Конституциональные и генетические факторы в прогнозировании риска повторных обострений ишемической болезни сердца

Генотип Glu/Glu полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3 имел 91 больной (37,6%), Glu/Asp - 122 (50,4%), Asp/Asp - 29 (11,9%) больных. Частота аллеля Glu cоставила 0,63, аллеля Asр - 0,37. Группы больных с различными вариантами полиморфизма Glu298Asp гена NOS3 были сопоставимы по большинству изученных факторов риска атеросклероза, но имели клинико-анамнестические особенности. Обладатели Asр/Asр генотипа достоверно раньше гомозигот Glu/Glu заболевали коронарной болезнью (49,4±5,6 против 55,3±5,2 года, р=0,04). У носителей аллеля Asр достоверно чаще ОКС сопровождался подъёмом сегмента ST (37,4% против 20,7%, р=0,01), а фракция выброса левого желудочка была ниже (49,5±4,3% против 56,8±5,2%, р=0,02).

Изучение характера распределения генотипов полиморфизма Lys198Asn гена EDN1 у больных ИБС позволило выявить 143 (59,1%) гомозиготы Lys/Lys, 90 (37,2%) гетерозигот и 8 (3,31%) гомозигот Asn/Asn. Частоты аллелей Lys и Asn составили 0,78 и 0,22.

Показана достоверная связь между Lys/Lys генотипом и избыточной массой тела. Генотип Lys/Lys встречался более чем у половины (50,7%) больных с ИМТ >25 кг/м и лишь у четверти (22,4%) пациентов с нормальной массой тела (р=0,02). Три четверти лиц с нормальной массой тела являлись носителями аллеля Asn.

Выявлены статистически значимые различия показателей свёртывающей системы крови между носителями аллеля Asn и Lys. У носителей аллеля Lys зарегистрированы более короткие время свёртывания крови (512±64,3 сек против 584±96, сек, р=0,01) и время рекальцификации плазмы (98,4±15,7 сек против 119,3±17,8 сек, р=0,02) по сравнению с больными ИБС, не имеющими аллеля Lys в генотипе.

Распределение вариантов полиморфизма VNTR по интрону 4 гена NOS3, идентифицированных у 242 больных, оказалось следующим: 30 пациентов (12,4%) имели 4а4а генотип, 61 (25,2%) - 4а4b, 151 (62,4%) больной был гомозиготным по аллелю 4b. Частоты аллелей 4a и 4b составили 0,25 и 0,75 соответственно. Обладатели генотипа 4a4a оказались в среднем на 4 года старше носителей аллеля 4b (59,13±8,2 против 55,23±7,6 при генотипе 4а4b, р=0,05; 59,13±8,2 против 55,77±8,1 при генотипе 4b4b, p=0,06). Около половины (46,7%) этих пациентов оказались старше 60 лет, а большинство носителей аллеля 4b принадлежали к возрастной группе от 46 до 60 лет (4a4b - 72,1%, р=0,006, 4b4b - 61,6%, р=0,07). Средний возраст начала ИБС у носителей различных вариантов полиморфного маркёра 4a/4b гена NOS3 не различался. Среди носителей 4b4b генотипа, по сравнению с гомозиготами 4а4а, достоверно чаще встречались пациенты с ФВ ЛЖ < 54% (48,2% против 25%, р=0,01).

Генотип GG полиморфного маркёра G(-455)A гена FGB имели 100 из 170 больных (58,8%), GА - 43 (25,3%), АА - 27 (15,9%) больных. Частота аллеля G составила 0,71, а аллеля A - 0,29. Подгруппы не различались по основным клинико-анамнестическим характеристикам. Исключение составила ассоциация гиперлипидемии с генотипом АА (76,0%) в отличие от варианта GG (59,3%, р=0,05). У пациентов с АА генотипом, в отличие от гомозигот по аллелю G, отмечалась умеренная склонность к гиперкоагуляции в виде сравнительного укорочения времени свёртывания крови (548,3±84,6 сек против 564,6±56,2 сек, р=0,03) при сохранении средних значений оцениваемых параметров в пределах нормы.

Генотип PlА1/PlА1 полиморфного маркёра Leu33Pro гена ITGB3 имели 175 больных ИБС (72,3%), генотип PlА1/PlА2 - 59 (24,4%), PlА2/PlА2 - 8 (3,3%) больных. Частота аллеля PlА1 составила 0,85, а аллеля PlA2 - 0,15.

Выделенные подгруппы были сопоставимы по основным клинико-анамнестическим характеристикам. Однако у носителей аллели PlА2, по сравнению с PlA1/PlA1 гомозиготами, отмечена склонность к гиперкоагуляции в виде достоверного укорочения времени свёртывания крови (509±68,5 сек против 578,2±71,4 сек, р=0,02), а также тенденция к более высоким значениям протромбинового индекса (98,2±6,3% против 94,5±5,8%, р=0,16) и времени рекальцификации плазмы крови (115,3±16 сек против 108,2±14,5 сек, р=0,06).

Генотип АА полиморфного маркёра N291S гена LPL имели 127 больных (45,4%), АG - 111 (39,6%), генотип GG - 42 (15%) пациента. Частота аллеля А составила 0,65, аллеля G - 0,35. Не было выявлено достоверных различий выделенных подгрупп по основным клинико-анамнестическим характеристикам.

Был проведен анализ клинического течения ИБС у носителей разных генотипов изученных полиморфных маркёров генов-кандидатов.

Согласно данным таблицы 3, DD генотип гена ACE достоверно ассоциировался с наиболее высоким риском неблагоприятного течения коронарной болезни в течение 24 месяцев после ОКС (ОШ 6,51, р<0,0001), тогда как для больных с генотипом II наиболее вероятным было стабильное течение заболевания (ОШ 0,11, р=0,001). Вероятность стабильного течения ИБС (метод Каплана-Мейера) у обладателей генотипа DD оказалась ниже, чем у гомозигот по аллелю I (0,4 против 0,8, р=0,02). Достоверно более высокий риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий выявлена также среди гомозигот по аллелю 4а полиморфного маркёра 4a/4b гена NOS3, по аллелю Asp полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3, по аллелю А (ОШ 4,1, р=0,002) и генотипу АА полиморфного маркёра G(-455)A гена FGB (табл. 3), что подтверждается более низкой вероятностью стабильного течения ИБС и более ранним достижением КТ.

Только двое носителей аллеля G полиморфного маркёра N291S гена LPL достигли конечных точек, в связи с чем, анализ по этому гену не проводился.

Таблица 3 Анализ вероятности наступления неблагоприятного исхода у больных ИБС в 24 месяцев после ОКС в зависимости от генотипов генов-кандидатов

Генотип	Не достигли КТ (n=131), n (%)	Достигли КТ (n=111), n (%)	ОШ (95% ДИ)	р (ч2)
ACE (I/D)
II	61 (46,6)	10 (9,0)	0,11 (0,05; 0,24)	0,001
ID	64 (48,9)	52 (46,8)	0,92 (0,56;1,53)	0,75
DD	6 (4,6)	49 (44,1)	6,51 (3,23; 13,2)	0,0001
NOS3 (Glu298Asp)
Glu/Glu	60 (45,8)	32 (28,8)	0,48 (0,28; 0,82)	0,007
Glu/Asp	68 (51,9)	52 (46,8)	0,85 (0,51; 1,4)	0,52
Asp/Asp	3 (2,3)	29 (26,1)	3,59 (1,52; 8,47)	0,004
NOS3 (4а/4b)
4а4a	7 (5,3)	22 (19,8)	4,38 (1,79; 10,7)	0,001
4a4b	40 (30,5)	20 (18,0)	0,5 (0,27; 1,02)	0,06
4b4b	84 (64,1)	67 (60,4)	0,85 (0,51; 1,44)	0,55
EDN1 (Lys198Asn)
Lys/Lys	51 (38,9)	46 (41,4)	1,11 (0,66; 1,86)	0,69
Lys/Asn, Asn/Asn	80 (61,1)	65 (58,6)	-	-
ITGB3 (PlA1/PlA2)
PlA1/PlA1	104 (79,4)	68 (61,3)	1,82 (0,91; 3,51)	0,14
PlA1/PlA2,PlA2/PlA2	27 (20,6)	43 (38,7)	-	-
FGB (G(-455)A)	(n=90)	(n=80)
GG	65 (72,2)	38 (47,5)	0,35 (1,18; 0,66)	0,001
GA	17 (18,9)	24 (30,0)	1,29 (0,64; 2,6)	0,08
AA	8 (8,9)	18 (22,5)	2,28 (1,2; 4,6)	0,04

Среди больных, достигших конечных точек неоднократно, преобладали носители 4а4а генотипа полиморфного маркёра 4а/4b гена NOS3 (ОШ 3,27 (1,21; 8,84), р=0,01). Установлено, что число эпизодов нестабильности, приходящихся на одного человека у носителей 4а аллеля, было выше, чем у больных с генотипом 4b4b (р=0,02).

Выявлена достоверная взаимосвязь между случаями развития ОИМ в течение периода наблюдения и генотипами полиморфизмов генов ACE, NOS3 и ITGB3. Очень высокий риск ОИМ и более короткий период до его развития оказались ассоциированы с генотипом DD гена ACE (ОШ 9,23 (4,18; 20,4), р<0,0001) и генотипом Asp/Asp гена NOS3 (ОШ 4,65 (1,8; 11,98), р=0,001). У носителей аллеля PlA2 гена ITGB3 время до развития ОИМ составило в среднем 415,2±36,8 дня, что было достоверно больше, чем у пациентов с генотипом PlА1/PlA1 (207,9±28,2 дня, р=0,01).

С низким риском ОИМ в течение периода наблюдения оказались ассоциированы генотипы ID (ОШ 0,38 (0,2; 0,74), р=0,004) и II (ОШ 0,46 (0,22; 0,95), р=0,03) гена АСЕ.

Среди больных с неблагоприятным течением ИБС повышенный риск развития сердечной смерти в течение 2-х лет после ОКС с высокой степенью достоверности ассоциировался с генотипом DD гена ACE (ОШ 5,25 (2,1 13,4), р=0,001), генотипом Asp/Asp полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3 (ОШ 3,3 (1,32; 8,23), р=0,02), 4а4а вариантом полиморфизма 4а/4b гена NOS3 (ОШ 11, (3,9; 32,8), р<0,001) и генотипом AA гена FGB (ОШ 8,3 (4,4; 16,7), р=0,001). С низким риском развития летального исхода ассоциированы генотипы ID гена ACE (ОШ 1,22 (0,29; 6,1), р=0,79), GG - гена FGB (ОШ 0,06 (0,01; 0,29), р=0,001) и 4b4b - гена NOS3 (ОШ 0,19 (0,08; 0,48), р<0,001).

Выживаемость в подгруппе больных с II вариантом составила 0,67 и превышала аналогичные показатели в группе с DD генотипом (0,05, p=0,03). Среднее время дожития у обладателей DD генотипа не превышало года (264,0±41,9 дня), а для носителей II генотипа равнялось 624,7±73,3 дня. Выживаемость носителей генотипа АA гена FGB оказалась в два раза ниже аналогичных показателей у гетерозигот (0,11 против 0,26, р=0,07), а также в 4 раза ниже, чем у гомозигот по аллелю G (0,33, р=0,002). Период до развития летального исхода у пациентов с АА генотипом в среднем составил не более полугода (174,9±33,9 дня), в то время как носители аллеля G достигали данной конечной точки лишь на втором году после ОКС (GA - 476,1±80,9 дня, GG - 575,0±46,6 дня). Отмечено также достоверное ухудшение выживаемости пациентов с генотипом Asp/Asp гена NOS3, по сравнению с Glu/Glu гомозиготами (0,16 против 0,33, р=0,05). Время до развития сердечной смерти у обладателей Asp/Asp генотипа не превышало 7 месяцев (194,0±64,1 дня), а для носителей Glu/Glu генотипа равнялось 393,0±83,8 дня.

Следовательно, несмотря на выявление достоверной ассоциации между большинством изученных генетических маркёров и риском сердечной смерти, применение более жёсткого критерия - log-rank подтвердило достоверно более низкую выживаемость только для носителей генотипа DD гена АСЕ, аллеля А и генотипа АА - гена FGB, аллеля Asp и генотипа Asp/Asp гена NOS3 (рис. 2, 3, 4). эндотелиальный сосудистый кровь атеросклероз

Рис. 2. Кривые вероятности наступления сердечной смерти в течение двух лет после ОКС в зависимости от генотипа полиморфного маркёра I/D гена ACE.



Рис. 3. Кривые вероятности наступления сердечной смерти в течение двух лет после ОКС в зависимости от генотипа полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3.

Рис. 4. Кривые вероятности наступления сердечной смерти в течение двух лет после ОКС в зависимости от генотипа полиморфного маркёра G(-455)A гена FGB.

Отсутствие связи полиморфного маркера N291S гена LPL с исходами заболевания в нашем исследовании не исключает роли полиморфизма этого гена в развитии и прогрессировании заболевания и требует дальнейшего изучения.

У пациентов, достигших конечных точек на протяжении 24 месяцев после ОКС, уровень нитрата был достоверно ниже, чем при стабильном течении заболевания (р=0,04). Достоверные различия в плазменной концентрации нитрата получены при сравнении средних значений в подгруппе стабильного течения ИБС и подгруппах пациентов, перенёсших ОИМ (51,4±19,7 мкмоль/л, р=0,02) и сердечную смерть (54,8±20,2 мкмоль/л, р=0,04). Не было выявлено ассоциации между содержанием ЕТ-1 в плазме крови и прогнозом течения ИБС в течение 24 месяцев после ОКС, средним количеством конечных точек, приходящихся на больного, а также временем до наступления первой конечной точки.

Независимые предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 24 месяцев после эпизода дестабилизации ИБС, по данным логистического регрессионного анализа

Выделение клинических, эхокардиографических, биохимических, генетических, внешних фенотипических и психотипологических признаков, взаимосвязанных с клиническими исходами в течение двух лет после перенесённого ОКС поставило вопрос об определении возможности их комплексного использования в прогнозировании течения коронарной болезни.

Оценку влияния комплекса предикторов на риск развития различных вариантов неблагоприятных исходов и уточнение степени независимости прогностического значения каждого из них осуществляли методом многофакторной логистической регрессии. В анализ включали факторы, связь которых с риском достижения конечных точек носила достоверный характер в однофакторном анализе. В таблице 4 приведены регрессионные коэффициенты и их уровни значимости для факторов, обладающих независимым прогностическим значением в отношении риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в целом, развития ОИМ и наступления сердечной смерти у больных ИБС в течение двух лет после ОКС.

Согласно данным таблицы 4, независимой прогностической ценностью в отношении риска достижения «коронарных конечных точек», обладали: возраст, наличие инфаркта миокарда в анамнезе, артериальной гипертензии, DD генотипа гена ACE, Asp/Asp генотипа гена NOS3, АА генотипа гена FGB, а также циклоидная структура личностного психотипа и наличие более 7 стигм дисэмбриогенеза. Независимыми предикторами развития ОИМ в течение 24 месяцев после ОКС являлись: возраст, наличие Asp/Asp варианта гена NOS3, DD генотипа гена ACE, аллеля PlA2 гена ITGB3, а также ранее перенесённый инфаркт миокарда, гиперстеническое телосложение и индивидуально-значимая стрессовая ситуация. Независимыми предикторами развития кардиальной смерти в течение ближайших двух лет после перенесённого ОКС оказались: пониженная фракция выброса левого желудочка, наличие Asp/Asp варианта гена NOS3, DD генотипа гена ACE и расстройства депрессивного спектра.

Таблица 4 Независимые предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 24 месяцев после ОКС

Прогностические факторы	Регрессионный коэффициент B	р (ч2)	Exp (B)	95% ДИ
1	2	3	4	5
Коронарные конечные точки
Возраст	-0,15±0,04	0,001	0,86	0,79; 0,93
ОИМ в анамнезе	-1,04±0,49	0,034	0,35	0,14; 0,92
АГ	-3,09±0,68	0,001	0,05	0,01; 0,18
DD ( АСЕ)	-3,25±0,85	0,001	0,04	0,01; 0,20
Asp/Asp (NOS3)	-3,23±1,05	0,002	0,04	0,01; 0,31
Продолжение таблицы 4
1	2	3	4	5
AA (FGB)	1,99±0,86	0,020	7,35	1,36; 39,8
Циклоидная структура психотипа личности	-1,83±0,61	0,003	0,16	0,05; 0,53
Наличие > 7 стигм дисэмбриогенеза	2,01±0,73	0,006	7,45	1,78; 31,13
Инфаркт миокарда
Возраст	-0,26±0,12	0,028	0,07	0,61; 0,97
Asp/Asp (NOS3)	-6,88±2,44	0,005	0,001	0,00; 0,12
DD ( АСЕ)	-6,74±1,86	0,001	0,001	0,00; 0,05
Аллель PlA2 (ITGB3)	1,69±0,98	0,015	4,241	0,79; 37,2
ОИМ в анамнезе	-2,27±0,95	0,017	0,10	0,02; 0,66
Гиперстеническое телосложение	-3,69±1,39	0,008	0,03	0,002; 0,38
Индивидуально-значимая стрессовая ситуация	-2,82±1,19	0,017	0,06	0,01; 0,61
Сердечная смерть
ФВ ЛЖ	-0,15±0,06	0,016	0,86	0,76; 0,97
DD (АСЕ)	4,16±1,01	0,001	64,1	8,90; 461,7
Asp/Asp (NOS3)	5,41±1,50	0,001	22,6	11,69; 42,4
Депрессивное расстройство	2,05±0,98	0,037	7,7	1,14; 52,6

Таким образом, получены данные о «худшем» прогнозе у больных, имеющих генотипы DD полиморфного маркера I/D гена ACE, Asp/Asp полиморфного маркера Glu298Asp гена NOS3, AА полиморфного маркёра G(-455А) гена FGB, а также PlA2 полиморфного маркёра Leu33Pro гена ITGB3. Это влияние было независимым от клинико-анамнестических факторов риска атеросклероза, иных конституциональных и генетических факторов.

Выделение немногих независимых предикторов неблагоприятного течения ИБС позволило применить прикладной аспект математического моделирования. При помощи многофакторного нелинейного регрессионного анализа были построены математические модели, позволяющие прогнозировать вероятность наступления таких неблагоприятных исходов, как любое сердечно-сосудистое событие, острый инфаркт миокарда и сердечная смерть у больных ИБС в течение двух лет после ОКС. Структура моделей включает коэффициенты регрессии, оценку их значимости, уравнение прогноза, константу уравнения прогноза, уровень значимости модели в целом и стандартную ошибку прогноза. Вероятность (Р) наступления неблагоприятного исхода для конкретного пациента во всех случаях может быть рассчитана по следующей формуле: Р=1/(1+е-z), где е - математическая константа, равная 2,72. После расчета Р полученный показатель умножается на 100 и выражается в процентах риска неблагоприятного исхода у конкретного больного.

Константа уравнения прогноза риска развития любого сердечно-сосудистого события (b0) равна 13,489. В данном случае значение z рассчитывают по следующей формуле:

z = 13,489 - 0,154ЧВозраст (в годах) - 1,04ЧОИМ в анамнезе 1 - 3,088ЧАГ2 - 3,252ЧАСЕ3 - 3,231ЧNOS34 + 1,995ЧFGB5 - 1,831ЧЦиклоидная структура психотипа6 + 2,008Чналичие 7 и более стигм дисморфогенеза7

Примечания:

1 - при наличии ИМ в анамнезе в формулу подставляется 1, при отсутствии - 0;

2 - при наличии АГ в формулу подставляется 1, при отсутствии - 0;

3 - при DD варианте гена АСЕ в формулу подставляется 1, при II и ID вариантах - 0;

4 - при Asp/Asp варианте гена NOS3 в формулу подставляется 1, при Glu/Glu и Glu/Asp вариантах - 0;

5 - при АА варианте гена FGB в формулу подставляется 0, при GG и GA вариантах - 1;

6 - при наличии циклоидной структуры психотипа личности в формулу подставляется 1, при её отсутствии - 0;

7 - при наличии > 7 стигм дисморфогенеза в формулу подставляется 1, при отсутствии - 0.

Уровень значимости для модели в целом составил <0,001. Вероятность безошибочного прогноза составила 83,5%.

Константа уравнения прогноза риска ОИМ (b0) равна 30,129. Значение z в данном случае рассчитывается по следующей формуле:

z = 30,129 - 0,259ЧВозраст (в годах) - 6,883Ч NOS31 - 6,740ЧАСЕ2 + 1,691ЧITGB33 - 2,274ЧОИМ в анамнезе4 - 3,693Чгиперстеническое телосложение 5 - 2,818Чиндивидуально значимая стрессовая ситуация6

Примечания:

1 - при Asp/Asp варианте гена NOS3 в формулу подставляется 1, при Glu/Glu и Glu/Asp вариантах - 0;

2 - при DD варианте гена АСЕ в формулу подставляется 1, при II и ID вариантах - 0;

3 - при наличии аллеля PlА2 гена ITGB3 в формулу подставляется 1, при его отсутствии - 0;

4 - при наличии ОИМ в анамнезе в формулу подставляется 1, при отсутствии - 0;

5 - при наличии гиперстенического телосложения в формулу подставляется 1, при отсутствии - 0;

6 - при наличии индивидуально значимой стрессовой ситуации в формулу подставляется 1, при её отсутствии - 0.

Вероятность безошибочного прогноза составила 94,8%, при уровне статистической значимости для модели в целом менее 0,001.

Константа уравнения прогноза сердечной смерти (b0) равна -7,852. Значение z в данном случае рассчитается по следующей формуле:

z = -7,852 - 0,150ЧФВ ЛЖ, % + 4,161ЧАСЕ1 + 5,405ЧNOS32 + 2,045Чдепрессивное расстройство3

Примечания:

1- при DD варианте гена АСЕ в формулу подставляется 1 при II и ID вариантах - 0;

2- при Asp/Asp варианте гена NOS3 в формулу подставляется 1, при Glu/Glu и Glu/Asp вариантах - 0;

3- при наличии депрессивного расстройства в формулу подставляется 1, при отсутствии - 0.

Вероятность безошибочного прогноза составила 95,9%, при уровне статистической значимости для модели в целом менее 0,001.

Высокая информативность включённых в прогностические модели предикторов обусловила достаточные уровни значимости моделей и низкую вероятность ошибочного прогноза (ложноположительных и ложноотрицательных результатов), что позволяет рекомендовать их к применению в кардиологической практике.

Антропоцентрический подход в превентивной кардиологии, предполагающий выделение групп повышенного риска развития и неблагоприятного течения ИБС на основе не только традиционных клинико-анамнестических факторов риска атеросклероза, но и в большинстве своём немодифицируемых генетических характеристик, особенностей соматической и психотипологической конституции больного, может являться теоретической базой для разработки конституционально-ориентированной тактики и стратегии первичной и вторичной профилактики в группах риска. Математическое моделирование течения коронарной болезни на основе комплекса предложенных конституциональных и генетических предикторов позволяет уточнить и индивидуализировать прогноз, максимально сузив контингент лиц, подлежащих активной профилактике повторных обострений. Использование антропоцентрических принципов на этапе вторичной профилактики позволяет надеяться на возможность укрепления индивидуального барьера психобиологической адаптации и раннего подавления механизмов реализации клинических вариантов обострения ИБС.

ВЫВОДЫ

1. В течение двух лет после острого коронарного синдрома более, чем у половины больных имеют место повторные эпизоды дестабилизации ИБС, включая острый инфаркт миокарда и коронарную смерть. Частота развития инфаркта миокарда и случаев сердечной смерти выше в первые 12 месяцев, эпизодов нестабильной стенокардии - на втором году после острого коронарного синдрома.

2. Выявлена взаимосвязь генотипа DD полиморфного маркёра I/D гена ACE и генотипа Asp/Asp полиморфизма Glu298Asp гена NOS3 с ранними дебютом и нестабильным течением ИБС; аллеля Asp гена NOS3 и аллеля PlА2 полиморфного маркёра Leu33Pro гена ITGB3 - со склонностью к развитию острого коронарного синдрома, сопровождающегося подъёмом сегмента ST и исходом в Q-позитивный инфаркт миокарда.

3. Определена связь генотипа АА полиморфного маркёра G(-455)A гена FGB, аллеля PlA2 маркёра Leu33Pro гена ITGB3 и аллеля Lys гена EDN1 со склонностью к гиперкоагуляции и/или с высоким уровнем фибриногена плазмы. Взаимосвязи полиморфных маркёров 4а/4b гена NOS3 и N291S гена LPL с клинико-лабораторными и функциональными показателями ИБС не выявлено.

4. Более высокая вероятность дестабилизации ИБС и более короткая продолжительность жизни больных после перенесённого острого коронарного синдрома обнаружена у мужчин, при наличии невысокой физической активности до развития острого коронарного синдрома, артериальной гипертензии, симптомного атеросклероза периферических артерий, сниженной фракции выброса левого желудочка, желудочковой экстрасистолии высоких градаций, тропонин-Т-позитивных в период острого коронарного синдрома, а также у больных с ранее перенесённым инфарктом миокарда и сочетанием 4 и более факторов кардиоваскулярного риска.

5. Повторные обострения ишемической болезни сердца, высокая частота периодов дестабилизации в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома ассоциированы с высоким (более 7) количеством стигм дисэмбриогенеза. Высокостигмированные больные характеризуются ранним развитием повторных обострений. Более высокий риск кардиальной смерти после эпизода нестабильности, минимальную выживаемость и наиболее короткое время дожития до конечной точки имеют ММ-позитивные пациенты со II (А) группой крови, влажным типом ушной серы и низкой плазменной концентрацией оксида азота.

6. У больных с гиперстеническим типом телосложения в возрасте старше 50 лет, имеющих нарушения ритма сердца, острые нарушения мозгового кровообращения и/или более одного инфаркта миокарда в анамнезе, с тёмным цветом волос и DD генотипом гена АСЕ выявлена конституциональная предиспозиция к формированию патопсихологических и психопатологических реакций в виде вегетативных нарушений, расстройств истерического, астенического и депрессивного спектров невротического уровня.

7. Установлена ассоциация высокого риска развития ИБС с циклоидной и истероидной структурами конституциональных личностных психотипов. Предиктором неблагоприятного течения ИБС является циклоидная структура личности в сочетании с психопатологическими симптомокомплексами - астеническим, невротической депрессии, тревоги и истерического реагирования. Предикторами неоднократных эпизодов дестабилизации в течение 2-х лет после острого коронарного синдрома следует считать истероидную структуру личности с высоким уровнем тревожности, демонстративности, эмотивности, экзальтированности.

8. Повышенный риск повторных обострений ИБС в течение 2-х лет и сравнительно короткий период до их развития ассоциированы с DD генотипом гена АСЕ, 4а4а генотипом полиморфного маркёра 4а/4b и генотипом Asp/Asp полиморфного маркёра Glu298Asp гена NOS3, аллелем А и генотипом АА гена FGB. Высокий риск и возникновение в более ранние сроки инфаркта миокарда связаны с DD генотипом гена АСЕ, Asp/Asp генотипом гена NOS3 и аллелем PlA2 гена ITGB3. Повышенный риск сердечной смерти, низкая выживаемость больных и короткое время дожития до летального исхода ассоциированы с DD генотипом гена ACE, аллелем Asp и генотипом Asp/Asp гена NOS3, и генотипом AA гена FGB.

9. Установлены взаимосочетания независимых предикторов неблагоприятных коронарных событий в течение 24 месяцев после острого коронарного синдрома: а) «коронарных конечных точек» в целом - ранее перенесённый инфаркта миокарда, артериальная гипертензия, DD генотип гена ACE, Asp/Asp вариант гена NOS3, АА генотип гена FGB, а также циклоидная структура психотипа личности и наличие более 7 стигм дисэмбриогенеза; б) острого инфаркта миокарда - Asp/Asp вариант гена NOS3, DD генотип гена ACE, аллель PlA2 гена ITGB3, артериальная гипертензия, гиперстеническое телосложение и индивидуально значимая стрессовая ситуация; в) сердечной смерти - пониженная ФВ ЛЖ, Asp/Asp вариант гена NOS3, DD генотип гена ACE и расстройства депрессивного спектра.

10. Стабильное течение болезни и вероятность двухлетней выживаемости после острого коронарного синдрома ассоциированы с такими конституциональными маркёрами, как генотип II гена ACE, генотип Glu/Glu гена NOS3 и генотип GG гена FGB, женский пол, светлый цвет волос, астенический тип телосложения, I (0) группа крови и NN-фенотип, а также с высоким уровнем физической активности до эпизода дестабилизации ИБС.

11. Антропоцентрически ориентированный подход для оценки двухлетнего прогноза после острого коронарного синдрома и созданные для его реализации математические модели дифференциальной диагностики позволяют с высокой точностью определять возможность наступления любых сердечно-сосудистых событий и служат обоснованием индивидуализированной профилактики ишемической болезни сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

· Использовать комплекс методик, включающий клинико-анамнестические характеристики, изучение региональных морфодисплазий, эритроцитарных антигенов, психологическое тестирование, типирование полиморфных маркёров Glu298Asp гена NOS3, I/D гена ACE, PlA1/PlA2 гена ITGB3 и G(455)A гена FGB для оценки риска неблагоприятного прогноза в течение двух лет после перенесённого острого коронарного синдрома.

· Выявление таких предикторов ИБС, как артериальная гипертензия, инфаркт миокарда в анамнезе, индивидуально-значимая стрессовая ситуация, пониженная фракция выброса левого желудочка, гиперстеническое телосложение, а также фенокомплекс из 7 и более стигм дисэмбриогенеза, считать показанием к экспериментально-психологическому обследованию и типированию I/D полиморфизма гена АСЕ, Glu298Asp - гена NOS3, PlA1/PlA2 - гена ITGB3 и G(455)A полиморфизма гена FGB.

· Выявление у больных ИБС независимых конституциональных и генетических предикторов неблагоприятного течения болезни (DD вариант гена АСЕ, Asp/Asp генотип гена NOS3, АА генотип гена FGB, аллель PlA2 гена ITGB3, циклоидная структура психотипа личности) диктует необходимость оценки риска неблагоприятного течения, в том числе сердечной смерти с помощью предложенной математической модели.

· Использовать клинико-генетическую математическую модель для индивидуализации подхода к оценке прогноза после эпизода обострения ИБС и, соответственно, для выработки оптимальной тактики лечения и осуществления конституционально-ориентированных мер первичной и вторичной профилактики на постстационарном этапе.

· Выявление маркёров, свойственных больным ИБС, в том числе ответственных за развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, считать основанием для обследования родственников первой степени родства молодого возраста с целью выявления конституционально и генетически детерминированных доклинических или клинически очерченных вариантов коронарной болезни и обоснования мер первичной и вторичной профилактики, направленных на поддержание конституционально-типологических механизмов защиты организма и укрепление индивидуального барьера психобиологической адаптации.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Научные статьи в периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Боева, О.И. Структура личности и прогноз после перенесённого инфаркта миокарда / О.И. Боева // Клиническая медицина. - 2006. - № 7. - С. 17-20.

2. Боева, О.И. Психопатологические симптомокомплексы, личностный преморбид и прогноз у больных стабильной стенокардией напряжения / О.И. Боева, А.В. Ягода // Медицинская помощь. - 2006. - № 2. - С. 17-19.

3. Боева, О.И. Конституционально-генетическая модель повышенного риска развития ишемической болезни сердца / О.И. Боева, А.В. Ягода, Е.А. Кощеева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 4. - С. 25-29.

4. Ягода, А.В. Полиморфизм гена эндотелина-1 у больных ишемической болезнью сердца / А.В. Ягода, О.И. Боева, Е.В. Щеглова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2007. - № 1 (8). - С. 78-81.

5. Боева, О.И. Клинико-генетическая модель двухлетнего прогноза у больных, перенёсших эпизод обострения ишемической болезни сердца / О.И. Боева // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. XV, № 2. - С. 68-70.

6. Боева, О.И. Клиническое и прогностическое значение некоторых фенотипических маркёров при ишемической болезни сердца / О.И. Боева // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 6-9.

7. Боева, О.И. Психологические предикторы двухлетнего прогноза после острого коронарного синдрома / О.И. Боева // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - № 3. - С. 56-60.

Прочие публикации

8. Якшин, В.А. Способ лечения психопатологических синдромов пограничного уровня сосудисто-склеротического генеза / В.А. Якшин, И.В. Боев, О.А. Ахвердова // Патент на изобретение РФ № 2126250 от 20.02.1999.

9. Ветлицкая, Э.Л. Дифференциальная диагностика у больных с клиническими проявлениями различных этапов экзогенеза и психогенеза / Э.Л. Ветлицкая, О.А. Минаева, О.И. Боева // Материалы межрегиональной Российской научно-практической конференции «Современные проблемы психотерапии, пограничной психиатрии и медицинской (клинической) психологии». - Ставрополь, 2000. - С. 118-121.

10. Боева, О.И. Психосоматическая патология с позиций конституционально-типологической аномальной изменчивости / О.В. Кунпан, И.В. Уманская, О.А. Минаева, О.И. Боев // Материалы межрегиональной Российской научно-практической конференции «Современные проблемы психотерапии, пограничной психиатрии и медицинской (клинической) психологии». - Ставрополь, 2000. - С. 113-115.

11. Боева, О.И. Многовекторный клинический анализ в кардиологии / О.И. Боева, Ю.Г. Хаспабов // Учебно-методическое пособие. - Ставрополь, 2000. - 22 с.

12. Боева, О.И. Конституционально-типологические личностные особенности у больных с сосудистой патологией / О.И. Боева // Тезисы докладов IX научной конференции молодых учёных и студентов. - Ставрополь, 2001. - С. 45-46.

13. Боева, О.И. Диагностическое и прогностическое значение многовекторного клинического анализа начальных проявлений эссенциальной артериальной гипертонии / О.И. Боева, О.В. Кунпан, В.А. Шурупов, Э.Л. Ветлицкая // Учебно-методическое пособие. - Ставрополь, 2001. - 30 с.

14. Боева, О.И. Многовекторный клинический анализ в диагностике сочетанных кардио-церебральных расстройств / О.И. Боева, Ю.Г. Хаспабов // Учебно-методическое пособие. - Ставрополь, 2001. - 35 с.

15. Боева, О.И. Личностно-типологические особенности у больных кардиологического и гастроэнтерологического профилей / О.И. Боева, А.Г. Гоман // Тезисы докладов X научной конференции молодых учёных и студентов. - Ставрополь, 2002. - С. 52.

16. Боева, О.И. Личностные особенности руководителя и риск развития сердечно-сосудистой и психосоматической патологии / О.И. Боева, О.В. Кунпан, В.Ф. Гнучев, В.А. Шурупов // Материалы юбилейного сборника, посвященного 95-летию СККПБ №1 «Психиатрия, психотерапия и клиническая психология». - Ставрополь, 2002. - С. 15-16.

17. Боева, О.И. Психоневрологические и нейровегетативные клинические проявления транзиторных ишемических атак / О.И. Боева, А.Н. Ермакова, Э. Л. Ветлицкая // Материалы юбилейного сборника, посвященного 95-летию СККПБ №1 «Психиатрия, психотерапия и клиническая психология». - Ставрополь, 2002. - С. 14-15.

18. Боев, И.В. Тактико-терапевтические аспекты некоторых форм хронической цереброваскулярной патологии в сочетании с ишемической болезнью сердца / И.В. Боев, Ю.Г. Хаспабов, О.И. Боева // Материалы научно-практической конференции, посвящённой 95-летию СККПБ №1. - Ставрополь, 2002. - С. 11-13.

19. Боев, И.В. Патогенетическая интенсивная фармакотерапия острых коронарных синдромов и стенокардии напряжения в сочетании с хроническими цереброваскулярными расстройствами / И.В. Боев, О.А. Ахвердова, Ю.Г. Хаспабов, О.И. Боева // Учебно-методическое пособие. - Ставрополь, 2002. - 22 с.

20. Боев, И.В. Многомерный клинический анализ при ишемической болезни сердца в сочетании с различными этапами экзогенеза хронической сосудистой патологии мозга / И.В. Боев, О.И. Боева, Ю.Г. Хаспабов // Материалы научно-практической конференции, посвящённой 95-летию СККПБ №1. - Ставрополь, 2002. - С. 10-11.

21. Боева, О.И. Патогенетическая интенсивная фармакотерапия хронических цереброваскулярных расстройств у больных с острым коронарным синдромом и стенокардией напряжения / О.И. Боева, Ю.Г. Хаспабов, И.В. Боев // Учебно-методическое пособие. - Ставрополь, 2002. - 15 с.

22. Боева, О.И. Лечебно-профилактическая стратегия при хронической цереброваскулярной патологии на начальных этапах экзогенеза / О.И. Боева, В.В. Чурсин, О.В. Кунпан // Тезисы докладов XI научной конференции молодых учёных и студентов. - Ставрополь, 2003. - С. 34.

23. Боева, О.И. Диагностические критерии констиционально-типологической предиспозиции цереброваскулярной патологии / О.И. Боева, В.В. Чурсин // Тезисы докладов XI научной конференции молодых учёных и студентов. - Ставрополь, 2003. - С. 33.

24. Боева, О.И. К проблеме психосоматической корреляции у больных ишемической болезнью сердца / О.И. Боева // Материалы научно-практической конференции «Здоровый город». - Ставрополь, 2004. - С. 48.

25. Yagoda, A.V., Psychotypological personality continuum in patients with myocardial infarction / A.V. Yagoda, O.I. Boyeva // ESC Working Group on Acute Cardiac Care First Meeting. - Rome, 2004. - Р. 82.

26. Боева, О.И. Психосоматическая медицина - концептуальный подход к здоровью и болезни / О.И. Боева // Пульс медицины. - 2004. - № 7. - С. 9.

27. Boyeva, O.I. Constitutional pharmacotherapy of transitory cerebral circulation impairment in patients with acute coronary syndrome / O.I. Boyeva, O.V. Kunpan // III World Congress on Immunopathology & Respiratory Allergy. - Pattaya, 2005. - Р. 44.

28. Shurupov, V.A. Therapeutic technologies of regional top-managers protection from social information stress / V.A. Shurupov, I.V. Boyev, O.I. Boyeva // II World Congress on Immunopathology & Respiratory Allergy. - Pattaya, 2005. - Р. 78.

29. Боева, О.И. Возможности фармакотерапии сопутствующих цереброваскулярных расстройств в модификации течения и исходов острого коронарного синдрома / О.И. Боева, А.В. Ягода // Сборник научных трудов СГМА. - Ставрополь, 2005. - С. 26-28.

30. Боева, О.И. Психопатологические симптомы у пациентов с острым коронарным синдромом / О.И. Боева, А.В.Ягода, А.А. Зубов // Материалы четвёртого съезда кардиологов Южного Федерального округа. - Сочи, 2005. - С. 34-35.

31. Боева, О.И. Психический статус и прогноз у пациентов с нестабильной стенокардией / О.И. Боева // Материалы четвёртого съезда кардиологов Южного Федерального округа. - Сочи, 2005. - С. 33-34.

32. Боева, О.И. Психологические характеристики и факторы риска атеросклероза у пациентов с ишемической болезнью сердца / Боева О.И., Кощеева Е.А., Игнатенко И.В. // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 44.

33. Боева, О.И. Структура личностных характеристик и психопатологические расстройства невротического уровня у больных ишемической болезнью сердца / О.И. Боева // Психические расстройства в общей медицине. - 2006 - № 2. - С. 20-22.

34. Боева, О.И. Посттравматическое стрессовое расстройство и восприятие соматического страдания у больных стабильной стенокардией напряжения / О.И. Боева, А.В. Ягода, Е.В. Щеглова // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2006. - № 1. - С. 52-53.

35. Боева, О.И. Психологический тип личности и прогноз после инфаркта миокарда / О.И. Боева, А.В. Ягода, Е.А. Кощеева, И.А. Знаменская // Материалы международного симпозиума «Центральная нервная система и патология органов кровообращения». - Санкт-Петербург, 2006. - С. 54.

36. Боева, О.И. Фенотипические маркёрные системы при ишемической болезни сердца / О.И. Боева, Е.А. Кощеева, А.В. Ягода, Е.А. Власянц // Материалы V съезда кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы». - Кисловодск, 2006. - С. 70.

37. Боева, О.И. Концепция дизонтогенетического мозга / В.В. Чурсин, Т.В. Ляпунова, Л.В. Мексичева // Материалы 51 научно-методической конференции преподавателей и студентов «Университетская наука - региону». - Ставрополь, 2006. - С. 31-33.

38. Чурсин, В.В. Способ диагностики конституциональной органической предиспозиции мозга к цереброваскулярной патологии / В.В. Чурсин, С.Н. Каракова, И.Ю. Шенкао, О.И. Боева // Материалы 51 научно-методической конференции преподавателей и студентов «Университетская наука - региону». - Ставрополь, 2006. - С. 111-114.

39. Боева, О.И. Посттравматический стресс и внутренняя картина болезни при коронарной патологии / О.И. Боева, А.В. Ягода, Е.А. Кащеева, Е.В. Щеглова // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 6. - С. 48.

40. Боева, О.И. Структура личности и невротические расстройства при ишемической болезни сердца / О.И. Боева, А.В. Ягода, Е.А. Кащеева, Е.В. Щеглова // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 6. - С. 49.

41. Boyeva, O.I. Psychopathological syndromes and constitutional personality type in patients with stable angina / O.I. Boyeva, I.V. Boyev // 14th AEP Congress, Nice. - European psychiatry. - 2006. - Vol. 21. - Suppl. 1 - p. 84.

42. Boyev, I.V. Diagnostics and differential diagnostics of psychosomatic disorders using AMSAT system in victims of terrorism / I.V. Boyev, S.V. Zolotaryev, V.A. Yakshin, K.S. Sadovnichy, O.I. Boyeva // 14th AEP Congress, Nice. - European psychiatry. - 2006. - Vol. 21. - Suppl. 1. - p. 182.

43. Кощеева, Е.А. Анализ распределения групп крови и резус-принадлежности у больных ИБС / Е.А. Кощеева, А.В. Ягода, О.И. Боева // Материалы I Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2006. - С. 110.

44. Кощеева, Е.А. Фенотипические и дерматоглифические особенности у больных ИБС / Е.А. Кощеева, А.В. Ягода, О.И. Боева // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6, № 5. - С 159-160.

45. Щеглова, Е.В. Прогностическая ценность полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента, эндотелина-1 и синтетазы оксида азота при ишемической болезни сердца / Е.В. Щеглова, А.В. Ягода, О.И. Боева // Материалы Российского Национального конгресса кардиологов и конгресса кардиологов стран СНГ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - Т. 6, № 5. - С. 351.

46. Кощеева, Е.А. Ишемическая болезнь сердца, ассоциированная с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца: особенности течения и прогноз / Е.А. Кощеева, О.И. Боева, А.В. Ягода // Материалы IX Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007». - Москва, 2007. - С. 152-153.

47. Боева, О.И. Анализ полиморфизма гена эндотелина-1 у больных ишемической болезнью сердца / О.И. Боева, Е.В. Щеглова, А.В. Ягода // Материалы IX Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007». - Москва. - 2007. - С. 28-30.

48. Боева, О.И. Полиморфизм гена эндотелиальной синтетазы оксида азота у больных ишемической болезнью сердца / О.И. Боева, А.В. Ягода, Е.В. Щеглова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Современная кардиология: наука и практика". Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - № 2 (2). - С. 22.

49. Кощеева, Е.А. Анализ некоторых дерматоглифических показателей у больных ИБС / Е.А. Кощеева, А.В. Ягода, О.И. Боева // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Современная кардиология: наука и практика". Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. - 2007. - № 2 (2). - С. 84.

50. Щеглова, Е.В. Анализ полиморфизма некоторых генов - кандидатов при ишемической болезни сердца / Е.В. Щеглова, О.И. Боева, А.В. Ягода, Е.И. Ерёменко, О.И. Цыганкова, Е.А. Цыганкова // Фундаментальные исследования в биологии и медицине. Сборник научных трудов. - Ставрополь, 2007. - С. 254-257.

51. Боева, О.И. Полиморфизм гена эндотелина-1 и эндотелиальной синтетазы оксида азота и содержание их активных продуктов в плазме крови у больных ИБС - жителей Ставропольского края / О.И. Боева, Е.В. Щеглова, М.Х. Байкулова, Н.А. Пруткова // Материалы Всероссийской конференции с международным участием «Острый коронарный синдром: механизмы развития и современная тактика лечения». - Санкт-Петербург, 2007. - С. 56.

52. Боева, О.И. Полиморфизм гена эндотелиальной синтетазы оксида азота у больных ишемической болезнью сердца - жителей Ставропольского края / О.И. Боева, Е.В. Щеглова, И.В. Терентьева // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2007. № 1. - С. 3-7.

53. Боева, О.И. Возможности прогнозирования неблагоприятных исходов у больных, перенёсших острый коронарный синдром / О.И. Боева, Е.В. Щеглова // «Медицинский вестник Северного Кавказа». - 2007. - № 3. - С. 19-23.

54. Боева, О.И. Клинико-биохимические аспекты эндотелиальной дисфункции в оценке годового прогноза у больных ИБС / О.И. Боева, Е.В. Щеглова, А.В. Ягода, Е.А. Власянц, М.Х. Байкулова, Н.Н. Кривенко // Материалы 11-й ежегодной недели медицины Ставрополья». - Ставрополь, 2007. - С. 138-139.

55. Боева, О.И. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца - жителей Ставропольского края / О.И. Боева, Е.В. Щеглова, А.В. Ягода // Материалы VI съезда кардиологов Южного федерального округа. - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 265-266.

56. Боева, О.И. Антропоцентрический подход в прогнозировании исходов ишемической болезни сердца / О.И. Боева, А.В. Ягода // Ставрополь, 2008.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АПА - атеросклероз периферических артерий

ДИ - доверительный интервал

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КСЧ - кожа-скелет-череп

КТ - конечная точка

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

НРС - нарушения ритма сердца

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОКСП ST - острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST на ЭКГ

ОКСБП ST - острый коронарный синдром без подъёма сегмента ST на ЭКГ

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОР - относительный риск

ОШ - отношение шансов

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ФР - фактор риска

ЭКГ - электрокардиография

ACE ген - ген ангиотензин-превращающего фермента

EDN1 ген - ген эндотелина-1

ET-1 - эндотелин-1

FBG ген - ген фибриногена

ITGB3 ген - ген b3-субъединицы гликопротеина IIb/IIIa тромбоцитов

LPL ген - ген липопротеидлипазы

NO - оксид азота

NOS3 ген - ген эндотелиальной синтетазы оксида азота

NYHA - New York Hear Association

Размещено на Allbest.ru