Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОБОСНОВАНИЯ СТРАТЕГИИ И ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ МИАСТЕНИИ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

ЩЕРБАКОВА НАТАЛЬЯ ИВАНОВНА

МОСКВА 2007

Работа выполнена в Отделе нервно-мышечной патологии человека ГУ Научно-исследовательского института общей патологии и патофизиологии Российской АМН.

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор А.Г. Санадзе

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, В.К. Решетняк член-корреспондент РАМН

доктор медицинских наук, профессор А.Н. Бойко

доктор медицинских наук С.С. Никитин

Ведущее учреждение: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Автореферат разослан “ “ 2008 г.

Защита диссертации состоится “15“ мая 2008 г. в ч. на заседании Диссертационного совета Д 001.003.01 при Научно-исследовательском институте общей патологии и патофизиологии РАМН по адресу: 125315, Москва, Балтийская ул., 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

кандидат медицинских наук Л.Н. Скуратовская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Миастения является классическим аутоиммунным заболеванием, в основе патогенеза которого лежит аутоиммунный процесс, направленный против никотинового ацетилхолинового рецептора постсинаптической мембраны мышцы (Гехт Б.М. и др., 2003; Санадзе А.Г. и др., 2003; Lindstrom J.M. 2000; Vincent A. et al., 2000; 2006; Conti-Fine B.M., Kaminski H.J., 2006).

В настоящее время получен целый ряд доказательств патогенетической неоднородности заболевания. Это связано с разнообразием антигенных «мишеней» нервно-мышечного синапса (Санадзе А.Г. и др., 2006; Farrugia M.E., Swingler R.J., 2002; Vincent A. et al., 2005; 2006; Shigemoto K. et al., 2006; Jha S. et al., 2006; Farrugia M.E. et al., 2005; 2007), вовлечением в патологический процесс белковых структур мышцы, нейрональных холинорецепторов и ионных каналов аксона (Санадзе А.Г. и др., 2003; 2006; Сиднев Д.В. и др., 2003; Aarli J.A. et al., 1998; Mygland A. et al., 2000; Skeie G.O. et al., 2003; Vernino S. et al., 1999; 2004; Romi F. et al., 2005; 2006), различиями эффекторных воздействий аутоантител, вызывающих не только дефицит рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране, но и поражение функциональных свойств ионных каналов рецепторов (Whiting P.J. et al., 1983; Vernet-der Garabedian B. et al., 1986; Pachner A.R. et al., 1989; Schonbeck S., 1990; Hara H. et al., 1993; Conti-Fine B.M., Kaminski H.J., 2006), наличием или отсутствием патологии тимуса (Ветшев П.С. и др., 1998; 2003; Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Харченко В.П. и др., 1998; Farrugia M.E. et al., 2002; Gajdos P., 2004; Leite M.I. et al., 2005).

Современные представления о патогенезе миастении раскрывают новые патофизиологические механизмы, через которые может осуществляться целенаправленная коррекция синаптической передачи (Гиниатуллин Р.А., Швецов А.Б., 1992; Гиниатуллин Р.А., Талантова М.В., 1995; Giniatullin R.A., Sokolova E.M., 1998; Giniatullin R.A. et al., 1997; 2001; 2005); открывают перспективы для регулирования эффективности иммуносупрессивных методов лечения (Bouzat C., Barrantes F.J., 1996; Engel A.G. et al., 2000; Vincent A., 2000; Punga A.R., 2006).

Тем не менее, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза заболевания, существенных изменений в подходах к стратегии и тактике ведения больных миастенией за последний период времени не наблюдается. До сих пор заболевание лечится по стандартам, разработанным более 20 лет назад (Гехт Б.М. и др., 1975; 1978; 1982; Коломенская Е.А. и др., 1983; Лобзин В.С. и др., 1984; Шагал Д.И., и др., 1985; Oosterhuis H., 1984; Grob D. et al., 1981; 1987; Newson-Davis J., 1988). Это, фактически, обрекает всех больных с диагнозом «генерализованная миастения» на пожизненный прием антихолинэстеразных средств, обязательное проведение тим(тимом)эктомии, не всегда оправданное многолетнее лечение глюкокортикоидными стероидами и цитостатическими препаратами. При этом длительное применение антихолинэстеразных препаратов приводит к поражению ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов с развитием их десенситизации (Maselli R.A., Leung C., 1993), а также вызывает дегенеративные изменения пре- и постсинаптической мембраны (Ward M.D. et al., 1975; Kawabuchi M. et al., 1976; Hudson C.S. et al., 1978). Кроме того, выделены группы больных миастенией, важной клинической особенностью которых является недостаточный и даже негативный эффект на антихолинэстеразные препараты (Evoli A. et al., 2003; Sanders D. et al., 2003; Newsom-Davis J., 2005, Nemoto Y. et al., 2005; Punga R.A. et al., 2006).

Высокие дозы глюкокортикоидных стероидов воздействуют на ацетилхолиновый рецептор постсинаптической мембраны по механизму неконкурентного ингибирования, поражая проводимость ионных каналов, оказывая непосредственный десенситизирующий эффект (Bouzat С., Barrantes F.J., 1996). Вероятно, что именно этот механизм лежит в основе описанного рядом авторов ухудшения течения заболевания на ранних этапах лечения глюкокортикоидными препаратами (Щербакова Н.И., 2001; Санадзе А.Г. и др., 2005; Mann J.D. et al., 1976; Dengler R. et al., 1979; Johns T.R., 1987; Schneider-Gold C. et al., 2005).

В последние годы - все больше сообщений об отсутствии патологии тимуса и неэффективности тимэктомии в отдельных клинических группах миастении, выделяют «тимус-независимые» формы заболевания (Farrugia M.E. et al., 2002; Sanders D.B. et al.,2003; Gajdos P., 2004; Leite M.I. et al., 2005). Все чаще докладывается о случаях развившихся после удаления тимуса тяжелых аутоиммунных заболеваний - системной красной волчанки, тромбоцитопенической пурпуры, панцитопении с тяжелым иммунодефицитом, хронической аутоиммунной аллопеции (Fujiu K. et al., 2004; Iwadate H. et al., 2006; Couderc A.L. et al., 2006; Gonlugur U. et al., 2006).

Кроме того, около 20% пациентов не отвечают на традиционно используемые виды лечения, составляя резистентную группу (Кузин М.И., Гехт Б.М., 1996; Evoli A., 1996; Aarli J.A. et al., 2003).

Весьма вероятно, что устойчивость к лечению различных групп больных обусловлена особенностью патогенеза миастении и связана не только с наличием определенного типа иммунного ответа, но и с особенностями нарушения нервно-мышечной передачи. В этой связи использование электрофизиологических методов исследования является важным подспорьем для оценки эффективности лечения различных клинических форм миастении. Важно подчеркнуть то обстоятельство, что до настоящего времени мало изученными остаются механизмы поражения нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами заболевания. Так, не уточнена патофизиологическая природа так называемой «миастенической миопатии» у больных миастенией с поздним началом заболевания и серонегативной миастенией, а также особенности поражения синапса в период развития разных типов миастенических кризов.

Таким образом, правомочно предположить, что под диагнозом миастения в настоящее время скрываются неоднородные группы больных, отличающиеся не только иммунологическими аспектами болезни, но и особенностями патофизиологических механизмов нарушений нервно-мышечной передачи, что обусловливает необходимость поиска новых патогенетических подходов к стратегии и тактике лечения заболевания.

Актуальность проблемы определяется самым весомым аргументом - за последние 50 лет рост заболеваемости миастенией прогрессивно увеличивается с 3,1 до 14,2 - 20,3 на 100,000 населения (Beekman R. et al. 1997; Kalb B. et al., 2002; Mantegazza R., 2003; Phillips L.H., 2003; 2004; Somnier F.E., 2005; Pekmezovic T. et al., 2006).

Целью исследования явилось изучение патофизиологических механизмов поражения отдельных звеньев нервно-мышечной передачи и определение тактической целесообразности применения современных методов патогенетической терапии больным с различными клиническими формами миастении на отдельных этапах лечения.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении.

2. Сопоставить клинические и электрофизиологические характеристики двигательных расстройств с титром антител к ацетилхолиновому рецептору и уровнем антител к титину.

3. Изучить особенности обратимости нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении на фоне коррекции синаптического блока введением антихолинэстеразных препаратов.

4. На основании оценки динамики клинических и электрофизиологических показателей определить целесообразность использования тех или иных методов патогенетического лечения у больных с различными клиническими формами миастении.

5. Изучить эффекты тим(тимом)эктомии и выявить клинические и электрофизиологические критерии прогноза ее эффективности у больных с различными клиническими формами миастении

6. Исследовать механизмы поражения нервно-мышечных синапсов у больных миастенией, резистентных к отдельным видам патогенетического лечения, и разработать стратегию и тактику их ведения.

7. Изучить особенности нарушений нервно-мышечной передачи в период миастенического криза и определить тактику ведения больных при неотложных состояниях.

Научная новизна работы.

Впервые детальное изучение особенностей нарушений нервно-мышечной передачи у больных миастенией и их сопоставление с клиническими и иммунологическими характеристиками позволило выявить три типа патологии нервно-мышечного синапса. В основе первого типа - лежит дефицит рецепторов ацетилхолина на постсинаптической мембране; второй - предполагает дополнительное вовлечение в патологический процесс пре- синапса c поражением регуляторных механизмов секреции медиатора, а также патологию мышечного субстрата с развитием «миастенической» миопатии; третий - проявляется преобладанием нарушений функциональных свойств ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов над их дефицитом на постсинаптической мембране. миастения нервный мышечный синапс

Впервые установлена патогенетическая связь между типами патологии синапса, особенностями иммунного ответа и принадлежностью к определенной клинической форме миастении. Показано, что первый тип патологии синапса выявляется у пациентов с генерализованной миастенией без тимомы с началом заболевания в молодом возрасте. Второй тип - у больных генерализованной миастенией, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями, а также у пациентов с туловищными формами без тимомы. Третий - при кранио-бульбарных формах без тимомы. В сыворотке больных с первым и вторым типом обнаруживаются антитела к ацетилхолиновым рецепторам (серопозитивная миастения). При втором типе - дополнительно увеличен уровень антител к мышечному белку титину. У больных с третьим типом антитела к ацетилхолиновым рецепторам и титину не выявляются (серонегативная миастения), при этом обнаруживаются высокие титры антител к специфической мышечной тирозинкиназе.

Впервые на основании отсутствия антител к ацетилхолиновому рецептору, особенностей изменений параметров М-ответа, схожести электрофизиологических феноменов и характера реагирования на антихолинэстеразные препараты у пациентов с миастенией и врожденным миастеническим синдромом «медленного канала» получены патофизиологические доказательства поражения функциональных свойств ионных каналов рецепторов у больных серонегативной миастенией. Впервые разработана техника регистрации повторных М-ответов, которая позволяет косвенно судить о функциональном состоянии ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов у больных миастенией.

Впервые показано важное клиническое значение выявления электрофизиологического феномена «врабатывания» в диагностике паранеопластической миастении: миастении, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями нетимусной этиологии.

Впервые показаны механизмы развития «острого» дефицита нервно-мышечной передачи в период дыхательных кризов, обусловленные трансформацией «недеполяризующего» типа блока нервно-мышечной передачи, в «деполяризующий». Впервые разработана методика ранней диагностики дыхательных нарушений у больных миастений и выявлены электрофизиологические критерии угрозы развития миастенических кризов.

Впервые разработана тактика лечения циклоспоринами резистентных больных миастенией. Впервые показана эффективность «малых» доз человеческих иммуноглобулинов G у больных миастенией в период развития миастенических кризов.

Впервые разработана тактическая целесообразность применения различных методов патогенетического лечения у больных с разными клиническими формами (типами) миастении. На основании клинического, электрофизиологического и иммунологического исследований патофизиологически обоснованы показания и противопоказания к проведению того или иного метода консервативного и оперативного лечения.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Исследование механизмов нарушений нервно-мышечной передачи на разных стадиях течения патологического процесса у больных миастенией позволило сделать наиболее важное теоретическое заключение о патогенетической роли феномена снижения чувствительности постсинаптической мембраны к ацетилхолину (десенситизации) в развитии миастенических кризов. Десенситизация, которая в норме является естественной формой ограничения возбуждения постсинаптической мембраны (постсинаптическим торможением), и служит компенсаторным механизмом, направленным на устранение избытка медиатора, при миастении может модулировать эффективность синаптической передачи и регулировать действие лекарственных средств. Физиологическая роль десенситизированных рецепторов как высокоаффинных «ловушек» для ацетилхолина, по всей видимости, может вносить определенный вклад в повышение надежности нервно-мышечного проведения при передаче высокочастотных команд к мышце, поскольку при этом обеспечивается кратковременность протекания синаптических сигналов. При нормальном уровне активности ацетилхолинэстеразы десенситизированные рецепторы дополняют известную функциональную роль данного фермента. При этом при низкой активности ацетилхолинэстеразы в условиях ее ингибирования антихолинэстразными препаратами у больных миастенией рассмотренный нами способ устранения свободного медиатора в синаптической щели за счет его высокоаффинного связывания с десенситизированными холинорецепторами может стать ведущим механизмом, ограничивающим избыточную длительность синаптического сигнала в условиях высокого уровня надежности квантовой секреции ацетилхолина. Именно этот фактор надежности, обеспечивающий в норме выделение значительного большего, чем необходимо количества медиатора и предполагающий наличие заведомого большего числа рецепторов, в условиях патологии, связанной с дефицитом рецепторов или нарушением их функционального состояния является тем дизрегуляторным звеном, которое приводит к формированию десенситизационного (деполяризирующего) типа блока. Возникновение этого типа блока нервно-мышечной передачи указывает на определенный риск применения препаратов, изменяющих функциональное состояние ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов (антихолинэстеразные и глюкокортикоидные препараты) в связи с опасностью развития десенситизации рецепторов. Изучение особенностей нарушения нервно-мышечной передачи в период кризов у больных серопозитивной и серонегативной формами миастении выявило общие закономерности поражения синапса в «острый» период, не связанные с дефицитом холинорецепторов на постсинаптической мембране, но обусловленные нарушением функциональных свойств их ионных каналов с развитием десенситизации. Это направляет тактику ведения кризов не по пути активной иммуносупрессии, а на восстановление функциональной полноценности ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов (отмена антихолинэстеразных и стабильная доза глюкокортикоидных препаратов на фоне ИВЛ, введение человеческого иммуноглобулина G и плазмаферез).

Полученные данные позволяют сформулировать концепцию постсинаптической пластичности нервно-мышечного синапса, в основе которой лежат кратковременные и долговременные переходы ацетилхолинового рецептора в различные кинетические состояния под влиянием самого ацетилхолина, аутоантител, медикаментозных препаратов, что в итоге приводит к приспособлению синаптического аппарата к патологическим условиям функционирования при миастении и определяет клиническое течение заболевания.

Выявление электрофизиологического сходства поражения синапса у больных миастенией, протекающей на фоне тимомы и других неоплазий нетимусной этиологии с пресинаптическим синдромом Ламберта-Итона, указывает на патогенетическую роль паранеопластического процесса в механизмах поражения нервно-мышечной передачи в этих группах больных. Это позволяет предполагать о возможном поражении общих пресинаптических антигенных «мишеней», и указывает на зависимость работы нервно-мышечного синапса от его энергетического метаболизма. Обнаружение пресинаптических феноменов нарушения выделения медиатора (снижение М-ответа и его патологическое увеличение в период постактивационного или посттетанического облегчения выделения медиатора), определяет патогенетическую целесообразность применения лекарственных препаратов, облегчающих секрецию ацетилхолина (глюкокортикоидные стероиды, 3-4 диаминопиридины, нейромидин, препараты кальция).

Ретроспективный анализ эффективности тимэктомии показал отсутствие патогенетических обоснований для этого вида лечения у больных с серонегативной миастенией.

Практическая значимость работы связана с созданием представления о неоднородности миастении как болезни, приведением клинических, электрофизиологических и иммунологических доказательств этого положения. И, наконец, самое главное: предпринята попытка изменить стереотип суждений о патогенезе и лечении заболевания. Результаты исследования легли в основу выделения дифференциально-диагностических критериев различных клинических форм (типов) миастении, которые и определили тактическую целесообразность применения того или иного вида лечения в разных категориях больных на отдельных этапах стратегического лечения болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Различные типы патологии синапса у больных миастенией отражают патогенетическую неоднородность заболевания и определяют его клиническое многообразие.

2. Патогенетическая целесообразность проведения отдельных видов лечения миастении определяется совокупностью клинических, электрофизиологических и иммунологических характеристик различных типов патологии синапса.

3. В основе формирования резистентных к патогенетической терапии форм миастении лежит вовлечение дополнительных пре- и постсинаптических механизмов поражения синапсов: нарушения механизмов ауторегуляции секреции медиатора из терминалей аксонов и поражение катионной проводимости ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны.

4. Патогенез неотложных состояний при миастении обусловлен поражением функции ионных каналов ацетилхолиновых рецепторов с развитием их десенситизации к медиатору, которая может быть вызвана как спецификой аутоиммунного поражения рецепторов антителами, так и непосредственным воздействием на ионные каналы препаратов, используемых в лечении заболевания.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на 9-м Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), межлабораторных конференциях сотрудников лабораторий ГУ НИИ ОПП РАМН (Москва, 2005, 2006, 2007).

Публикации: по материалам диссертации опубликовано 32 работы.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением материалов и методов, 7 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 326 страницах машинописного текста, иллюстрирована 67 рисунками и 19 таблицами. Библиография включает в себя 501 источник литературы, из них 56 - отечественных и 445 - зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследование пациентов и контрольных лиц проводилось в Центре нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН и неврологических отделениях ЦКБ МПС России.

Группу исследования составили 422 больных миастенией в возрасте от 2,5 до 80 лет (средний возраст, 37,1 ± 20,5 лет, M ), наблюдавшихся во Всероссийском Миастеническом центре НИИ ОП и ПФ РАМН с 1997 по 2007 гг. Количество женщин преобладало над мужчинами в 3 раза. Приобретенная аутоиммунная миастения наблюдалась у 401 пациента, врожденные миастенические синдромы в 21 случаях. Тимома обнаруживалась у 57 больных (14,2%).

Электромиографически использовался метод непрямой ритмической супрамаксимальной стимуляции мышцы с регистрацией М-ответа поверхностными электродами (декремент-тест). Ритмическая стимуляция мышц проводилась на отечественном приборе “Нейромиан - МЕДИКОМ” производства России (Таганрог). Обследовано 1082 мышцы. Электромиографическое обследование проводилось в клинически пораженных мышцах у каждого пациента. При выраженной мимической слабости и «гнусавости» исследовались мышцы, иннервируемые лицевым нервом (m.orbicularis oculi, m.orbicularis oris, m. nasalis); при нарушениях функции мышц, удерживающих нижнюю челюсть, и жалобах на затруднения жевания - m. digastricus (n.trigemenus); при слабости мышц шеи - m. trapezius (n.accessorius), при выраженной слабости в проксимальных отделах рук - m. deltoideus (n.axillaris), m.triceps brachii и m.anconeus (n.radialis), при снижении силы в кистях рук - m. abductor digiti minimi (n.ulnaris).

Сила мышцы определялась по шестибалльной шкале. Изучение функционального состояния нервно-мышечной передачи оценивалось по следующим параметрам: амплитуде негативной фазы М-ответа в ответ на одиночный супрамаксимальный стимул (мВ); величине декремента амплитуды М-ответа при стимуляции мышцы частотой 3 имп/с по отношению 5-го М-ответа к 1-му (в %); изменению амплитуды М-ответа при стимуляции частотой 3 имп/с через 2 с после окончания тетанической серии или максимального произвольного усилия (в течение 10 с) (посттетаническое или постактивационное облегчение) по отношению к исходному М-ответу и 5-го М-ответа к 1-му (в абсолютных величинах и в %); изменению амплитуды М-ответа в серии из 5 импульсов при стимуляции частотой 3 имп/с через 3 мин. после окончания тетанической серии или максимального произвольного усилия (посттетаническое или постактивационное истощение) - по отношению к исходному М-ответу и 5-го М-ответа к 1-му (в абсолютных величинах и в %); изменению амплитуды М-ответа и декремента амплитуды М-ответа после подкожного введения адекватной дозы прозерина по отношению к исходному М-ответу и 5-го М-ответа к 1-му (в абсолютных величинах и в %).

Для объективизации нарушений дыхания у больных миастенией была разработана методика изучения нервно-мышечной передачи в диафрагме с использованием данных, взятых из литературных источников (Mier A., et al., 1992; Zifko U., et al., 1999), рис. 1.

Рис. 1 Схема наложения электродов при исследовании нервно-мышечного проведения «диафрагмальный нерв - диафрагмальная мышца»

Р - место расположения референтного электрода (накладывается на 5см выше нижнего края мечевидного отростка), A - место расположения активного электрода (реберный край, на расстоянии 16 см от референтного электрода). С - область расположения стимулирующего электрода (проекция пересечения латерального края грудино-ключично-сосцевидной мышцы и ключицы, в стороне от плечевого сплетения (на 2-4 см медиальнее от точки Эрба); З - место расположения заземляющего электрода (проксимальные отделы плеча).

Ритмическая стимуляция диафрагмального нерва сериями импульсов низкой частоты (3 имп/с) выполнялась на одной стороне. Патологией считалась величина декремента амплитуды и площади М-ответа более -11% (Zifko U., et al., 1999), рис.2.

Рис. 2 Изменение М-ответа диафрагмальной мышце при стимуляции частотой 3 имп/c у больной К., 26 лет

Амплитуда первого М-ответа 1,52 мВ, площадь 9,31 мвмс, длительность 10,6 мс, декремент М ответа по амплитуде -72%, по площади -85%, по длительности 0%.

Для изучения феномена «медленных каналов» ацетилхолиновых рецепторов у больных с врожденной и аутоиммунной миастенией с использованием материалов, взятых из литературных источников (Kimura J. et al., 1978; Kimura J., 1981; van Dijk J.G. et al., 1994; 1995; 1996; 1997; 1999; Bromberg M.B., Spiegelberg T., 1997; Amoiridis G., Vlachonikolis I.G., 2003), была разработана техника регистрации повторных М-ответов, рис.3.

Рис. 3 Схема измерения основных параметров повторных М-ответов

ЛатI и Лат II (латентность1-го и 2-го ответов) промежуток времени между подачей стимула и возникновением I и II М-ответа, соответственно, в мсек.; Лат. внутр.(внутренняя латентность) - промежуток времени между окончанием основного (I) и началом дополнительного (II) М-ответов; амп I и длитI - амплитуда и длительность негативной фазы I М-ответа при одиночной супрамаксимальной стимуляции, в мВ и мс; амп II и длит II - амплитуда и длительность негативной фазы II М-ответа при одиночной супрамаксимальной стимуляции, в мВ и мс.

Выявлены критерии достоверности повторного М-ответа:

· Достоверность повторного М-ответа признавалась, если, несмотря на проведение всех мер по его устранению (поиск двигательной точки с изменением положения активного электрода, исключения наложения электродов на анастомозы нервов, в частности “n.medians - n.ulnaris” анастомоз Мартина-Грубера, и в зоны перекрещивающейся иннервации соседних мышц), дополнительный компонент М-ответа продолжал воспроизводиться.

· Длительность латентности (внутренней латентности, рис.3) между основным и повторным компонентом М-ответа должна превышать абсолютный рефрактерный период мышечных волокон - 2,5-3,0 мс.

· Повторный компонент должен быть декрементным при ритмической стимуляции. Декремент повторного компонента должен преобладать над декрементом основного компонента М-ответа.

· Повторный компонент М-ответа должен увеличиваться при стимуляции стимулами с коротким межимпульсным интервалом (спаренные стимулы, 25мс), высокой частоте стимуляции (40 имп/c) в период ПАО (ПТО), а также на фоне введения прозерина.

Изучение функционального состояния потенциалов двигательных единиц мышечных волокон с использованием игольчатых электродов проводилось в лаборатории клинической электромиографии (руководитель - доктор биологических наук, профессор Л.Ф. Касаткина), на электромиографах Counterpoint фирмы Dantec Medical (Дания). Обследовано 148 мышц 72 больных миастенией.

Иммунологические обследования выполнялись в лаборатории полисистемных методов исследований (руководитель - д.б.н. М.Ю. Карганов) и в лаборатории нейроиммунопатологии (руководитель - д.м.н., профессор В.А. Евсеев). Концентрацию антител к ацетилхолиновому рецептору и мышечной тирозинкиназе определяли радиоиммунологическим методом, а уровень антител к мышечному белку титину - методом твердофазного иммуноферментного анализа. Иммунологическое обследование прошли 152 больных миастенией.

Молекулярно-генетический анализ прошли четверо больных из двух семей с клиническим диагнозом «врожденный миастенический синдром». Анализ проводился в генетическом центре Мюнхенского университета им. Людвига Максимилиана профессором Хансом Лохмюллером под руководством д.м.н. О.П. Сидоровой (МОНИКИ, Москва), Lochmuller H., Abicht A. (Мюнхен). Медико-генетический анализ был проведен с использованием геномной ДНК больных. У двух больных дефект нервно-мышечной передачи был вызван новой мутацией в сайте сплайсинга IVS7-2A/G гена е-субъединицы АХР и мутацией е1293inG со сдвигом рамки считывания генетической информации, описанной ранее (Sieb J. et al., 2000). У двух больных из второй семьи была определена уже известная гомозиготная точковая мутация в промоторном регионе гена -субъединицы АХР (Щербакова Н.И., и др.2004; Ohno K., et al., 1999).

Клинико-электрофизиологическое обследование. Все больные перед началом патогенетической терапии были обследованы до- и после введения прозерина. Проба с введением прозерина позволяла оценить обратимость и степень возможной компенсации синаптической функции. Введение прозерина проводилось на фоне отмены других антихолинэстеразных препаратов на максимально длительный срок. Препарат вводился подкожно в дозе 0.125 мг на 1кг массы тела (1.5-2.0 мл 0.05% раствора). Электромиографическое тестирование состояния нервно-мышечной передачи проводилось до введения прозерина и через 40 минут после введения препарата.

285 больных (71,1%) прошли курс лечения преднизолоном (метилпреднизолоном) - прием per os в дозе 1 мг/ 1 кг массы тела. Больные обследованы клинико-электромиографически через 10 и 30-60 приемов преднизолона (метилпреднизолона).

Тим(тимом)эктомия проведена 156 пациентам (36,1%). Клинико-электромиографическое обследование проводилось через 10-14 дней и спустя 6-12 месяцев после тим(тимом)эктомии.

Клиническое и электромиографическое исследование эффекта цитостатической терапии (азатиоприн, циклофосфан, сандиммун неорал) проводилось на разных сроках от начала лечения (от 1 месяца до 3-х лет).

Лечение азатиоприном (имуран) прошли 57 (14,1%) больных миастенией. Суточная доза варьировала от 1 до 5 мг/кг массы тела. Продолжительность приема насчитывала от 2-х до 14 лет. Монотерапию азатиоприном проходили 6 больных, 51 получали препарат на фоне базисного приема преднизолона (метипреда).

Парентеральное лечение циклофосфаном в дозе 200 мг внутримышечно ежедневно проводилось 53 (13,1%) пациентам. Монотерапию циклофосфаном проходили 9 больных, 44 получали препарат на фоне базисного приема преднизолона (метипреда). Продолжительность лечения препаратом составляла от 2-х недель до 3-х лет, суммарная доза - от 800 мг до 30г 600мг.

Курс лечения циклоспорином А (сандиммун неорал) прошли 31 (7,7%) больных. Суточная доза 2,5-5 мг/кг массы тела. Продолжительность приема сандиммуна у разных пациентов колебалась от 4 месяцев до 7 лет.

Внутривенное введение нормального человеческого иммуноглобулина G (октагам, вигам, биавен) проводилось 25 больным (6,2%). Количество вводимого препарата варьировало от высоких доз (400 мг на 1кг массы тела в течение 5 дней) в виде монотерапии 5 пациентам - до минимальных (0,4-0,5 мг на 1кг через 1-2 дня в течение 7-18 дней) на фоне базисного приема глюкокортикоидных стероидов (преднизолон, метилпреднизолон) 20 пациентам. Объем однократного внутривенного введения варьировал от 1 до 24г, суммарная доза варьировала от 12,5 до 120г.

Все полученные результаты были обработаны статистически на ПЭВМ IBM PC/AT с помощью статистических программ (CSS и Stat). Вычислялись средние величины и их разброс (М сигма). Изучалась также корреляция между различными показателями (с вычислением коэффициента корреляции - “r” и степени его достоверности - “p” с применением t-критерия Стъюдента). Достоверными считались изменения при p<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Современные представления о неоднородности патофизиологических механизмов миастении (Санадзе А.Г. и др., 2003; 2006; Vincent A. et al., 2006; Conti-Fine B.M., Kaminski H.J., 2006; Farrugia M.E. et al., 2007), неоднозначность эффекта основных видов лечения на различных больных - от полного выздоровления у одних пациентов, небольшого улучшения или отсутствия эффекта у других, до развития обострений заболевания с миастеническими кризами у третьих (Санадзе А.Г. и др., 2005; Mann J.D., et al., 1976; Johns T.R., 1987; Schneider-Gold C. et al., 2005; Punga R.A. et al., 2006), указывают на необходимость поиска дополнительных патогенетических обоснований стратегии и тактики лечения заболевания, требует уточнения критериев целесообразности проведения таких важных мероприятий как тимэктомия, внутривенное введение высоких доз глюкокортикоидных стероидов, оправданности назначения дорогостоящих цитостатических иммуносупрессантов и человеческих иммуноглобулинов.

Разнообразие антигенных мишеней при миастении предполагает наличие различных вариантов патологии синапса, определяя актуальность поиска патофизиологических механизмов нарушений нервно-мышечного проведения, позволяющих целенаправленно регулировать эффективность синаптической передачи.

Совокупность результатов электрофизиологических, иммунологических и клинических исследований 422 больных генерализованной миастенией позволило выявить три типа патологии синапса.

I тип - классический постсинаптический тип патологии синапса, описанный большинством исследователей (Гехт Б.М., 1990, Санадзе А.Г., 2001; Krarup C., 1984; Maselli R.A., 1998; Oh S.J. et al., 2006), доминировал у исследуемых больных миастенией (275 больных, 65% случаев). Основной клинико-электрофизиологической характеристикой I типа была высоко достоверная корреляция между степенью снижения силы мышцы и величиной декремента М-ответа при стимуляции 3 имп/c (r = -0,73, P<0.001). Средние значения амплитуды и площади М-ответа на одиночный супрамаксимальный стимул соответствовали физиологической норме для каждой из исследуемых групп мышц. Прирост амплитуды и площади М-ответа в период постактивационного (посттетанического) облегчения (ПАО (ПТО)) не превышал 150%, в среднем составляя 115,5±15,7%. Введение прозерина приводило к различной степени восстановления силы мышц у всех больных с I типом патологии синапса, что было сопоставимо с уменьшением блока нервно-мышечной передачи. Изучение характера организации потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) мышечных волокон в клинически пораженных мышцах у больных с первым типом поражения синапса показало отсутствие изменений показателей длительности и амплитуды ПДЕ, не выявило увеличения количества полифазных, псевдополифазных потенциалов и спонтанной активности мышечных волокон, что соответствовало физиологическим параметрам нормы для исследованных мышц. Клинико-электрофизиологическое сопоставление показало, что наиболее поражаемая мышца у больных миастенией при I типе патологии синапса является m.triceps brachii (n.radialis).

Исследование титра АТ к АХР в сыворотке больных с I типом выявило его увеличение в 100% случаях, при этом средние значения составили 7,97± 4,20 Нмоль/л, минимальное 0,60 Нмоль/л, максимальное 18,47 Нмоль/л (при норме < 0,5 Нмоль/л). Повышение уровня АТ к мышечному белку титину отмечалось в 37% случаях и составляло в среднем 1,20 ± 0,64 УЕ, минимальный уровень 0,26 УЕ, максимальный 3.9 УЕ (при норме < 1.0 УЕ).

Средний возраст начала заболевания с I типом патологии синапса составлял 36,54 ± 19,02 лет, отмечалось классическое преобладание женщин над мужчинами 3,3:1. Сочетание миастении с тимомой среди больных с I типом патологии синапса выявлялось в 2,5% случая (7 больных).

Клинически I тип патологии синапса характеризовался классическим распределением мышечной слабости с преимущественным поражением наиболее типичных для миастении мышечных групп: эстраокулярных в 62,9% случаях, проксимальных мышц рук и ног у 67,8%; бульбарных в 29,5%; наиболее частым дебютом заболевания с птоза и двоения, встречавшихся в 61 и 58% случаев, соответственно.

Таким образом, I тип олицетворяет собой строго постсинаптическую «модель» поражения синапса, при которой ключевую роль в снижении надежности нервно-мышечной передачи играет уменьшение числа функционирующих рецепторов АХ на постсинаптической мембране, электрофизиологическим эквивалентом которого является декремент М-ответа при стимуляции 3 имп/c. Обнаружение в сыворотке всех больных с I типом аутоантител, связывающих комплемент на постсинаптической мембране, указывало, что ведущим механизмом, приводящим к дефициту функционирующих АХР, является аутоиммунный процесс комплемент-опосредованного лизиса постсинаптической мембраны. Обнаружение у 37% больных АТ к титину было обусловлено наличием соответствующего количества больных с «поздним» началом заболевания, что указывало на клиническое многообразие I типа патологии синапса.

По уровню поражения синапса, большинство авторов (Гехт Б.М. и др., 2003; Lindstrom J.M., 2000; Vincent A. et al., 2000; 2006; Conti-Fine B.M., Kaminski H.J., 2006) относят миастению к исключительно постсинаптическому заболеванию, для которого не характерны нарушения пресинаптических механизмов выделения медиатора. Тем не менее, время от времени, в литературе появляются сообщения об обнаружении случаев неожиданного сходства электрофизиологического паттерна миастении с пресинаптическим синдромом Ламберта Итона (Singer P. et al., 1987; Санадзе А.Г., 1991; 2001; Matsumoto R. et al.,1999; Sha S.J., Layzer R.B., 2007).

В нашем исследовании из всей совокупности больных выделялась группа (22% пациента), характер поражения нервно-мышечной передачи, которых указывал на дополнительное вовлечение пресинаптических механизмов поражения синапса.

II тип патологии синапса (99 больных, 22% случаев) имел несколько важных отличий. Так, классическая корреляция между степенью снижения силы мышцы и величиной декремента М-ответа при стимуляции 3 имп/c не наблюдалась (P>0,05). При этом выраженность декремента, как правило, преобладала над снижением силы мышцы. Больные могли не жаловаться на слабость в мышце и объективного снижения силы в мышце не обнаруживалось, при этом величина блока нервно-мышечной передачи достигала порядка -50%. Так, если у пациентов с I типом патологии синапса, средние значения декремента М-ответа при отсутствии слабости в мышце (сила 5 баллов) составляли - 5,5± 4,7%, то у пациентов со II типом при той же силе декремент составлял -48,7±8,3 (t= 4.53, р<0,001). Это указывало на то обстоятельство, что декремент М-ответа не являлся объективным критерием патологического процесса в синапсе при II типе поражения, и позволяло предполагать о существовании дополнительных компенсаторных механизмов функционирования синапса, «маскирующих» слабость мышцы. Обращало внимание снижение средних значений амплитуды и площади М-ответа на одиночный супрамаксимальный стимул у больных со II типом патологии синапса, по сравнению с I типом. Так, у больных с I типом поражения синапса в мышцах, имеющих одинаковые нижние границы нормы -4,5-5,0мВ (m. deltoideus, m.triceps brachii, m. abductor digity minimi), средние значения амплитуды М-ответа при силе 5 баллов составляли 12,8±2,7 мВ. При этом в тех же мышцах и при той же силе у больных со II типом средняя величина М-ответа была снижена - 3,8±1,6 (t=2.90, P<0,05). Наиболее важные отличия были обнаружены в условиях, облегчающих выделение медиатора, после максимального мышечного усилия (ПАО) или тетанической стимуляции (150-200 стимулов с частотой 40 имп/c) (ПТО). По сравнению с физиологическим приростом амплитуды М-ответа в период ПАО (ПТО) - 115,5±15,7% у больных с I типом патологии синапса, пациенты со II типом имели патологическое увеличение феномена фасилитации (средние значения, 329,1±73,9%), что достоверно (t=2.92, P<0,05) отличало характер нарушений нервно-мышечной передачи пациентов II типа от I. Столь значительный прирост М-ответа в период облегчения выделения медиатора, по-видимому, «маскировал» слабость в мышце при клиническом измерении силы, которое воспроизводит феномен максимального мышечного усилия (ПАО).

Характер нарушений нервно-мышечной передачи у больных со II типом патологии синапса обнаруживал сходство с пресинаптическим миастеническим синдромом Ламберта Итона (МСЛИ), однако, в отличие от последнего, выявлялся не во всех мышцах у одного и того же пациента. Так, по нашим данным чаще всего патологически увеличенный феномен ПАО можно было обнаружить в m. deltoideus (n.axillaris), мышце, наиболее вовлеченной в патологический процесс у пациентов со II типом поражения (t=3.1, P<0,01). У больных со II типом не отмечалось характерного для МСЛИ снижения или выпадения сухожильных рефлексов. Кроме того, исследование титра АТ к АХР в сыворотке больных с II типом выявило увеличение концентрации АТ к АХР в 95% случаях, при этом средние значения составили 14,37± 6,20 Нмоль/л, минимальное 4,0 Нмоль/л, максимальное 29,87 Нмоль/л, (при норме < 0,5 Нмоль/л), что подтверждало диагноз миастении. Таким образом, II тип патологии синапса характеризовался наличием у одного и того же больного мышц с сочетанной пост - и пресинаптической патологией нервно-мышечного проведения и мышц, с классическим постсинаптическим характером поражения. Введение прозерина приводило к неравномерному восстановлению мышечной силы и обратимости нарушений нервно-мышечной передачи: от полной компенсации в мышцах с постсинаптическим характером поражения, до - частичной - в мышцах с сочетанной патологией.

Изучение характера организации ПДЕ мышечных волокон в дельтовидной мышце у больных со II типом патологии синапса выявило признаки вовлечения в патологический процесс мышечного субстрата: снижение средней длительности ПДЕ на 18,3 7,6%, увеличение процента ПДЕ с минимальной средней длительностью (51,8 22,2% от всех потенциалов); некоторое увеличение полифазных 16,410,2% и псевдополифазных потенциалов 20,715,1%, появление единичной спонтанной активности мышечных волокон в виде потенциалов фибрилляций (ПФ) и положительных острых волн (ПОВ). Кроме того, выявлялась популяция ПДЕ с минимальной средней длительностью, которая не восстанавливалась после введения антихолинэстеразных препаратов. Повышение уровня АТ к мышечному белку титину, которое отмечалось в 70% случаях и составляло в среднем 2,08 ± 0,94 УЕ, (минимальный уровень 0,7 УЕ, максимальный 4.5 УЕ), подтверждало аутоиммунные механизмы вовлечения мышечного компонента в патологический процесс у больных со II типом патологии синапса.

Обращало внимание преобладание среди пациентов со II типом типичного для миопатии преимущественно туловищного распределения мышечной слабости у 65,4% больных, а в 11% случаев выявлялись чисто туловищные формы, описанные в литературе как «конечностно-поясные» ("limb-girdle" form ) формы миастении c ювенильным началом заболевания (Oh S.J., Kuruoglu R., 1992; Rodolico C. et al., 2005; Slater C.R. et al., 2006). II тип выявлялся в 100% случаях аутоиммунных семейных форм заболевания (8,7% от всех больных со II типом).

Периодически скрытые туловищные нарушения обнаруживались у больных с клиническими проявлениями локальной глазной и «глазо-дистальной» (Перельман Л.Б. и др., 1979; Гехт Б.М. и др., 1983) формами миастении (5,5% и 12,3% случаев соответственно), когда неожиданно выявлялись электрофизиологические признаки сочетанной патологии рецепции и секреции медиатора в клинически интактных проксимальных мышцах конечностей.

Миастения при II типе наиболее часто дебютировала со слабости в проксимальных отделах ног (61,7%) и рук (41%), слабости мышц шеи (31%). Из-за нетипичного распределения мышечной слабости, имитирующего миопатию, диагноз миастении ставился с задержкой от 9 месяцев до 5 лет. Начало заболевания с двоения и птоза, типичное для I типа патологии синапса, у больных со II типом встречалось значительно реже, в 33,3 и 22,0% соответственно. Средний возраст дебюта заболевания со II типом патологии синапса был старше (41,47 ± 29,02 лет), а преобладание женщин над мужчинами было менее выраженным - 2:1, по сравнению с I типом.

Сходство электрофизиологического профиля и клинического паттерна с пресинаптическим миастеническим синдромом Ламберта-Итона (МСЛИ) указывало на необходимость поиска патогенетической связи между миастенией со II типом поражения синапса и МСЛИ.

Клинический синдром, развивающийся при МСЛИ, обусловлен нарушением квантового выделения ацетилхолина из пресинаптических окончаний, вследствие аутоиммунной агрессии аутоантителами (Ig, класса G) P/Q и N - типов потенциалзависимых кальциевых каналов (ПЗКК), расположенных в терминалях аксонов (Санадзе А.Г. и др., 2006; Lennon V.A., 1995; Lang B. et al., 2003). При этом у 85% больных принципиальной мишенью для ауто-АТ служит 1A субъединица P/Q-типа, где и располагается основной канал, по которому кальций входит в терминаль аксона (Pinto A., Lang B., 2003). Несмотря на существующее разделение больных с МСЛИ на 2 подгруппы: 1) паранеопластический МСЛИ, ассоциируемый, как правило, с мелкоклеточной карциномой легких и 2) МСЛИ без неопластического процесса, - оба эти состояния имеют общую паранеопластическую природу (Lindstrom J., 1997; Vinsent А., 1999; Nishimura T. et al., 2006; Vernino S., 2007).

Изучение паранеопластического фона у больных исследуемой группы показало, что частота сочетания миастении с тимомами у пациентов со II типом патологии синапса составила 55,5±10,6%, что с высокой статистической достоверностью (t=4.8, P<0,001) преобладало над обнаружением подобных случаев среди больных с классическим I типом (2,5±3,1%). Сочетание миастении с «нетимическими» неоплазиями также достоверно (t=3.98, P<0,001) преобладало у пациентов со II типом патологии синапса, составляя 28,2±5,2% случаев, по сравнению с 4,3 ± 3,1% у больных с I типом патологии синапса.

Таким образом, электрофизиологическое сходство II типа патологии синапса с МСЛИ было не случайным и указывало на общую паранеопластическую природу патологии синапса (рис.4,5).

Рис 4 Увеличение М-ответа на 240% в период ПАО в дельтовидной мышце у пациентки К., 50 лет, имеющей сочетание миастении с тимомой

В верхней части рисунка изменение М-ответа дельтовидной мышцы при стимуляции 3 имп/с (амлитуда 3,74 мВ, площадь 19,9 мвмс 1-го М-ответа, декремент 5-го М-ответа -30%). В нижней части рисунка - феномен ПАО: увеличение амплитуды до 8,98 мВ (240%) и площади до 49.8 мвмс (250%).

Рис. 5 Увеличение М-ответа на 225% в период ПТО в мышце, отводящей мизинец кисти у больной М., 42 лет с сочетанием миастении и рабдомиосаркомы бедра

Слева направо показано изменение М-ответа при стимуляции 150 стимулами частотой 50 Гц (тетанус) с дальнейшей стимуляцией 50 стимулами с частотой 3 имп/сек. В период тетануса амплитуда М-ответа колебалась в пределах 5,3 мВ ± 25%; в период посттетанического облегчения (ПТО) выявляется феномен патологически увеличенного ПТО: увеличение амплитуды 152-го М-ответа на 225% по амплитуде и на 216% по площади с характерным для синдрома Ламберта-Итона декрементом в период ПТО (феномен «паруса»).

При этом из 40 случаев экстратимических новообразований («cancer» - cr) 28 (70%) опережало начало миастении на 2-12 лет: cr матки и яичников (33,3%), cr молочной железы (7,7%); cr простаты (5,1%); cr почек (7,7%); cr желудка (7,7%), cr щитовидной железы (7,7%), cr легкого (7,7%). У 12 других больных (30%) начало миастении практически совпадало или несколько опережало (от 4-х месяцев до 1,5 года) обнаружение онкологических заболеваний: базалиомы кожи в 3 случаях (7,7%); гемангиомы спинного мозга 3 случая (7,7%); лимфогрануломатоза 2 случая (5,1%), B-клеточных лимфом переднего средостения и головного мозга (5,1%), рабдомиосаркомы бедра в 1 случае; аденокарциномы сигмовидной кишки в 1 случае.

У трех больных, имеющих наибольшее электрофизиологическое сходство с МСЛИ, миастения которых в одном случае развивалась на фоне базалиомы кожи лица; в другом - рабдомиосаркомы бедра; в третьем -лимфоэпителиальной тимомы, - была исследована сыворотка крови на наличие АТ к АХР, титину и кальциевым каналам P/Q типа. Титр АТ к АХР и уровень АТ к титину оказались повышенными (средние значения 9,27± 8,2 Нмоль/л и 2,07± 0,5 УЕ, соответственно). При этом АТ к кальциевым каналам P/Q типа не выявлялись ни в одном случае, что подтверждало диагноз миастении, а не МСЛИ.

Обнаружение у больных миастенией клинических и электрофизиологических проявлений МСЛИ в литературе описано крайне редко. При этом в основном встречаются примеры, когда миастения через какое-то время трансформируется в МСЛИ (Санадзе А.Г., 1991; Newsom-Davis J. et al., 1991; Matsumoto R. et al., 1999). Тем не менее, одновременное сосуществование у больных миастенией пост - и пресинаптических нарушений показано в ряде работ (Emeryk В. et al., 1991; Oh S.J., Sher E., 2005; Sha S.J., Layzer R.B., 2007). При этом S.J. Oh и E. Sher (2005), J. Newsom-Davis c коллегами (1991) приводят иммунологические доказательства сосуществования миастении и МСЛИ, выявляя одновременно АТ к АХР и N-типу кальциевых каналов. Подтверждения неопластической этиологии миастении с чертами МСЛИ мы нашли в исследованиях J.P. Ferroir и соавт., (1999), J.A. Leavitt (2000) и F. Roohi и соавт., (2006). Leavitt J.A. (2000) описывает случай развития подобного сочетанного синаптического дефекта, развившегося спустя 3 года после удаления крупноклеточной карциномы легких. F. Roohi с коллегами (2006), докладывают о параллельном развитии миастении с чертами МСЛИ на фоне лейомиосаркомы матки, а J.P. Ferroir с коллегами (1999) - на фоне нейроэндокринной мелкоклеточной карциномы легких. Во всех этих случаях, наличие АТ к АХР и негативный тест на АТ к кальциевым каналам P/Q типа подтверждало диагноз миастении, а не МСЛИ.

Таким образом, столь категоричное разделение нервно-мышечных заболеваний на постсинаптические и пресинаптические не всегда правомочно, в ряде случаев опровергается сосуществованием пре- и постсинаптического дефекта нервно-мышечной передачи, у одного и того же пациента и требует повышенного внимания в связи с высокой вероятностью паранеопластического фона.

Между тем, нарушение выделения медиатора может иметь и не иммунную природу, а являться следствием патологии процессов ауторегуляции секреции АХ в синапсе, обусловленных изменением метаболизма синаптического аппарата у больных с неоплазиями. Важную роль играет энергетическое обеспечение секреторного аппарата, которое, вполне вероятно, изменяется на фоне онкологических процессов. Синтез АХ существенно зависит от наличия глюкозы и состояния цитохромной системы (Крыжановский Г.Н. и др., 1974; Gage P.W., Hubbard J.I., 1966) и значительно снижается при нарушении окислительного фосфорилирования, которое сопровождается быстрым уменьшением содержания АТФ в терминалях аксона (Каменская М.А., 1972; Beani L. et. al.,1966). АТФ играет важную роль в освобождении медиатора. E.M. Silinsky, R.S. Redman, (1996) показали, что вместе с АХ двигательные нервные окончания выделяют также АТФ, который действует в качестве второго нейромедиатора, модулируя выброс АХ, вызывая пресинаптическое торможение. АТФ гидролизуется до аденозина, который затем обратно захватывается пресинаптической терминалью и уменьшает квантовый состав ответа. Кроме того, АТФ и сам может угнетать секрецию медиатора через собственные метаботропные пуриновые Р2 рецепторы (Giniatullin R.A. et al., 1997; 2001; 2005).