Рациональная антибактериальная терапия острых кишечных инфекций у детей на примере дальневосточного федерального округа (фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические аспекты, неблагоприятные побочные реакции)

Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

РАЦИОНАЛЬНАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ НА ПРИМЕРЕ ДАЛЬНЕВОСТОЧНОГО ФЕДЕРАЛЬНОГО ОКРУГА (ФАРМАКОЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ, НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ)

ГОРБАЧЕВА ЕЛЕНА ВАЛЕНТИНОВНА

14.03.06 Фармакология, клиническая фармакология

Волгоград-2014

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России и в ГБОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России.

Научный консультант:

Заслуженный деятель науки РФ,

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор

Петров Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Минздрава России.

Козлов Сергей Николаевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России.

Батищева Галина Александровна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой детских болезней ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Малюжинская Наталья Владимировна

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Защита состоится «__» ______ 2014 г. в ______ часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при ГБОУ «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России (400131, г. Волгоград, площадь Павших борцов,1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблемы. Острые кишечные инфекции (ОКИ) продолжают занимать ведущее место в инфекционной патологии детского возраста, уступая по массовости и экономическому ущербу только острым респираторным заболеваниям и гриппу (Онищенко Г.Г., 2008; Милютина Л.Н. и соавт., 2008; Лобзин Ю.В. и соавт., 2010). В Российской Федерации наблюдается устойчивая тенденция к росту заболеваемости ОКИ, вызванных установленными и неустановленными возбудителями со средним ежегодным темпом прироста 7% и 6%, соответственно (Онищенко Г.Г., 2010).

Вопросы рациональной этиотропной терапии ОКИ остаются одной из актуальных проблем педиатрии до настоящего времени (Новокшонов А.А., 2008). В связи с распространением в последние два десятилетия среди энтеробактерий множественноустойчивых штаммов, антибактериальная терапия (АТ) кишечных инфекций является трудной задачей, особенно при лечении традиционными антибиотиками (Кафтырева Л.А. и соавт., 2009). В этой связи, нерациональное применение антибиотиков является фактором риска развития антибиотикорезистентности, повышения стоимости лечения и риском развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) (Захаренко С. М., 2009; Костюкевич О. И., 2009; Кафтырева Л.А. и соавт., 2010).

Между тем, отличия фармакотерапии ОКИ, практикуемой в клинических условиях, диктует необходимость проведения фармакоэпидемиологических исследований, направленных на получение данных о реальной практике применения антимикробных препаратов (АМП) (Грекова А. И. и соавт., 2007; Захаренко С. М., 2009).

В настоящее время особую актуальность приобрела проблема оптимизации расходов в здравоохранении (Петров В.И., 2011). С точки зрения экономики, затраты на проведение АТ составляют от 30% до 50% бюджета лечебных учреждений. Рациональное использование АТ с позиции как клинической, так и экономической эффективности может привести к существенной экономии средств, что особенно важно при ограниченных ресурсах здравоохранения (Копылова И. и соавт., 2011; Vlahovic-Palcevski V., 2007). Однако, клинико-экономических исследований, посвященных фармакоэкономической оценке АМП, используемых при лечении острых бактериальных кишечных инфекций (ОБКИ) крайне мало (Суладзе А.Г., 2009).

Побочные эффекты лекарственных средств (ЛС), в связи с ростом их потребления, становятся все более серьезной проблемой здравоохранения и общества в целом. Результаты фармакоэпидемиологических исследований, проведенных за последние годы, позволяют говорить о том, что недооценка и запоздалое решение этой проблемы чревато развитием самых серьезных осложнений (Астахова А.В. и соавт., 2008; Зырянов С.К. и соавт., 2008). Несмотря на большое количество публикаций по побочным эффектам ЛС в последнее время, необходимо отметь достаточно ограниченную информацию о характере и частоте развития НПР у детей на территории России (Овчинникова Е.А., 2003; Костылева М.Н. и соавт., 2011).

Помимо клинических и социальных последствий, НПР влекут за собой серьезные экономические затраты. Экономически развитые страны тратят на коррекцию осложнений, связанных с применением лекарств до 15-20% своих расходов на здравоохранение (Герасимов В.Б., 2005).

Одной из наиболее важных причин существования межиндивидуальных различий в эффектах ЛС является генетическое многообразие лекарственного метаболизма. Наследственно обусловленный метаболический статус человека может определять вероятность возникновения, характер и тяжесть различной патологии. Одним из факторов прогнозирования течения различных заболеваний может быть N-ацетилирование (Кукес В.Г. и соавт., 2008; Сычев Д.А., 2011; Khalili H., 2010; Swen J. J. et al., 2011).

Вполне вероятно, что проведение комплексного фармакоэпидемиологического, фармакоэкономического исследования позволит получить объективные данные о существующей реальной практике лечения ОКИ у детей и оптимизировать фармакотерапию этой нозологии в Дальневосточном регионе.

Цель исследования: Оптимизировать антибактериальную терапию у детей с острыми кишечными инфекциями в Дальневосточном федеральном округе на основании выявления региональной резистентности возбудителей ОКИ, фармакоэпидемиологического, фармакоэкономического анализа, изучения профиля неблагоприятных побочных реакций и способов их коррекции.

Задачи исследования:

1. Провести исследования по выявлению резистентности к антибактериальным препаратам возбудителей ОКИ у детей в Дальневосточном федеральном округе.

2. Установить частоту применения, соответствие показаний к назначению и рациональность выбора АМП имеющимся рекомендациям, а также оценить эффективность применения антибактериальных препаратов у детей с ОКИ.

3. Изучить представления населения и медицинских работников об антибактериальных препаратах и их применении для лечения ОКИ у детей.

4. Выполнить сравнительный фармакоэкономический анализ используемых схем АТ у детей с ОКИ.

5. Изучить частоту развития, формы тяжести и клинические проявления НПР у детей с ОКИ, получающих антибактериальные препараты.

6. Разработать рациональные схемы терапии НПР на антибактериальные препараты у детей с ОКИ.

7. Провести сравнительный анализ течения шигеллеза у детей в зависимости от типа ацетилирования.

Научная новизна

§ Впервые проведено ретроспективное фармакоэпидемиологическое исследование лечения ОКИ у детей в стационаре и амбулаторно-поликлинических условиях для оценки объективных данных о реально практикующихся режимах АТ острой кишечной инфекции у детей региона и ее соответствие международным и отечественным рекомендациям.

§ Впервые в условиях Дальневосточного региона проведено социологическое исследование мнений субъектов обращения лекарственных средств в отношении выбора антибактериальных препаратов (АБП) для лечения ОКИ и определены факторы, влияющие на этот выбор, а так же изучены различия в их использовании.

§ Впервые проведен анализ частоты, клинических проявлений НПР на АБП у детей при ОКИ в Дальневосточном федеральном округе, на основании проведенного фармакоэкономического анализа разработаны оптимальные схемы применения лекарственных препаратов по коррекции осложнений.

§ Впервые выполнен анализ стоимость/эффективность для наиболее распространённых в регионе схем антибактериальной терапии ОКИ у детей и установлен оптимальный режим терапии среднетяжелых форм ОКИ.

§ Впервые оценена взаимосвязь между фенотипом ацетилирования и клиническим течением шигеллеза у детей.

Научно-практическая ценность исследования и внедрение результатов в практику

Результаты оценки уровня качества и безопасности фармакотерапии АМП при ОКИ у детей с точки зрения современных стандартов, а так же результаты фармакоэпидемиологических и фармакоэкономических исследований являются основой для разработки и внедрения региональных рекомендаций по эффективной фармакотерапии ОКИ у детей. Результаты социологического исследования определили факторы, влияющие на выбор АМП медицинских работников и родителей детей, больных ОКИ, что позволило сделать вывод о преобладающих представлениях и ошибках при лечении ОКИ у детей. Результаты исследования внедрены в практическую работу врачей КГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича, г.Хабаровск. Полученные данные используются в учебном процессе кафедры фармакологии и клинической фармакологии, кафедры детских инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Дальневосточный медицинский университет» Минздрава России. Разработано и внедрено учебное пособие с грифом УМО по клинической фармакологии для студентов лечебного и педиатрического факультетов «Безопасность лекарственных средств» (Е.В. Горбачева, Л.И. Венцова, Хабаровск, 2012 г.). Разработаны и внедрены методические рекомендации для специалистов здравоохранения (врачей педиатров, инфекционистов, семейных врачей, клинических ординаторов, интернов) «Выбор антимикробных препаратов при лечении острых бактериальных кишечных инфекций у детей» (Е.В. Горбачева, В.П. Молочный, Хабаровск, 2013 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основании данных о региональной резистентности представителей семейства Enterobacteriaceae (Shigellа spp., S.enteritidis, Proteus spp., Enterobacter spp.) обоснован выбор антимикробных препаратов (цефтриаксон, цефотаксим, амикацин) для проведения стартовой эмпирической терапии ОКИ у детей Дальневосточного региона.

2. В лечебно-профилактических учреждениях ДФО выявлены различия в подходах к назначению АМП и избыточное их применение при лечении ОКИ у детей.

3. Проведённое анкетирование среди педиатров и фармацевтических работников ДФО показало недостаточный уровень подготовки по вопросам антибактериальной терапии ОКИ у детей, несоответствие выбора АМП имеющимся рекомендациям по лечению ОКИ у детей, что отражается на качестве терапии, провоцирует самолечение.

4. В результате фармакоэкономического анализа, проведённого в ДФО, установлено, что наиболее экономически оптимальной схемой АТ для лечения ОКИ у детей является применение цефтриаксона, амикацина, цефотаксима и использование режима ступенчатой антибактериальной терапии.

5. Среди осложнений АТ у детей с ОКИ наиболее часто регистрируются аллергические реакции (НПР - «тип В»), в раннем возрасте, в большей степени обусловлены применением цефалоспоринов.

Апробация работы

По результатам диссертации опубликовано 37 печатных работ, из них 16 - в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК Минобрнауки России.

Основные положения работы представлены на Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2010, 2011, 2012); «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей» (Москва 2006, 2009, 2011); научно-практической конференции с международным участием, просвещенной 70-летию Хабаровского края «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск 2008); научно-практической конференции «Организация лекарственного обеспечения рациональной фармакотерапии в условиях реализации национального проекта в Дальневосточном федеральном округе» (Хабаровск 2008); научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники и лечения острых кишечных инфекций» (Хабаровск 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы педиатрии» (Якутск 2011); межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы педиатрии» (Калининград 2011); научно-практической конференции «Эффективные образовательные технологии для повышения качества фармацевтической помощи населению Дальневосточного федерального округа» (Хабаровск 2012); Всероссийского ежегодного конгресса «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Санкт-Петербург 2012).

Структура и объем работы

Материалы диссертации изложены на 373 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, материалы и методы, шесть глав собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Список литературы представлен 323 отечественными и 223 зарубежными источниками. Работа включает 63 таблицы и иллюстрирована 44 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В соответствии с поставленными целью и задачами в работе были выполнены следующие исследования: фармакоэпидемиологическое, фармакоэкономическое, фармакогенетическое, клиническое, бактериологическое, социологическое и статистический анализ. Выполнение работы осуществлялось согласно отраслевому стандарту по клинико-экономическим исследованиям, изложенному в приказе №163 Минздрава России от 25.05.2002.

Методы проведения бактериологического исследования. В рамках первого этапа работы явилось изучение структуры возбудителей ОБКИ и определение их чувствительности к АБП. Для составления паспорта резистентности микроорганизмов, вызывающих ОКИ у детей, была проведена выкопировка данных из журнала бактериологических исследований КГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича, г. Хабаровска за 2007-2009 гг. и историй болезни МУЗ «Инфекционная больница» г. Благовещенска; МУЗ «Инфекционная больница» г. Биробиджана; МУЗ «Инфекционная больница» г. Комсомольска - на - Амуре и инфекционного отделения МУ «Детская городская клиническая больница №2» г. Якутска. Изоляты выделены от больных детей с ОКИ, исследование проводилось до начала АТ на базе бактериологических лабораторий выше указанных стационаров. Всего оценено 993 изолята Enterobacteriaceae spp.. Входе работы было исследовано 64 культуры Shigellа, среди которых были выделены S.flexneri (54) S.sonnei (10); 205 культур Salmonellа enteritidis; 295 изолятов Proteus, среди которых в большинстве случаев выделен P.mirabilis (203) и в остальных случаях P.vulgaris (92); 429 изолятов Enterobacter, представленных E.аerogenes (240), E.gergovia (78), E.cloacae (111). кишечный инфекция резистентность ацетилирование

Все бактериологические исследования сочетались с определением чувствительности к АМП. Определение чувствительности проводили диско-диффузионным методом с использованием стандартных дисков производства «Санкт-Петербургского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Пастера», в соответствии с методическими рекомендациями (Методические указания МУК 4.2.1890-04; утвержденные главным санитарным врачом РФ Г.Г.Онищенко, 2004).

Методы фармакоэпидемиологического исследования. Следующим этапом работы было проведение многоцентрового ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования по анализу АТ при ОКИ. Исследования проводились на базе инфекционных стационаров городов Хабаровска, Благовещенска, Биробиджана, Комсомольска - на - Амуре и Якутска, а также детских поликлиник №1, №17, № 24 г. Хабаровска за 2009-2010 годы. Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе исследования были проанализированы истории болезни (n=2083) и амбулаторные карты детей (n=128), больных кишечными инфекциями в возрасте от 1 месяца до 14 лет включительно. На втором этапе исследования проведена целенаправленная выборка историй болезни детей с подтвержденным бактериологическим диагнозом «шигеллез» (n=264), «сальмонеллез» (n=229), «энтеробактериоз» (n=205), «протеоз» (n=142) для оценки эффективности проводимой АТ.

Амбулаторные карты и истории болезни для включения в исследование по оценки АТ отбирались в соответствии со следующими критериями: наличие подтвержденного заключительного диагноза у пациента, наличие данных о АМП, применение АБП не менее 3-х дней подряд. Оценка АТ включала анализ частоты назначения АМП, правильность дозирования, методов введения препаратов, эффективность и продолжительность терапии. Учитывали зарегистрированные НПР на АМП в историях болезни.

На каждый случай изучавшихся инфекций заполнялись специально разработанные индивидуальные регистрационные карты, в которых указывались демографические данные пациента, лекарственный анамнез, назначавшийся АМП, режим его применения, длительность АТ и критерии ее эффективности. В качестве критерия эффективности АТ при ОКИ использовали клинические показатели: купирование лихорадки (к концу 3 суток), купирование интоксикационного и диарейного синдромов (к концу 3 суток), исчезновение патологических примесей в стуле (к концу 3 суток); лабораторные - нормализация показателей гемограммы и копрограммы (к концу 6 суток), отрицательные результаты бактериологических посевов кала на кишечную группу бактерий после проведенного первого курса АТ, а также отсутствие назначения дополнительного курса АТ. За единицу критерия эффективности был взят процент выздоровевших больных, отвечающих критериям эффективности лечения.

Одновременно, в целях разработки мер, направленных на оптимизацию применения АМП, а также выделение устойчивых типов промежуточных потребителей конкретного АМП при лечении ОБКИ в условиях реальной практики, а также факторов, влияющих на данный выбор, нами было изучено мнение врачей инфекционистов и педиатров (n=128), а так же сотрудников аптечных учреждений различных форм собственности (n=129).

Проведено описательное фармакоэпидемиологическое исследование предпочтений врачей при назначении АТ для лечения ОКИ. По специально разработанной анкете опрошено 128 врачей в 2010-2011гг. Респонденты были из медицинских учреждений ДФО и включали в себя г.Хабаровск, г.Якутск, Хабаровский край, Амурская область, Еврейская автономная область (ЕАО), Сахалинская область, Приморский край. В анкетировании участвовали 59 инфекционистов и 69 педиатров. Анкета содержала как закрытые, так и открытые вопросы и состояла из частей, включающих характеристику респондента (специальность, место работы (стационар, поликлиника), длительность работы по специальности, наличие квалификационной категории) и отношение респондентов к рациональности выбора АМП, об особенностях использования ими АМП для лечения ОКИ, выявление факторов, влияющих на выбор АМП. Анкетирование было анонимным и проводилось посредством собственноручного заполнения анкеты, после устного информирования о цели анкетирования, получая от них информированного согласие на участие в исследовании. Основными задачами этой части работы являлись изучение структуры врачебных назначений АМП и соответствие назначаемой АТ имеющимся рекомендациям (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006, ESPGHAN Report, 2008).

Важным фактором нерационального использования АМП могут быть рекомендации фармацевтических работников, работающих в аптеках, пациентам, обращающимся к ним по поводу признаков инфекционного заболевания. Аналогичное по дизайну исследование, как и в случае, анкетирование врачей, предполагавшее изучение влияния аптечных работников на выбор АМП при терапии ОКИ, включало в себя анонимное и добровольное анкетирование провизоров и фармацевтов.

Участникам представляли устную информацию о цели анкетирования, получая от них информированное согласие на участие в исследовании, которое проводилось в 2010-2011гг. В опросе приняли участие 129 фармацевтических работников первого стола, среди которых было 57 (44,2%) провизоров и 72 (55,8%) фармацевта. Респонденты были из аптечных учреждений ДФО и включали в себя г. Хабаровск, г. Якутск, Хабаровский край, Амурская область, ЕАО, Сахалинская область, Приморский край, Камчатская область, Магаданская область. Опрос аптечных работников проводился по специально разработанной анкете, которая включала в себя вопросы, как о респонденте (провизор или фармацевт, возраст, длительность работы по специальности), так и вопросы, связанные с безрецептурным отпуском АМП, выявление конкретных АМП, рекомендуемых аптечными работниками по лечению ОКИ, а также выявление факторов влияющих на отпуск АМП.

Для изучения мотивации населения при покупке и применении антибактериальных препаратов для лечения ОКИ в территориях Дальнего Востока России в течение 2010?2011 гг. был проведен анализ мнений потребителей, в частности родителей детей, заболевших ОКИ, о доступности АМП, выявление факторов, влияющих на выбор АМП. Кроме того, изучена структура реально используемых респондентами АМП, для лечения кишечных инфекций. Проведен анализ субъективной оценки родителей детей, заболевших ОКИ, относительно эффективности и побочных эффектов получаемой ими АТ, а также наличие АМП в домашней аптечке. В исследовании приняли участие родители детей (n=296), больных кишечными инфекциями, которые обратились за консультативной помощью к инфекционистам или находились на лечение в профильном стационаре. Большинство респондентов проживали в г.Хабаровске (71,2%) и в Хабаровском крае (26,4%), единичное количество анкетируемых проживали в Приморском крае, ЕАО и Сахалинской области. Дизайн исследования носил характер описательного фармакоэпидемиологического исследования. Участников включали в исследовании с предоставлением устной информации о цели анкетирования и получения от них информированного согласия на участие в исследование. Опрос проводился с помощью специально разработанной, оригинальной анкеты, которая включала в себя социально-демографические данные (возраст, пол, образование), так и вопросы об используемых респондентами АМП у заболевших детей при ОКИ. Анкета содержала вопрос об отношении респондентов к вопросам самолечения АМП, а также о точке зрения родителей в отношении эффективности и безопасности АМП при лечении ОКИ.

Параллельно проводилось анонимное анкетирование, касаясь вопросов НПР на ЛС среди врачей (n=195) и аптечных работников первого стола (n=129). Дизайн исследования носил характер описательного фармакоэпидемиологического исследования. Участников включали в исследовании с предоставлением устной информации о цели анкетирования и получения от них информированного согласия на участие в исследование, которое проводилось в 2010-2011гг. Респонденты были из медицинских учреждений г. Хабаровска, г. Якутска, Хабаровского края, Амурской области, Сахалинской области, Приморского края. Анкета включала в себя вопросы информированности по проблеме безопасности, определения частоты встречаемости с НПР в практической деятельности, осведомленности по правовым вопросам контроля безопасности ЛС, возможность и желание специалистов сотрудничать с клиническими фармакологами в программах мониторинга безопасности применения ЛС; анкеты второй группы респондентов дополнительно включали в себя вопросы частоты замены лекарственных препаратов, при отпуске их пациентам и выявление групп ЛС, которые чаще всего отпускают фармацевтические работники по коррекции НПР.

Методы фармакоэкономического анализа. Работа выполнена в дизайне ретроспективного исследования за 2010 г. При этом использовалась база данных аптеки КГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница» им. А.К. Пиотровича, г. Хабаровска. По базе данных определялась закупочная цена на каждый препарат. Сведения о потреблении ЛС были получены из документации по финансово-материальному учету аптеки. На основе обработанной информации был составлен список потребляемых ЛС в отделении острых кишечных инфекций.

Для объективизации полученных данных о медикаментозной терапии ОКИ, был проведен анализ существующей практики применения медикаментов. С этой целью использовался метод - ABC-анализ, VEN-анализ. Кроме того, проведен анализ различных схем АТ у больных с ОКИ, методом «минимизации затрат» и «затраты-эффективность». В исследование были включены 318 историй болезни пациентов, госпитализированных в отделение острых кишечных инфекций по поводу ОБКИ, из которых 96 истории болезни были больных с сальмонеллезом, 110 - шигеллезом, 56 - протеозом и 56 - энтеробактериозом. Все больные были со среднетяжелой формой заболевания. Критериями исключения было развитие побочных эффектов во время проводимой терапии. Используемый в клинико-экономическом анализе критерий эффективности был процент выздоровевших больных.

Учитывали прямые медицинские затраты. В качестве прямых медицинских затрат принимали расходы связанные со стоимостью основной АТ и расходным материалом при проведении инъекций, стоимостью дополнительной АТ, назначенной в связи с неэффективностью основной АТ и стоимости пребывания больного в инфекционном стационаре. В стоимость пребывания больного ребенка в инфекционном стационаре были учтены расходы на 1 койко-день на медикаменты и перевязочные средства, которые были взяты из тарифов медицинских услуг, утвержденных Хабаровским краевым фондом обязательного медицинского страхования за 2010 г. Все больные получали одинаковую сопутствующую терапию в виде оральной регидратации, биопрепаратов и ферментов, поэтому решено было не учитывать стоимость сопутствующей терапии при проведении расчетов.

Анализ «минимизации затрат». Для оценки экономической эффективности применения АМП использовался метод «минимизации затрат» в случае одинаковой эффективности, но различной стоимости АТ. При проведении расчетов использовали только разницу в показателях прямых затрат первого и второго вмешательства.

Анализ «затраты-эффективность». Данный вид фармакоэкономического анализа использовался в случае различной эффективности АТ. При его проведении для каждого варианта АТ рассчитывалось соотношение затраты/эффективность по формуле:

CEA = DC / Ef

где: CEA - соотношение затраты-эффективность (затраты, приходящиеся на единицу эффективности); DC- прямые затраты (direct costs) - (стоимость курсового лечения); Ef - эффективность лечения (effectiveness). В качестве показателя эффективности лечения был взят процент выздоровевших больных. Наименьшее значение соотношения затраты/эффективность с фармакоэкономической точки зрения позиционировалось как наиболее предпочтительное.

В том случае, когда более эффективный метод являлся более дорогим, и выявить четко доминантный метод лечения не удавалось, проводился инкрементальный анализ (с определением показателя приращения). Итогом анализа была стоимость дополнительной единицы конечного результата лечения. При анализе приращений эффективности затрат разница между издержками двух рассматриваемых способов лечения делится на разницу в их эффективности. Расчет показателя приращения эффективности затрат (CER_incr) производили по формуле:

CER_incr=DC₁ - DC₂ / Ef₁ - Ef₂,

где CER_incr- показатель, демонстрирующий, каких дополнительных вложений требует достижение одной дополнительной единицы эффективности при использовании более эффективной технологии.

Методика определения фенотипа ацетилирования. Ацетиляторный статус определен у 145 детей, больных шигеллезом. Изучение типа ацетилирования, было выполнено в дизайне проспективного исследования. Фенотип ацетилирования определялся с помощью пробы суточной экскреции неизмененного изониазида с мочой по общепринятой методике Воленберга в модификации Гребенника [Гребенник Л.И. 1965] на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «ДВГМУ» Минздрава России. Для определения скорости инактивации изониазида, измеряли концентрацию его в моче после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Пациента считали «быстрым ацетилятором» при выделении с мочой менее 12,9% от принятой дозы изониазида; при выделении >12,9%-«медленным ацетилятором».

Методы диагностики неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства. Диагностика НПР была основана на сборе лекарственного анамнеза, клинических проявлений и выявление причинно-следственных связей от момента применения лекарственных препаратов. Определяли степень достоверности причинно-следственной связи «лекарство - НПР», предложенной ВОЗ, в основе которого лежит алгоритм C.А. Naranjo (Naranjo C.А. 1981). Проведен ретроспективный анализ зарегистрированных НПР (n=106) на АМП в историях болезни, больных с ОКИ.

Методы лабораторной диагностики. Лабораторные исследования, которые включали в себя определение ряда биохимических параметров, проводились у 145 детей, больных шигеллезом, с установленным фенотипом ацетилирования и были выполнены в дизайне проспективного исследования. Для уточнения функционального состояния печени и почек, органов, которым отводится основная роль в биотрансформации ЛС, было исследовано ряд биохимических показателей: определение общего белка, общего билирубина, глюкозы, мочевины, остаточного азота, креатинина, трансаминаз (АЛАТ, АСАТ), тимоловой пробы, молочной кислоты.

Методы статистической обработки данных. На всех этапах работы осуществлялся статистический анализ полученных результатов. Для этого использовались различные методы описательной и аналитической статистики. Практически для всех сравниваемых групповых показателей использовалось их выражение в виде средних арифметических значений (М) и стандартных ошибок средних арифметических (m) по каждой из сравниваемых групп с определением статистической значимости различия показателей (M±m). В случае если показатели были представлены в %, например, при расчете доли ЛС в общем объеме использованных АМП, показатель m рассчитывался как стандартная ошибка доли, т.е. стандартная ошибка среднего значения относительных величин (долей). Для оценки статистической значимости различий сравниваемых показателей двух групп использовался t-критерий Стьюдента (Student). Результаты считали статистически достоверными при уровне р?0,05. Качественные признаки анализировались с помощью непараметрического метода ч². Оценка корреляции осуществлялась методом квадратов Пирсона (r). Корреляцию считали достоверной при р?0,05. Вычисления производились на ПЭВМ в операционной системе Windows XP с использованием пакета программ Microsoft Office (Excel, Word) и применением пакета прикладных программ «STATISTICA» (версия 6.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Результаты изучения антибиотикорезистентности энтеробактерий.

Изучение этиологической структуры ОБКИ позволяет утверждать, что в последние годы в ДФО, наряду с выделением основных патогенных возбудителей (Shigella spp. и Salmonellа spp.), отмечается стабильно высокая заболеваемость кишечными инфекциями, вызванными условно-патогенной микрофлорой (УПМ) (рис.1).

Рисунок 1. Частота выделения основных возбудителей ОБКИ у детей в 2007-2009 гг. в г. Хабаровске.

Поскольку ОКИ у детей, вызванные УПМ нередко протекают в виде инвазивной диареи, то согласно имеющимся рекомендациям в этом случае показано назначение АТ (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006). В связи, с чем оценка резистентности энтеробактерий как патогенных, так и условно-патогенных, для принятия решения о закупке необходимых АМП является обязательным.

Установлена высокая резистентность штаммов Shigellа spp. к рифампицину - 77,8%, амоксициллину - 66,6%, цефазолину - 43,6%, цефиксиму - 41,5%, хлорамфениколу - 31,3%, фуразолидону - 26,7% и цефотаксиму - 22,2%. Удельный вес резистентных к аминогликозидам изолятов Shigellа spp. составил для гентамицина - 17,6%, для амикацина - 18,2%. При этом отмечена низкая резистентность к цефтазидиму - 7,7% и отсутствие таковой к цефтриаксону, ципрофлоксацину и меропенему.

У циркулирующих в регионе изолятов S.enteritidis, также, как и у шигелл, обнаружена достаточно высокая резистентность к хлорамфениколу - 36,1%, цефазолину - 28,1% и фуразолидону - 24,4%. Практически все штаммы S.enteritidis устойчивы к рифампицину - 94,1%. Между тем, S.enteritidis сохраняет низкую резистентность к амоксициллину - 6,9% и цефалоспоринам третьего поколения. Так, резистентность к цефотаксиму и цефтазидиму составила - 9,1±2,2%, цефиксиму - 17,5±2,7%, к цефтриаксону достоверно еще ниже - 2,2% (р<0,05). Установлено, что антибиотикорезистентность штаммов S.enteritidis к амикацину была - 4,5±1,5%, что значительно меньше, чем устойчивость к гентамицину - 12,1±2,4% (р<0,05). Резистентность к ципрофлоксацину составила 4,5%. Не выявлено ни одного резистентного штамма S.еnteritidis к меропенему.

При исследовании антибиотикорезистентности штаммов Proteus spp. установлено, что не выделено ни одного штамма, который бы обладал абсолютной чувствительностью к АМП. Выявлен достаточно высокий уровень резистентности к фуразолидону - 54,2%, цефиксиму - 41,7%, хлорамфениколу - 41,1%, цефазолину - 31,1%, амоксициллину - 27,8%, гентамицину - 27,4%, амикацину - 26,6%. Выделены резистентные штаммы Proteus spp. к ципрофлоксацину - 17,5%. Изоляты Proteus spp. сохраняют низкий уровень резистентности к цефотаксиму (10,4%), цефтриаксону (10,6%), цефтазидиму (14,3%), меропенему (8,6%).

При изучении антибиотикорезистентности изолятов Enterobacter spp. установлена высокая резистентность к цефиксиму - 55,3%, фуразолидону - 40,5%, хлорамфениколу - 31,5%, цефазолину - 30,9%, и амоксициллину - 30,1%. Полученные данные позволяют говорить о неоднородности популяции Enterobacter spp. по отношению к аминогликозидным производным. Так резистентность к гентамицину составила - 26,5±3,4%, к амикацину - 17,2±2,9% (р?0,05). Среди Enterobacter spp. выявлены штаммы, имеющие резистентность к ципрофлоксацину - 12,8%. Штаммы Enterobacter spp. сохраняют низкую резистентность к таким препаратам как: цефотаксим - 10,7±1,7%, цефтриаксон - 5,8±1,2%, цефтазидим - 2,2±0,5%. Не выявлено изолятов энтеробактерий резистентных к меропенему.

Результаты ретроспективного описательного фармакоэпидемиологического исследования.

Проведенный ретроспективный анализ врачебных назначений в территориях ДФО позволил установить, что абсолютное большинство больных детей с ОКИ получали АМП. Антибактериальная терапия в амбулаторно-поликлинических условиях проводилась в 83,6% случаях, а при госпитализации в стационар - 76,1%. В инфекционных стационарах АТ проводилась при легкой форме заболевания у 56,2% пациентов, среднетяжелой - 74,8% и тяжелой - 86,2%. Выявлено необоснованно широкое назначение АМП, так у трети больных в стационарах (32,3%) и более чем у половины детей в амбулаторно-поликлинических условиях (66,4%) отсутствовали показания к назначению АМП, так как препараты использовались для лечения легких форм заболевания или при вирусной этиологии кишечной инфекции, что не соответствует имеющимся рекомендациям (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006).

Как показали исследования, в условиях стационара наиболее часто при стартовой АТ использовался парентеральный путь введения АМП - 55,5%, преимущественно внутримышечно (90,6%), в 44,4% случаях препараты назначались внутрь и только в единичных случаях (0,1%) ректально. В амбулаторно-поликлинических условиях в подавляющем большинстве у 102 (95,3%) пациентов педиатры применяли АМП для перорального применения и в остальных случаях - 5 (4,7%) для парентерального введения.

Обращает на себя внимание различия в подходах к назначению АМП. Так, в качестве стартовой эмпирической терапии кишечных инфекций у детей, находящихся на лечении стационаре, использовалось 8 групп АМП. Между тем, выбор врачами в стационаре в качестве стартовой АТ этих групп препаратов за исключением нифуроксазида и гентамицина, не отвечает имеющимся отечественным рекомендациям (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006). С наибольшей частотой назначались препараты классов нитрофуранов, аминогликозидов и цефалоспоринов (табл. 1).

Таблица 1 Частота и структура назначений различных АМП у детей с ОКИ (%)

Среди нитрофуранов чаще всего использовался фуразолидон. Особенно широко он применялся в инфекционных стационарах Хабаровска и Якутска (табл. 2).

Группа аминогликозидов была представлена всего двумя препаратами - гентамицином и амикацином. Ведущим АМП для лечения ОКИ у детей считался амикацин, гентамицин использовался значительно реже (табл.1), занимая лидирующее место только в Биробиджане (табл. 2).

Самой многочисленной в структуре назначений была группа цефалоспоринов. Из этой группы использовалось 6 препаратов, среди которых в большинстве случаев (76,5%) назначались представители третьей генерации и в остальных случаях препарат первого поколения - цефазолин (табл.1).

Таблица 2 Частота назначений АМП при лечении ОКИ у детей в стационарах ДФО (%)

Примечание: I - Биробиджан, II - Благовещенск, III - Комсомольск - на - Амуре, IV - Хабаровск, V - Якутск.

Среди цефалоспоринов третьего поколения наибольшую приверженность врачи показали к цефотаксиму, который особенно часто назначался в стационарах Благовещенска и Якутска. Цефтриаксон применяли значительно реже, чаще всего в Благовещенске и реже всего в Хабаровске. Рекомендации о назначении перорального цефалоспорина - цефиксима - при ОКИ у детей встречались среди врачебных назначений всего лишь в единичных случаях. Также редко использовались цефоперазон и цефтазидим (табл. 1, 2).

Частота назначений хлорамфеникола не превышала 4,2%. Данный препарат встречался в назначениях врачей Хабаровска и Якутска (табл. 1, 2).

В группу «прочие АМП», которые использовались в небольшом числе наблюдений, вошли рифампицин и метронидазол. Чаще всего в качестве стартовой терапии применялся рифампицин, особенно в Комсомольске - на - Амуре (табл. 1, 2).

В структуре хинолонов/фторхинолонов назначались ципрофлоксацин и невиграмон. Применение ципрофлоксацина зарегистрировано во всех стационарах, кроме Биробиджана (табл. 1, 2). Данный препарат имеет возрастные ограничения, которые указаны в инструкции по его медицинскому применению и поэтому не является стартовым АМП в педиатрической практике по лечению ОКИ, может использоваться только в качестве резерва при неэффективности стандартных схем антибактериальной терапии, полирезистентности возбудителей инфекции (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006).

Как оказалось, из группы пенициллинов широкого спектра действия инфекционисты назначали только амоксициллин (0,2%). Из группы оксихинолинов однократно использовался нитроксолин (0,1%) в Хабаровске (табл. 1, 2).

В результате проведенного исследования, установлено, что педиатры в амбулаторно-поликлинических условиях чаще всего использовали нифуроксазид - 71,0%. Другой представитель группы нитрофуранов - фуразолидон применялся значительно реже - 8,4%. Оказалось неожиданным, что в ряде амбулаторных карт (4,7%) было назначение гентамицина внутрь. У ряда больных (7,5%) отмечено назначение цефалоспоринов, таких как: цефазолин, цефотаксим, цефиксим. Из группы пенициллинов широкого спектра действия педиатры назначали амоксициллин (4,7%), амоксициллин/клавуланат (3,8%). В единичных случаях использовался (0,9%) хлорамфеникол.

Основываясь на рекомендациях ВОЗ и Европейского протокола лечения ОКИ (ESPGHAN, 2008) стоит отметить, что удельный вес неправильно выбранных АМП в качестве стартовой терапии в стационарных условиях доходил до 73,3±1,1%, а в амбулаторной практике достоверно еще выше - 94,4±2,2% (р<0,05).

Из всех проанализированных историй болезни (n=2083), установлено, что большинство детей - 2049 (98,4%), получали АТ в качестве одного препарата и меньшее количество пациентов комбинированную терапию - 34 (1,6%). Удивительно, но только в 11,8% случаях комбинированная АТ проводилась при тяжелой форме заболевания и в остальных случаях (88,2%) врачами назначалась при установлении среднетяжелой формы заболевания. Анализируя использовавшиеся комбинации АБП, следует признать, что они не соответствуют существующим рекомендациям лечения ОКИ, основу которых составляет монотерапия (Клинические рекомендации по диагностике и лечению ОКИ у детей, 2006).

Используемая комбинированная АТ, чаще всего была представлена в виде сочетания цефотаксима и фуразолидона. Применение комбинированной АТ не только не повышало ее эффективность (46%), но и удлиняло сроки госпитализации пациентов с 6,7±0,2 дней до 7,3±0,5 дней (р?0,05).

Проведенный анализ АТ при ОКИ выявил, что при лечении у детей сальмонеллеза, шигеллеза, протеоза и энтеробактериоза АБП назначались всем больным в случае инвазивного характера диареи, в том числе и при легких формах заболевания, что не противоречит имеющимся рекомендациям. В качестве стартовой АТ инфекционисты при лечении сальмонеллеза чаще отдавали предпочтение в назначении амикацину (24,5%), цефотаксиму (18,6%) и с одинаковой частотой (14,1%) - хлорамфениколу и фуразолидону.

Низкая эффективность при лечении сальмонеллеза у детей зарегистрирована при использовании гентамицина, хлорамфеникола, фуразолидона, цефазолина, рифампицина в связи с широкой циркуляцией в регионе резистентных к этим препаратам штаммов сальмонелл. Наибольшая эффективность отмечена у цефтриаксона, цефоперазона, ципрофлоксацина, цефотаксима и амикацина (табл.3).

Таблица 3 Эффективность АМП при лечении ОБКИ у детей (% выздоровления)

У детей, госпитализированных в стационары ДФО по поводу острой дизентерией, независимо от вида шигеллеза, примерно с одинаковой частотой, в качестве стартовой АТ наиболее часто применялся амикацин (19,9-26,8%), хлорамфеникол (25,0-26,2%) и цефотаксим (15,4-20,9%). Кроме того, установлено, что при шигеллезе Флекснера специалисты отдавали предпочтение в назначении фуразолидону (12,0%), ципрофлоксацину (7,9%), нифуроксазиду (5,2%), а при шигеллезе Зонне - цефтриаксону (7,7%) и с одинаковой частотой (5,8%) рифампицину, цефазолину.

При оценке эффективности применяемых АМП для лечения острой дизентерии, независимо от вида шигеллеза наибольшая эффективность АТ зарегистрирована при использовании в лечении ципрофлоксацина, цефтриаксона, хлорамфеникола и цефотаксима. Наименьшая эффективность отмечалась при использовании гентамицина, особенно при лечении дизентерии, вызванной шигеллой Флекснера (42%), эффективность амикацина составила 86% при шигеллезе Зонне и 84% соответственно - Флекснера. Кроме того, отмечена низкая эффективность при лечении острой дизентерии фуразолидоном (67-70%). Выбор рифампицина в качестве стартовой терапии не рационален, и эффективность его была низкой при различных видах шигеллеза. Полностью отсутствовал эффект при назначении цефазолина, который не является препаратом выбора при лечении острой дизентерии (табл. 3).

Как показали проведённые исследования, в качестве стартовой АТ у детей с кишечными инфекциями, вызванными УПМ (протеоз и энтеробактериоз), наиболее часто инфекционисты назначали группу цефалоспоринов (34,7%), нитрофуранов (33,2%) и аминогликозидов - 27,1%.

У детей с ОКИ вызванной УПМ (протеоз и энтеробактериоз) наибольшая эффективность зарегистрирована при использовании цефтриаксона, цефотаксима, хлорамфеникола, амикацина, нифуроксазида. Отмечена низкая эффективность фуразолидона при лечении энтеробактериоза и цефазолина при терапии протеоза (табл. 3).

При назначении высокоэффективных препаратов в качестве стартовой АТ нормализация лабораторных показателей происходила в среднем на 1-2 дня раньше, чем при использовании низкоэффективных АМП. Так, например, у детей с сальмонеллезом при применении цефотаксима, ципрофлоксацина и амикацина длительность пребывания в стационаре составила в среднем 7,5±0,5 дней, что достоверно меньше, по сравнению с больными, которые получали фуразолидон (8,0±0,7 дней), гентамицин (8,2±1,1 дней), хлорамфеникол (8,4±0,4 дней), цефазолин (9,1±1,5 дней), рифампицин (12,4±1,2 дней).

Оценка знаний медицинских работников отечественных рекомендаций по лечению ОКИ у детей, их приверженность к выбору различных АМП, является важным фактором проведения рациональной АТ, от которой зависит результат лечения больного. Проведенное анкетирование среди врачей показало, что только в 42,9±4,5% случаев инфекционисты правильно ответили на поставленные вопросы, касаясь выбора АБП при проведении стартовой терапии ОКИ. Уровень подготовки по данной проблеме педиатров был достоверно ниже, всего 22,2±4,1% (р<0,05).

В качестве стартовой терапии ОКИ инфекционисты в большинстве случаев выбирали нифуроксазид (26,8%), фуразолидон (20,3%), ципрофлоксацин (20,0%); педиатры - нифуроксазид (42,5%), фуразолидон (25,2%), амоксициллин/клавуланат (7,9%).

Между тем при анкетировании установлено, что врачи редко выбирали аминогликозиды (5,4%) и цефалоспорины (3,8%), в то время как в реальных практических условиях эти препараты чаще всего использовались при лечении ОКИ.

Анализ проведенного анкетирования выявил, что педиатры (40,2±4,5%) практически в два раза чаще, чем инфекционисты (25,7±4,1%) выбирали для проведения антибактериальной терапии ОКИ устаревшие или токсичные препараты (хлорамфеникол, фталилсульфатиазол, ко-тримоксазол, ампициллин, фуразолидон, рифампицин, ципрофлоксацин) которые не могут использоваться у детей при проведении стартовой АТ при ОКИ (р<0,05).

Для большинства инфекционистов и педиатров, наиболее важными факторами при выборе АМП для лечения ОКИ у детей, является свой предшествующий опыт применения препарата, так примерно одинаково считают инфекционисты (33,6%) и педиатры (30,3%). Следующим фактором для инфекционистов (29,9%) и в большей степени для педиатров (33,3%) является безопасность АМП, используемого при лечении ОКИ у больного ребенка.

Проведенный опрос среди 129 фармацевтических работников первого стола установил, что только каждый третий провизор (36,2%), и каждый второй фармацевт (56,2%) отпускает АМП по лечению ОКИ у населения по рецепту врача, во всех остальных случаях они могут продать АБП без рецепта.

В единичных случаях 4,0% провизоры и 6,8% фармацевты считают, что рекомендовать АМП по лечению ОКИ может только врач и в своей работе они советуют больному обратиться за консультацией к специалисту. Все остальные респонденты рекомендуют и отпускают АМП, если больной предъявляет жалобы на диарею, лихорадку, боли в животе.

Особенности рекомендаций аптечных работников по выбору ими АМП по лечению ОКИ отдаленно напоминали структуру назначений врачей. Так, практически в половине случаев провизоры (50,5%) и фармацевты (46,7%) рекомендовали группу нитрофуранов.

При анализе опрошенных аптечных работников, было установлено, что практически с одинаковой частотой, как провизоры (63,6%), так и фармацевты (65,3%) выбирали АМП не входящие в имеющиеся рекомендации к использованию при лечении ОКИ (хлорамфеникол, ко-тримоксазол, тетрациклин, фталилсульфатиазол). Также как и для врачей, для большинства сотрудников аптечных учреждений, наиболее важными факторами при выборе АМП для отпуска по лечению ОКИ, является свой предшествующий опыт работы, однако фармацевты (33,3±4,3%) достоверно чаще чем провизоры (18,2±3,9%) считают предшествующий опыт рекомендаций наиболее важным фактором при отпуске ими АМП для лечения острой кишечной инфекции (р<0,001, критерий ч²).

Следующим немаловажным фактором при отпуске АМП, для аптечных работников, также как и для врачей является безопасность ЛС, который они отпускают больному, так практически одинаково считают провизоры (29,3%) и фармацевты (25,2%).

Как оказалось стоимость АБП достоверно чаще влияет на рекомендации провизоров (19,2±3,9%), в сравнении с фармацевтами - 8,9±2,6% (р<0,001, критерий ч²).

В целом необходимо отметить, что только 13,2% провизоров и 11,7% фармацевтов показали удовлетворительные знания по вопросам применения АМП по лечению ОКИ, следовательно, назначение этой группы препаратов возможно только после консультации специалистов.

Проводимое анкетирование родителей детей (n=296), больных ОКИ, которые обратились за консультативной помощью к инфекционистам или находились на лечение в профильном стационаре, средний возраст респондентов составил 29,2±0,3 лет, продемонстрировало низкие знания населения о причинах возникновения ОКИ. Основная часть родителей - 65,9% считают, что лечение ОКИ у ребенка невозможно без приема антибиотиков.

В подавляющем большинстве случаев (83,9%) население принимает АМП самостоятельно для лечения кишечных инфекций. При этом наиболее часто (82,3%) использовались устаревшие, токсичные, малоэффективные антибиотики, не рекомендованные для лечения при данной патологии (тетрациклин, хлорамфеникол, ампициллин, фуразолидон, фталилсульфатиазол, ко-тримоксазол). У 84,8% населения в домашней аптечке находятся АМП, при этом в подавляющем большинстве зарегистрировано наличие хлорамфеникола (26,6%), ко-тримоксазола (11,3%), тетрациклина (10,5%), фуразолидона (8,2%). Несмотря на то, что по опросам родителей для них мнение врача является наиболее важным фактором при выборе и назначении АМП для больного ребенка, однако в жизни 14,5% родителей использовали АМП у ребенка самостоятельно из домашней аптечки при симптомах ОКИ.