Клиническая и лабораторная оценка эффективности препарата "артрофоон" в лечении больных остеоартрозом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

14.00.39 - ревматология

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕПАРАТА «АРТРОФООН» В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ

Кострюкова Ирина Владимировна

Волгоград - 2006 г.

Работа выполнена в Волгоградском государственном медицинском университете.

Научные руководители: доктор медицинских наук профессор

БАБАЕВА Аида Руфатовна

доктор медицинских наук

ЭПШТЕЙН Олег Ильич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

ЗБОРОВСКАЯ Ирина Александровна

доктор медицинских наук профессор

БАТУРИН Владимир Александрович

Ведущее учреждение: Оренбургская государственная медицинская академия

Защита состоится __ июля 2006 года в «___» часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, Площадь Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «__» ______________2006 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.008.02

доктор медицинских наук, профессор А.Р. Бабаева

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Остеоартроз (ОА) занимает лидирующее место среди ревматических заболеваний. Распространенность ОА в популяции в среднем составляет 6,4% и коррелирует с возрастом, достигая высоких показателей - 13,9% в возрастной группе старше 45 лет [Е.С. Цветкова., Л.И. Алексеева, 2001].

В течение многих лет ОА рассматривался исключительно как дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, связанное с естественными процессами старения организма. Однако на современном этапе эта позиция пересмотрена. Неслучайно в зарубежной литературе для обозначения этого заболевания применяется термин «остеоартрит», который подчеркивает воспалительный механизм поражения суставов. Более того, исследованиями НИИ ревматологии было показано, что может быть выделена особая «воспалительная» форма ОА, для которой характерны выраженный болевой синдром, спонтанные артралгии преимущественно в ночное время, утренняя скованность, стойкий синовит, воспалительная реакция крови. Для этой формы характерно неблагоприятное течение, резистентное к проводимой терапии, приводящее к деструкции суставов и инвалидизации пациентов. [В.А. Насонова, Н.В. Бунчук 2001г.]

Появление спонтанной боли особенно в ночные часы является клиническим признаком реактивного воспаления в суставе, генез которого обусловлен не только и не столько механическим повреждением синовиальной оболочки экзостозами или тканевым детритом хряща, но в большей степени развитием иммуновоспалительной реакции.

В настоящее время установлено, что реализация иммунного воспаления происходит через активацию системы цитокинов - медиаторов межклеточного взаимодействия. Воспалительные процессы различного генеза сопровождаются нарастанием уровня флогогенных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и т.д. [ J.Martel-Pelletier 1999г., Е.Л. Насонов 2001г., 2003 г., В.В. Бадокин 2005г.].

В пораженных тканях сустава и крови больных ОА было обнаружено повышение содержания провоспалительных цитокинов, в частности, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6) и ФНО-. Присутствие воспалительного компонента в механизме развития суставного синдрома при ОА рассматривается как основная точка приложения для нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), которые прочно заняли ведущее место в медикаментозной терапии ОА. Разработаны различные схемы лечения, включающие системную и локальную терапию различными НПВП. Однако по-прежнему клиницисты не удовлетворены критерием «риск/польза» при использовании нестероидных средств. Серьезные побочные эффекты отмечаются в среднем у 25% больных, причем, у 5% развиваются осложнения, опасные для жизни. Недостаточная эффективность НПВП требует применения более мощных противовоспалительных средств - глюкокортикостероидов, которые, как правило, используются в виде локальных инъекций. Вместе с тем, инъекции ГКС дают временный эффект, а также способствуют усугублению дегенеративных процессов в тканях. [Е.Л. Насонов 2000г., Е.С. Цветкова 2003г., В.В. Цурко 2004г.].

Особенности патогенеза поражения суставов при ОА, заключающиеся в развитии асептического воспаления с запуском «цитокинового каскада», свидетельствуют о целесообразности использования фармакологических средств антицитокинового действия для лечения этого заболевания. Новым отечественным препаратом из группы «биологических агентов» является препарат артрофоон производства НПФ «Материа Медика Холдинг», который представляет собой антитела к ФНО- в сверхмалых дозах. Исследованиями, выполненными в Волгоградском государственном медицинском университете и НИИ фармакологии при ВолГМУ под руководством академика РАМН В.И.Петрова, была доказана клиническая эффективность препарата артрофоон в лечении больных с воспалительными заболеваниями суставов (ревматоидным артритом, урогенным артритом). Впервые было установлено, что положительная динамика клинических и лабораторных признаков суставного воспаления сочетается со снижением уровня провоспалительных цитокинов в крови больных, получавших лечение артрофооном. остеоартроз заболевание лечение артрофоон

С учетом изложенного выше представляется перспективным исследование в качестве противовоспалительного средства для лечения ОА препарата артрофоон, представляющего собой смесь аффинно-очищенных антител к человеческому ФНО- в гомеопатических разведениях.

Артрофоон разрешен к клиническому применению в качестве противовоспалительного и анальгезирующего средства (решение Фармакологического Комитета РФ от 28.03.2001), однако до настоящего времени не было данных об эффективности и безопасности этого препарата в лечении ОА.

Цель исследования.

Оценить терапевтическую эффективность и безопасность препарата «артрофоон» у больных остеоартрозом в сравнении с нестероидным противовоспалительным препаратом «диклофенак».

Задачи исследования.

1. Разработать метод лечения ОА, в основе которого лежит применение препарата артрофоон.

2. Исследовать динамику клинических признаков суставного синдрома и общепринятых лабораторных показателей у больных ОА с различными клиническими вариантами заболевания в процессе лечения артрофооном, диклофенаком и их комбинацией.

3. Определить уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-б, ИЛ-1, ИЛ-6) в крови больных остеоартрозом до назначения терапии и в динамике лечения.

4. Сравнить эффективность монотерапии артрофооном, диклофенаком и комбинированной терапии этими препаратами на основании динамики клинических и лабораторных показателей у больных ОА.

Изучить побочные эффекты и переносимость артрофоона в сравнении с диклофенаком.

Научная новизна.

Впервые проведен анализ терапевтической эффективности и переносимости нового отечественного препарата артрофоон в лечении ОА. Впервые для лечения больных ОА использован препарат антител к ФНО-б в гомеопатических разведениях. Новой является и методика применения, а также отработка эффективной дозы этого препарата.

Впервые продемонстрирована терапевтическая эффективность артрофоона в лечении ОА. Отработаны способы приема препарата, длительность курсовой терапии. Впервые показано, что включение артрофоона в схему лечения ОА позволяет добиться более существенной положительной динамики клинических и лабораторных признаков суставного процесса, повысить функциональную способность суставов. Клинические данные подтверждены снижением уровня провоспалительных цитокинов ФНО-, ИЛ-1 в сыворотке крови больных, получавших лечение артрофооном.

Доказана хорошая переносимость препарата, уменьшение частоты побочных эффектов при использовании препарата артрофоон в сравнении с приемом НПВП (диклофенак).

Практическая значимость работы.

Заключается в повышении эффективности лечения ОА и предупреждении развития осложнений медикаментозной терапии путем применения нового противовоспалительного средства, не уступающего по своей активности НПВП и не оказывающего существенных побочных воздействий.

Установлено, что длительная курсовая терапия артрофооном в поддерживающей дозе способствует стабилизации суставного процесса, препятствует развитию повторных обострений вторичного синовита. Преимущества артрофоона позволяют рекомендовать широкое применение этого препарата в амбулаторной практике у пациентов с различными клиническими вариантами ОА.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Курсовое лечение препаратом артрофоон приводит к уменьшению клинических проявлений ОА, улучшению функционального состояния суставов и превосходит по своей эффективности препарат сравнения диклофенак.

2. У больных ОА положительная динамика клинических и общепринятых лабораторных показателей под влиянием терапии артрофооном сочетается со снижением уровня провоспалительных цитокинов крови: ФНО-б и ИЛ -1.

3. Комбинированная терапия препаратами артрофоон и диклофенак способствует развитию более быстрого и стойкого положительного эффекта, чем монотерапия артрофооном и диклофенаком.

4. Артрофоон превосходит диклофенак по безопасности: при лечении артрофооном не отмечено каких-либо нежелательных явлений, потребовавших отмену препрата или назначение других лекарственных средств для уменьшения побочных действий.

Внедрение в практику.

Разработанная методика применения препарата артрофоон в качестве монотерапии и в комплексном лечении больных ОА используется в лечебных учреждениях г. Волгограда: МУЗ КБ № 7, МУЗ КБ № 4, МУЗ больница № 11.

Апробация материала диссертации.

Основные положения диссертации были представлены на 4-ой Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 2004; 7-ом Международном конгрессе клинической фармакологии и терапии, Польша, 2005; XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2005; 4-ом съезде ревматологов России, Казань, 2005; XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2006; научных сессиях Волгоградского государственного медицинского университета (2005); конференциях молодых ученых Волгоградского государственного университета (2004, 2005).

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 3 статьи в центральных изданиях; 1 тезисы в материалах международного конгресса; 7 тезисов в центральной и местной печати.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений.

Работа иллюстрирована 38 таблицами, 13 рисунками, 5 выписками из историй болезней. Библиографический указатель включает 152 источника отечественной и 129 источников зарубежной литературы.

Материалы и методы исследования.

В исследование включены 120 больных с достоверным диагнозом ОА, которые наблюдались в муниципальных учреждениях здравоохранения - больницах № 4, № 7 и № 11 г. Волгограда, являющихся клиническими базами кафедры факультетской терапии ВолГМУ.

Диагноз ОА устанавливали в соответствии с рабочей классификацией и номенклатурой ревматических заболеваний (1985г), рекомендованной 3-м Всесоюзным съездом ревматологов [4, 162], с учётом диагностических критериев, разработанных в институте ревматологии РАМН [103]. Диагноз остеоартроза верифицировали в соответствии с критериями Беневоленской Л. И., Бржезовского М. М.

Среди 120 обследованных больных остеоартрозом, включённых в исследование, было 112 женщин (93,33%) и 8 мужчин (6,66%) в возрасте от 42 до 79 лет, средний возраст составил 63,84±0,88 года.

Преобладали лица нетрудоспособного возраста, старше 60 лет было 66,6% пациентов. У 101 (84,16%) пациента заболевание протекало в виде полиостеоартроза, у 11 (9,16%) - олигоостеоартроза и у 8 (6,66%) - в виде моноостеоартроза.

У подавляющего большинства больных остеоартрозом (72 человека - 60%) имел место явный синовит, проявляющийся болью в покое, припухлостью, гипертермией, функциональными нарушениями. У 48 больных (40%) синовит протекал субклинически и проявлялся спонтанной ночной болью, утренней скованностью, локальной болезненностью при пальпации.

Анализ клинических симптомов свидетельствует о том, что у всех больных отмечались боли при движениях в суставах, боли при пальпации суставов и околосуставных тканей. Чаще имело место поражение коленных (90,83%), голеностопных (50,83%), тазобедренных (20,83%) и мелких суставов кистей (31,66%).

Все больные ОА были разделены на три группы методом случайной выборки. Первая группа (60 пациентов) получала артрофоон в суточной дозе 8 таблеток в четыре приема сублингвально, вторая группа (30 человек) получала препарат сравнения - диклофенак по 100 мг в сутки и третья группа (30 пациентов) получали сочетанную терапию артрофооном (8 таблеток в сутки) и диклофенаком (в суточной дозе 100 мг). Схема лечения артрофооном предусматривала сублингвальный прием 8 таблеток в сутки (по 2 таблетки 4 раза) в течение 6 месяцев с уменьшением дозы при наличии клинико-лабораторного эффекта до 4 таблеток в сутки.

При оценке эффективности лечения использовали клинические
(выраженность боли в суставах, длительность утренней скованности, индекс Ричи, число болезненных и припухших суставов, окружность пораженных суставов, функциональные индексы Ли, Лекена и Womac) и лабораторные критерии (СОЭ, СРБ), применяемые для клинических испытаний противоревматических средств, а также специальные лабораторные показатели - уровень цитокинов в крови: ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-4.

Динамику клинических и лабораторных признаков активности воспаления контролировали ежемесячно. Анализ указанных показателей в сравниваемых группах проводили через 1, 3, 6 месяцев от начала клинического исследования.

Переносимость лечения была оценена путем анализа возможных побочных эффектов (диспепсические явления, аллергические реакции, усиление болей в суставах, изменение лабораторных показателей).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica for Windous 98. Статистические результаты считались достоверными при p 0,05 и при p<0,001.

Результаты исследований и их обсуждение

Сравнительная оценка эффективности препаратов артрофоон и диклофенак в лечении остеоартроза.

Включённые в исследование больные были разделены методом случайной выборки на три однородные группы. Первая группа получала лечение артрофооном, вторая группа пациентов - монотерапию диклофенаком и третья группа - комбинированную терапию (артрофооном и диклофенаком).

Анализ динамики клинических и лабораторных показателей в обследованных группах показан в таблице достоверности (табл. № 1).

Через 1 месяц от начала лечения в группе пациентов, получавших монотерапию артрофооном, обнаружена статистически значимая положительная динамика семи клинических показателей. Во второй группе выявлено достоверное снижение трёх клинических показателей.

При сравнении результатов между I и II группами через один месяц от начала лечения достоверная разница выявлена только по одному лабораторному показателю ФНО-б (t=2,32; p<0,05),по другим исследуемым клиническим и лабораторным показателям существенной разницы не выявлено.

Дальнейший мониторинг пациентов сравниваемых групп продемонстрировал более существенные сдвиги в первой группе.

Через три месяца от начала лечения артрофооном наблюдалось достоверное снижение всех десяти клинических показателей. Кроме того, наблюдалось снижение таких лабораторных показателей, как С-реактивный протеин и СОЭ. Отмеченная положительная динамика наблюдалась не только по сравнению с исходными данными, но и по сравнению с показателями, полученными через 1 месяц от начала терапии артрофооном.

Во второй группе через 3 месяца была обнаружена достоверная динамика только пяти клинических показателей: интенсивности суставной боли, длительности утренней скованности, окружности поражённых суставов, функциональных индексов Лекена и Womaс.

Обращает на себя внимание тот факт, что достоверного снижения исследованных показателей по сравнению с уровнем на период первого месяца от начала лечения в группе больных, получавших диклофенак, не произошло.

На этот период исследования достоверная разница между группами выявлена по пяти клиническим показателям: общей интенсивности боли, суставному счёту, индексу Ричи, индексу Ли, Лекена. В первой группе указанные индексы оказались значительно ниже, чем во второй. При этом в группе больных, принимавших артрофоон уровень ФНО-б также был достоверно ниже, чем в группе сравнения (t =2,83, p<0,05).

Через 6 месяцев терапии артрофооном в первой группе средние значения всех использованных показателей изменились достоверно, причем выраженная положительная динамика была не только по сравнению с исходными данными, но и по сравнению с аналогичными показателями через 1 и 3 месяца от начала лечения. Следует подчеркнуть, что наиболее выраженная динамика наблюдалась со стороны индексов Лекена, Ричи и Womac. Из лабораторных показателей статистически значимые сдвиги обнаружены по СОЭ и содержанию С-реактивного протеина. Во второй группе после 6-месячного курса лечения достоверная положительная динамика по сравнению с исходным уровнем обнаружена по шести клиническим показателям: интенсивности суставной боли, суставному счёту, окружности поражённых суставов, по трём функциональным индексам.

К шестому месяцу между I и II группами достоверная разница выявлена по девяти клиническим показателям и по двум лабораторным: общей интенсивности боли, длительности утренней скованности, индексу Ричи, суставному счёту, индексу припухлости, индексу Ли, числу припухших суставов, индексам Лекена и Womac, а также по СОЭ и ФНО-б. В первой группе данные показатели были значительно ниже, чем во второй. Наряду с этим обнаружено, что уровень ФНО-б в первой группе оказался существенно ниже, чем в группе сравнения (t=4,52, p<0,05).

Что касается уровня изученных цитокинов, то через 1 месяц от начала лечения артрофооном не произошло снижения ФНО-б, ИЛ-1 и ИЛ-6; средний их уровень оказался практически такой же, как до лечения артрофооном. Уровень ИЛ-4, который обладает противовоспалительным действием, оказался выше исходного, хотя разница была статистически недостоверной.

В группе пациентов, принимавших диклофенак, уровень ФНО-б и
ИЛ-1 оказался выше исходного, а со стороны ИЛ-6 отмечена тенденция к снижению. Уровень ИЛ-4 оказался выше исходного.

Через 3 месяца в первой группе больных наблюдалась четкая тенденция к снижению уровня ФНО-б, ИЛ-1, незначительное уменьшение по ИЛ-6 относительно исходных данных и повышение содержания ИЛ-4. На этот период во второй группе, нами выявлено снижение уровня по ФНО-б, ИЛ-1 и ИЛ-6 относительно исходных показателей. Со стороны ИЛ-4 отмечена тенденция к повышению.

Через 6 месяцев в первой группе произошло достоверное снижение уровня провоспалительных цитокинов ФНО-б, ИЛ-1 и сохранилась тенденция к снижению ИЛ-6. Уровень ИЛ-4 на этот период оказался выше исходных значений. Во второй группе, в этот же срок после начала лечения, выявлено снижение цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-1, но оно оказалось недостоверным, со стороны других исследуемых цитокинов отмечена тенденция к их увеличению.

Как следует из полученных данных, в группе больных, получавших артрофоон, к окончанию лечения наблюдалась более выраженная положительная динамика основных клинических показателей по сравнению со второй группой пациентов, принимавших монотерапию диклофенаком. Так, например, количество пациентов в первой группе, отметивших уменьшение выраженности суставной боли, составило 53 человека (88,3%), утренней скованности - 56 (93,3%), по индексу Лекена улучшение выявлено у 58 (96,6%), а во второй группе соответственно у 17 (56,6%), 14 (46,7%) и 24 (80%) пациентов. Большой интерес представлял анализ динамики уровня цитокинов у каждого пациента в первой и второй группах к концу 6-месячного курса лечения. В первой группе снижение содержания ФНО-б в крови обнаружено у 41 пациента (68,3%), снижение уровня ИЛ-1 отмечено у 45 больных (75%), снижение ИЛ-6 у 39 (65%) обследованных, нарастание уровня ИЛ-4 у 26 пациентов (43,3%). Следует подчеркнуть, что наблюдалась четкая зависимость между положительной динамикой клинических и общепринятых лабораторных показателей с одной стороны и снижением содержания ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-б. Во второй группе снижение уровня провоспалительных цитокинов наблюдалось значительно реже: через 6 месяцев от начала терапии снижение уровня ФНО-б наблюдалось у 10 (33,3%) больных; ИЛ-1 у 19 пациентов (63,3%), а уменьшение ИЛ-6 выявлено у 20 обследованных (66,6%). Что касается противовоспалительного цитокина ИЛ-4, то его незначительное увеличение было отмечено у 12 (40%) пациентов.

Таким образом, на основании полученных данных можно сделать заключение, что монотерапия артрофооном больных ОА сопоставима по эффективности с нестероидным противовоспалительным средством диклофенак на этапе месячного курса, а в последующем по влиянию на такие показатели, как интенсивность боли, продолжительность утренней скованности, суставной счёт, индексы Лекена и Womac, уровень СРП даже превосходит его. Кроме этого, курсовое лечение артрофооном приводило к снижению уровня такого провоспалительного цитокина, как ФНО-б на этапе 3-месячного курса, с нарастанием указанного эффекта в последующие месяцы лечения. Через 6 месяцев лечения артрофооном было достигнуто достоверное снижение ФНО-б и ИЛ-1. В группе контроля, получавшей диклофенак, достоверной динамики цитокинов не обнаружено.

Оценка эффективности монотерапии артрофооном в сравнении с комбинированной терапией (артрофоон + диклофенак).

Исследуемые группы при сравнении исходных клинических симптомов и лабораторных показателей были однородны. Результаты сравнительного анализа динамики клинических и лабораторных показателей в первой (монотерапия артрофооном) и третьей (артрофоон + диклофенак) группах показали следующее (табл.2).

Если при лечении только артрофооном, через месяц от начала лечения улучшение отмечено по семи показателям: общей интенсивности боли; длительности утренней скованности; индексу Ричи; индексу припухлости; индексу Ли, Лекена и Womac, то сочетание его с диклофенаком в эти же сроки дало улучшение по всем десяти клиническим показателям: общей интенсивности боли; длительности утренней скованности; суставному индексу Ричи; суставному счету; индексу припухлости; окружности поражённых суставов; числу припухших суставов и функциональным индексам: Ли, Лекена и Womac.

При сопоставлении данных через один месяц между I и III группами достоверная разница выявлена по четырём клиническим показателям: длительности утренней скованности, индексу Ричи, суставному счёту и индексу Womac. В третьей группе эти параметры оказались ниже, чем в первой, то есть их динамика оказалась более выраженной при комбинированном лечении.

Через три месяца от начала лечения в первой группе обнаружено достоверное снижение по всем использованным показателям, в третьей группе наблюдалась аналогичная динамика. К третьему месяцу исследования между группами достоверно различались три клинических показателя: длительность утренней скованности, суставной счёт, индекс Womac. Следует отметить, что в группе пациентов, получавших комбинированную терапию, эти показатели оказались несколько ниже, чем в первой группе. При сравнении уровня снижения цитокинов между I и III группами достоверной разницы не выявлено.

Через шесть месяцев терапии в I и III группах средние значения всех использованных клинических показателей изменились достоверно, причём, наблюдалась динамика не только по сравнению с исходными данными, но и по сравнению с показателями через 1 и 3 месяца от начала лечения.

К шестому месяцу исследования между I и III группами достоверная разница выявлена по длительности утренней скованности и индексу Womac. В третьей группе эти параметры оказались ниже, чем в первой. На этот период по другим исследуемым показателям достоверных отличий между группами не выявлено, что свидетельствует о сопоставимости терапевтического эффекта.

Таблица 1. Динамика клинических и лабораторных показателей у больных ОА под влиянием монотерапии артрофооном и диклофенаком.

Показатели	Первая группа ( монотерапия артрофооном)	Вторая группа ( монотерапия диклофенаком)
	Исходные M1± m1	1 месяц M2± m2	3 месяц M3 ± m3	6 месяц M4 ± m4	Исходные M1± m1	1 месяц M2± m2	3 месяц M3 ± m3	6 месяц M4 ± m4
Общая интенсивность боли (баллы)	2,17 ±0,10	1,57±0,11**	1,12±0,10**	0,58±0,10**	2,27± 0,14	1,53±0,12**	1,53±0,12**	1,57±0,12**
Длительность утренней скованности (мин)	19,37±1,77	12,70±1,37*	8,72±1,13*	3,72±0,81*	18,83± 2,71	13,0±1,80	12,17±1,57*	13,43±1,46
Индекс Ричи (баллы)	6,45± 0,40	4,87±0,33**	3,73±0,31*	2,43±0,18**	7,23± 1,01	5,80±0,84	5,47±0,87	4,87±0,87
Суставной счет (абс. число)	5,03± 0,31	4,25±0,30	3,23±0,26*	2,3±0,21**	6,33± 1,05	5,37±0,87	4,60±0,64	3,97±0,52*
Индекс припухлости (баллы)	5,48± 0,39	4,08±0,33**	3,28±0,23**	2,23±0,24**	7,47±1,74	4,57±0,74	3,90±0,75	3,80±0,71
Индекс Ли (баллы)	8,53± 0,41	7,08±0,41*	5,75±0,41*	4,0±0,30**	9,87± 0,79	8,60±0,73	8,07±0,67	7,83±0,59*
Число припухших суставов (абс.число)	3,18 ±0,27	2,62±0,21	2,17±0,19**	1,65±0,18*	3,17±0,46	2,80±0,44	2,50±0,39	2,53±0,40
Индекс Лекена(баллы)	14,95± 0,49	12,50±0,56*	10,97±0,58*	8,28±0,54*	16,07± 0,59	13,50±0,67*	13,27±0,51*	13,00±0,53*
Индекс Womac (баллы)	49,92±1,75	38,98±1,78*	25,70±1,89*	18,72±1,81*	52,00±1,72	41,77±2,71*	31,40±2,49*	27,53±2,52*
Окружность пораженных суставов (см)	0,89±0,11	0,79±0,09	0,50±0,08**	0,33±0,06*	1,00±0,11	0,77±0,10	0,52±0,09**	0,27±0,07*
СОЭ мм/ч	17,9± 1,16	15,65±1,03	12,92±0,73*	11,3±0,69*	20,77± 1,96	17,46±1,10	14,83±0,78*	14,13±0,83*
СРП мг/л	9,3±0,58	8,40±0,50	7,20±0,37**	6,80±0,27**	10,2±0,87	8,80±0,69	7,80±0,77*	7,60±0,64*
ФНО-б пкг/мл	257,30±13,85	239,05±12,82	230,52±10,94	211,31±8,38*	294,90±28,51	296,38±23,87	291,34±21,05	304,68±24,03
ИЛ-1 пкг/мл	274,10±20,03	262,09±15,69	241,91±13,46	225,32±12,62*	290,01±26,05	305,91±30,89	281,39±24,89	273,63±27,43
ИЛ-6 пкг/мл	287,97±13,95	267,77±14,07	282,17±14,63	268,99±12,65	254,80±15,7	232,82±16,32	236,0±15,49	240,09±18,14
ИЛ-4 пкг/мл	254,58±21,20	276,76±22,74	268,71±20,78	269,79±21,56	277,36±24,22	282,07±17,31	292,83±19,78	281,12±20,95

* значимые различия с исходными данными (p<0.05) ** значимые различия с исходными данными (p<0.001) Таблица №1.

Таблица 2. Динамика клинических и лабораторных показателей у больных ОА под влиянием монотерапии артрофооном и комбинированной терапии.

Показатели	Первая группа ( монотерапия артрофооном)	Третья группа (артрофоон + диклофенак)
	Исходные M1± m1	1 месяц M1± m1	3 месяц M1 ± m1	6 месяц M1 ± m1	Исходные M3± m3	1 месяц M3± m3	3 месяц M3 ± m3	6 месяц M3 ± m3
Общая интенсивность боли (баллы)	2,17 ±0,10	1,57±0,11**	1,12±0,10**	0,58±0,10**	2,43±0,18	1,57±0,20**	1,40±0,24**	0,57±0,10**
Длительность утренней скованности (мин)	19,37±1,77	12,70±1,37*	8,72±1,13*	3,72±0,81*	17,83±1,06	7,17±1,24**	2,83±0,92*	1,00±0,56*
Индекс Ричи (баллы)	6,45± 0,40	4,87±0,33**	3,73±0,31**	2,43±0,18*	5,70±0,38	3,73±0,36*	2,77±0,31*	1,90±0,22**
Суставной счет (абс.число)	5,03± 0,31	4,25±0,30	3,23±0,26**	2,3±0,21*	4,67±0,25	2,67±0,27**	2,27±0,25*	1,90±0,20**
Индекс припухлости (баллы)	5,48± 0,39	4,08±0,33**	3,28±0,23**	2,23±0,24*	6,03±0,45	4,17±0,40*	2,97±0,38*	1,80±0,33*
Индекс Ли (баллы)	8,53± 0,41	7,08±0,41*	5,75±0,41*	4,0±0,30*	9,03±0,33	6,57±0,29*	5,20±0,27*	4,33±0,25*
Число припухших суставов (абс.число)	3,18 ±0,27	2,62±0,21	2,17±0,19*	1,65±0,18*	3,30±0,28	2,47±0,23*	2,03±0,23*	1,37±0,23**
Индекс Лекена (баллы)	14,95± 0,49	12,50±0,56*	10,97±0,58*	8,28±0,54*	14,70±0,42	12,17±0,47*	9,93±0,44*	8,00±0,32*
Индекс Womac (баллы)	49,92±1,75	38,98±1,78*	25,70±1,89*	18,72±1,81*	51,5±1,97	29,47±1,49*	19,50±1,23*	11,10±1,12*
Окружность пораженных суставов (см)	0,89±0,11	0,79±0,09	0,50±0,08**	0,33±0,06**	1,05±0,12	0,70±0,08**	0,42±0,06**	0,27±0,06*
СОЭ мм/ч	17,9± 1,16	15,65±1,03	12,92±0,73*	11,3±0,69*	18,13±1,2	15,13±1,01	11,87±0,88*	10,50±0,62*
СРП мг/л	9,3±0,58	8,40±0,50	7,20±0,37*	6,80±0,27*	10,20±0,96	9,20±0,80	7,40±0,55*	7,00±0,42*
ФНО-б пкг/мл	257,30±13,85	239,05±12,82	230,52±10,94	211,31±8,38*	235,36±17,43	207,81±14,65	203,03±13,44	189,55±12,09*
ИЛ-1 пкг/мл	274,10±20,03	262,09±15,69	241,91±13,46	225,32±12,62*	239,71±16,32	291,32±27,04	260,14±22,27	190,78±14,77*
ИЛ-6 пкг/мл	287,97±13,95	267,77±14,07	282,17±14,63	268,99±12,65	258,33±21,51	250,53±20,44	254,38±22,57	246, 61±17,26
ИЛ-4 пкг/мл	254,58±21,20	276,76±22,74	268,71±20,78	269,79±21,56	226,96±21,39	237,63±17,34	226,73±19,42	235,83±24,62

* значимые различия с исходными данными (p<0.05) ** значимые различия с исходными данными (p<0.001) Таблица №2.

Анализ уровня цитокинов крови в динамике лечения показал, что в первой группе через 1 месяц существенных изменений не произошло, а в третьей группе выявлено снижение ФНО-б и увеличение уровня цитокина ИЛ-1. После 3-месячного курса в обеих группах отмечена тенденция к снижению ФНО-б, Ил-1 и отсутствие динамики по ИЛ-6. К шестому месяцу исследования провоспалительные цитокины ФНО-б и ИЛ-1 в первой и третьей группах снизились достоверно.

На этот период выявлено достоверное снижение уровня ФНО-б у 41 (68,3%) пациента в первой группе и у 24 (80%) в третьей группе; снижение ИЛ-1 было у 45 (75%) пациентов первой группы и у 17 (56,7%) в третьей группе. Снижение ИЛ-6 наблюдалось у 39 (65%) первой группы и у 17 (56,7%) в третьей группе больных. Нарастание ИЛ-4 отмечено в первой группе у 26 больных (43,3%), и у 12 (40%) пациентов, получавших комбинированную терапию.

Эффективность комбинированного лечения ОА препаратами артрофооном и диклофенаком в сравнении с монотерапией диклофенаком.

Сравнение исходных показателей выраженности клинических симптомов и лабораторных сдвигов во второй и третьей группах не выявило достоверной разницы ни по одному из исследуемых показателей (табл. 3).

Анализ динамики показателей в исследуемых группах выявил, что через один месяц от начала лечения во второй группе изменились положительно только три показателя: интенсивность суставной боли, функциональный индексы Лекена и Womac. В III группе все клинические показатели изменились достоверно по сравнению с исходными данными. После месячного курса лабораторные показатели в обеих группах достоверно не изменились.

При сравнении результатов исследования между II и III группами к первому месяцу лечения достоверная разница выявлена по пяти клиническим показателям: длительности утренней скованности, суставному счёту, индексам Ричи, Ли и Womac. В третьей группе, получавшей комбинированное лечение, указанные параметры оказались ниже, чем в группе больных с монотерапией диклофенаком. Обращает внимание, что уровень ФНО-б в третьей группе оказался достоверно ниже, чем во второй (t=3,16;p<0,05). Дальнейший мониторинг проведен через три месяца после начала лечения. Во второй группе через три месяца была обнаружена достоверная динамика следующих клинических признаков: интенсивности боли, длительности утренней скованности, окружности поражённых суставов, индексов Лекена и Womac. Из лабораторных показателей наблюдалась четкая тенденция к снижению СОЭ и СРП. В группе пациентов, получавших комбинированное лечение ОА, обнаружено достоверное снижение всех клинических показателей. Наблюдалось снижение такого лабораторного показателя, как С -реактивный протеин и СОЭ.

Сопоставление исследованных параметров к третьему месяцу исследования между II и III группами показало, что достоверная разница выявлена по шести клиническим показателям: длительности утренней скованности, индексу Ричи, суставному счету, индексам Ли, Лекена и Womac и по трем лабораторным показателям: СОЭ (t=2,51; р<0,05), ФНО-б (t=3,53; р<0,05) и ИЛ-4 (t=2,38; р<0,05). В группе пациентов, получавших комбинированное лечение, указанные показатели оказались ниже, чем в первой группе.

Через шесть месяцев комбинированной терапии отмечено улучшение всех десяти клинических показателей, а во второй группе достоверная положительная динамика по сравнению с исходным уровнем обнаружена только по шести клиническим показателям: интенсивности суставной боли, суставному счету, окружности поражённых суставов, функциональным индексам Ли, Лекена и Womac. Из лабораторных показателей статистически значимо снизился только уровень СОЭ и СРП.

На этот период исследования между II и III группами достоверная разница выявлена по девяти клиническим показателям: общей интенсивности боли, длительности утренней скованности, индексу Ричи, суставному счёту, индексу припухлости, числу припухших суставов, индексам Ли, Лекена и Womac и лабораторным: по ФНО-б (t=4,28, р<0,001) и ИЛ-1(t =2,65, р<0,05), более низкий уровень этих цитокинов отмечен в третьей группе.

При изучении динамики провоспалительных цитокинов во второй группе через месяц от начала лечения была выявлена тенденция к увеличению ФНО-б и ИЛ-1, тогда как в группе больных, получавших комбинированную терапию, в эти сроки наблюдалось недостоверное снижение по ФНО-б и повышение уровня ИЛ-1. Уровень ИЛ-6 не изменялся.

Через три месяца во второй группе цитокины ФНО-б, ИЛ-1, ИЛ-6 несколько снизились, по сравнению с исходными показателями, хотя разница была статистически незначимой. В третьей группе больных, нами было отмечено чёткая тенденция к снижению ФНО-б и ИЛ-1. Нарастание ИЛ-4 определялось во второй группе.

Анализ исследуемых цитокинов через шесть месяцев выявил достоверное снижение в третьей группе по ФНО-б (t=2,15; р<0,05) и по ИЛ-1 (t=2,22; р<0,05), а в группе, принимавших монотерапию диклофенаком, достоверного снижения провоспалительных цитокинов не отмечено. При сравнении результатов на этот период, улучшение по ФНО-б определялось у 10 (33,3%) пациентов во второй группе и у 24 (80%) пациентов третьей группы, произошло снижение ИЛ-1 у 19 (63,3 %) в группе, получавших диклофенак и у 17 (56,7%) пациентов, принимавших комбинированную терапию. Снижение ИЛ-6 отмечено у 20 (66,6 %) во второй группе и у 17 (56,7%) в третьей группе пациентов.

Таблица 3. Динамика клинических и лабораторных показателей у больных ОА под влиянием монотерапии диклофенаком в сравнении с комбинированной терапией.

Показатели	Вторая группа ( монотерапия диклофенаком)	Третья группа ( артрофоон + диклофенак)
	Исходные M2± m2	1 месяц M2± m2	3 месяц M2 ± m2	6 месяц M2 ± m2	Исходные M3± m3	1 месяц M3± m3	3 месяц M3 ± m3	6 месяц M3 ± m3
Общая интенсивность боли (баллы)	2,27± 0,14	1,53±0,12**	1,53±0,12**	1,57±0,12**	2,43±0,18	1,57±0,20**	1,40±0,24**	0,57±0,10**
Длительность утренней скованности (мин)	18,83± 2,71	13,0±1,80	12,17±1,57*	13,43±1,46	17,83±1,06	7,17±1,24*	2,83±0,92*	1,00±0,56*
Индекс Ричи (баллы)	7,23± 1,01	5,80±0,84	5,47±0,87	4,87±0,87	5,70±0,38	3,73±0,36**	2,77±0,31**	1,90±0,22**
Суставной счет (абс.число)	6,33± 1,05	5,37±0,87	4,60±0,64	3,97±0,52**	4,67±0,25	2,67±0,27**	2,27±0,25**	1,90±0,20**
Индекс припухлости (баллы)	7,47±1,74	4,57±0,74	3,90±0,75	3,80±0,71	6,03±0,45	4,17±0,40**	2,97±0,38**	1,80±0,33**
Индекс Ли (баллы)	9,87± 0,79	8,60±0,73	8,07±0,67	7,83±0,59*	9,03±0,33	6,57±0,29**	5,20±0,27**	4,33±0,25**
Число припухших суставов (абс.число)	3,17±0,46	2,80±0,44	2,50±0,39	2,53±0,40	3,30±0,28	2,47±0,23**	2,03±0,23**	1,37±0,23**
Индекс Лекена (баллы)	16,07± 0,59	13,50±0,67*	13,27±0,51*	13,00±0,53*	14,70±0,42	12,17±0,47**	9,93±0,44**	8,00±0,32**
Индекс Womac (баллы)	52,00±1,72	41,77±2,71*	31,40±2,49*	27,53±2,52*	51,5±1,97	29,47±1,49*	19,50±1,23*	11,10±1,12*
Окружность пораженных суставов (см)	1,00±0,11	0,77±0,10	0,52±0,09**	0,27±0,07**	1,05±0,12	0,70±0,08**	0,42±0,06**	0,27±0,06**
СОЭ мм/ч	20,77± 1,96	17,46±1,10	14,83±0,78*	14,13±0,83*	18,13±1,2	15,13±1,01	11,87±0,88*	10,50±0,62*
СРП мг/л	10,2±0,87	8,80±0,69	7,80±0,77*	7,60±0,64*	10,20±0,96	9,20±0,80	7,40±0,55*	7,00±0,42**
ФНО-б пкг/мл	294,90±28,51	296,38±23,87	291,34±21,05	304,68±24,03	235,36±17,43	207,81±14,65	203,03±13,44	189,55±12,09*
ИЛ-1 пкг/мл	290,01±26,05	305,91±30,89	281,39±24,89	273,63±27,43	239,71±16,32	291,32±27,04	260,14±22,27	190,78±14,77*
ИЛ-6 пкг/мл	254,80±15,7	232,82±16,32	236,0±15,49	240,09±18,14	258,33±21,51	250,53±20,44	254,38±22,57	246, 61±17,26
ИЛ-4 пкг/мл	277,36±24,22	282,07±17,31	292,83±19,78	281,12±20,95	226,96±21,39	237,63±17,34	226,73±19,42	235,83±24,62

*значимые различия с исходными данными (p<0.05) ** значимые различия с исходными данными (p<0.001)

Количество больных, у которых отмечено нарастание ИЛ-4 было одинаковым в обеих группах и составило 12 человек (40%).

Наряду с анализом динамики средних величин исследованных показателей мы учитывали количество больных в группах, получавших монотерапию артрофооном (I группа), монотерапию диклофенаком (II группа), и в группе с комбинированным лечением артрофооном и диклофенаком (III группа), у которых тот или иной показатель существенно изменился по сравнению с исходным. Учитывали 20%, 50% и 70% улучшение исследованных показателей по критериям АСR.

Через 6 месяцев от начала исследования в группе больных, принимавших артрофоон, обнаружена более выраженная положительная динамика клинических показателей суставного процесса (рис.1).

Рис. 1 Частота обнаружения положительной динамики клинических и лабораторных показателей в трех группах больных после курса терапии. 1 - общая интенсивность боли, 2 - длительность утренней скованности, 3 - индекс Лекена, 4 - индекс Womac, 5 -ФНО-, 6 - ИЛ-1, 7 - ИЛ-6, 8 - ИЛ-4.

Так, не менее чем 20% улучшение по интенсивности боли отмечено у 53 (88,3%) больных первой группы, у 17(56,7%) во второй группе и у 27(90%) пациентов в третьей группе. По длительности утренней скованности в первой группе улучшение наступило у 56(93,3%) пациентов, во второй только у 13(43,3%) и в третьей группе у 100% больных. По суставному счёту, числу припухших суставов, индексу припухлости, индексу Ричи отмечалась та же тенденция улучшения, более выраженная в первой и третьей группах. Обращает внимание, что по индексу Лекена в первой группе улучшение выявлено у 53(88,3%) пациентов, в третьей группе у 100% а во второй только у 14(46,7%) больных. Улучшение по индексу Womac в первой группе отмечено у 55(91,7%), в третьей - у 100%, а во второй группе улучшение наступило у 16 (86,7%) пациентов.

На этот период в первой группе уровень ФНО-б снизился у 23 (38,3%) больных, в третьей группе у 14 (46,7%), а у пациентов второй группы только у 6 (20%) человек. Что касается ИЛ-1 то его снижение отмечено в первой группе у 20 (33,3%), во второй группе у 7 (23,3%) пациентов и в третьей группе у 16 (53,3%) пациентов. Уменьшение по ИЛ-6 выявлено у 10 (16,7%), у 7 (23,3%) и у 4 (13,3%) соответственно. Увеличение противовоспалительного цитокина ИЛ-4 отмечено у 10 (16,7%) в первой группе, у 6 (20%) во второй группе и у 7 (23,3%) в третьей группе.

Обращает на себя внимание тот факт, что под влиянием терапии артрофооном произошло 70% улучшение по индексам боли у 32 больных (53,3%), индексу припухлости у 24 (40%), индексу Ричи у 22 пациентов (36,7%), суставному счёту у 18 человек (30%), по индексу Womac у 30 пациентов (50%), по индексу Лекена у 9 человек (15%).

Во второй группе количество больных с 70% улучшением выявлено по общей интенсивности боли у 2 больных (6,7%), по длительности утренней скованности у 2 (6,7%) пациентов, по индексу Ричи у 3 человек (10%), по суставному счёту у 3 (10%), по индексу припухлости у 6 (20%), по индексу Лекена и Ли в группе больных, получавших диклофенак пациентов с 70% улучшением не выявлено, по индексу Womac у 5 (16,7%).

В третьей группе пациентов, получавших комбинированную терапию 70% улучшение отмечено по общей интенсивности боли у 11 (36,7 %) пациентов, по длительности утренней скованности у 27 человек (90%), по индексу Ричи у 12 (40%), по суставному счёту у 11 пациентов (33,3%), по индексу припухлости у 17 пациентов (56,7%), по индексу Ли у 5 человек (16,7%),по индексу Womac их количество составило 23 (76,7%).

Для сравнения достоверности отличий по частоте положительных результатов лечения в исследуемых группах, мы использовали критерий согласия xи-квадрат, который не характеризует силу и размер связи, но отвечает на вопрос, является ли эта связь существенной, статистически достоверной или она носит случайный характер. Результаты проведённого анализа представлены в таблице 4. Сравнение частоты положительных результатов (не менее, чем 20% улучшение) между первой (монотерапия артрофооном) и второй (монотерапия диклофенаком) группами показало, что критерий согласия xи-квадрат по таким показателям, как общая интенсивность боли был равен (11,60; р<0,05), по индексу Ричи xи-квадрат (20,09; р<0,05), по суставному счёту xи-квадрат (10,54; р<0,05), индексу Ли xи-квадрат (14,65; р<0,05), индексу Лекена xи-квадрат (18,25; р< 0,05), по длительности утренней скованности xи-квадрат (27,95; р<0,05). Обращает внимание, что по уровню ФНО- при сравнении первой и второй группы xи-квадрат (13,92; р<0,05), для ИЛ-1 xи-квадрат (5,95; р<0,05), что свидетельствует о статистически достоверных различиях в частоте обнаружения положительных результатов между группами больных, получавших монотерапию артрофооном, либо монотерапию диклофенаком.

Анализируя частоту выявления положительных результатов в первой и третьей группах, мы не обнаружили существенных отличий практически по всем показателям, за исключением числа припухших суставов xи-квадрат (12,86; р< 0,05), по другим исследуемым клиническим и лабораторным показателям значения критерия xи-квадрат были менее 4 (р > 0,05).

Сравнительный анализ терапевтической эффективности через шесть месяцев в исследуемых группах по критерию хи-квадрат.

Таблица 4

Показатели	Между первой и второй группами	Между первой и третьей группами	Между второй и третьей группами
Общая интенсивность боли (баллы)	11,60*	0,6	8,52*
Длительность утренней скованности (мин)	27,95*	2,09	16,60*
Индекс Ричи (баллы)	20,09*	0,80	16,70*
Суставной счёт (абс. число)	10,54*	2,76	15,02*
Индекс припухлости (баллы)	0,51	2,71	4,32*
Индекс Ли (баллы)	14,65*	2,76	18,47*
Число припухших суставов (абс. число)	3,21	12,86*	10,0*
Индекс Лекена (баллы)	18,25*	3,80	21,82*
Индекс Womac (баллы)	0,56	2,65	4,289*
Окружность поражённых суставов (см.)	4,50*	0,61	1,96
СОЭ мм/ч	0,01	2,59	2,05
СРП мг/л	0,9	0,9	0,01
ФНО- пкг/мл	13,92*	1,83	7,18*
ИЛ-1 пкг/мл	5,95*	3,33	5,71*
ИЛ-6 пкг/мл	0,58	0,17	1,0
ИЛ-4 пкг/мл	0,15	0,58	0,10

* значимые различия с исходными данными р< 0,05

Критерий хи-квадрат составлен по сравнению с контрольной группой.

Это свидетельствует о сопоставимости полученных результатов в группах больных, получавших артрофоон и комбинированную терапию с включением артрофоона.

При сравнении положительной динамики клинических показателей во второй и третьей группах, достоверные отличия были выявлены по длительности утренней скованности хи-квадрат (16,60; р<0,05), индексу Лекена (21,82; р<0,05), индексу Ли (18,47; р<0,05), суставному счёту (15,02; р < 0,05), индексу Ричи (16,70; р<0,05) и общей интенсивности боли (8,52; р<0,05). При оценке динамики уровня цитокинов достоверные отличия выявлены по частоте снижения ФНО-б xи-квадрат (7,18; р<0,05), ИЛ-1 (5,71; р<0,05).

Полученные данные подтверждают достоверность отличий частоты выявления положительных результатов в группах больных, получавших монотерапию артрофооном и комбинированное лечение, по сравнению с группой, которой проводилась монотерапия диклофенаком.

Мы проанализировали корреляционную зависимость между исходными клиническими показателями выраженности суставного синдрома и уровнем цитокинов крови.

Сравнение исходных клинических данных и уровня цитокинов в сыворотке крови продемонстрировало корреляционную связь между основными показателями выраженности суставного синдрома у больных ОА и уровнем цитокинов. Причем, корреляционная связь между ФНО- и интерлейкином -1 (умеренная и слабая) определялась по всем десяти клиническим показателям. Между исследуемыми клиническими показателями и уровнем ИЛ - 6 умеренная связь (0,3<r <0,69; р<0,05) была только по двум показателям и слабая (0<r<0,29; р<0,05) - по остальным восьми показателям. По отношению к противовоспалительному цитокину ИЛ-4 преимущественно регистрировалась слабая обратная связь.

Анализ корреляционной зависимости между динамикой клинических показателей и уровнем цитокинов на протяжении всего периода исследования, продемонстрировал, что в группах пациентов, принимавших монотерапию артрофооном и комбинированное лечение (артрофооном и диклофенаком), была выявлена сильная корреляционная связь (0,7<r<1,0; р<0,05), что подтверждалось параллельным снижением клинических симптомов суставного процесса и уровня провоспалительных цитокинов в крови на протяжении шестимесячного курса лечения.

В группе больных, принимавших монотерапию диклофенаком, к концу курса лечения между динамикой исследуемых клинических показателей и ФНО-б выявлена обратная корреляция, а по ИЛ-1 и ИЛ-6 определялась прямая корреляционная зависимость.

Таким образом, представленные данные, полученные с помощью статистической обработки, с определением коэффициента корреляции Пирсона, свидетельствуют о наличии корреляционной связи между исходными клиническими показателями и уровнем цитокинов крови. Кроме того, наблюдалась прямая корреляционная зависимость между уменьшением клинических признаков остеоартроза и снижением уровня провоспалительных цитокинов в группах пациентов, получавших курсовую терапию артрофооном. Под влиянием терапии диклофенаком такой закономерности не отмечено, более того, по ряду показателей наблюдалась обратная зависимость, то есть имела место тенденция к нарастанию уровня цитокинов в крови, несмотря на положительную динамику отдельных клинических симптомов.

Сравнительный анализ терапевтической эффективности по суммарной оценке пациентом и исследователем.

При суммарной оценке эффективности лечения по мнению пациента в исследуемых группах больных ОА нами выявлено, что 7 (12%) больных первой группы квалифицировали ее как “отличную”, 39 пациентов (65%) - как “хорошую”, и 14 пациентов (23%) - как “удовлетворительную”. Во второй группе у 2 (7%) больных эффект лечения оценен как “хороший”, у 27 человек (90%) как “удовлетворительный” и один пациент (3%) не был удовлетворен результатом лечения. В третьей группе 3 (10%) пациента расценили эффект как “отличный”, 17 человек (57%) отметили “хороший” эффект, 10 (33%) - “удовлетворительный “эффект от проводимой терапии. Полученные данные представлены на рис. 4. Самооценка больного является категорией индивидуальной, поэтому она всегда в той или иной мере достаточна субъективна. В связи с этим, мы оценивали исходы лечения по объективным клинико-лабораторным показателям. Результаты лечения ОА распределялись по следующим категориям: отличный, хороший, удовлетворительный и неудовлетворительный. Под отличным результатом, понималась регрессия основных клинических проявлений с нормализацией лабораторных показателей, под хорошим - регрессия большинства симптомов с тенденцией к улучшению лабораторных данных, под удовлетворительным - уменьшение части клинических симптомов и улучшение лабораторных показателей, под неудовлетворительным - прогрессирование заболевания.

При оценке лечения исследователем в первой группе больных “отличный” результат констатирован у 4 человек (7%), “хороший” - у 43 (71%) больных и “удовлетворительный” - у 13 (22%). Во второй группе отмечен “хороший” эффект у двух пациентов (7%), “удовлетворительный” - у 27 (90%) и “неудовлетворительный” - у одного (3%). Анализ лечения в третьей группе показал, что “отличный” результат был выявлен у 3 (10%) пациентов, “хороший” у 14 (47%) и “удовлетворительный”- у 13 (43%) пациентов. Следует отметить, что оценка клинической эффективности препарата, проводимая исследователем, у большинства пациентов совпадала с их субъективной оценкой. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что под влиянием курсовой терапии артрофооном у больных ОА была достигнута выраженная положительная динамика всех клинических проявлений заболевания, сочетающаяся со снижением уровня ИЛ-1 и ФНО-б.

Число больных с 50% и 70% улучшением по целому ряду исследованных параметров было значительно больше в первой и в третьей группах больных, получавших монотерапию артрофооном и комбинированное лечение, чем во второй группе пациентов, получавших монотерапию диклофенаком. Обращает на себя внимание тот факт, что препарат артрофоон демонстрировал эффективность уже через 1 месяц от начала курсовой терапии. В последующем при продолжении курсовой терапии артрофооном наблюдалась положительная дальнейшая динамика по всем клиническим и ряду лабораторных критериев, в том числе - по уровню цитокинов крови. В первой и третьей группах пациентов, получавших артрофоон, происходило достоверное снижение показателей патологического процесса к 3-му и 6-му месяцу лечения. Во второй группе, напротив, после периода улучшения отмечалась тенденция к возобновлению симптомов ОА и реактивного синовита. Оценка переносимости лечения в исследуемых группах больных с ОА показала следующее.

Рис. 2. Суммарная оценка эффективности лечения ОА пациентами в первой группе (монотерапия артофооном), во второй группе ( монотерапия диклофенаком) и в третьей группе (артрофооном и диклофенаком).

Данные ежемесячного мониторинга пациентов не выявили существенных побочных эффектов при приёме артрофоона. Вместе с тем у 17 (28%) больных в первой группе отмечался кратковременный диспепсический синдром: в виде изжоги у 3(5%) человек, тошноты - у 8 (13%), болей в эпигастральной области - у 4(7%) больных, горечи во рту - у двух (3%) пациентов. Данные симптомы не потребовали медикаментозной коррекции и исчезли самостоятельно после снижения дозы до четырёх таблеток. В последующем больные вернулись к терапевтической дозе - 8 таблеток в сутки. Во второй и третьей группах больных, получавших диклофенак, наблюдались побочные эффекты в виде клинических признаков гастропатии. Так, во второй группе диспепсические симптомы выявлены у 25 человек (83%) из них: тошнота отмечалась у 21 (70%) пациента, изжога у двух (7%), боли в животе выявлены у одного пациента (3%), горечь во рту у одного (3%) больного. Указанные жалобы потребовали снижения дозы диклофенака и назначения антисекреторных препаратов.

В третьей группе побочные эффекты выявлены у 20 (67%) пациентов, из них количество больных, предъявляющих в процессе лечения жалобы на тошноту, составило 14 (47%) пациентов, изжогу 2 человека (7%), горечь во рту один (3%) и боли в животе три (10%) пациента (рис. 5).

Рис. 3. Частота побочных эффектов в исследуемых группах больных ОА.

Таким образом, в группе больных, получавших монотерапию артрофооном, побочные эффекты не были клинически значимыми и не требовали специальной терапии. Включение в курсовое лечение диклофенака привело к развитию гастропатии у 2/3 больных во второй и третьей исследуемых группах. Эти осложнения потребовали назначения антисекреторных препаратов и снижения дозировок НПВП.