Конституциональные и генетические факторы в прогнозировании риска повторных обострений ишемической болезни сердца

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

КОНСТИТУЦИОНАЛЬНЫЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ РИСКА ПОВТОРНЫХ ОБОСТРЕНИЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

БОЕВА О.И.

Ставрополь - 2008

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор ЯГОДА Александр Валентинович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор ПОГОСОВА Гоар Вачиковна доктор медицинских наук, профессор ТЕРЕНТЬЕВ Владимир Петровичдоктор медицинских наук, профессор АМИЯНЦ Владимир Юрьевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московская медицинская академия имени И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «16» сентября 2008 г. в «1000» часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (355017, г. Ставрополь, ул. Мира, 310).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии

Автореферат разослан «___»_______ 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета Д 208.098.01 доктор медицинских наук, профессор А.С. Калмыкова

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смерти и инвалидизации населения экономически развитых стран [Оганов Р.Г., 2006]. В последние десятилетия достигнут значительный прогресс в понимании этиопатогенеза ИБС, установлены некоторые клинические и анамнестичекие признаки, предсказывающие неблагоприятный исход при этом заболевании [Braunwald E., 2000; Bertrand, M.E., 2002]. В арсенале клиницистов имеются специальные шкалы для стратификации риска осложнений ИБС. Однако вероятность точного прогноза при использовании даже наиболее эффективных из них едва превышает 70% [Boersma E., 2000; Antman E.M., 2000]. В связи с этим выявление больных с максимальным риском осложнений остается нерешенной задачей. Одним из перспективных подходов к прогнозированию характера течения патологического процесса и развития осложнений, а также к выбору терапии является комплексный анализ факторов риска, имеющих различную природу [Филимонов С.Н., 2002].

В связи с развитием и внедрением в клиническую практику методов генетического типирования большое внимание уделяется поиску генетических предикторов неблагоприятного течения ИБС. К разряду активно изучаемых генетических факторов, определенные аллельные варианты которых могут быть связаны с повышенным риском обострения ИБС, относят полиморфные маркёры генов, кодирующих вещества - регуляторы сосудистого тонуса, гемостаза и липидного обмена, в частности, гена эндотелина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота 3-го типа, ингибитора ангитензин-превращающего фермента, фибриногена, гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов, липопротеиновой липазы и других, поскольку уровень этих биологически активных субстанций является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений [Затейщиков Д.А., 2000; Ferenzak G., 2003; Casas J.P., 2004; Naber C.K., 2004; Buhler K., 2007]. Следует отметить относительно небольшое количество проспективных исследований, позволяющих установить реальное прогностическое значение генов-кандидатов в сравнении с прогностическим значением других факторов сердечно-сосудистого риска. До настоящего времени при оценке риска ИБС в должной мере не учитывались фенотипические маркёрные профили, мало модифицируемые в течение жизни и доступные визуализации в повседневной клинической практике.

Современный антропоцентрический подход к решению проблемы прогнозирования риска при ИБС открывает перспективы учёта конституциональных (личностно-типологических, сомато-типологических) и генетических факторов, являющихся основой психобиологической реактивности индивидуума, определяющих индивидуальную вариабельность патогенеза и клинических проявлений, закономерности развития и исхода, тяжесть и частоту осложнений Корнетов Н.А., 1993; Негашева М.А., 2001; Смулевич А.Б., 2005].

Результаты сравнительного изучения соматотипологических и психотипологических конституциональных особенностей больных коронарной болезнью сердца в комплексе с полиморфизмом генов-кандидатов и биохимическими маркёрами эндотелиальной дисфункции, несомненно, найдут практическое приложение при выделении групп пациентов с повышенным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и послужат научной основой для разработки новых подходов к лечению больных ишемической болезнью сердца.

Цель исследования. Определение клинической значимости некоторых генетических и конституциональных (фенотипических, психотипологических) характеристик и оценка возможностей их комплексного использования для прогнозирования течения и исходов ишемической болезни сердца в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.

Задачи исследования:

1. Выявить изменчивость генов-кандидатов ИБС: полиморфизм I/D гена ангиотензин-превращающего фермента (ACE), полиморфизм Glu298Asp и VNTR по интрону 4 гена эндотелиальной синтетазы оксида азота (NOS3), полиморфизм Lys198Asn гена эндотелина-1 (EDN1), полиморфизм G(-455)A гена фибриногена (FGB), N291S гена липопротеиновой липазы (LPL), PlA1/PlA2 гена b3-субъединицы гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов (ITGB3) у больных, перенёсших острый коронарный синдром (ОКС).

2. Определить прогностическую значимость содержания эндотелиальных регуляторов сосудистого тонуса - эндотелина-1 (ET-1) и оксида азота (NO) в плазме крови больных после ОКС.

3. Установить распространенность и спектр некоторых фенотипических маркёров атеросклероза (КСЧ-феномена, типа ушной серы, цвета волос, типа телосложения и др.), а также эритроцитарных антигенов крови систем АВ0, резус, MN и Kell у больных ИБС.

4. Выявить личностно-характерологические и психотипологические особенности больных ИБС, перенёсших острый коронарный синдром.

5. Оценить взаимосвязь клинико-анамнестических, генетических, фенотипических и психотипологических характеристик у больных, перенёсших острый коронарный синдром, в контексте возможностей прогнозирования.

6. Провести оценку влияния изучаемых показателей на клиническое течение ИБС в течение 24 месяцев после эпизода обострения.

7. Выделить предикторы прогрессирования ИБС и обосновать возможность их практического использования с целью выявления пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений.

Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале определена распространённость генотипов изучаемых полиморфных маркёров генов ангиотензин-превращающего фермента, эндотелина-1, эндотелиальной синтетазы оксида азота, фибриногена, липопротеиновой липазы и тромбоцитарного рецептора фибриногена у больных ИБС, проживающих в Ставропольском крае. Выявлены ассоциации некоторых из них с неблагоприятным профилем факторов риска (ФР) атеросклероза, сроками клинической манифестации и особенностями течения заболевания.

Впервые проведено комплексное, многоуровневое изучение психологических особенностей личности больных ИБС, перенёсших ОКС, с учётом варианта течения заболевания. Выявлена конституциональная предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций в виде вегетативных нарушений, расстройств истерического, астенического и депрессивного спектров невротического уровня. Установлена ассоциация высокого риска развития ИБС с циклоидной и истероидной структурами конституциональных личностных психотипов. Впервые продемонстрировано влияние некоторых особенностей психологического профиля больных - циклоидной и истероидной структуры личности, расстройств тревожно-депрессивного спектра в сочетании с индивидуально значимой стрессовой ситуацией на возникновение частых и тяжёлых эпизодов дестабилизации больных ИБС после перенесённого ОКС, включая коронарную смерть.

Впервые у пациентов с различными исходами в течение 24 месяцев после ОКС изучено распределение генотипов полиморфных маркёров генов АCE, NOS3, EDN1, LPL, FGB, ITGB3, плазменный уровень регуляторов сосудистого тонуса, гено-фенотипические признаки.

Впервые показана ассоциация аллеля Asp и генотипа Asp/Asp полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3, 4а4а генотипа полиморфного маркёра 4а/4b гена NOS3, DD генотипа гена АСЕ, аллеля А и генотипа АА гена FGB, аллеля PlA2 гена ITGB3, низкого плазменного уровня оксида азота и некоторых клинико-анамнестических характеристик с неблагоприятным течением ИБС (повторными эпизодами дестабилизации, развитием инфаркта миокарда) и низкой выживаемостью в течение двух лет после перенесённого острого коронарного синдрома.

Впервые установлена протективная роль аллеля I гена ACE, генотипа Glu/Glu гена NOS3 и генотипа GG гена FGB, а также ряда гено-фенотипических параметров в отношении риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.

По итогам исследования создана математическая модель, позволяющая прогнозировать вероятность наступления неблагоприятного исхода в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома.

Практическая значимость. Результаты исследования имеют существенное значение для теории и практики здравоохранения.

Предложен комплекс методик для оценки риска неблагоприятного прогноза в течение 24 месяцев после перенесённого острого коронарного синдрома.

Разработан алгоритм формирования группы повышенного риска неблагоприятного течения ИБС: выделены клинико-анамнестические и внешние фенотипические признаки, обосновывающие необходимость углублённого обследования, определения антигенных маркёров групп крови, структуры психологического типа личности, типирования полиморфизма генов.

Выделены фено-генотипические и конституционально-психотипологические предикторы неблагоприятного течения ишемической болезни сердца и предикторы низкого риска осложнений после острого коронарного синдрома.

Создана клинико-генетическая математическая модель оценки прогноза после перенесённого ОКС как основа осуществления индивидуально ориентированной профилактики и лечения ИБС на постстационарном этапе.

Выделены генетические признаки, ответственные за различные отклонения соматического и функционального статуса больных и за особенности клинического течения ИБС (в том числе маркёры неблагоприятного прогноза болезни после ОКС), которые могут служить основанием для обследования родственников I степени родства молодого возраста с целью выявления конституционально и генетически детерминированных доклинических вариантов коронарной болезни.

Основные положения, выносимые на защиту:

- конституциональные маркёры высокого и низкого риска ИБС;

- взаимосвязь генотипов полиморфных маркёров I/D гена АСЕ, Glu298Asp гена NOS3, Lys198Asn гена EDN1, G(-455)A гена FGB и полиморфизма PlA1/PlA2 гена ITGB3 с неблагоприятным профилем факторов риска атеросклероза, особенностями клинических проявлений ИБС, статусом механизмов регуляции эндотелиальной функции и рядом конституциональных (внешних фенотипических и психотипологических) факторов;

- предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций у больных ИБС с гиперстеническим типом телосложения, DD генотипом гена ACE и определённой структурой факторов риска;

- предикторная роль циклоидной и истероидной структуры личностных психотипов в повышенном риске развития и неблагоприятном течении ИБС в течение 2 лет после острого коронарного синдрома;

- взаимосочетания клинико-анамнестических, генетических, фенотипических и психотипологических независимых предикторов неблагоприятных коронарных событий в целом, острого инфаркта миокарда (ОИМ) и сердечной смерти, в частности, в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома;

- комплекс конституционально-генетических маркёров стабильного течения ИБС и двухлетней выживаемости больных, перенёсших ОКС;

- антропоцентрически ориентированный подход к прогнозированию неблагоприятного исхода ИБС в течение 2 лет после эпизода острого коронарного синдрома в виде комплекса независимых конституциональных и генетических предикторов и созданных на их основе математических моделей.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологических отделений Ставропольского краевого кардиологического диспансера, терапевтического отделения ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи», ГУЗ «Клиника пограничных состояний» Ставропольской государственной медицинской академии. Основные положения диссертационной работы используются в лекциях и на практических занятиях по кардиологии со студентами кафедр внутренних болезней №1 с курсом поликлинической терапии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Ставропольской государственной медицинской академии. По результатам работы получен 1 патент на изобретение с внедрением его в практику.

Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 56 работ, в том числе 7 журнальных статей в периодических изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ для публикации результатов докторских диссертаций: «Клиническая медицина» (2006), «Медицинская помощь» (2006), «Психические расстройства в общей медицине» (2006), «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (2007), «Нижегородский медицинский журнал» (2008), «Вестник новых медицинских технологий» (2008). Издана монография «Антропоцентрический подход к прогнозированию исходов ишемической болезни сердца» (Ставрополь, 2008).

Основные положения диссертационной работы доложены на IV-VI cъездах кардиологов Южного Федерального округа (2005-2007), международном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (Санкт-Петербург, 2006), Российских национальных конгрессах кардиологов и конгрессах кардиологов стран СНГ (Москва, 2005-2007), конференции врачей «11-я ежегодная неделя медицины Ставрополья» (Ставрополь, 2007), I национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), IX Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения» (Санкт-Петербург, 2007), на международных симпозиумах: ESC Working Group on Acute Cardiac Care First Meeting (Rome, 2004), III World Congress on Immunopathology & Respiratory Allergy (Pattaya, 2005), 14th AEP Congress (Nice, 2006); на заседании научного координационного совета Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, 2008).

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 426 страницах машинописного текста, содержит 135 таблиц, 75 рисунков и 3 клинических примера, состоит из введения, 7 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 652 источника литературы, из которых 282 наименования на русском языке и 370 - на иностранных.

Диссертационная работа выполнена на базе кафедры внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии Ставропольской государственной медицинской академии в соответствии с планом научных исследований в рамках отраслевой научно-исследовательской программы №18 «Профилактическая медицина».

Номер государственной регистрации 0120080202699.

2. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В исследование методом сплошной выборки были включены 280 больных (226 мужчин и 54 женщины) в возрасте от 33 до 72 лет (средний возраст 57,4±8,6 лет), госпитализированных в Ставропольский краевой клинический кардиологический диспансер по поводу острого коронарного синдрома (ВНОК, 2001).

На момент поступления в стационар состояние большинства пациентов с нестабильной стенокардией (НС) соответствовало III B классу по классификации Hamm C.W. и Braunwald E (2000).

Включение в исследование осуществлялось после клинико-биохимической стабилизации состояния больных, при отсутствии в течение предшествующих 10 дней рецидивов ишемии и/или инфаркта миокарда на ЭКГ и повторных подъёмов кардиоспецифических ферментов. Критериями исключения являлись отсутствие согласия больного на участие в исследовании и возможности поддержания контакта.

Все обследованные были жителями Ставропольского края и не состояли в родстве, характеризовались сходным социально-экономическим и этническим составом.

У 190 (67,9%) больных ОКС реализовался в нестабильную стенокардию, у 90 (32,1%) - в острый инфаркт миокарда. В 53,1% случаев ОИМ был Q-позитивным (в 34 случаях трансмуральным), у остальных больных диагностирован инфаркт миокарда без зубца Q. Наиболее часто инфаркт миокарда локализовался в задне-диафрагмальной (50%) и передне-боковой (34,7%) областях левого желудочка (ЛЖ). У троих пациентов он носил циркулярный характер. Зафиксировано 5 случаев инфаркта миокарда правого желудочка, «сопровождавших» задний инфаркт ЛЖ.

После клинической стабилизации больных распределение функциональных классов (ФК) стенокардии напряжения было следующим: ФК I - 12,1%, ФК II - 54,4%, III - 33,5%. У большинства больных (56,1%) степень сердечной недостаточности соответствовала ФК II по классификации NYHA. У 40,3% больных определялось снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ.

Поддерживающее лечение больных после клинической стабилизации ИБС осуществлялось в соответствии с рекомендациями по диагностике и лечению стабильной стенокардии (ВНОК, 2004).

Пациенты с высшим и средним специальным образованием составили 74% обследованных, 62% имели стойкую утрату трудоспособности. Средний возраст дебюта ИБС составил 52,7±8,6 лет, стаж заболевания - 5,9±6,4 лет. Инфаркт миокарда в анамнезе, подтверждённый ультразвуковой визуализацией и электрокардиографически, имели 118 (42,1%) больных, из них 56 переносили его неоднократно. Доля операций реваскуляризации (коронарное шунтирование, коронарная ангиопластика) в анамнезе составила 11,6%. Наиболее распространёнными факторами кардиоваскулярного риска были мужской пол (80,7%), артериальная гипертензия (75,7%), клинически манифестный атеросклероз периферических артерий (АПА) (62,1%), избыточная масса тела (53,2%) и гиперхолестеринемия (51,4%). Наиболее часто встречался IIa тип дислипидемии (41,5%). Сахарный диабет II типа диагностирован у 36 больных (12,9%) преимущественно старшей возрастной группы.

Стандартное кардиологическое обследование включало общеклиническое и биохимическое исследование крови, в том числе определение содержания маркёров некроза миокарда (МВ КФК, тропонина Т), серийную регистрацию электрокардиограммы в покое в 12 отведениях, эхокардиографию в режимах импульсной и непрерывноволновой допплеркардиографии и цветного доплеровского картирования, нагрузочный тест после стабилизации состояния. Выполняли холтеровское мониторирование ЭКГ в течение 24 часов, ультразвуковое дуплексное сканирование периферических артерий, брюшной аорты и её ветвей. Коронароангиография выполнялась только в плановом порядке.

Помимо стандартных методик кардиологического обследования использовали специальные методы исследования больных. Выделение геномной ДНК из лимфоцитов крови проводили методом фенол-хлороформной экстракции. Типирование полиморфных маркеров I/D гена ангиотензин-превращающего фермента, Glu298Asp и VNTR по интрону 4 (4a/4b) гена эндотелиальной синтетазы оксида азота третьего типа, Lys198Asn гена эндотелина-1, PlA1/PlA2 гена b3-субъединицы гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов, G(-455)A гена фибриногена и N291S гена липопротеинлипазы проводили методом полимеразной цепной реакции.

Концентрацию стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови определяли калориметрическим методом с использованием тест-набора Total NO/Nitrite/Nitrate («R&D Systems», USA). Забор образцов крови проводили после предварительной отмены пролонгированных нитратов не менее, чем за 24 часов, а короткодействующих - за 12 часов. Концентрацию активного эндотелина-1 в плазме крови устанавливали иммуноферментным методом с помощью тест-набора «Biomedica Endotelin (1-21)» («Biomedica Gruppe», Австрия). Уровень фибриногена определяли коагуляционным хронометрическим методом.

Клинико-фенотипическое обследование включало антропометрию, анализ внешних стигм дисморфогенеза, определение типа ушной серы и фенотипов антигенов систем AB0, MN, Rh, Kell с помощью реакции агглютинации и моноклональных антигенов («Гемостандарт», Россия).

Экспериментально-психологическое обследование с использованием клинического опросника оценки невротического состояния К.К. Яхина и Д.М. Менделевича (К-78), личностных опросников Айзенка (EPI) и Кеттела (16-FPQ-187-А), характерологического опросника К. Леонгарда дополнялось результатами клинико-психологического интервью.

Контрольная группа для оценки плазменной концентрации NO и ЕТ-1 была сформирована из 20 практически здоровых добровольцев, для оценки данных психологического тестирования - из 216 условно здоровых лиц. Участники контрольных групп были сопоставимы с больными по полу и возрасту, имели отрицательный результат тредмил-теста, нормальные показатели липидных фракций и не имели клинических проявлений атеросклероза.

Период наблюдения за больными составил 2 года с контрольными точками через 1, 6, 12 и 24 месяца от момента включения в исследование. При повторных визитах выполняли общеклиническое и биохимическое исследование крови, запись электрокардиограммы в покое в 12 отведениях, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию, по показаниям - нагрузочный тест.

Неблагоприятными исходами (или конечными точками) считали развитие документированного эпизода нестабильной стенокардии, нефатального ОИМ, смерти от сердечно-сосудистых причин, а также все случаи проведения реваскуляризации. Факт и дату развития неблагоприятных исходов устанавливали на основании данных медицинской документации, либо консультативного приёма пациентов. Причину смерти устанавливали на основании данных патолого-анатомического исследования.

Математическую обработку полученных данных проводили с использованием стандартных пакетов прикладных программ Statistica 6.0 и SPSS 13.0 for Windows. Для протяженных переменных рассчитывали средние величины и стандартные отклонения (М±m). Для непрерывных числовых показателей был проведён анализ распределения и критериев его соответствия нормальному. При попарном сравнении параметров в зависимости от типа распределения использовали t-критерий Стьюдента или тест Манна-Уитни. При множественных сравнениях применяли дисперсионный анализ или вводилась поправка Бонферони, при несоответствии изучаемых признаков нормальному распределению применяли непараметрический Н-критерий Краскела-Уоллиса. Корреляционный анализ осуществляли с помощью коэффициента корреляции Пирсона или коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Дискретные величины сравнивали с использованием критерия ч2 Пирсона или двустороннего точного критерия Фишера (при частотах менее 5). При размерностях таблиц больше, чем 2х2, использовали непараметрический критерий Краскела-Уоллиса. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Для выявления различий психологических параметров в различных группах больных и здоровых и оценки вклада признаков в эти различия использовали метод дискриминантного анализа.

Распределение частот генотипов исследованных полиморфных маркёров проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга.

Для сравнения частот вариантов исхода в несвязанных группах вычисляли отношение шансов (ОШ) c определением 95% доверительного интервала (ДИ). Для оценки выживаемости в течение 24 месяцев после ОКС использовали метод Каплана-Майера. Достоверность различий оценивали с помощью критерия log rank.

Для моделирования прогноза в течение 24 месяцев после ОКС на основании признаков, связь которых с неблагоприятным прогнозом носила достоверный характер, использовали метод многомерного логистического регрессионного анализа. Структура моделей неблагоприятных исходов включала коэффициенты регрессии, оценку их значимости, уравнение прогноза, уровень значимости модели, её чувствительность и специфичность.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Структура клинических исходов у больных ИБС в течение 2-х лет после ОКС. За период наблюдения конечных точек (КТ) достигли 126 больных (45,0%), в том числе умерло 34 пациента (12,1%). В 28 случаях причиной смерти оказался ОИМ, у 4 больных - острая коронарная недостаточность. Ещё двое больных умерли в результате ишемического инсульта и массивного желудочного кровотечения осложнённого шоком. В дальнейшем анализе в качестве случаев «сердечной смерти» учитывали летальные исходы в результате ОИМ и острой коронарной недостаточности. У 35 больных имел место нефатальный ОИМ, у 57 отмечалось прогрессирование стенокардии. Операцию реваскуляризации на коронарных артериях за период наблюдения перенесли 11 больных - 9 мужчин и 2 женщины. 6 пациентов были оперированы по поводу атеросклероза периферических сосудов. Однократное обострение ИБС в течение 24 месяцев зафиксировано у 90 (32,1%) больных; у 36 (12,9%) конечные точки имели место дважды.

За первые 12 месяцев конечных точек достигли 66 больных, т.е. более половины (56,9%) пациентов с неблагоприятным течением ИБС и почти каждый четвёртый (23,6%) из всей обследованной группы. Аналогичные соотношения благоприятного и неблагоприятного течения ИБС зафиксированы на втором году наблюдения. Суммарная частота эпизодов нестабильной стенокардии на втором году наблюдения оказалась выше, чем на первом (57,1% против 41,7%, р=0,04). Отмечена тенденция к большей частоте развития как фатального, так и нефатального ОИМ в течение первого года наблюдения. Частота летальных исходов в результате острой коронарной недостаточности также оказалась выше в первые 12 месяцев после ОКС (5,0% против 1,8%, р=0,05).

Не было выявлено статистически значимых различий по факту достижения конечных точек, их количеству, а также по структуре неблагоприятных исходов между мужчинами и женщинами, за исключением частоты летального исхода. Среди умерших больных отмечалось семикратное преобладание мужчин (р<0,04).

Клинико-анамнестические характеристики, факторы риска и клинические исходы в течение 24 месяцев после ОКС. Пациенты, достигшие конечных точек в течение двух лет после ОКС, достоверно отличались от больных с благоприятным течением ИБС по ряду анамнестических характеристик и показателей соматического статуса, ранее уже ассоциировавшихся с неблагоприятным исходами при коронарной патологии. Более высокий риск достижения коронарной конечной точки имели пациенты, ранее перенёсшие инфаркт миокарда, страдающие артериальной гипертензией, симптомным атеросклерозом периферических артерий (АПА), с ФВ ЛЖ < 54%, а также с желудочковой экстрасистолией 4-5 классов (Lown) в период ОКС. Больные с неблагоприятным течением ИБС были достоверно моложе (в среднем на 4 года). Для пациентов, переживающих индивидуально значимую психотравмирующую ситуацию, значения ОШ достижения конечной точки составили 2,2 с 91% вероятностью (табл. 1).

Таблица 1 Анализ вероятности наступления неблагоприятного исхода в течение 24 месяцев после ОКС в зависимости от присутствия отдельных факторов сердечно-сосудистого риска

Достоверно более низкий риск развития неблагоприятных исходов имели больные с высоким уровнем физической активности до эпизода ОКС, а также сравнительно более пожилые пациенты (табл. 1). Среди больных, неоднократно достигших конечных точек, по сравнению со случаями однократного достижения КТ за период наблюдения оказалась более высокой доля лиц с ФВ ЛЖ < 54% (88% против 42%, ОШ 10,4 (3,37; 32,2), р<0,001), симптомным АПА (44,4% против 15,6%, ОШ 4,3 (1,8; 10,4), р=0,001), нарушениями ритма и проводимости сердца (НРС), сопровождавшими ОКС (61% против 40%, ОШ 2,4 (1,1; 5,2), р=0,03), и депрессивным состоянием на протяжении предшествующего ОКС года (61% против 40%, ОШ 2,4 (1,1; 5,2), р=0,03).

Установлено наличие прямой умеренной корреляционной связи (r=0,5, p=0,001) между количеством факторов кардиоваскулярного риска и частотой эпизодов дестабилизации ИБС в течение 24 месяцев после ОКС.

Больные, перенесшие нефатальный ОИМ, отличались от пациентов с благоприятным исходом большей частотой отягощённости анамнеза инфарктом миокарда (65,1% против 36,4%, ОШ 3,26 (1,77; 6,02), р<0,001), более высокой долей пациентов, переживающих состояние дистресса (90,5% против 77,9%, ОШ 2,69 (1,07; 7,78), р=0,04) и имеющих сниженную ФВ ЛЖ (72,9% против 40,9%, ОШ 3,88 (1,98; 7,59), р<0,001) и НРС в период ОКС (55,6% против 33,8%, ОШ 2,45 (1,35; 4,46), р=0,003). В возрасте старше 55 лет больные реже переносили инфаркт миокарда (20,6% против 61%, ОШ 0,16 (0,08; 0,33), р<0,001) в течение 24 месяцев после ОКС. Средний возраст пациентов с перенесённым после ОКС нефатальным ОИМ (52,1±8,0 лет) оказался достоверно меньше, чем у больных, не перенёсших сердечно-сосудистых событий (57,5±7,8 лет, р=0,001).

При сравнении групп пациентов с разными вариантами ОИМ в период наблюдения оказалось, что достоверно более высокий риск смерти от ОИМ ассоциирован с наличием инфаркта миокарда в анамнезе (ОШ 3,5 (1,13; 10,6), р=0,03), ОКС с подъёмом сегмента ST (ОШ 1,2 (1,17; 9,5), р=0,02), повышением тропонина Т (ОШ 4,2 (1,55;13,1), р=0,006), с нарушениями сердечного ритма и проводимости (ОШ 3,3 (1,16; 9,61), р=0,026) и исходом ОКС в Q-позитивный ОИМ (ОШ 6,4 (2,03; 20,4), р=0,002), с гиперлипопротеидемией (ОШ 1,4 (1,14; 14,0), р=0,03) главным образом за счёт более высоких показателей ХС ЛПНП (р=0,05), а также с более низким показателем ФВ ЛЖ (р=0,005). Следует отметить, что больные с ФВ ЛЖ < 40% встречались только среди умерших от ОИМ в ходе 24-месячного наблюдения.

Из числа пациентов с повторными ОКС в виде нестабильной стенокардии, в отличие от группы больных с нефатальным ОИМ, преобладали больные старше 55 лет (ОШ 7,48) Средний возраст в данной подгруппе составил 56,4±7,9 лет против 51,03±5,4 лет - у пациентов, перенёсших острый инфаркт миокарда (р=0,001).

Умершие больные отличались от пациентов, не перенёсших неблагоприятных клинических событий вообще, по нескольким основным параметрам. Высокий риск смерти наиболее достоверно имели пациенты с артериальной гипертензией (ОШ 6,48 (2,17; 19,34), р=0,001), со снижением ФВ ЛЖ < 54% (ОШ 3,97 (1,65; 9,58), р=0,002), с инфарктом миокарда в анамнезе (ОШ 5,25 (2,21; 12,47), р<0,001), симптомным атеросклерозом периферических артерий (ОШ 4,53 (1,9; 10,8), р=0,001), с нарушением сердечного ритма и проводимости в период ОКС (ОШ 4,07 (1,79; 9,23), р=0,001) главным образом, в виде пароксизмов желудочковой тахикардии (ОШ 2,2 (1,09; 4,5), р=0,05), с ОКС, сопровождающимся подъёмом сегмента ST (ОШ 2,57 (1,18; 5,59), р=0,02), повышением сывороточного уровня тропонина Т (ОШ 2,61 (1,19; 5,73), р=0,02) и исходом в Q-позитивный ОИМ (ОШ 2, 8 (1,31; 6,18), р=0,008).

Более высокий риск летального исхода (ЛИ) по сравнению с пациентами, перенесшими нефатальные коронарные события, имели больные с ФВ ЛЖ менее 54% (ОШ 2,8 (1,1; 6,84), р=0,03) (средняя ФВ 45,3±9,9, р<0,001) и, особенно, с ФВ ЛЖ менее 40% (ОШ 15,6 (3,07; 79,3), р=0,001), больные с исходом ОКС в Q-позитивный ОИМ (ОШ 5,29 (2,22; 12,59), р<0,001), с ОКС, сопровождающимся подъёмом сегмента ST (ОШ 4,09 (1,75; 9,54), р=0,001), с повышением сывороточного уровня тропонина Т (ОШ 4,7 (2,0; 11,15), р<0,001), нарушением сердечного ритма и проводимости в период ОКС (ОШ 3,7 (1,5; 8,9), р=0,003), в частности, с пароксизмальной желудочковой тахикардией (ОШ 2,7 (1,3; 5,5), р=0,04). Очевидно, что данные анамнеза, за исключением гендерных различий, в данном случае утратили свою предиктивную способность. Меньший риск смерти от сердечно-сосудистых причин по сравнению с пациентами, перенесшими нефатальные коронарные события, имели женщины (ОШ 0,21 (0,05; 0,96), р=0,04).

Учитывая спектр ФР, продемонстрировавших достоверную ассоциацию с неблагоприятным течением ИБС, проанализирована предиктивная значимость сочетания нескольких факторов сердечно-сосудистого риска. Со значительным повышением риска сердечно-сосудистых событий вообще (ОШ 4,32 (2,02; 8,14), р=0,001), фатального ИМ (ОШ 3,56 (1,78; 7,13), р=0,01) и сердечной смерти, в частности (ОШ 2,3 (1,06; 5,61), р=0,02), достоверно связано сочетание 4 и более факторов кардиоваскулярного риска.

По результатам применения критерия log-rank, вероятность стабильного течения ИБС в течение 2 лет после перенесённого ОКС была достоверно ниже у пациентов старше 45 лет (р<0,01), в случае ассоциации коронарной патологии с артериальной гипертензией (р=0,02), атеросклерозом периферических артерий (р=0,04), ФВ ЛЖ<50% (р=0,05), желудочковой экстрасистолией 4-5 класса (Lown) в период ОКС (р=0,03). Более короткая продолжительность жизни после ОКС была характерна для мужчин (271,7 против 698,0 дня у женщин, р=0,008), больных с симптомным АПА (194,5 против 370,6 дня, р=0,02), имевших невысокий уровень физической активности (257,4 против 513,8 дня, р=0,03), пониженную ФВ ЛЖ (250,9 против 446,8 дня, р=0,04), а также перенёсших ОКС с повышением уровня маркёров некроза миокарда (141,4 против 379,5 дня, р=0,02).

Фенотипические характристики и клинические исходы в течение 24 месяцев после ОКС. У 280 больных ишемической болезнью сердца, перенёсших ОКС, и у 216 практически здоровых людей был изучен ряд внешних фенотипических характеристик. Установлена большая частота встречаемости при ИБС таких внешних морфогенетических вариантов, как волосяные дорожки (ОР 5,2, р=0,001), неодинаковая длина бровей (ОР 2,7, р=0,01) и вросшие ногти (ОР 2,4, р=0,01). Среднее количество стигм, выявленных при внешнем осмотре у больных, равнялось 8,8 и превышало аналогичный показатель у здоровых (5,1, р=0,02).

Определялось преобладание в группе пациентов с ИБС лиц с каштановым (49,4%, ОР=1,1, р=0,2) и черным (42,4%, ОР=1,6, р=0,1) цветом волос. У лиц с черным цветом волос достоверно чаще регистрировались осложнения ИБС и клинические состояния, повышающие риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. У 57,9% больных мужчин с черным цветом волос коронарная болезнь манифестировала острым инфарктом миокарда. У большинства пациентов с русым цветом волос (68,4%, р=0,006) ИБС не сопровождалась развитием инфаркта миокарда. В нашем исследовании больных с рыжим цветом волос было 2,2%. Следовательно, лица с русым и рыжим цветом волос не относятся к группе высокого риска развития ИБС и инфаркта миокарда. При отоскопическом исследовании установлено преобладание лиц с влажным типом ушной серы как среди больных ИБС (75,4%), так и среди здоровых людей (60%). Среди больных ИБС отчётливо преобладали лица, имеющие гиперстенический тип телосложения (66,1%, р<0,001).

Проведён анализ различий исследуемых фенотипических характеристик в группах с благоприятным и различными вариантами неблагоприятных исходов при долгосрочном наблюдении.

Согласно данным таблицы 2, выявлена достоверная ассоциация повторных обострений ИБС (в том числе неоднократных) с наличием у больных низкой границы роста волос, вросших ногтей, чёрного цвета волос, гиперстенического телосложения, роста менее 170 см, а также более 4 и, особенно, более 7 стигм дисэмбриогенеза.

Таблица 2 Анализ риска развития неблагоприятного исхода у больных ИБС в течение 24 месяцев после ОКС в зависимости от присутствия отдельных фенотипических характеристик

Достоверно более низкий риск развития неблагоприятных исходов имели больные с долихоцефалией и светлым цветом волос. Реже достигали повторных конечных точек светловолосые пациенты и нормостеники. Комбинации этих стигм могут быть использованы в первоначальной оценке прогноза у больных, перенёсших острый коронарный синдром (табл. 2).

Наличие прямой достоверной связи между частотой эпизодов дестабилизации ИБС в течение 24 месяцев и количеством стигм дисэмбриогенеза (r=0,4, p=0,03) подтверждено результатами корреляционного анализа.

Профиль достоверных внешних фенотипических отличий больных, перенёсших ОИМ или умерших от кардиальных причин, по сравнению с пациентами, не достигшими КТ в течение 24 месяцев после ОКС, включал большинство стигм, которые были свойственны больным ИБС в целом: вросшие ногти (ОШли 11,0, ОШоим 17,9), низкая граница роста волос (ОШли 5,79, ОШоим 6,84), более 4 (ОШли 6,4, ОШоим 9,4) и, особенно, более 7 (ОШли 8,64, ОШоим 13,1) стигм дисэмбриогенеза, влажный тип ушной серы (ОШли 5,25, ОШоим 2,63), чёрные волосы (ОШли 2,48, ОШоим 2,91), гиперстеническое телосложение (ОШли 4,8, ОШоим 4,73) и рост менее 170 см (ОШли 3,5, ОШоим 3,21). Повышенный риск сердечной смерти при сравнении с больными, перенёсшими нефатальные сердечно-сосудистые события, ассоциировался лишь с влажным типом ушной серы (ОШ 4,5 (1,46; 13 ,9), р=0,009).

Редко фиксировали случаи летального исхода у больных с долихоцефалией (ОШ 0,28 (0,1; 0,75), р=0,01) и у нормостеников (ОШ 0,41 (0,19; 0,92), р=0,03). Достоверно более низкий риск развития ОИМ также имели больные с долихоцефалией (ОШ 0, 2 (0,08; 0,46), р<0,001), с астеническим (ОШ 0,41 (0,13; 1,23), р=0,01) или нормостеническим телосложением (ОШ 0,5 (0,26; 0,93), р=0,03). Для астеников повторное развитие эпизодов ОКС в течение 24 месяцев было также нехарактерно (ОШ 0,34 (0,04; 2,86), р=0,3).

Анализ двухлетней выживаемости позволил установить фенотипические характеристики, ускоряющие развитие повторных обострений ИБС. К ним следует отнести наличие более 4 (р=0,02) и, особенно, более 7 (р<0,001) стигм дисэмбриогенеза, а также гиперстеническое телосложение (р=0,001). Больные, имевшие более 7 стигм дисморфогенеза, характеризовались более коротким, по сравнению с менее стигмированными пациентами, периодом до развития нефатального ОИМ (283,9 против 444,5 дня, р=0,007), нестабильной стенокардии (251,0 против 342,8 дня, р=0,02) и сердечной смерти (133,2 против 383,6 дня, р<0,001).

Полиморфизм антигенных систем групп крови, резус-принадлежность и клинические исходы в течение 24 месяцев после ОКС. Проведён анализ риска повторного обострения ИБС в зависимости от иммуногенетических маркеров систем АВ0, MN и Kell в группах с благоприятным (32 пациента) и неблагоприятным (38 больных) исходами по прошествии 24 месяцев после клинико-биохимической стабилизации.

Выявлена достоверная связь осложнённого течения ИБС с наличием у больных II (А) группы крови (ОШ 3,03 (1,74; 5,27), р<0,001) и ММ фенотипа (ОШ 2,38 (1,38; 4,07), р=0,002). Достоверно более низкий риск развития неблагоприятных исходов имели носители I (0) группы крови (ОШ 0, 49 (0,28; 0,88), р=0,02) и NN фенотипа (ОШ 0, 42 (0,22; 0,78), р=0,007).

Среди больных, неоднократно достигших конечных точек, доля пациентов со II (0) группой крови оказалась выше (ОШ 2,77 (1,25; 6,13), р=0,01). С наиболее низким риском неоднократных повторных обострений ИБС ассоциировалось наличие III (B) группы крови (ОШ 0,21 (0,06; 0,75), р=0,02) и Kell-позитивность (ОШ 0,33 (0,12; 0,87), р=0,03).

Больные, перенесшие ОИМ, отличались от лиц, не перенесших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, большей частотой встречаемости II (А) группы крови (ОШ 4,48 (2,34; 8,57), р=0,01) и MМ-фенотипа (ОШ 2,9 (1,5; 5,5), р=0,01). При этом вероятность развития фатального ОИМ оказалась выше у обладателей ММ-фенотипа (ОШ 6,1 (2,01; 18,3), р=0,03). Kell-позитивные больные (ОШ 0,47 (0,22; 1,0), р=0,05) с I (0) группой крови (ОШ 0,16 (0,06; 0,46), р=0,01) и NN-фенотипом (ОШ 0,42 (0,18; 0,95), р=0,04) реже переносили инфаркт миокарда.

Высокий риск смерти в течение 24 месяцев после ОКС в сравнении с не достигшими КТ наиболее достоверно имели пациенты со II (А) группой крови (ОШ 4,9 (2,19; 11,1), р=0,02) и ММ-фенотипом (ОШ 5,3 (2,38; 11,9), р=0,01), более низкий риск развития летального исхода имели носители NN-фенотипа (ОШ 0,18 (И 0,04); 0,78, р=0,02) и обладатели I (0) группы крови (ОШ 0,16 (0,04; 0,68), р=0,01). Среди пациентов, достигших конечных точек, более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых причин имели только ММ-позитивные пациенты (ОШ 2,94 (1,28; 6,72), р=0,01).

Среднее время дожития до конечной точки было меньше у обладателей ММ-фенотипа (248,9 против 338,7 дня, р=0,02) и А (II) группы крови (305,6 против 436,9 дня, р=0,002) по сравнению с больными, имевшими другой фенотип.

Личностно-характерологические особенности, спектр патопсихологических нарушений и двухлетний прогноз у больных ИБС. Отличия средних значений психологических показателей у 280 пациентов основной группы от таковых у здоровых людей, согласно результатам многовекторного анализа, носили в целом негативный характер. Психопатологические изменения достигали невротического уровня по шкалам вегетативных нарушений и невротической депрессии (р<0,001), истерического реагирования (р<0,01), а также по шкалам обсессивно-фобических нарушений, невротической и конституциональной тревоги (р<0,05). Распространённость у больных ИБС психопатологических нарушений, соответствовавших диапазону пограничных психических расстройств, составила 86,4%. У большинства больных психические расстройства «зашторивались» соматическими жалобами, носили атипичный характер. Личностно-характерологический профиль больных коронарной болезнью характеризовался рядом достоверных отличий от группы здоровых: снижением интеллектуальных функций, ухудшением способности к обучению, меньшей эмоциональной устойчивостью, внутренней озабоченностью, чувствительностью, подозрительностью, консерватизмом и зависимостью от социального одобрения, демонстративностью поведения, стойкостью аффекта, низким контролем над влечениями, импульсивностью, склонностью к снижению общего фона настроения и идеомоторной заторможенностью.

Анализ психологических свойств личности больных ИБС с позиций конституциональной психиатрии и психологии (Э. Кречмер, К. Леонгард, А.Е. Личко) позволил выделить подгруппы с циклоидной, истероидной, шизоидной, эпилептоидной, а также смешанной структурой психотипа личности. Среди больных коронарной болезнью достоверно чаще встречались лица с циклоидной (29%, ОР 2,4, p<0,05) и истероидной (22%, ОР 2,1, p<0,05) структурами психотипов. Различий в частоте психотипов с эпилептоидной и смешанной структурами отмечено не было.

С помощью дискриминантного анализа была проведена оценка характера и степени выраженности различий в психологическом профиле больных ИБС с учётом половозрастных и социальных характеристик, клинических особенностей коронарной болезни, наличия сопутствующей патологии, гено-фенотипических параметров. Сдвиги, предрасполагающие к формированию аномальных личностных и поведенческих реакций, способные усугубить проявления коронарной болезни, обнаружены у гиперстеников, пациентов в возрасте старше 50 лет, имеющих нарушения ритма сердца, ОНМК и/или более одного ОИМ в анамнезе, находящихся на инвалидности, а также у обладателей тёмного цвета волос, 7 и более стигм дисэмбриогенеза.

Анализ связи психологических характеристик и спектра психопатологических нарушений с клиническими исходами у больных в течение 2-х лет после перенесённого ОКС показал, что наибольшей прогностической значимостью в отношении риска неблагоприятного течения ИБС обладает взаимосочетание циклоидной структуры личностного психотипа и показателей шкал астении, невротической депрессии, тревоги и истерического реагирования, характеризующих степень выраженности психопатологической симптоматики. Высокий уровень чувствительности полученной прогностической модели отражает значение D2 Махаланобиса (74,13). Истероидная структура личностного психотипа в сочетании с высоким уровнем тревожности, демонстративности, эмотивности и экзальтированности, является предиктором неоднократных эпизодов дестабилизации в течение 2-х лет после перенесённого острого коронарного синдрома. Анализ степени дифференцированности личностно-характерологического профиля в группах больных с благоприятным исходом и различными вариантами дестабилизации ИБС (эпизоды нестабильной стенокардии, ОИМ, летальный исход) не выявил информативных параметров, что не позволило построить достоверные патопсихолого-математические модели дискриминации.

Полиморфизм генов-кандидатов ИБС и маркёры эндотелиальной дисфункции в определении двухлетнего прогноза после ОКС. Варианты I/D полиморфизма гена ACE позволили сформировать 3 группы: 69 пациентов (28,5%) имели генотип II, 56 (23,1%) - генотип DD, а 117 (48,3%) пациентов оказались гетерозиготными. Частота аллеля I составила 0,53, а аллеля D - 0,47. Распределение аллелей и генотипов гена ACE и других обсуждаемых ниже генов соответствовало равновесию Харди-Вайнберга.

Показана более высокая частота встречаемости носителей генотипа DD среди пациентов моложе 45 лет по сравнению с обладателями II генотипа (16,4% против 1,5%, р=0,02), вместе с тем последние чаще встречались в старшей возрастной группе (>60 лет) (37,7% против 19,6%, р=0,03). Обладатели DD генотипа характеризовались более ранней клинической манифестацией ИБС (48,2±5,2 против 54,9±5,8 года, р=0,05).

Среди носителей DD генотипа преобладали пациенты с атеросклерозом периферических артерий (32,1% против 11,6%, р=0,04), ФВ ЛЖ < 40% (16,1% против 5,8%, р=0,05) и на уровне тенденции - больные, ранее перенесшие ОИМ (60,7% против 52,2%, р=0,06) и переживающие индивидуально значимую психотравмирующую ситуацию (92,9% против 78,3%, р=0,06). Пациенты с DD генотипом по сравнению с носителями других генотипов АСЕ характеризовались склонностью к гиперкоагуляции в виде наиболее короткого времени свёртывания крови. Более низкая систолическая функция левого желудочка была характерна для гомозигот DD (49,5±8,8% против 55,7±8,3% у II гомозигот, р<0,001).