia, Bunostomum, Nematodirus, Haemonchus, Protostrongylus, Toxocara, Toxascaris, Ancylostoma, Uncinaria, Trichuris, Baylisascaris, Stephanurus, Ascaris, Parascaris, Oxyuris, Strongyloides, Metastrongylus, Moniezia, Taenia и другими.

Терапевтические дозы и способ введения. Терапевтические дозы колеблются от 2,5 до 50 мг/кг. Наименьшие дозы требуются для лечения жвачных животных (2,5-10 мг/кг), наибольшие (50 мг/кг) - для плотоядных. Фенбендазол задают 1-3 кратно. Препарат удобно применять вместе с кормом. Для индивидуального введения разработаны шприцы-дозаторы, содержащие пасту и интраруминальные болюсы пролонгированного действия.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Большая часть введенного через рот фенбендазола выделяется с калом в неизмененном виде и в виде метаболитов. Около 1% выделяется с мочой. Резорбировавшийся препарат накапливается главным образом в печени и жировой ткани. Полупериод существования составляет 26 часов у овец, 25 часов у крупного рогатого скота и 10 часов у свиней. Его остатки обнаруживаются в органах и тканях животных, при введении в терапевтических дозах, в течение 10-25 суток. Около 40% препарата, поступающего с желчью в просвет тонкого кишечника, реабсорбируется, что продлевает контакт антгельминтика с кишечными паразитами. С молоком коров фенбендазол выделяется в течение 7 суток, причем в максимальной концентрации (3 мг/кг) через 24 часа после введения.

По данным FDA безопасными являются остаточные количества фенбендазола и его метаболитов, равные 5 мг/кг в мясе, 10 мг/кг (КРС) и 15 мг/кг (свиньи) в печени, 15 мг/кг (КРС) и 20 мг/кг (свиньи) в почках, 20 мг/кг в жире и 1,67 мг/кг в молоке. Период ожидания для мясопродуктов составляет 6-14 суток в зависимости от животных - объектов и лекарственной формы. Для мясопродуктов контрольной тканью является печень, а контрольным веществом - фенбендазол. Остаточные количества фенбендазола, равные 0,8 мг/кг печени соответствуют 10 мг/кг суммы остатков фенбендазола и его метаболитов. Для молока контрольным веществом является сульфоксид фенбендазола. Его концентрация, равная 0,6 мг/кг соответствует 1,67 мг/кг суммы фенбендазола и метаболитов.

Для анализа фенбендазола и его метаболитов в биологических объектах используют тонкослойную и высокоэффективную жидкостную хроматографию.

Токсичность и неблагоприятное действие. Фенбендазол практически нетоксичен для животных. Его ЛД₅₀ для лабораторных животных при введении через рот больше 10000 мг/кг. Среди побочных эффектов при использовании фенбендазола отмечены случаи смерти животных, анорексии, адинамии, судорог, поноса, гиперсаливации, гипотермии.

Не установлены эмбриотоксические и тератогенные свойства фенбендазола, хотя его метаболит оксфендазола такие свойства проявил.

МЕБЕНДАЗОЛ

Химическое название: метил 5-бензоил бензимидазол-2-карбамат.

Свойства. Желтоватый порошок, практически нерастворим в воде и большинстве органических растворителей, хорошо растворим в муравьиной кислоте. Стабилен, температура плавления 288,8°С. Молекулярный вес 295,32.

Синонимы: вермиракс, вермокс, мебенвет гранулят, медамин, мензол, пантельмин.

Лекарственные формы: порошок, гранулы, таблетки.

Спектр действия: нематоды желудочно-кишечного тракта и легких, мониезии овец, некоторые цестоды собак. Применяется в медицинской практике.

Терапевтические дозы и способ введения. Применяют внутрь в дозах (мг/кг): жвачные - от 8 до 20, свиньи - 20, собаки - 60-100, птица - 40-200.

Виды животных	Гельминтозы	Дозы в мг/кг	Способ введения
КРС	Диктиокаулез трихостронгилидозы	20	внутрь
МРС	Диктиокаулез трихостронгилидозы мониезиоз	20	внутрь
Лошади	Параскаридоз оксиуроз стронгилятозы стронгилоидоз	6-8	внутрь
Свиньи	Аскаридоз эзофагостомоз	20	внутрь
Птица	Аскаридиоз сингамоз	40100	Внутрь

Фармакодинамика и фармакокинетика. Максимальный уровень в плазме крови достигается через 0,5-7 часов после введения через рот. Слабо связывается с белками плазмы. Биотрансформируется в неактивные метаболиты путем декарбоксилирования. Период полувыведения равен 2,8-9 часов. Около 10% неизмененного вещества выделяется с мочой в течение 1-2 суток. Большая часть выводится с калом. Срок ожидания составляет 7 суток для мяса и 14 суток для внутренних органов.

Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ при введении через рот лабораторным животным колеблется от 620 до 1280 мг/кг. ЛД₅₀ для собак - 640 мг/кг, лошади - 200 мг/кг, ягнят - 80 мг/кг. Для отравления мебендазолом характерны следующие симптомы: рвота, анорексия, адинамия, желтуха, понос, кожный зуд, анемия, лейкопения, эозинофилия. Возможна смерть.

ОКСФЕНДАЗОЛ

Химическое название: метил-5-(фенилсульфинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил-карбамат.

Свойства. Нерастворимый в воде и слабо растворимый в органических растворителях порошок. Температура плавления 273-274°С.

Синонимы: RS-8858, систамекс, синантикс.

Лекарственные формы: суспензия, паста.

Спектр действия: нематоды и цестоды родов Dictyocaulus, Haemonchus, Ostertagia, Marshallagia, Trichostrongylus, Nematodirus, Cooperia, Oesophagostomum, Bunostomum, Moniezia. Эффективен против половозрелых паразитов и личинок 4 стадии.

Терапевтические дозы и способ введения. Применяют внутрь в дозах 4,5-7,5 мг/кг однократно или в течение 2-3 дней.

Фармакодинамика и фармакокинетика. При введении в дозе 5 мг/кг овцам, оксфендазол выделялся с фекалиями (32% меченого радиоактивностью препарата), мочой (11-15%) и молоком (менее 1%). У телят, при введении в дозе 4,5 мг/кг через рот, максимальная концентрация в плазме составила 0,18 мкг/мл, при интраруминальном введении - 0,2 мкг/мл. Препарат обнаруживался в органах и тканях не менее 30 суток. У овец максимальная концентрация после введения через рот в дозе 10 мг/кг достигается через 20 часов. Основными метаболитами являются фенбендазол и сульфон оксфендазола.

МДУ оксфендазола равняется для мяса 0,84 мг/кг, для печени - 1,7, для почек - 2,5, для жира - 3,3. Контрольным веществом FDA установлен фенбендазол, контрольной тканью - печень. МДУ фенбендазола в печени, после применения оксфендазола, равно 0,8 мг/кг, что соответствует МДУ общих остатков оксфендазола и его метаболитов, приведенному выше. Период ожидания для мясопродуктов, полученных от крупного рогатого скота, установлен равным 7-11 суткам, в зависимости от лекарственной формы.

Разработан хроматографический метод определения оксфендазола в биологических объектах.

Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ для крыс при введении через рот 6400 мг/кг. При введении крысам ежедневно в дозах 80 и 160 мг/кг оксфендазол вызывал нейтропению. В дозах 33 и 100 мг/кг он вызывал снижение веса, вакуолизацию гепатоцитов, снижение активности лимфоидной, тестикулярной ткани и костного мозга. У собак, которым вводили оксфендазол ежедневно в дозах от 11 до 100 мг/кг, обнаружили признаки поражения костного мозга, а также лимфоидных органов - тимуса, селезенки. У крупного рогатого скота, при введении через рот в дозе 112,5 мг/кг, отмечались признаки расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта. В однократной дозе 125 мг/кг он вызывал снижение аппетита, замедление руминации, лихорадку, понос, потерю веса. Гистологически обнаруживались признаки нарушения строения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния.

При даче препарата мышам с кормом в концентрации 2000 мг/кг корма, обнаружился эмбриотоксический эффект. У крыс эмбриотоксический эффект имел место при ежедневном введении в дозе 60 мг/кг веса тела. Кроме того, наблюдалось тератогенное действие, проявляющееся нарушением окостенения черепа и других костей.

ОКСИБЕНДАЗОЛ

Химическое название: 5-пропокси-бензимидазол-2-метил-4-карбамат.

Синонимы: антельцид.

Лекарственные формы: суспензия.

Спектр действия: нематоды и некоторые цестоды жвачных, свиней, лошадей.

Терапевтические дозы и способ введения. Препарат применяют внутрь в дозах от 10 до 15 мг/кг.

Фармакодинамика и фармакокинетика. При введении через рот сельскохозяйственным животным он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. У овец максимум концентрации в плазме крови достигается к 6 часу после введения. В максимальных концентрациях накапливается в печени и почках. У телят 42% от введенной дозы экскретируется с мочой. По данным CVMP МДУ в мясе, жире, печени и почках составляет 0,1 мг/кг, в молоке - 0.05 мг/кг.

Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ при введении через рот крысам превышает 10000 мг/кг. В 98-недельном эксперименте у крыс выявлены признаки токсического действия при введении его в ежедневной дозе, равной 3 мг/кг. Токсическое действие препарата проявляется поносом, рвотой, потерей аппетита, адинамией. Оксибендазол обнаружил эмбриотоксические свойства в опытах на овцах в дозе 45 мг/кг. В других экспериментах в дозах от 1 до 75 мг/кг на крысах, мышах, овцах и КРС тератогенные свойства его установлены не были.

ПАРБЕНДАЗОЛ

Химическое название: метил-5-бутил-2-бензимидазолкарбамат.

Свойства. Белый порошок. Плохо растворим в воде. Слабо растворим в диметилсульфоксиде. Температура плавления 255-257° С. Молекулярный вес 247.

Синонимы: вермин, гельматак.

Лекарственные формы: суспензия.

Спектр действия: нематоды желудочно-кишечного тракта и легких.

Терапевтические дозы и способ введения. Препарат применяют внутрь в дозах 15-30 мг/кг. Вследствие того, что терапевтические дозы парбендазола выше, чем у большинства других бензимидазолов, а безопасность ниже, препарат сейчас практически не используется в медицине и ветеринарии.

Фармакодинамика и фармакокинетика. Парбендазол, как и другие бензимидазолы, длительное время задерживается в организме животных. В течение 2 суток с мочой выделяется 50% препарата, с калом - 30%. У овец, после введения в дозе 100 мг/кг, он обнаруживался в печени свыше 16 суток.

Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ для мышей при введении через рот равняется 1700 мг/кг, для крыс - 660 мг/кг. Обладает выраженным тератогенным действием. При даче парбендазола беременным крысам в дозе 25 мг/кг уродливый приплод составил 25%, а в дозе 40 мг/кг - 58%. Уродства проявились в виде незаращения неба, эктодактилии, водянки мозга, ацефалии, анофтальмии, заячьей губы, неокостенения черепа, таза, позвонков. Даже в терапевтических дозах препарат способен иногда вызывать признаки интоксикации, характеризующиеся поносом, потерей аппетита, угнетением.

ТИАБЕНДАЗОЛ

Химическое название: 2-(4-тиазолил) бензимидазол.

Свойства. Белый или кремовый порошок. Молекулярный вес 201. Температура плавления 304-305°С . Плохо растворим в воде. Относительно растворим в диметилформамиде, эфире, этаноле, метаноле. Хорошо растворим в разведенных минеральных кислотах. Обладает антигельминтными и фунгицидными свойствами.

Синонимы: арботект, биогард, бовизол, ломбристоп, мертек, мертект, метасол, микозол, минтезол, немапан, омнизол, поливал, текто, тиабен, тиабензазол, тибензол, тиабензол, типразол, тобаз, эквизол, эпрофил.

Лекарственные формы: порошок.

Спектр действия: нематоды желудочно-кишечного тракта и легких. Используется в медицине в качестве нематоцида, в растениеводстве - в качестве фунгицида.

Терапевтические дозы и способ введения. Применяют внутрь, обычно однократно, в дозах 50-100 мг/кг веса животного.

Виды животных	Гельминтозы	Дозы в мг/кг	Способ введения
КРС	Стронгилятозы стронгилоидоз	15040-100	Внутрь
МРС	стронгилятозы	150	Внутрь
Лошади	Параскаридоз оксиуроз стронгилятозы стронгилоидоз	100	Внутрь
Свиньи	Стронгилоидозэ зофагостомоз трихоцефалез	50100-15050	Внутрь
Птица	трихостронгилез	75	Внутрь

Фармакодинамика и фармакокинетика

Максимальная концентрация тиабендазола в крови после введения через рот обнаруживается через 1 час у крыс, через 1-2 часа у людей и через 4 часа у крупного рогатого скота. Его остатки определяются в органах и тканях животных, наряду с метаболитами, в течение 16-30 суток. Основным метаболитом является 5-гидрокситиабендазол. Накапливается в наибольших концентрациях в печени и почках. В молоке концентрация достигает максимума через сутки после введения (0,1-1% от общей дозы). Выделяется в основном с мочой. Допустимая суточная доза по данным EPA равняется 0,1 мг/кг, по данным ВОЗ - 0,3 мг/кг. Время ожидания для мясопродуктов 3 суток, для молока - 4 суток. При использовании болюса пролонгированного действия период ожидания установлен равным 30 суткам. МДУ в мясопродуктах 0,1 мг/кг, в молоке - 0,05 мг/кг.

Разработан метод определения тиабендазола и его основного метаболита 5-ОН-тиабендазола с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентным детектором. Предел чувствительности метода равен 0,1 мг/кг.

Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ для мышей 1395 мг/кг при введении через рот, для крыс - 3100 мг/кг. При даче препарата крысам ежедневно в дозе 400 мг/кг наблюдалось замедление роста. Для овец летальная доза 1200 мг/кг. Установлено тератогенное действие на животных. У беременных крыс, при введении в дозе 200 мг/кг на 11-12 день беременности вызывал рождение потомства с костными дефектами, мозговой грыжей и отсутствием хвоста. Признаки острого отравления препаратом: потеря аппетита, рвота, кожный зуд, понос, болезненный живот, судороги, гиперестезия, гематурия, коматозное состояние. Лабораторные показатели включают гипергликемию, лейкопению, кристаллурию. На вскрытии обнаруживаются признаки поражения печени, селезенки и кишечника. При хронической затравке собак, препарат в дозе 200 мг/кг вызвал признаки поражения костного мозга и лимфатических органов, а также анемию. У овец в дозах 88-1000 мг/кг тиабендазол вызывал депрессию и анорексию. По данным CVMP максимальная безвредная суточная доза для животных равна 10 мг/кг (крысы, тест на фетотоксичность). Допустимая суточная доза для человека при факторе безопасности 200 составляет 0,05 мг/кг.

ФТОРБЕНДАЗОЛ

Химическое название: метил(5-[4-фторбензоил]-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамат.

Синонимы: фторбенол, флубендазол.

Лекарственные формы: таблетки, паста, премикс.

Спектр действия: нематоды желудочно-кишечного тракта и легких свиней и птицы.

Терапевтические дозы и способ введения. Препарат применяют внутрь в дозе 5 мг/кг.

Фармакодинамика и фармакокинетика. Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется главным образом в виде неизмененного вещества с калом. Основным метаболитом является (2-амино-1Н-бензимидазол-5-ил)-4-фторфенил-метанон. Разработан метод определения фторбендазола в биологических объектах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором (при 312 нм). Предел обнаружения 0,01 мг/кг. МДУ для животных разных видов колеблется от 0,01 мг/кг (свиньи, мясо и ливер) до 0,5 мг/кг (цыплята, печень).

Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ при введении через рот для лабораторных животных более 2500 мг/кг. По некоторым данным препарат обнаружил фетотоксическое и тератогенное действие на лабораторных животных в дозе 40 мг/кг и выше. Максимальная безвредная суточная доза для животных по данным CVMP равняется 2,5 мг/кг (собаки). Допустимая суточная доза для человека при факторе безопасности 200 составляет 0,012 мг/кг.

ТРИКЛАБЕНДАЗОЛ

Химическое название: 6-хлор-5-(2,3-дихлорфенокси-)-2-метилтиобензимидазол.

Свойства. Белый кристаллический порошок, плохо растворимый в воде.

Синонимы: фазинекс.

Лекарственные формы: суспензия, таблетки.

Спектр действия: половозрелые и неполовозрелые паразиты рода Fasciola и Dicrocoelia.

Терапевтические дозы и способ введения. Препарат задают внутрь в дозе 5-10 мг/кг.

Виды животных	Гельминтозы	Дозы в мг/кг	Способ введения
КРС	Фасциолез дикроцелиоз	6-12	внутрь
МРС	Фасциолез дикроцелиоз	5-10	внутрь

Фармакодинамика и фармакокинетика

Биотрансформируется в организме животных с образованием 4 основных метаболитов - сульфоксида, сульфона, кетона и 4-гидрокситриклабендазола. Выводится из организма главным образом с калом. Разработан метод определения препарата в биологических объектах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. МДУ триклабендазола в мясе, почках и печени равен 0,15 мг/кг, в жире - 0,05 мг/кг.

Токсичность и неблагоприятное действие. Минимальная токсическая доза для крупного рогатого скота равняется 200 мг/кг. У лабораторных животных при хронической затравке в дозах равных или превышающих 100 мг/кг, он вызывал клинические признаки интоксикации: нарушения гематологических и электрокардиографических показателей. По данным CVMP максимальная безвредная суточная доза для животных равна 0,15 мг/кг. Допустимая суточная доза для человека составляет 0,0015 мг/кг при факторе безопасности, равном 100.

8.1.2 ПРОБЕНЗИМИДАЗОЛЫ

Пробензимидазолы в организме биотрансформируются в бензимидазолы (фенбендазол, альбендазол, оксфендазол). Механизм действия пробензимидазолов такой же, как у бензимидазолов - они блокируют некоторые ферментные системы паразитов и нарушают образование микротрубочек в клетках. Препараты этой группы несколько менее эффективны, чем бензимидазолы и, вероятно вследствие этого, реже применяются. Плохо растворимы в воде. Некоторые из них обладают отрицательными отдаленными последствиями.

ТИОФАНАТ

Химическое название: 1,2-бис-(3'-карбэтокситиоурендо)бензол.

Свойства. Красный порошок, плохорастворимый в воде.

Синонимы: топси М, немафакс, церкобан.

Лекарственные формы: порошок.

Спектр действия: нематоды жвачных и свиней.

Терапевтические дозы, кратность и способ введения. Применяют внутрь в дозе 100 мг/кг, либо дробными дозами (6-20 мг/кг/сут.) в течение 2 недель. Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ для лабораторных животных более 10000 мг/кг.

ФЕБАНТЕЛ

Химическое название: N-(2-[2,3-бис (метоксикарбонил)-гуанидино]-5-(фенилтио)-фенил-2-метокси-ацетамид.

Свойства. Белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде, растворяется в диметилсульфоксиде. Температура плавления 129°С. Молекулярный вес 446,5.

Синонимы: Bay 5757, ринтал, орател.

Лекарственные формы: порошок, таблетки, паста, суспензия.

Спектр действия: нематоды родов Ancylostoma, Uncinaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Strongyloides, Oxyuris, Parascaris и другие.

Терапевтические дозы и способ введения. Препарат вводят собакам орально в дозах 10-15 мг/кг веса тела, однократно или в течение 3 последовательных дней. Лошадям - 6-50 мг/кг. Жвачным и свиньям - 5-10 мг на килограмм.

Фармакодинамика и фармакокинетика. Механизм действия такой же, как у бензимидазолов. В организме превращается в фенбендазол и оксфендазол, а также другие метаболиты. Для обнаружения препарата и его метаболитов в органих и тканях животных используется высокоэффективная жидкостная хроматография.

Токсичность и неблагоприятное действие. В терапевтических дозах не вызывает клинически выраженных признаков отрицательного действия у животных. В дозах, превышающих терапевтическую в 10-20 раз, у собак и кошек ринтал вызывал снижение аппетита, потерю веса, рвоту, понос, атаксию, снижение концентрации эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов в крови. При вскрытии обнаруживались признаки поражения печени и почек. Отмечены случаи рождения уродливого потомства при даче беременным кошкам и собакам, а также эмбриотоксическое действие.

8.1.3 ИМИДАЗОЛТИАЗОЛЫ

К имидазолтиазолам относятся бутамизол и левамизол. Левамизол первоначально широко применялся в виде смеси с неактивным изомером (нилверм, тетрамизол). В настоящее время левамизол используется в чистом виде.

Имидазолтиазолы обладают очень широким спектром нематоцидного действия, но довольно токсичны. Механизм их действия основан на блокировании ряда ферментных систем у нематод и антихолинэстеразном действии. Хорошо растворимы в воде, что позволяет применять их в инъекционных лекарственных формах, а также путем выпаивания. Быстро выводятся из организма. Левамизол способен проявлять иммунностимулирующие свойства за счет увеличения количества Т-лимфоцитов, однако для этого необходимо продолжительное введение, что повышает риск отрицательного воздействия на другие гематологические показатели.

Имидазолтиазолы не рекомендуется комбинировать с антгельминтиками - производными пиримидина (морантелом и пирантелом).

ЛЕВАМИЗОЛ

Химическое название: имидазо [2,1-b]тиазол-2,3,5,6-тетрагидро-6-фенил-моногидрохлорид.

Свойства. Белый порошок. Хорошо растворим в воде и метаноле, плохо - в органических растворителях. Молекулярный вес 241.

Синонимы: l-тетрамизол, аскаридил, декарис, дрофенит, левазол, немицид, риперкол, стимамизола гидрохлорид, тоталон, трамизол, цитарин. Смесь активного левовращающего изомера и неактивного правовращающего называется тетрамизол (нилверм, красверм). Применяется основание, а также соли: гидрохлорид, фосфат, резинат левамизола.

Лекарственные формы: порошок, таблетки, гель, паста, растворы для инъекций и накожной аппликации (с монобутиловым эфиром диэтиленгликоля), болюс пролонгированного действия.

Спектр действия: половозрелые нематоды родов Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia, Nematodirus, Bunostomum. Oesophagostomum, Dictyocaulus, Dirofilaria и другие. Применяют, также, как средство, обладающее иммунностимулирующими свойствами (увеличивает количества Т-лимфоцитов и повышает фагоцитарную активность моноцитов через воздействие на ц-ГМФ).

Терапевтические дозы и способ введения.

Как нематоцид применяется при кишечных и некишечных нематодозах внутрь и инъекционно, а также накожно в дозах от 2 до 20 мг/кг веса животного, обычно однократно. Разработан экспериментальный аэрозольный метод применения левамизола.

Виды животных	Гельминтозы	Дозы в мг/кг	Способ введения
КРС	диктиокаулез стронгилятозы	7,5	внутрь, подкож.
МРС	диктиокаулез мюллериоз протостронгилез стронгилятозы	7,5	внутрь, подкож.
Свиньи	аскаридоз стронгилоидоз оллюляноз метастронгилез хиострангилез эзофагостомоз трихоцефалез	7,5	внутрь
Плотоядные	токсокароз	10	внутрь
Птица	аскаридиозциатостомозстрептокарозтетрамероз	20207,56,5	внутрь, трехкратно через 1 сут.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат оказывает на нематод холиномиметическое действие, посредством возбуждения холинорецепторных структур в нервных ганглиях, а также ингибирует в митохондриях фумаратредуктазу и сукцинатдегидрогеназу, в результате чего у них нарушается утилизация глюкозы. При изучении методом газовой хроматографии остатков левамизола в организме овец установлено, что в максимальной концентрации он обнаруживается в мышцах, печени и почках (соответственно 3,25; 2; 0,45 мг/кг). При введении через рот его концентрация в крови достигала максимума через 4 часа (1,25 мг/кг), а через 12 часов его концентрация там была ниже предела обнаружения. Через 12 часов после введения в терапевтической дозе он обнаруживался в молоке коров в концентрации 0,32-0,58 мг/кг. Через 48 часов его концентрация была ниже 0,01 мг/кг. Концентрация в плазме крови левамизола выше при инъекционном способе введения. Препарат выделяется главным образом с мочой. Основным метаболитом левамизола является S-цистеиновый конъюгат. Неэкстрагируемые остатки левамизола составляют около 50% от общих остатков. МДУ левамизола в мясопродуктах установлено равным 0,1 мг/кг (FDA). По данным CVMP МДУ равно 0,01 мг/кг для мяса, почек и жира и 0,1 мг/кг для печени. Время ожидания - 2 суток. Разработан метод определения левамизола в биологических объектах с помощью газо-жидкостной хроматографии с пламенно-ионизационным детектором. Чувствительность метода составляет 5 мкг/кг. Кроме того существует метод определения левамизола с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, с использованием реактива Драгендорфа.

Токсичность и неблагоприятное действие

ЛД₅₀ для мышей при введении через рот равна 84 мг/кг, при подкожном - 210 мг/кг веса (по другим данным 200 мг/кг при оральном введении и 20 мг/кг при интравенозном). У некоторых собак наблюдалось развитие гемолитической анемии при ежедневном введении в дозе 1,25 мг/кг. У людей отмечены случаи агранулоцитоза после применения левамизола. У овец в дозе 40 мг/кг обнаруживает слабые признаки интоксикации, в дозе 100 мг/кг - тяжелое и острое отравление, сопровождающееся одышкой, судорогами, гиперемией. При вскрытии найдены дистрофические изменения в печени, точечные и пятнистые кровоизлияния во всех внутренних органах, отечность почек, катарально-геморрагическое воспаление желудочно-кишечного тракта. У коз в дозах более 8 мг/кг левамизол вызывает признаки интоксикации. В дозах 64-128 мг/кг он вызывает смерть части подопытных животных. ЛД₅₀ его для цыплят равно 2750 мг/кг, а основные патизменения при остром отравлении обнаруживаются в печени и поджелудочной железе. Главными симптомами неблагоприятного действия левамизола являются атаксия, возбуждение, тремор, понос, адинамия, гиперсаливация, рвота, одышка. При накожном применении отмечены случаи кожных реакций. Нередки случаи смерти животных после использования левамизола даже в терапевтических дозах. Лошади являются особо чувствительным видом к действию левамизола и он не применяется для дегельминтизации лошадей. Плотоядные, также, высокочувствительны к левамизолу. В качестве противоядия при отравлении левамизолом рекомендуется применять атропин.

По данным CVMP, исходя из максимальной безвредной дозы для животных, равной 1,25 мг/кг (собаки) и фактора безопасности 200, допустимая суточная доза для человека составляет 0,006 мг/кг.

8.1.4 ПИРИМИДИНЫ

Пирантел и морантел, относящиеся к пиримидинам, обладают широким спектром нематоцидного действия. Механизм их действия основан на параличе мышечной системы нематод вследствие блокады передачи нервных импульсов в нервно-мышечных синапсах путем деполяризации мембран мышечных клеток. Оказывают антихолинэстеразное действие. У позвоночных такое действие достигается токсическими дозами препаратов. Пиримидины являются фармакологическими антагонистами пиперазинов. Их не рекомендуется применять вместе с левамизолом.

В настоящее время, наряду с бензимидазолами и макроциклическими лактонами, пиримидины являются основными нематоцидными препаратами, используемыми в ветеринарии и медицине. Морантел явился первым препаратом, который был применен в виде болюса пролонгированного действия.

Хорошо растворимы в воде, что позволяет применять их путем выпаивания, малотоксичны, однако обладают раздражающим действием на слизистые оболочки и у части людей вызывают аллергическую реакцию.

Морантел

Химическое название: транс-2(2-(3-метил-2-тиенил)винил)1-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина тартрат.

Свойства. Растворимая в воде масса.

Синонимы: банминт II, банминт Д (с диэтилкарбамазином), нематель, паратект, руматель, эксгельм-Е.

Лекарственные формы: порошок, гранулы, болюсы пролонгированного действия, брикеты.

Спектр действия: нематоды родов Haemonchus, Ostertagia, Trichostrongylus, Cooperia, Trichostrongylus, Nematodirus, Oesophagostomum и другие. Препарат более эффективен у жвачных, чем пирантел.

Терапевтические дозы и способ введения. Препарат задают внутрь в дозе 10-12,5 мг/кг.

Фармакодинамика и фармакокинетика. По данным FDA контрольным веществом для мелкого рогатого скота установлен N-метил1-1,3-пропандиамин, контрольной тканью - печень. МДУ контрольного вещества в контрольной ткани равен 0,7 мг/кг, в молоке - 0,091 мг/кг. Период ожидания для мясопродуктов 30 суток. При использовании болюсов паратект для крупного рогатого скота период ожидания установлен равным 106 суток.

Токсичность и неблагоприятное действие. Малотоксичное вещество. Признаками отравления являются никотиноподобные эффекты, в том числе рвота и понос.

Пирантел

Химическое название: транс-2(2-(2-тиенил)винил) 1-метил-1,4,5,6-тетрагидропиримидина тартрат или памоат.

Свойства. Белый, растворимый в воде порошок.

Синонимы: банминт, комбантрин, немекс, пирантела памоат, пирантела тартрат, стронгид, тивидин.

Лекарственные формы: таблетки, суспензия, паста.

Спектр действия: нематоды родов Ascaris, Oesophagostomum, Strongylus, Triodontophorus, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicostephanus, Cylicodontophorus, Poteriostomum, Oxyuris, Parascaris, Toxocara, Toxascaris, Ancylostoma, Uncinaria и другие.

Терапевтические дозы и способ введения. Препарат задают внутрь в дозе 25 мг/кг.

Фармакодинамика и фармакокинетика. Лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта пирантела тартрат. Максимальная концентрация в крови достигается через 4-10 часов после введения. У коров после введения в дозе 12,1 мг/кг период полувыведения составил 15 часов. У плотоядных 40% от введенной дозы выделяется с мочой, у жвачных большая часть выделяется с калом. Время ожидания 1 сутки (свиньи). Разработан метод од определения препарата с помощью тонкослойной хроматографии.

Токсичность и неблагоприятное действие. Препарат является малотоксичным веществом и редко вызывает отрицательное действие. В дозах, превышающих терапевтическую в 25 раз, он приводил к незначительным изменениям гематологических и биохимических показателей у лошадей. Признаками отравления являются никотиноподобные эффекты, в том числе нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

8.1.5 ПИПЕРАЗИНЫ

Пиперазины давно и широко используются для борьбы с нематодами человека и животных. Механизм из действия основан на блокировании ряда ферментных систем и нарушении нервно-мышечной регуляции у нематод. Препараты этой группы малотоксичны, растворимы в воде, однако по сравнению с бензимидазолами и макроциклическими лактонами менее эффективны и обладают более узким спектром нематоцидного действия, особенно основание пиперазин и его соли.

Ценной особенностью диэтилкарбамазина является его эффективность при филяриатозах человека и животных.

Диэтилкарбамазин

Химическое название: N,N-диэтил-4-метил-1-пиперазинкарбоксамид.

Свойства. Бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, спирте и хлороформе. Молекулярный вес 199. Применяется основание диэтилкарбамазина и его соли, причем чаще всего цитрат (см. рис.).

Синонимы: банминт Д (с морантелом), баноцид, битиразин, гетразан, дивезид (с циазидом), дироцид, дифил, дитразина основание, дитразина цитрат, дитразина фосфат, карбамазин, карбилазин, карицид, локсуран, нотезин, спатонин, этодрил.

Лекарственные формы: порошок, раствор.

Спектр действия: нематоды желудочно-кишечного тракта и легких (диктиокаулез крупного и мелкого рогатого скота, а также желудочно-кишечные стронгилятозы, мюллериоз, метастронгилез свиней, телязиоз крупного рогатого скота), а также филярии.

Применяется в медицинской практике.

Терапевтические дозы и способ введения. Препарат вводят внутримышечно и подкожно в дозе 50-100 мг/кг, внутрь - 300-500 мг/кг. Плотоядным - 22 мг/кг/сут. в течение 3 дней.

Виды животных	Гельминтозы	Дозы в мг/кг	Способ введения
КРС	диктиокаулез стронгилятозы телязиоз	509-13	подкожно подкожно
МРС	Диктиокаулез стронгилятозы	100	подкожно
Свиньи	метастронгилез	100	инъекционно, двукратно через 2-5сут.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Препарат ингибирует ряд ферментных систем у паразитов, в частности фосфорилазу и ацетилхолинэстеразу.

Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ препарата для мышей при даче внутрь составляет около 3000 мг/кг (по другим данным 660 мг/кг), внутривенно - 200 мг/кг, подкожно - 2000 мг/кг веса. Токсические и летальные дозы, вслед за возбуждением, рвотой, поносом, коматозным состоянием приводят к снижению дыхательной активности, вплоть до полного паралича дыхательного центра. Кроме того, он вызывает спазм кровеносных сосудов, повышение кровяного давления и тахикардию. У бычков в дозе 30-36 мг/кг дитразина фосфат вызывал одышку, замедление сокращений рубца и жвачки. При введении под кожу в месте инъекции наблюдались некрозы.

Пиперазин

Химическое название: 1,4-диэтилендиамин.

Свойства. Белый кристаллический порошок. Молекулярный вес 86. Температура плавления 106°С. Температура кипения 146°С. Хорошо растворим в воде, этаноле, глицерине. Препарат чувствителен к действию света и легко отсыревает. Используются, также, соли пиперазина: адипинат, гексагидрат, дигидрохлорид, дитиокарбамат, моногидрохлорид, сульфат, тартрат, фосфат, цитрат.

Синонимы: анталазин, антирен, артритицин, арпезин, аскарил, вазин, вермикомпрен, вермисол, гельмифрен, диспермин, эраверм, люмбрикол, парвекс, парид, пиаветрин, пипераверм, пиперазидин, припсен, пульвекс.

Лекарственные формы: порошок, таблетки.

Спектр действия: нематоды подотряда Ascaridata, а также рода Oesophagostomum и некоторые другие гельминты. Применяют для лошадей, свиней, плотоядных, птиц, реже жвачных и кроликов. Применяется в медицинской практике.

Терапевтические дозы и способ введения. Задают внутрь в дозах от 50 до 1000 мг/кг, однократно или многократно.

Виды животных	Гельминтозы	Дозы в мг/кг	Способ введения	Примечания
КРС	неоаскаридоз	500	внутрь	голодная диета, после обработки касторовое масло
Лошади	Параскаридоз оксиуроз	40-50100	внутрь, двукратно	голодная диета
Свиньи	Аскаридоз эзофагостомоз	300 (до 15 г)	внутрь
Плотоядные	Токсокароз токсаскаридоз унцинариоз	200	внутрь, трехкратно через 1 сут.
Кролики	пассалуроз	500-1000	внутрь, 1-2 кратно
Птица	аскаридиоз гангулетеракидоз амидостоматоз тетрамероз	100-250 на гол. 2000 500-1000 1000	внутрь, двукратно через 1 сут. внутрь, двукратно через 1 сут.

ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА

Препарат нарушает у нематод нервно-мышечную регуляцию, вызывая гиперполяризацию мембран нервных клеток и паралич, ингибирует сукцинатдегидрогеназу, каталазу, ацетилхолинэстеразу. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется главным образом с мочой в течение 24 часов.

Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ пиперазина для лабораторных животных около 5000 мг/кг. По другим данным ЛД₅₀ адипинатовой соли пиперазина составляет при введении через рот для мышей 9500 мг/кг, для крыс - 7900 мг/кг. Признаками отравления являются: рвота, понос, адинамия, кожная сыпь, парезы задних конечностей, параличи. Пиперазины являются фармакологическими антагонистами пирантела и морантела.

8.1.6 Макролиды

Антибиотики, относящиеся к группе макроциклических лактонов. Продуцируются грибками рода Streptomyces. Обладают широким спектром действия на нематод и членистоногих (клещи, оводы, вши, блохи и т.д.). Однократное применение способно освободить животное от большинства экто- и эндозоопаразитов, за исключением цестод и трематод. Отличительной особенностью макролидов является их эффективность в низких дозах - 0,2-0,3 мг/кг. Механизм действия основан на параличе мускулатуры паразитов путем усиления выделения и связывания гаммааминомасляной кислоты, участвующей в передаче нервных импульсов в нервно-мышечных синапсах, что приводит к нарушению функционирования натриевых каналов. У млекопитающих эта кислота выполняет функцию тормозного нейромедиатора в центральной нервной системе, однако, за редким исключением, концентрация антгельминтиков - макролидов в центральной нервной системе позвоночных является недостаточной для проявления какого-либо эффекта вследствие слабой проницаемости гематоэнцефалического барьера. У трематод и цестод гаммааминомасляная кислота не выступает в роли нейромедиатора, поэтому на представителей этих групп паразитов антгельминтик - макролиды не действуют. К макроциклическим лактонам у паразитов постепенно вырабатывается резистентность, что наиболее выражено на примере клещей рода Demodex.

Легко адсорбируются в желудочно-кишечном тракте, проникают через неповрежденную кожу, выделяются главным образом с фекалиями в неизмененном виде и в виде метаболитов. В организме животных значительное время задерживаются в органах и тканях, особенно в месте инъекции, жире и печени. Имеются сообщения о тератогенном действии препаратов этой группы. Некоторые препараты применяются в медицинской практике. Острая токсичность при введении через рот лабораторным животным является наименьшей у дорамектина, затем следует ивермектин, моксидектин и абамектин. К препаратам этой группы избирательно чувствительны собаки породы колли.

Макроциклические лактоны применяются в качестве пестицидов в растениеводстве.

Абамектин

Происхождение и свойства: авермектин В1a (более 80%) и В1b (менее 20%). Молекулярная масса 873. Температура плавления 150-155°С.

Синонимы: дуотин.

Лекарственные формы: раствор для инъекций.

Спектр действия: нематоды и членистоногие.

Терапевтические дозы, кратность и способ введения. Препарат вводят подкожно в дозе 0,2-0,3 мг/кг.

Фармакодинамика и фармакокинетика. При ведении через рот меченого тритием препарата установлено, что период полувыведения препарата составляет 1,2 суток. Основным путем выведения (более 77%) является выведение с калом. Главными метаболитами являются 24-гидроксиметил-авермектин В1а и 3''-десметил-авермектин В1а, однако больше всего обнаруживается неизмененного авермектина В1а. Препарат накапливается в жире и почках в максимальных количествах, по сравнению с другими тканями, за исключением места инъекции. При подкожном введении в дозе 0,3 мг/кг периоды полувыведения из различных органов и плазмы крови колебались от 4,7 до 8,1 суток. Разработан метод обнаружения авермектинов с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с флюоресцентным детектором. Чувствительность метода составляет 0,005 мг/кг ткани. Рекомендованы следующие МДУ для крупного рогатого скота: печень - 0,02 мг/кг авермектина В1а, жир - 0,01 мг/кг. Период ожидания после применения - 21 сутки.

Токсичность и неблагоприятное действие. ЛД₅₀ при введении через рот для белых мышей колеблется от 9,2 (самцы) до 19,7 мг/кг (самки); для крыс соответственно 8,7 и 12,8 мг/кг. Для макак-резусов токсической оральной дозой является 2 мг/кг. Основными симптомами интоксикации абамектином являются рвота, атаксия, мышечная дрожь, брадипноэ, коматозное состояние. В дозе превышающей 0,2 мг/кг у крыс, он проявил фетотоксическое действие. По данным CVMP максимальная безвредная доза для животных составляет 0,05 мг/кг/сут., а допустимая суточная доза для человека при коэффициенте безопасности 200 составляет 0,25 мкг/кг/сут.

Дорамектин

Происхождение: продукт ферментации актиномицета Streptomyces avermitilis. В отличие от ивермектина имеет двойную связь между С-22 и С-23, а также циклогексильное кольцо на С-25.

Синонимы: дектомакс.

Лекарственные формы: 1% раствор для инъекций.

Спектр действия: нематоды родов Oesophagostomum, Ostertagia, Haemonchus, Trichostrongylus, Cooperia, Bunostomum, Strongyloides, Oesophagostomum, Trichuris, Dictyocaulus, членистоногие родов Thelazia, Hypoderma, Haematopinus, Linognathus, Solenopotes, Psorpotes, Sarcoptes и другие.

Терапевтические дозы и способ введения. Препарат вводят подкожно или внутримышечно в дозе 0,2 мг/кг, однократно. Препарат не рекомендовано применять для лактирующих коров даже в период сухостоя.