Патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении
Особенности нарушений нервно-мышечной передачи у больных с различными клиническими формами миастении. Исследование механизмов поражения нервно-мышечных синапсов у больных миастенией, резистентных к отдельным видам патогенетического лечения заболевания.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 24.01.2018 |
| Размер файла | 1,0 M |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
По данным многих авторов, несомненное преимущество циклоспорина А перед другими иммуносупрессивными препаратами заключается в его избирательном действии на отдельные звенья иммунитета, без подавления всей иммунной системы в целом. «Иммунологический скальпель», - так образно называют этот препарат за его направленное действие на активированные Т-клетки, продуцирующие провоспалительные цитокины, что приводит к снижению уровня экспрессии рецепторного интерлейкина 2 и молекул антиген-представления (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001; McIntosh K.R., Drachman D.B., 1999; Lavrnic D. et al., 2005). Сегодня сандиммун с успехом применяется как при лечении стероидо-зависимых форм миастении (Antonini G. et al., 1990; Garcнa-Carrasco M. et al., 2007), так и при тяжелом течении заболевания, в частности, для купирования миастенических кризов (Sato A. et al., 1996; Giraud C. et al., 1997; Juel V.C., Massey J.M., 2005), а также в случаях сочетания миастении с инвазивными тимомами (Aoyama K. et al., 1998). По данным V.C. Juel, J.M. Massey (2005), D. Lavrinic. et al. (2005), этот препарат может быть достаточно перспективным в лечении СН MuSK «+» вариантов миастении.
Однако среди негативных моментов лечения нельзя не отметить, что всякий раз отмена сандиммуна вызывала развитие экзацербации заболевания уже спустя 1-6 месяцев. Вместе с тем, обнадеживает тот факт, что длительность ремиссии была тем дольше, чем более продолжительной была предшествующая терапия сандиммуном. Так, в одном случае ремиссия составила 2 года, чему предшествовал прерывистый прием препарата в течение 6,5 лет. Это обстоятельство определяет необходимость поиска оптимальных режимов приема и сроков терапии этим препаратом, что позволяло бы добиваться максимально продолжительной ремиссии и своевременно избегать развития серьезных осложнений лечения.
В нашем исследовании неотложные состояния развивались у 83 больных миастенией (20,6%). Среди пациентов со склонностью к кризовому течению заболевания, в период вне криза (стационарное состояние), - наиболее типичный для миастении - I тип встречался в 32% случаях. Частота выявления II типа не превышала 13%. Большинство пациентов (55%) имели III тип патологии синапса. Таким образом, соотношение I:II:III типов, которое в общей группе составляло 7:2:1, изменялось в сторону преобладания III типа у больных со склонностью к развитию неотложных состояний вне криза 3:1,5:5,5. В период криза соотношение I, II, III клинико-ЭМГ типов становится 0:0:10. То есть, по мере приближения больного к кризу, независимо от исходного типа патологии синапса, происходит увеличение десенситизированных рецепторов на постсинаптической мембране, и трансформация «недеполяризующего» типа блока в «деполяризующий», когда все больные переходят в III тип патологии синапса. И, если в предкризовом периоде состояние больных еще различалось на преимущественно миастенический или холинергический характер процесса (51,8% и 48,1%, соответственно), то по мере увеличения тяжести во всех случаях отмечался смешанный характер криза, главными критериями которого были отсутствие чувствительности к АХЭП, электрофизиологические признаки патологии ионных каналов - повторные М-ответы.
В этой связи тактика ведения криза была направлена на восстановление функциональной полноценности ионных каналов АХР: 1) отмена АХЭП; 2) внутривенное введение высоких доз иммуноглобулинов (ВВИГ) человека. В настоящее время эти препараты чаще всего используются при неотложных состояниях в миастении (Newsom-Davis J., 2003; Juel V.C., Massey J.M., 2005; Richman D.P., Agius M.A., 2003). Терапевтический эффект ВВИГ-терапии показан в исследованиях M. C. Dalakas с коллегами (1997; 1999; 2004), А. Achiron с коллегами (2000), и обусловлен следующими механизмами действия: 1)нейтрализация циркулирующих аутоантител, цитокинов и молекул адгезии; 2) конкуренция за место связывания с AХР, с целью замедления аутоантитело-зависимого разрушения или блокады рецепторов; 3) увеличение фагоцитоза с целью более быстрого элиминирования иммунных комплексов и аутоантител; 4) подавление воспаления посредством Down-регуляции гиперактивных Т- и В-клеток, а также макрофагов, и подавление выброса провоспалительных медиаторов; 5) модуляция функций Т-супрессоров; 6) уменьшение воспроизводства аутоантител посредством влияния на активность В-клеток по механизму обратной связи; 7) захват активированных факторов комплемента и подавление образования мембранолитических комплексов; 8) поддержка восстановления функций и силы мышц двигательного аппарата и органов дыхания. При этом, основное действие ВВИГ связано не столько с нейтрализацией аутоантител, сколько с конкуренцией за места связывания с АХР (Liblau R. et al.,1991; Ferrero B. et al., 1998). По данным P. Gajdos с коллегами (1997), V.C. Juel, J.M. Massey (2005), на ВВИГ-терапию отвечает 63-100% пациентов. Клиническое улучшение наступает в течение 2-5 дней после инфузии и спустя 10-14 дней достигает своего максимума.
Имеются различные результаты ВВИГ-терапии в отношении уменьшения титра АТ к АХР. Во многих случаях непосредственно после применения ВВИГ наблюдалось снижение уровня аутоантител, которое, однако, по прошествии нескольких дней или недель в большинстве случаев возрастало до предшествующего значения. Как показали P. Gajdos и соавт., (1997), B. Ferrero и соавт., (1998), значительное снижение аутоантител можно достичь только с помощью базисной иммуносупрессивной терапии. Общепринятым режимом терапии считаются короткие (пятидневные курсы) внутривенного введения препарата в дозе 400мг на 1кг массы тела ежедневно. Позже, Gajdos P. с соавторами (2005) показали, что ВВИГ эффективны в дозах не менее 1-2г на кг массы тела. Тем не менее, ряд клиницистов наблюдали улучшение состояния и при использовании менее высоких доз ВВИГ (300 мг/кг массы) в режиме 4 курса по одному дню (Сhu C.C. et. al., 1996). В собственных исследованиях мы показали, что на фоне базисного приема ГКС эффективность ВВИГ можно наблюдать и при дозах в 100 раз меньших (0,4-0,5 мг на 1кг массы тела через 1-2 дня в течение 7-18 дней). Тем не менее, оптимальные дозы иммуноглобулинов в лечении миастении еще не найдены.
Первый клинический эффект в нашем исследовании проявлялся после введения 10г препарата, максимальный достигался к суммарной дозе 20-30г. Введение ВВИГ ускоряло выход больного из криза, восстанавливая чувствительность к АХЭП на 3-4 сутки от начала лечения, в среднем через 3,2 ± 1,1 день. Лечение ВВИГ способствовало повышению общей сопротивляемости организма больных и более быстрому разрешению интеркурентных инфекций, что особенно важно для пациентов с угнетенной иммунной системой. Кроме того, лечение ВВИГ не вызывало побочных эффектов. Все это ставит человеческие ВВИГ на одно из основных мест в ведении неотложных состояний у больных миастенией.
Таким образом, в своем исследовании мы попытались найти критерии патогенетической целесообразности проведения отдельных видов лечения миастении, исходя из особенностей патологии синапса у различных больных на разных стадиях течения патологического процесса. Целью нашей работы было показать, что за диагнозом «генерализованная миастения» скрываются очень неоднородные группы больных, лечение которых не должно быть «стандартным». И если одного пациента следует как можно скорее подготовить к тимэктомии, то другому в первую очередь необходимо проведение онкопоиска, а третьего «ожидают» тяжелые миастенические кризы и многолетние курсы иммуносупрессивной терапии. Каждому из них предстоит пройти свой собственный путь заболевания, и насколько тяжелым будет этот путь, насколько оправданными будут попытки проведения различных видов иммуносупрессивного воздействия, во многом зависит от умения современного невролога искать и находить патогенетические обоснования стратегии и тактики лечения миастении.
ВЫВОДЫ
1. Клинические и патофизиологические исследования 422 больных миастенией позволили выявить три типа патологии нервно-мышечного синапса. В основе первого типа - лежит дефицит ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране; второй - характеризуется дополнительным вовлечением в патологический процесс пре- синапса и мышечного субстрата, c поражением регуляторных механизмов секреции медиатора и развитием «миастенической» миопатии; третий - не связан с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов, а обусловлен нарушением функциональных свойств их ионных каналов с повышенной готовностью к развитию десенситизации.
2. В основе патогенеза различных типов патологии синапса при миастении лежит разнообразие антигенных «мишеней» нервно-мышечного синапса и мышцы. Основными патогенетическими «мишенями» для аутоиммунного процесса при первом типе является - никотиновый ацетилхолиновый рецептор постсинаптической мембраны; при втором - никотиновый ацетилхолиновый рецептор и белок поперечно-полосатой мышцы - титин; при третьем - постсинаптический рецептор специфической мышечной тирозинкиназы.
3. Неоднородность патогенеза поражения синапса определяет клиническое многообразие миастении. Первый тип патологии синапса характерен для пациентов с генерализованной миастенией без тимомы, с началом заболевания в молодом возрасте. Второй тип - для больных генерализованной миастенией, сочетающейся с тимомой и другими новообразованиями, а также пациентов с туловищными формами заболевания без тимомы. Третий тип обнаруживается при кранио-бульбарных формах миастении без тимомы, а также развивается у всех больных в период криза.
4. В большинстве мышц больных миастенией с первым типом патологии синапса выявлена полная обратимость нарушений нервно-мышечной передачи на фоне коррекции блока введением адекватной дозы антихолинэстеразных препаратов. Второй тип характеризуется наличием мышц с полной и частичной обратимостью синаптических расстройств, что свидетельствует о дополнительном вовлечении нарушений регуляции секреции медиатора и патологии мышечного субстрата. Третий тип отличается снижением или отсутствием чувствительности мышц к антихолинэстеразным препаратам, что указывает на ключевую роль десенситизации ацетилхолиновых рецепторов, как ведущего механизма блока нервно-мышечной передачи в этой группе больных миастенией.
5. Исследование эффективности применения глюкокортикоидных препаратов в различных группах больных миастенией показало, что их использование наиболее оправдано у больных с первым и вторым типами патологии синапса и сопряжено с определенным риском развития кризов у больных с третьим типом.
6. Изучение клинического эффекта цитостатических иммуносупрессантов показало, что назначение этих препаратов наиболее целесообразно у больных с первым и вторым типом патологии синапса при недостаточной эффективности глюкокортикоидных стероидов или для поддержания ремиссии при необходимости снижения дозы глюкокортикоидов. У больных с третьим типом применение циклоспоринов является терапией выбора.
7. Ретроспективная оценка эффективности тимэктомии показала, что хирургическое лечение наиболее оправдано у больных с первым типом патологии синапса, является необходимым мероприятием для предотвращения развития опухоли при втором типе и не имеет патогенетических обоснований у пациентов с третьим типом.
8. В период возникновения кризовых состояний первый и второй типы патологии синапса трансформируются в третий, приобретая все клинические, фармакологические, электрофизиологические его характеристики. В этой связи, ведение кризов у больных миастенией имеет единую тактику, направленную на восстановление чувствительности ионных каналов холинорецепторов постсинаптической мембраны к медиатору.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Сидорова О.П., Неретин В.Я., Котов С.В., Гехт Б.М.,. Агафонов Б.В, Лохмюллер Г., Абих А., Сепп Е.К., Щербакова Н.И., Калиненкова С.Г. Антитела к рецепторам ацетилхолина при миастении // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2002. Т.102. №3. С. 51-53.
2. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Гехт Б.М., Хлебникова Н.Н., Чугунова Н.А., Щербакова Н.И. Антитела к ацетилхолиновому рецептору в диагностике миастении и других форм, связанных с патологией нервно-мышечной передачи // Неврологический журнал. 2003. Т.8. Приложение 1. С.19-20.
3. Сиднев Д.В., Санадзе А.Г., Щербакова Н.И., Давыдова Т.В., Гильванова О.В., Галкина О.И., Кононенко Ю.В. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) в диагностике миастении, сочетающейся с тимомой // Неврологический журнал. 2003. Т.8. Приложение 1. С.21-23.
4. Щербакова Н.И., Сидорова О.П., Санадзе А.Г., Мененкова Е.Ю., Галимова Г.М., Семятицкая Р.Н., Кононенко Ю.В. Конгенитальный миастенический синдром, связанный с гомозиготной точковой мутацией в промоторном регионе -субъединицы рецептора ацетилхолина // Неврологический журнал. 2003. Т.8. Приложение 1. С. 32-34.
5. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Давыдова Т.В., Щербакова Н.И., Капитонова Ю.А., Касаткина Л.Ф., Семятицкая Р.Н., Гильванова О.В., Мененкова Е.Ю. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) у больных с поздним началом миастении: клинические и электрофизиологические корреляции // Неврологический журнал. 2003. Т.8. Приложение 1. С. 23-26.
6. Гехт Б.М., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И. Сравнительный анализ эффективности человеческого иммуноглобулина (октагама) и других методов патогенетической терапии у больных миастенией // Неврологический журнал. 2003. Т.8. Приложение 1. С. 45-48.
7. Касаткина Л.Ф., Санадзе А.Г., Гильванова О.В., Щербакова Н.И. Два случая сочетания постполиомиелитического синдрома с миастенией // Неврологический журнал. 2003. Т.8. Приложение 1. С. 37-41.
8. Щербакова Н.И., Сидорова О.П., Мененкова Е.Ю., Галимова Г.М., Кононенко Ю.В., Санадзе А.Г., Неретин В.Я. Врожденный миастенический синдром, связанный с гомозиготной точковой мутацией в промоторном регионе гена -субъединицы рецептора ацетилхолина // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова - 2004. Т.104. №4. С. 55-57.
9. Разумовский А. Ю., Митупов З. Б., Чернышов А. Л., Санадзе А. Г., Сиднев Д. В., Щербакова Н. И., Кулешов Б. В., Геодакян О. С., Аллаберганов К. А., Ушаков А. Н. Торакоскопическая тимэктомия у детей // Детская хирургия. 2005. №6. С. 4-6.
10. Сиднев Д.В., Карганов М.Ю., Щербакова Н.И., Алчинова И.Б., Санадзе А.Г. Антитела к ацетилхолиновому рецептору у больных с различными клиническими формами миастении и миастеническим синдромом Ламберта-Итона // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2006. Т.106. №1. С. 53-55.
11. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Карганов М.Ю., Щербакова Н.И. Миастенический синдром Ламберта-Итона // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 2006. Т.106. №3. С. 10-14.
12. Неретин В.Я., Котов С.В., Гехт Б.М., Агафонов Б.В., Лохмюллер Г., Абих А.,Сидорова О.П., Щербакова Н.И., Калиненкова С.Г Аутоантитела к рецепторам ацетилхолина у больных миастенией // Альманах клинич. медицины. 2001. Т.4. С. 171-172.
13. Сидорова О.П., Неретин В.Я., Котов С.В., Гехт Б.М.,. Агафонов Б.В, Лохмюллер Г., Абих А., Сепп Е.К., Щербакова Н.И., Калиненкова С.Г. Антитела к рецепторам ацетилхолина у больных миастенией // Тезисы докладов 8 Всероссийского съезда неврологов. Казань, 2001. С. 343-344.
14. Kotov S.V., Neretin V.Ya., Geht B.M., Agafonov B.V., Lochmuller H., Abicht A., Sidorova O.P., Sherbacova N.I., Kalinenkova S.G. Antibodies to acetylcholine receptors in myasthenia adults // Abstracts. In.: The impact of genomic studies on neuropsychopharmacology. 2-nd ECNP Workshop, Nice-France.2001.V.11. P. 13.
15. Щербакова Н.И., Д.В. Сиднев, А.Г. Санадзе, В.И. Соколова Человеческий иммуноглобулин G в лечении миастении и миастенических кризов. Тез. докл. IX Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. М., 2002. С. 527-528.
16. Санадзе А.Г., Гехт Б.М., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И. Роль калимина-форте в лечении миастении и миастенических кризов. Тез. докл. IX Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. М., 2002. С. 395.
17. Гехт Б.М., Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И. Диагностика и лечение миастении // Информационное письмо МЗ РФ. М.: 2003. 24 с.
18. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Ланцова В.Б., Сепп Е.К., Давыдова Т.В., Щербакова Н.И. Клинические, электрофизиологические и иммунологические особенности миастении пожилого возраста и миастении в сочетании с тимомой // Патогенез. 2003. Т.1. №2. С. 62-66.
19. Гехт Б.М., Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И. и др. Возможности использования нейромидина в лечении миастении и миастенических синдромов. Тез. докл. X Российского национального конгресса “Человек и лекарство” М., 2003, стр. 102.
20. Ланцова В.Б., Сепп Е.К., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И., Санадзе А.Г. Клиническое значение определения интерлейкина-12 при миастении // Тезисы доклада III Российский конгресс по патофизиологии с международным участием. 2004. С. 101-102.
21. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Самойлов М.И., Галкина О.И., Кононенко Ю.В., Рудниченко В.А. Новый метод исследования дыхательных нарушений у больных миастенией // Функциональная диагностика. 2004.№1. С. 89-93.
22. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И., Соколова В.И. Диагностика и лечение кризов у больных миастенией // Методическое руководство - М.: - Издательство РМАПО. 2005. 30 с.
23. Ретинская И.Г., Касаткина Л.Ф., Щербакова Н.И., Галкина О.И., Санадзе А.Г. Состояние периферического нейромоторного аппарата у лиц, перенесших ботулизм. //Функциональная диагностика. 2006. №. 1. С. 44-48.
24. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И., Карганов М.Ю. Антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам типа P/Q в сыворотке крови больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона // Патогенез. 2006. Т.4. №1. С. 65.
25. Сиднев Д.В., Санадзе А.Г., Щербакова Н.И., Галкина О.И., Карганов М.Ю. Антитела к ацетилхолиновому рецепторам в сыворотке крови больных с различными клиническими формами миастении // Патогенез. 2006. Т.4. №1. С. 66-67.
26. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Сепп Е.К., Гуркина Г.Т., Галкина О.И., Мененкова Е.Ю., Капитонова Ю.А., Галимова Г.М. Циклоспорин в лечении резистентных форм миастении// Тезисы доклада 9 Всероссийский съезд неврологов. 2006. Ярославль. С. 110.
27. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И., Карганов М.Ю. Антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам у больных с миастеническим синдромом Ламберта-Итона. // Тезисы доклада 9 Всероссийский съезд неврологов. 2006. Ярославль. С. 110.
28. Сиднев Д.В., Санадзе А.Г., Галкина О.И., Щербакова Н.И., Карганов М.Ю. Антитела к ацетилхолиновому рецептору у больных с миастенией // 9 Всероссийский съезд неврологов. Тезисы - 2006. Ярославль. С. 111.
29. Щербакова Н.И., Ланцова В.Б. Миастенический синдром Ламберта Итона: особенности иммунного ответа // Механизмы развития и принципы лечения заболеваний периферической нервной системы / ред. Е.И.Гусева, Н.Н. Яхно, А.Г. Санадзе, Л.Ф. Касаткиной - М. 2007. С. 166-171.
30. Sidnev D.V., Karganov M.Y., Shcherbakova N.I., Alchinova I.B., Sanadze A.G. Antibodies to acetylcholine receptors in patients with different clinical forms of myasthenia and Lambert-Eaton myasthenic syndrome //Neurosci Behav Physiol.
Размещено на Allbest.ru
Подобные документы
Характерные клинические проявления и течение миастении и миастенического синдрома, миопатии и миотонии, их первые признаки и возможные последствия перенесения. Порядок постановки диагноза и методика лечения заболеваний, особенности применения анестезии.
реферат [21,5 K], добавлен 03.01.2010Этиология и патогенез прогрессирующей мышечной дистрофии, миодистрофии Дюшенна и Беккера; методы лечения заболеваний. Симптоматика спинальной амиотрофии и врожденной миопатии. Диагностика миастении и миастенических синдромов; тактика ведения больных.
лекция [45,3 K], добавлен 30.07.2013Исследование характера психических нарушений у больных детей с врожденными пороками сердца. Место прогноза в сознании болезни и переживаниях больных. Описание нервно-психических нарушений у детей с врожденными пороками сердца в разные возрастные периоды.
доклад [20,8 K], добавлен 11.02.2015Оборудование для диагностики и лечения больных с заболеваниями верхних дыхательных путей. Эндоскопическая картина опухолевого поражения гортани. Требования к методу лучевого лечения заболевания. Показания для исключения опухолевого поражения полости носа.
презентация [1005,6 K], добавлен 27.01.2016Оценка состояния костно-мышечной системы. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата. Рентгенологическое исследование больных. Удаление и исследование синовиальной жидкости. Общие показания к госпитализации больных с костно-мышечной патологией.
реферат [16,3 K], добавлен 11.06.2009Исследование причин и факторов развития мерцательной аритмии. Анализ электрофизиологических механизмов данного заболевания. Изучение обязательного объема обследования пациента. Рекомендации по профилактике тромбоэмболии у больных с мерцательной аритмией.
презентация [5,2 M], добавлен 27.09.2013Характеристика патогенеза, диагностики и лечения идиопатической артериальной гипотензии. Анализ собственных данных о возрастной динамике клинических проявлений этого заболевания. Особенности состояния вегетативной сферы и нервно-мышечных структур.
книга [551,0 K], добавлен 28.11.2010Основная классификация эктопической беременности. Современные методы лечения. Клиническая картина внутрибрюшного кровотечения. Реабилитация репродуктивной функции. Система послеоперационного восстановительного лечения больных внематочной беременностью.
презентация [785,8 K], добавлен 04.10.2016Понятие и сущность миастении, аутоиммунное происхождение болезни. Миастенические синдромы, характеристика синдрома Ламберта-Итона. Классические представления о механизмах освобождения медиатора из моторных нервных окончаний. Классификация миастении.
презентация [414,5 K], добавлен 10.04.2023Особенности остротекущей и затяжной форм пневмонии. Роль физических факторов в лечении больных острой пневмонией. Аспекты применения аэрозолей. Рекомендации по реабилитации больных. Значение закаливания организма. Специфика лечения хронических пневмоний.
реферат [24,3 K], добавлен 06.07.2011
