Концепция негативных симптомов психических расстройств: время пересмотра

The main domains of negative symptoms

Аффективное уплощение проявляется в снижении наблюдаемого проявления эмоций, то есть мимической, голосовой выразительности, жестикуляции. Оценка основывается на наблюдении за эмоциями, спонтанно проявляющимися в процессе клинического интервью или как реакция на вопросы врача. Субъективное ощущение снижения выразительности эмоциональных реакций имеет меньшее значение. Неадекватный аффект не рассматривается в рамках симптома аффективного уплощения, а связан с другим фундаментальным проявлением шизофрении - синдромом дезорганизации. психическое расстройство негативный симптом

Множество исследований показывают, что пациенты с шизофренией независимо от того, получают ли они медикаментозное лечение, меньше мимически выражают эмоции по частоте и интенсивности, чем здоровые люди. При крайней выраженности данного симптома могут вообще отсутствовать изменения выражения лица пациента в процессе беседы, даже при целенаправленных попытках вызвать эмоциональную реакцию. Современные исследования с использованием электромиографии выявили различную реакцию пациентов с шизофренией на положительные и отрицательные эмоции - меньшую на положительные и большую на отрицательные. При этом внутреннее восприятие эмоций, особенно негативных, не связано с внешним их проявлением.

У пациентов с шизофренией нарушено выражение эмоций с помощью интонации, что наблюдается как в спонтанной речи, так и при целенаправленных попытках передать эмоции. Нарушена просодия речи.

Проявление эмоций с помощью жестикуляции оценивается по движениям рук, головы (например, кивание), пожимание плечами, наклон туловища вперед к собеседнику. В социальном взаимодействии эти жесты помогают понять, кто к кому обращается, кто будет говорить следующим, степень интереса и внимания к беседе.

Аффективное уплощение может усугубляться приемом антипси- хотиков, но присутствует и у пациентов, не получающих медикаментозное лечение. Основной причиной притупления эмоциональных

реакций при шизофрении является нарушение идентификации и различения эмоций, или невербальных социальных посылов (мимика, интонация, жесты), связанных с нарушением моторики. Также объяснением может служить нарушение работы зеркальных нейронов при шизофрении.

Асоциальность как симптом шизофрении представляет собой снижение инициативы в социальном взаимодействии из-за снижения интереса к формированию близких отношений с людьми. Термин «асоциальность» (англ. - аБсааП1:у) в контексте негативных симптомов не стоит смешивать с понятием асоциальности как характеристики поведения и поступков, не соответствующих нормам и правилам поведения людей в обществе, общественной морали. В трактовке асоциальности как негативного симптома важен не столько факт отсутствия социальных коммуникаций, сколько снижение мотивации к социальным контактам. Необходимо помнить, что снижение социальной активности может быть вторичным к позитивным симптомам (бреду и галлюцинациям), сопутствовать депрессии или быть следствием отсутствия объективных возможностей для общения. Для лучшего лечения пациентов необходимо прояснять эти возможные причины вторичных негативных симптомов, воздействовать на них.

Асоциальность играет важную роль в течении и исходе шизофрении. Этот симптом рассматривается как снижение социальной мотивации, тесно связанное с другим негативным симптомом - абулией. У пациентов с выраженными негативными симптомами выделяют два механизма, ведущих к асоциальности. Одни пациенты проявляют поведение избегания, другие характеризуются недостаточностью мотивационных процессов. Первые заинтересованы в общении, но избегают его, т. к. рассматривают его как провоцирующее тревогу, неприятное. Вторые не считают наличие близких отношений важным для себя, не имеют интереса и побуждений к общению. Пациенты последней подгруппы соответствуют современному пониманию асоциальности как симптома шизофрении.

Симптом асоциальности тесно связан с социальными когнициями. Социальные когниции представляют собой психические процессы, лежащие в основе социальных взаимодействий, включающие восприятие, интерпретацию и ответ на поведение других людей. Социальные когниции важны для успешной адаптации индивида. Снижение мотивации к участию в социальном общении может приводить к ухудшению социальных когниций. С другой стороны, нарушение социальных когниций может приводить к неспособности получать удовольствие от социальных взаимодействий, что приводит к ангедонии, абулии и асоциальности.

Асоциальность наблюдается не только при шизофрении, но и при расстройствах аутистического спектра.

Не являются негативными симптомами:

¦ невнимательность;

¦ бедность содержания речи;

¦ замедленное время реакции;

¦ трудность абстрагирования;

¦ стереотипность мышления;

¦ неадекватный аффект;

¦ эмоциональная отстраненность;

¦ плохая гигиена.

Ангедония представляет собой снижение способности испытывать положительные эмоции и считается ключевым симптомом как депрессии, так и шизофрении. По современным представлениям в ангедонии можно выделить два компонента [16]. Первый связан со снижением ощущения удовольствия от текущих приятных занятий, он относительно сохранен при шизофрении. Второй связан со снижением способности предвосхищать будущие удовольствия и именно он нарушен у пациентов с шизофренией. Механизм невозможности предвосхищать удовольствие тесно связан с мотивационными нарушениями, когда ожидание награды является важным стимулом поведения. Также причиной данных нарушений может быть дефицит эпизодической памяти при шизофрении, когда пациент не может вспомнить предыдущий опыт получения положительных эмоций.

Абулия представляет собой волевые нарушения с трудностями начала и поддержания целенаправленной активности. Абулия тесно связана с апатией, оказывает существенное влияние на повседневную жизнь пациента и на исходы заболевания. При оценке данного симптома рекомендуется основываться не только на оценке поведения пациента, но и на подробном его расспросе. Трудности в поддержании целенаправленной активности могут быть результатом бредовых убеждений, депрессии или недостаточных объективных возможностей. Важно учитывать наличие желания и интереса пациента к целенаправленной активности.

Абулия связана с нарушением мотивации деятельности. Мотивация включает в себя гедонистический опыт, предвосхищение вознаграждения, оценку вознаграждения, оценку требуемых усилий, принятие решения. Считается, что нарушение функционирования системы вознаграждения при шизофрении связано с негативными симптомами.

В условиях клинической практики негативные симптомы определяются при наблюдении за пациентом (говорит мало, речь бедная, малосодержательная, прибегает к невербальным ответам; может быть гигиеническая запущенность, грязная одежда, неприятный запах; ограничение зрительного контакта в общении). Некоторые симптомы можно прояснить при беседе с пациентом (сглаженность эмоциональных реакций, гипомимичность, недостаток спонтанности в общении, снижение интереса к различным жизненным событиям, хобби, отсутствие жизненных планов или неспособность следовать им; социальное избегание, нежелание вступать в социальные контакты, отсутствие друзей).

Для исследовательских целей и практической работы широко используются специальные шкалы, оценивающие негативные симптомы шизофрении. К ним относятся Шкала оценки негативных симптомов (SANS), Шкала позитивных и негативных симптомов (PANSS), Краткая шкала психиатрической оценки (BPRS), Шкала оценки негативных симптомов (NSA), Краткая шкала оценки негативных симптомов (BNSS), Клиническое интервью для оценки негативных симптомов (CAINS). Эти шкалы включают различные перечни негативных симптомов, часто пересекающихся между собой, они также допускают определенный

элемент субъективности в оценке. Несмотря на это, их применение в повседневной клинической практике могло бы способствовать унификации подходов в диагностике таких феноменов. Необходимо отметить, что современные подходы к пониманию психопатологического кластера негативных симптомов ориентированы на исключение смешения истинных первичных негативных симптомов и схожих проявлений нейрокогнитивной дисфункции, характерной для шизофрении, а также вторичных негативных симптомов, опосредованных, например, продуктивной симптоматикой (см. таблицу). Таким образом, современная ревизия концепции негативных симптомов шизофрении имеет цель уменьшить/исключить «перекрытие» негативных симптомов с другими дименсиями при шизофрении: аффективной, когнитивной и дезорганизации.

Таким образом, современная трактовка негативных симптомов включает пять составляющих: алогия, уплощенный аффект, ангедония, абулия, асоциальность, которые интегрируются в два фактора: абулии (ангедония, абулия и асоциальность) и сниженной экспрессивности (уплощенный аффект и алогия). При этом оценка ряда компонентов (алогия, уплощенный аффект) основывается в основном на наблюдениях интервьюера, в то время как другие домены (ангедония, абулия и асоциальность) в своей оценке опираются на ретроспективную оценку информации, предоставленной самим пациентом и/или лицами из его окружения.

Двухфакторная структура негативных симптомов на сегодняшний день получила подтверждение с позиции клинической реальности. Так, фактор абулии, по-видимому, связан с худшим уровнем социальной адаптированности в детстве до момента начала расстройства, более плавным развитием психоза, большей выраженностью дефицита исполнительского функционирования, меньшей способностью к абстрагированию и когнитивной гибкости, он чаще отмечается у пациентов мужского пола. Фактор сниженной экспрессивности, по-видимому, связан с большей вероятностью острого начала психоза, большей длительностью госпитализаций и большим уровнем нарушений когнитивного функционирования [9, 25].

Появляются негативные симптомы еще на продромальном этапе заболевания. Затем на протяжении первых 5 лет заболевания негативные симптомы остаются стабильными или даже немного уменьшаются [26]. Наряду с тем, что негативные симптомы могут сохраняться длительно на протяжении заболевания, существует возможность того, что негативные симптомы могут улучшаться/нивелироваться.

Негативные симптомы разделяют на первичные, ассоциированные непосредственно с шизофренией, и вторичные, являющиеся следствием других симптомов (бреда, галлюцинаций, депрессии), приема анти- психотиков, недостаточной социальной стимуляции (госпитализма). Длительное употребление наркотических веществ, алкоголя пациентами может приводить к амотивационному синдрому, близкому негативным симптомам. Первичные негативные симптомы часто хронизируют- ся, способствуют инвалидизации пациента, плохо поддаются лечению, тогда как вторичные могут уменьшаться после исчезновения вызвавших их причин. Так, недостаточная социальная стимуляция, социальная

депривация, сниженная самооценка могут компенсироваться с помощью тренинга социальных навыков, когнитивной реабилитации, работы с семьей пациента, физических упражнений. Пациенты с выраженными первичными негативными симптомами составляют примерно 15-25% всех пациентов с шизофрений (KirkpatrickB., 2006).

В историческом плане представлены следующие концепции первичных негативных симптомов, представляющие значимость для клинических исследований этого феномена [3, 20]:

¦ выраженные негативные симптомы - преобладание негативных симптомов над позитивными;

¦ преобладающие негативные симптомы - преобладание негативных симптомов над позитивными наряду с очень малой степенью выраженности позитивных симптомов;

¦ стойкие негативные симптомы - преобладающие негативные симптомы, сохраняющиеся в течение длительного времени.

В современных классификациях психических и поведенческих расстройств негативные симптомы являются одним из ключевых признаков именно шизофрении. Однако исследования последних лет также показывают наличие негативных симптомов при различных психотических расстройствах, включая расстройства шизофренического спектра, психозы, индуцированные приемом психоактивных веществ, а также аффективные расстройства, деменции, травматические повреждения головного мозга [22]. Негативные симптомы часто возникают задолго до манифестации первого психотического эпизода и появления позитивных симптомов. Во многом они определяют клиническую картину продрома шизофрении и нарушений социальной адаптации на этом этапе заболевания.

Негативные симптомы связывают с функциональными нарушениями работы мозга, объединяемыми феноменом «гипофронтальности», что подтверждается методами нейровизуализации (снижение объема мозгового вещества в префронтальной, особенно орбитофронтальной, области), изменениями на электроэнцефалограмме (повышение медленноволновой активности) [21]. Снижение уровня дофамина в мезо- кортикальных проводящих путях связано с развитием негативных симптомов, тогда как повышенный уровень дофамина в субкортикальных структурах ассоциирован с развитием позитивных симптомов шизофрении. Именно это противонаправленное действие дофамина при шизофрении приводит к тому, что, назначая антипсихотики, неселективно снижающие активность дофаминовых рецепторов во всех мозговых структурах, мы можем успешно купировать продуктивные симптомы, но в то же время усугублять негативную симптоматику.

Большой интерес в аспекте негативных симптомов вызывают D3- дофаминовые рецепторы. Они расположены в вентральном стриату- ме, ядрах терминальной полоски, гипокампе, гипоталамусе и участвуют во многих процессах, связанных с вниманием, памятью и речью [2]. Проявляя преимущественную экспрессию в мезолимбических отделах головного мозга, с функцией D3-рецепторов связывают их потенциальную способность влиять на негативные, когнитивные и аффективные симптомы, ассоциированные с шизофренией. Дофаминовые D3-ауторецепторы участвуют в регуляции синтеза и высвобождения дофамина. Антагонизм к D3-рецепторам способен повышать дофаминергическую и холинергическую трансмиссию в определенных регионах мозга, например, префронтальной коре, что в свою очередь способно облегчать негативные и когнитивные симптомы шизофрении.

Сниженные уровни норадреналина и серотонина также связаны с развитием негативных симптомов, что нашло свое отражение в механизмах действия некоторых антипсихотических средств и антидепрессантов. Определенное значение в патогенезе негативных симптомов имеют процессы нейровоспаления и нейропластичности, гипофункции системы N-метил^-аспартата (NMDA), но эти данные нуждаются в более углубленном изучении до этапа их практического применения.

В настоящее время основными препаратами для лечения шизофрении являются антипсихотики, которые эффективно работают в отношении двух симптомов-мишеней: позитивных симптомов (бред, галлюцинации, растерянность и нарушение суждений, выраженная тревога, ажитация) и симптомов дезорганизации (разорванная речь, вычурное, странное поведение, выраженная растерянность). Большинство антипсихотиков, в том числе второго поколения (атипичных), имеет ограниченную эффективность в лечении негативных симптомов. Именно негативные симптомы часто лежат в основе терапевтической резистентности при шизофрении, эффективное их лечение представляет проблему современной нейропсихофармакологии.

Выбор антипсихотика. Антипсихотики первого поколения, или типичные антипсихотики (хлорпромазин, галоперидол, перфеназин, трифлуоперазин, хлорпротиксен, сульпирид, зуклопентиксол, флупен- тиксол и др.), преимущественно блокируют D2-рецепторы, и их влияние на негативные симптомы является вторичным к снижению позитивных и депрессивных симптомов.

Большинство антипсихотиков второго поколения (клозапин, олан- запин, кветиапин, рисперидон, карипразин, арипипразол, палипери- дон, зипрасидон и др.) также связываются с серотониновыми, глутаматными, гистаминовыми, альфа-адренергическими и мускариновыми рецепторами. Комбинация блокады D2-рецептров и ингибирование се- ротониновых 5-HT2-рецепторов повышает высвобождение дофамина в префронтальных отделах коры головного мозга, что объясняет преимущества антипсихотиков второго поколения над антипсихотиками первого поколения во влиянии на первичные негативные симптомы.

Проведенные в последние годы метаанализы [14, 24, 27] литературы показывают, что в целом антипсихотики второго поколения немного эффективнее антипсихотиков первого поколения в отношении негативных симптомов (без разделения на первичные и вторичные). Сопоставление эффективности различных антипсихотиков второго поколения между собой приводит к различным результатам в зависимости от оцениваемых лекарственных средств. Так, в метаанализе эффективности антипсихотиков при терапевтически резистентной шизофрении [10] показано преимущество в отношении негативных симптомов олан- запина над клозапином, рисперидоном, галоперидолом, хлорпромази- ном и сертиндолом. Зипрасидон был более эффективен в отношении негативных симптомов, чем хлорпромазин и сертиндол.

Отдельно оценивается применение клозапина как стандартного лечения терапевтически резистентной шизофрении. Недавние исследования не обнаруживают преимуществ клозапина перед другими антипсихотиками в отношении негативной симптоматики [7]. В Кохрейновском обзоре (2010), сравнивающем клозапин и антипсихо- тики второго поколения, показано, что клозапин не более эффективен в отношении негативных симптомов, чем оланзапин или рисперидон. По данным метаанализа [12], при терапевтически резистентной шизофрении оланзапин был более эффективен в отношении негативных симптомов, чем клозапин. Клозапин значимо не отличался по своей эффективности от галоперидола, рисперидона, зипрасидона, флуфе- назина, кветиапина, хлорпромазина, сертиндола. Седативный эффект клозапина может объяснить отсутствие преимуществ в лечении негативных симптомов.

Перспективным для лечения негативных симптомов является применение парциальных агонистов дофаминовых рецепторов (арипипра- зол, брекспипразол, карипразин). Суть действия их состоит в «балансировке» уровня дофамина, когда молекула лекарственного средства воздействует на D2-дофаминовые рецепторы не так «антагонистично», как типичный антипсихотик, и не так, как полный агонист дофамин, тем самым стабилизируя баланс между блокадой и стимуляцией рецепторов. Так, например, карипразин, в отличие от других препаратов этой группы, является D3- и D2-парциальным агонистом с преференциальным связыванием с D3-дофаминовыми рецепторами, с чем связывают его влияние на негативные, позитивные, депрессивные симптомы, а также обусловливают прокогнитивный эффект препарата. Дополнительное воздействие этого лекарственного средства на негативные симптомы в то же время связано с парциальным агонизмом к 5НТ1А- серотониновым рецепторам. И поскольку карипразин характеризуется более высокой аффинностью к D3-рецепторам, чем собственно сам дофамин, он может связываться с указанными рецепторами в присутствии дофамина и потенциально вызывать эффекты, характерные для данного нейромедиатора: снижение тяжести негативных симптомов, сохранение когнитивных функций и восстановление настроения.