Лечение полипозного риносинусита в послеоперационном периоде

Размещено на http://www.allbest.ru/

На правах рукописи

14.00.04 - болезни уха, горла и носа

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

ЛЕЧЕНИЕ ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

КИМ И.А.

Cанкт-Петербург, 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет» и ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Носуля Евгений Владимирович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Накатис Яков Александрович

доктор медицинских наук, профессор Гофман Виктор Робертович

доктор медицинских наук, профессор Рязанцев Сергей Валентинович

Ведущая организация: ГУЗ «Московский научно-практический центр оториноларингологии» Департамента здравоохранения г. Москвы

Защита состоится « » 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.091.01 при Федеральном государственном учереждении «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи Федерального агенства по высокотехнологичной медицинской помощи» (Россия, 198013, Санкт-Петербург, ул. Бронницкая, 9)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского научно-исследовательского института уха, горла, носа и речи

Автореферат разослан «____» ___________________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук старший научный сотрудник М.В. Дроздова

1. Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Несмотря на совершенствование протоколов медикаментозной терапии, основным направлением лечения ПРС остается хирургическое вмешательство. На долю этой патологии приходится более 2/3 всех операций, выполняемых по поводу воспалительных заболеваний ОНП (Г.З. Пискунов, Н.Г. Чучуева, 2000). Однако даже безупречно выполненная операция не гарантирует прекращения рецидивов ПРС. Как правило, такие пациенты подвергаются неоднократным хирургическим вмешательствам, а долгосрочное наблюдение за больными, оперированными по поводу ПРС, позволяет констатировать рецидив полипоза носа в 85% случаев (S.I. Vento et al., 2000).

Важным условием повышения эффективности хирургического лечения ПРС является обеспечение быстрого регресса послеоперационных воспалительных изменений и восстановление функциональной активности СО носа и ОНП уже на ранних этапах послеоперационного периода (Y.F. Tong et al., 2004). Однако используемые в повседневной клинической практике методы послеоперационного ведения больных ПРС не в полной мере отвечают многообразию патогенетических механизмов при этом заболевании. Недостаточно учитывается значение коррекции эндогенных механизмов, участвующих в формировании и поддержании воспалительных изменений СО носа и ОНП. Отсутствуют аргументированные данные, подтверждающие значение и целесообразность периоперационной антибиотикопрофилактики при хирургическом лечении ПРС. В значительной степени это обусловлено несовершенством существующих представлений о причинно-следственных закономерностях развития послеоперационного воспаления у больных ПРС, эмпирическим характером применения фармакологических средств. Современный арсенал методов лечения послеоперационных изменений при ПРС в основном ограничен местными воздействиями, основу которых составляют промывание полости носа и ОНП солевыми растворами, механическое удаление (аспирация) из носовой полости избытка слизи, фибрина, сгустков крови; применение препаратов на мазевой основе, стимулирующих репаративные процессы, аэрозолей, обладающих, противовоспалительной и антимикробной активностью (А.С. Лопатин, 1998; А.А. Шиленков, 1999; Пискунов Г.З., Анготоева И.Б., 2002; А.С.Лопатин и соавт., 2005; J.B. Watelet et al., 2002; W.Q. Wu et al., 2005; M.O. Scheithauer et al., 2006; I. Ercan et al., 2007 и др.). Однако и в этих случаях терапевтические возможности местного лечения изменений СО носа и ОНП в послеоперационном периоде используются не в полной мере, поскольку плотные продукты воспаления в носовой полости препятствуют контакту интраназальных препаратов с СО, существенно снижая, таким образом, их эффективность. Механическое удаление (аспирация) отделяемого, налетов из полости носа отличается известной травматичностью, а результативность этой процедуры во многом зависит от вязкости отделяемого, адгезивных свойств фибрина, выраженности отечно-инфильтративных изменений в носовой полости.

Следовательно, проблема адекватной терапии воспалительного процесса в полости носа и ОНП после хирургического вмешательства при ПРС до настоящего времени решена не полностью. Перечисленные обстоятельства определяют актуальность разработки и обоснования патогенетического лечения и профилактики изменений СО носа и ОНП больных ПРС в раннем послеоперационном периоде.

Цель исследования

Совершенствование послеоперационного лечения больных полипозным риносинуситом

Задачи исследования

1. Изучить особенности и частоту индивидуальных и интраоперационных факторов риска, отрицательно влияющих на течение послеоперационного периода у больных ПРС.

2. Исследовать патогенетическое значение оксида азота в развитии послеоперационных воспалительных изменений СО носа и ОНП и влияние системной противовоспалительной терапии фенспиридом на содержание маркеров оксида азота и функциональное состояние носовой полости больных ПРС в послеоперационном периоде.

3. Изучить представление оториноларингологов о сущности профилактического применения антибиотиков и обосновать значение периоперационной антибиотикопрофилактики при хирургических вмешательствах по поводу ПРС.

4. Исследовать концентрацию антибактериального препарата в сыворотке крови и СО носа больных ПРС при периоперационной антибиотикопрофилактике в режиме одной дозы.

5. Определить влияние периоперационной антибитикопрофилактики на выраженность эндоскопических изменений, функциональное состояние СО носа и системные проявления воспалительной реакции в послеоперационном периоде и оценить фармакоэкономическую эффективность периоперационной антибиотикопрофилактики при ПРС.

6. На основании морфометрических исследований уточнить взаимоотношения различных зон слизистой оболочки носа, размеры и площадь железистых полей у больных ПРС.

7. Изучить в модельных экспериментах in vitro воздействие иммобилизованного протеолитического фермента на послеоперационные фибринные наложения из носовой полости больных ПРС.

8. Исследовать влияние пролонгированного протеолиза на количественный и качественный состав послеоперационных фибринных наложений в носовой полости и функциональное состояние СО носа оперированных больных ПРС.

9. Разработать основные принципы патогенетически обоснованной системной и местной терапии больных ПРС в послеоперационном периоде.

Научная новизна

В работе впервые разработаны патогенетически обоснованные принципы системной и местной терапии и профилактики осложнений в послеоперационном периоде при ПРС:

1. на основании данных эпидемиологических исследований и анализа компьютерных томограмм определены особенности и частота индивидуальных и интраоперационных факторов, оказывающих отрицательное влияние на течение послеоперационного периода у больных ПРС.

2. исследовано патогенетическое значение оксида азота в развитии послеоперационных воспалительных изменений СО носа и ОНП при ПРС и влияние системной противовоспалительной терапии фенспиридом на содержание маркеров оксида азота и функциональное состояние СО носа больных ПРС в послеоперационном периоде.

3. на основании анализа данных бактериологических исследований, оценки концентрации цефазолина в сыворотке крови и СО носа больных ПРС при однократном введении препарата за 30 мин. до операции, результатов тестирования местных и общих проявлений воспалительной реакции обосновано клиническое и фармакоэкономическое значение периоперационной антибиотикопрофилактики в режиме «одной дозы» при хирургических вмешательствах по поводу ПРС.

4. при проведении морфофункциональных и экспериментально-клинических исследований показано положительное влияние на течение послеоперационного периода у больных ПРС пролонгированного интраназального протеолиза. Разработана методика применения иммобилизованного протеолитического фермента после хирургических вмешательств по поводу ПРС, установлено положительное влияние лизиса плотных продуктов воспаления в полости носа на функциональную активность мерцательного эпителия носовой полости в послеоперационном периоде. Обоснованы роль и место пролонгированного интраназального протеолиза в послеоперационном лечении больных ПРС.

5. на основании проведенного исследования сформулирована концепция комплексной системной и местной терапии при хирургических вмешательствах по поводу ПРС. Показано, что интенсивность воспалительных изменений и динамика восстановления функциональной активности СО носа в послеоперационном периоде могут быть контролируемыми. Для предупреждения вероятных послеоперационных инфекционных осложнений и минимизации воспалительных изменений СО носа обоснована целесообразность периоперационной антибиотикопрофилактики цефазолином в режиме одной дозы.

Практическая значимость

1. Разработан алгоритм послеоперационного лечения больных ПРС и клинические рекомендации по патогенетической коррекции патологических изменений СО носа и профилактике послеоперационных осложнений при ПРС, что обеспечивает контроль выраженности и длительности воспалительных изменений СО носа после хирургического вмешательства по поводу ПРС.

2. Определены индивидуальные и интраоперационные факторы, оказывающие влияние на характер и интенсивность послеоперационных нарушений у больных ПРС.

3. Обоснована и внедрена в клиническую практику пред- и послеоперационная противовоспалительная терапия с целью уменьшения выраженности и длительности послеоперационных изменений СО носа при ПРС.

4. Показана клиническая целесообразность и фармакоэкономическое значение при хирургических вмешательствах по поводу ПРС периоперационной антибиотикопрофилактики в режиме «одной дозы». Обоснована необходимость мер образовательного характера для внедрения периоперационной антибиотикопрофилактики в оперативной оториноларингологии вообще и при операциях по поводу ПРС в частности.

5. Обосновано применение в послеоперационном периоде при ПРС интраназального пролонгированного протеолиза, что обеспечивает эффективный лизис плотных продуктов воспаления в носовой полости и быстрое восстановление функциональной активности СО носа после хирургических вмешательств по поводу ПРС.

Внедрение в практику

Результаты исследования применяются в комплексном лечении больных ПРС в ЛОР отделении ЦКБ ГА, ЛОР отделении ЦКБ №1 ОАО РЖД, ЛОРотделении ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, ЛОРотделении факультетских клиник Иркутского государственного медицинского университета Россздрава, ЛОРотделении МБУЗ г. Новосибирска ГКБ 3.

Материалы работы используются в учебно-педагогическом процессе кафедры оториноларингологии РМАПО (Москва).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокое содержание маркера оксида азота в носовом секрете больных ПРС и ткани полипов отражает патогенетическое значение NO в поддержании воспаления СО носа при ПРС и свидетельствует о целесообразности включения в алгоритм послеоперационного лечения при ПРС системной периоперационной противовоспалительной терапии, направленной на ограничение действия провоспалительных медиаторов, в частности гиперпродукции эндогенного оксида азота.

2. Особенности хирургических вмешательств при ПРС позволяют отнести их к условно-чистым и (или) контаминированным процедурам, при которых показана периоперационная антибиотикопрофилактика. Превентивное введение антибиотика в режиме «одной дозы» обеспечивает эффективные концентрации антибиотика в слизистой оболочке носа и сыворотке крови и сопровождается менее выраженными изменениями СО носа в послеоперационном периоде. Профилактическое применение антибиотиков способствует снижению экономических затрат, связанных с сокращением сроков пребывания больных ПРС в стационаре, отсутствием необходимости в назначении антибиотиков в послеоперационном периоде.

3. Эффективный лизис плотных продуктов воспаления СО методом пролонгированного интраназального протеолиза в послеоперационном периоде стимулирует биологически целесообразные ферментативные процессы спонтанного очищения СО носа, обеспечивая атравматичное удаление детрита, максимально щадящее отношение к тканям и более быстрые темпы восстановления функциональной активности СО носа.

Апробация работы

Материалы исследований представлены и доложены на заседаниях Иркутского отделения российского общества оториноларингологов (г.Иркутск, 2000-2005); научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной клинической медицины в условиях ОМС» (г. Иркутск, 2000); 2-м Сибирском курсе по функциональной ринохирургии (г. Новосибирск, 2001); IV Международном симпозиуме «Инфекция и аллергия носа» (г. Ярославль, 2001); Всероссийской конференции ринологов, посвященной 10-летию Российского общества ринологов (г. Курск, 2002); региональной научно-практической конференции оториноларингологов, посвященной 60-летию кафедры ЛОРболезней Красноярской государственной медицинской академии (г. Красноярск, 2002); V Конгрессе российского общества ринологов (г. Новосибирск, 2003); III, V, VI Всероссийских научно-практических конференциях оториноларингологов «Наука и практика в оториноларингологии» (г. Москва, 2003, 2006, 2007); Всероссийской научно-практическая конференции «Н.П. Симановский - основоположник отечественной оториноларингологии», посвященной 150-летию со дня рождения Н.П. Симановского (г.Санкт-Петербург, 2004). IV Российской научно-практической конференции «Надежность и достоверность научной информации в оториноларингологии» (г. Москва, 2005); VI конгрессе Российского общества ринологов (г. Санкт-Петербург, 2005); Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «Современные аспекты и пекрспективы развития оториноларингологии» (г. Москва, 2005); IV Международной консенсусной конференции по полипозному риносинуситу и Ежегодной конференции Российского общества ринологов (г. Москва, 2006); XVI съезде оториноларингологов России (г. Нижний Новгород, 2006); Всероссийской научно - практической конференции «Стандартизация в оториноларингологии» и I пленуме Российского общества оториноларингологов (г. Санкт-Петербург, 2007); ежегодной конференции Российского общества ринологов (г. Калуга, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 печатных работы. Издано 3 учебно-методических пособия для врачей.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 215 страницах и состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 66 рисунками, 20 таблицами. Указатель литературы содержит 62 источника отечественных и 286- зарубежных авторов.

2. Содержание работы

Материал и методы исследования

Распространенность ПРС и частота встречаемости индивидуальных факторов риска хирургического вмешательства при этом заболевании (возраст, наличие и характер сопутствующей патологии, предшествующие операции по поводу ПРС) изучены по данным медицинских осмотров 4462 рабочих и служащих промышленных предприятий двух городов Восточной Сибири (одномоментное популяционное исследование).

Для уточнения удельного веса ПРС в структуре госпитализированной ЛОРзаболеваемости среди пациентов, поступавших на стационарное лечение, был проведен статистический анализ 5257 историй болезни больных, находившихся на стационарном лечении в ЛОРклинике ИГМУ в 2001-2005 гг.

Результаты исследований базируются на данных комплексного обследования 275 больных ПРС, оперированных в ЛОРклинике Иркутского государственного медицинского университета в 2001-2005 гг. (таблица 1).

Таблица 1. ВОЗРАСТНО-ПОЛОВАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ ПОЛИПОЗНЫМ РИНОСИНУСИТОМ, НАХОДИВШИХСЯ НА СТАЦИОНАРНОМ ЛЕЧЕНИИ

Возраст больных ПРС (лет)	П о л	Всего
	Мужской	женский
	n	P ± m%	n	P ± m%	n	P ± m%
20-29	9	6,1 ± 2,0	4	3,2 ± 1,6	13	4,7 ± 1,8
30-39	21	14,1 ± 2,8	19	15,1 ± 3,2	40	14,5 ± 2,9
40-49	37	24,8 ± 3,5	49	38,9 ± 4,3	86	31,3 ± 2,8
50-59	39	26,2 ± 3,6	27	21,4 ± 3,6	66	24,0 ± 2,6
60 и старше	43	28,8 ± 3,7	27	21,4 ± 3,6	70	25,5 ± 2,6
Итого	149	100,0	126	100,0	275	100,0

С целью изучения частоты интраоперационных факторов риска, связанных, в частности, с особенностями внутриносовой анатомии, распространенностью полипозного процесса и оказывающих влияние на продолжительность и объем хирургического вмешательства, проанализированы 110 компьютерных томограмм носа и ОНП (82 больных ПРС и 28 пациентов без полипозного процесса). Осуществляли двукратный просмотр каждой КТ, регистрируя в специальном протоколе выявленные изменения внутриносовых структур, характер и локализацию патологического процесса в ОНП.

Бактериологические исследования были выполнены у 90 из 275 больных ПРС обоего пола (средний возраст 51,4 лет). Взятие материала для определения видового состава и биологических свойств микрофлоры носовой полости больных ПРС осуществляли с помощью петли под контролем передней риноскопии с последующим засеванием на чашки Петри с 5% кровяным агаром.

Для того, чтобы исключить взаимное влияние различных видов послеоперационного лечения, из 275 больных ПРС были образованы 3 клинические группы, в которые вошли 175 пациентов. Формирование групп проводили путем рандомизации. С этой целью использовали специально разработанную (совместно с А.А. Семеновым (СО РАН)) компьютерную программу, позволяющую проводить случайные выборки из генеральной совокупности. Каждая группа состояла из двух подгрупп - основной, больные которой получали тестовое лечение, и контрольной. Таким образом, использованный в работе дизайн исследования соответствовал модели клинического исследования в параллельных группах.

Группа 1 (исследование влияния противовоспалительной терапии на течение послеоперационного периода). Всего обследовано 32 человека (20 больных ПРС и 12 пациентов без полипозного процесса), у которых проведено 60 исследований (рис.1).

Рис. 1. Структура исследований в группе 1.

С целью изучения эффективности противовоспалительной терапии после хирургического вмешательства по поводу ПРС больным основной группы за 7 дней до предполагаемого вмешательства и в течение 10 дней после операции назначали фенспирид. Кроме этого, проводились стандартные в таких случаях процедуры: промывание полости носа (ОНП) изотоническим раствором хлорида натрия, осторожное удаление (аспирация) фибринных наложений. В контрольной группе фенспирид не назначался

Определение нитратов в носовом секрете, СО носа и гомогенате ткани полипов проводили ионометрическим методом, сущность которого заключается в извлечении нитратов раствором алюмокалиевых квасцов с последующим измерением концентрации нитратов с помощью ионселективного нитратного электрода. Забор отделяемого СО носа осуществляли путем аспирации носового секрета с помощью электроотсасывателя и канюли в чистый сухой флакон под контролем передней риноскопии или оптической эндоскопии. Содержание нитратов в НС больных ПРС до лечения сравнивали с аналогичными показателями у обследованных без полипозного процесса.

Объективное тестирование носовой проходимости у больных ПРС осуществляли методом передней активной риноманометрии на риноманометре «РС 300» (ATMOS) с определением суммарного объемного воздушного потока, проходящего через полость носа на вдохе и выдохе, и суммарного сопротивления в точке фиксированного давления 150 Па до и после окончания лечения. Субъективная оценка нарушения носового дыхания заключалась в самостоятельном определении каждым больным выраженности заложенности носа в процессе лечения по визуально-аналоговой шкале.

Для оценки МЦТ использовали стандартный сахариновый тест (Г.Рихельманн, А.С.Лопатин, 1994; В.С.Козлов, 1997 и др.) с применением пищевого таблетированнного сахарина.

Результаты анализировали в основной группе и в группе сравнения до операции и через 10 дней после вмешательства.

Группа 2 (исследование клинической и фармакоэкономической эффективности периоперационной антибиотикопрофилактики). Группу 2 составили 50 больных ПРС, у которых исследовано 89 образцов крови: 45 - до введения антибиотика и 44 -после введения (11 образцов были исключены из исследования из-за наличия артефактов) и 24 фрагмента СО носа, взятых во время хирургического вмешательства (рис.2).

Рис. 2. Структура исследований в группе 2.

В работе применялась методика периоперационной антибиотикопрофилактики в режиме «одной дозы» (single-shot prophylaxis) (внутривенное введение 2,0 г цефазолина за 30 мин до начала операции).

Забор крови для определения содержания цефазолина осуществляли до введения антибиотика и через 30 минут после начала операции. Взятие фрагментов СО носа выполняли при наличии показаний в процессе хирургического вмешательства через 30 минут после его начала. Образцы доставляли в лабораторию в течение 1,5-2 часов. Количественное определение цефазолина в биологических средах осуществляли методом диффузии в агар (тест-микроб Staphylococcus aureus 209) с вычислением концентрации антибиотика по стандартным кривым.

Температурную реакцию (в день операции и на 3, 6 и 10-е сутки после вмешательства) и динамику послеоперационных эндоскопических изменений (в день операции и на 10-е сутки после вмешательства) в полости носа и ОНП больных ПРС, оперированных с ПАП, сравнивали с данными, полученными при обследовании 25 пациентов, которым ПАП не проводилась. Эндоскопию носа выполняли по стандартной методике (Г.З. Пискунов и соавт., 2003). С этой целью использовали 4-мм жесткий эндоскоп (К.Шторц) с торцевой оптикой 0о.

Фармакоэкономическую эффективность периоперационой антибиотикопрофилактики при хирургическом лечении ПРС изучали методом анализа «стоимости лечения болезни» (cost of illness analysis) (М.В. Авксентьева, П.А. Воробьев, 2000; J.A. Urban, 2006). С этой целью были проанализированы 60 случайно отобранных историй болезни оперированных пациентов с ПРС, среди которых оказались 25 больных, которым проводилась АП и 35 - у которых профилактическое введение антибиотика не применялось. Расчеты базировались на сопоставлении обобщенных затрат на лечение больных ПРС, у которых применялась периоперационная антибиотикопрофилактика и больных ПРС, у которых не использовалось профилактическое применение антибиотиков.

Группа 3 (изучение клинической эффективности интраназального пролонгированного протеолиза в послеоперационном периоде). Клинико-экспериментальные и морфометрические исследования проведены у 105 из 275 оперированных больных ПРС (рис. 3).

Рис. 3. Структура исследований в группе 3.

Экспериментальная часть базировалась на результатах сравнительного анализа интенсивности лизиса субстрата имозимазой и водорастворимым ферментом (химотрипсином) по данным фотоэлектроколориметрии через 1, 2, 3, 5, 12, 24, 26 часов инкубации in vitro (n =10).

Для изучения морфометрических параметров СО при ПРС проанализированы 60 образцов СО (из среднего носового хода и полипов) от 15 из 275 оперированных больных ПРС и 30 фрагментов СО, взятые у 5 пациентов без ПРС обоего пола в возрасте от 37 до 61 года. В каждом образце методом случайной выборки были исследованы 30 полей зрения с подробным морфометрическим анализом основных параметров. При анализе результатов исследований применяли слепую экспертную оценку с дешифровкой препаратов после их описания.

Интраназальное введение имозимазы осуществляли 1раз в сутки после промывания носовой полости и аспирации свободнолежащих сгустков с помощью шприца с тупой канюлей (при применении геля) имозимазы в дозе 50 ПЕ (1 мл препарата).

Влияние имозимазы на активность МЦТ было изучено у 56 ринологически здоровых добровольцев.

Для определения концентрации белка в экссудате носовой полости в послеоперационном периоде использовали рефрактометрический метод, базирующийся на измерении показателя преломления света. Данные отсчета интерпретировали с помощью таблицы, рассчитывая содержание белка в г/л.

Для оценки влияния интраназального пролонгированного протеолиза на эффективность местной послеоперационной кортикостероидной терапии была сформирована группа из 35 случайно отобранных из общей совокупности (n = 275) больных ПРС. У 20 из них (основная подгруппа) исследовали МЦТ на фоне применения интраназального препарата в присутствии имозимазы. В качестве модельного препарата был выбран мометазона фуроат, который назначался по 100 мкг в каждую половину носа 1 раз в день (суточная доза 200 мкг). Препарат вводили после инстилляции в носовую полость имозимазы и последующего промывания изотоническим раствором хлорида натрия. В контрольной группе (n =15) ИКС применялись без имозимазы.

Статистическую обработку результатов исследований проводили с помощью методов вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента, оценивая вероятность полученных результатов на уровне значимости не менее 95% (р < 0,05). Определение достоверности различий выборок менее 20 осуществляли с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни.

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез о существовании различий показателей между группами (p) принят равным 0,05.

С целью нивелирования влияния возраста и пола на частоту ПРС использовали прямой метод стандартизации статистических показателей, который предусматривал определение показателей распространенности ПРС, исчисление стандарта и определение числа заболеваний ПРС по стандарту.

Для вычисления информативности показателя, как величины различия двух распределений, использовали логарифмическую меру, введенную Jeffreus в 1946 г. и подробно изученную Кульбаком в качестве информационной меры. В соответствии с этим информативность вычисляли по формуле Кульбака, видоизмененной Е.В. Гублером (1990), для учета априорных вероятностей состояний.

В работе применялись редакторы электронных таблиц MS Excel 7.0, пакеты статистических программ «Statistics for Windows» (версия 6,0), «Биостат» (CD. Издательский дом «Практика», 1999).

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

Эпидемиологическая характеристика полипозного риносинусита и индивидуальные факторы риска, влияющие на течение послеоперационного периода

Полипозный риносинусит был выявлен у 59 из 4462 человек, (1,32 ± 0,2%), что соответствует общим закономерностям распространенности этого заболевания. Средний возраст выявленных больных ПРС (49,5 ± 0,7 лет) соответствовал возрастным характеристикам пациентов с полипозом носа, наблюдавшимися другими авторами.

Ретроспективный анализ анамнестических сведений свидетельствует о достаточно высокой частоте различных проявлений аллергии при ПРС, которая регистрировалась у трети (31,6 ± 6,1%) обследованных с полипами носа. У 5,1% больных констатировано сочетание ПРС и бронхиальной астмы. Эти показатели сопоставимы с данными C. Grigoreas et al.(2002), G.A. Settipane и F.H. Chafee (1997), которые регистрировали наличие ПРС у 4,2% и 6,7% больных бронхиальной астмой, соответственно.

Примерно каждый седьмой (13,6 ± 4,5%) больной ПРС хотя бы один раз подвергался операции удаления полипов. Более чем в трети случаев (37,5 ± 17,5%) хирургическое вмешательство осуществлялось у пациентов с ПРС, ассоциированным с бронхиальной астмой, или проявлениями сенсибилизации организма.

Как показали исследования, доля ПРС в структуре госпитализированных больных с патологией носа и ОНП отличалась относительным постоянством в различные годы и колебались в пределах 10-13%. Среди госпитализированных пациентов удельный вес больных в возрасте 60 лет и старше был выше, чем среди лиц с ПРС, выявленными в процессе медосмотров. Таким образом, проведенные исследования позволяют уточнить некоторые индивидуальные характеристики больных ПРС, оказывающие влияние на особенности течения послеоперационного периода. К ним, в частности, относятся:

1. Преобладание среди больных ПРС лиц в возрасте 50-60 лет и старше, что свидетельствует о достаточно высокой вероятности сопутствующих хронических заболеваний (бронхиальная астма, диабет, недостаточность кровообращения, инфекционная патология и др.).

2. высокая частота сенсибилизации и возможных нарушений иммунного статуса (лечение кортикостероидами).

3. достаточно высокая частота случаев повторных хирургических вмешательств в полости носа и ОНП.

Перечисленные обстоятельства представляют собой факторы риска развития послеоперационных осложнений, обусловленные индивидуальными особенностями пациентов и должны учитываться при планировании послеоперационного лечения больных полипозным риносинуситом.

Особенности внутриносовой анатомии у больных риносинуситом и интраоперационные факторы риска, влияющие на течение послеоперационного периода (по данным компьютерной томографии носа и околоносовых пазух)

Другая группа факторов, потенциально влияющих на особенности течения послеоперационного периода и вероятность послеоперационных осложнений, представлена так называемыми интраоперационными факторами риска (длительность вмешательства, степень повреждения анатомических тканей, избыточное применение электрокоагуляции, имплантация инородных материалов и др.) (В.К. Гостищев, 1998). В этом плане определенное внимание привлекает частота нарушений внутриносовой анатомии при ПРС. Играя важную роль в патогенезе этого заболевания, перечисленные изменения оказывают реальное влияние на особенности течения послеоперационного периода. Это обусловлено следующими обстоятельствами:

1. необходимость одноэтапного выполнения нескольких вмешательств, что увеличивает длительность операции, создает предпосылки к возникновению нарушений гемодинамики и газообмена во время операции.

2. увеличение объема вмешательства и степени повреждения тканей (применение электрокоагуляции и др.).

3. высокая частота реимплантации аутохряща (аутокости) при одноэтапном выполнении септопластики.

На основании данных, полученных при анализе компьютерных томограмм носа и ОНП, было установлено, что различные изменения формы и положения анатомических элементов носовой полости обнаруживаются более чем у 2/3 больных ПРС. Прежде всего, речь идет о клетках agger nasi, деформациях носовой перегородки, увеличении решетчатого пузырька и concha bullosa, встречаемость которых у больных ПРС достигала 75,6 ± 4,7%; 65,8 ± 5,2%; 40,2 ± 5,4% и 31,8 ± 5,1%, соответственно. Установлено, что при односторонней локализации ПРС отклонения внутриносовой анатомии регистрировались в 54,5 ± 9,9% случаев, при двусторонней локализации ПРС нарушения внутриносовой анатомии были отмечены в 66,7±8,3% случаев, а при поражении полипозным процессом всех ОНП частота анатомических нарушений составила 73,9 ± 8,9%.

Вследствие перечисленных причин создаются предпосылки для персистенции воспалительных изменений СО носа и ОНП, возникновения осложнений после хирургического вмешательства, что требует разработки адекватных методов послеоперационного лечения больных полипозным риносинуситом.

Периоперационная противовоспалительная терапия при полипозном риносинусите

Одним из важных результатов этого раздела исследования явилось теоретическое обоснование значения системной противовоспалительной терапии в послеоперационном лечении больных ПРС. Было установлено, что исходный уровень нитратов в отделяемом СО носа больных ПРС (11,3 ± 0,5 мг/кг) статистически достоверно превышал их концентрацию в НС лиц контрольной группы (10,2 ± 0,6 мг/кг; p < 0,05). В полипах носа содержание нитратов (12,4 ± 1,1 мг/кг) статистически не отличались от этого показателя в НС больных ПРС (13,6 ± 0,9 мг/кг; p > 0,05), и достоверно превышало уровень нитратов в НС ринологически здоровых людей (10,2 ± 0,6 мг/кг; p < 0,05).

Показательно, что в группе больных ПРС с более высоким содержанием нитратов в носовом секрете (15,6 ± 0,9 мг/кг) среднее значение времени транспорта сахарина (23,4 ± 1,2 мин.) было достоверно выше, чем у больных ПРС с более низким (9,9 ± 0,06 мг/кг) уровнем нитратов в носовом секрете (19,1 ± 0,4 мин; p < 0,05) . Полученные данные свидетельствуют об отрицательном влиянии повышенного эндогенного образования нитратов на деятельность мерцательного эпителия - ключевого фактора, определяющего компенсаторные возможности физиологических механизмов СО носа при ПРС. Поэтому важным направлением лечения послеоперационного воспаления СО носа при ПРС является снижение интенсивности продукции эндогенного оксида азота.

Одним из препаратов, оказывающих тормозящее влияние на экспрессию провоспалительных медиаторов (гистамин, простагландины, лейкотриены и др.) и уменьшающих выраженность альтерирующих эффектов в СО дыхательных путей является фенспирида гидрохлорид. Противовоспалительное действие препарата связано с ограничением поступления в клетку кальция, регулирующего, в частности, активность фосфолипазы А2. (Y. Evrard, 1991; A. Broillet et al., 1998,). Наряду с этим, известно, что синтез эндогенного оксида азота катализируется ферментом NO-синтазой, активность которой значительно снижается при минимальных концентрациях Са2+ и максимально возрастает при его содержании около 1 мМ (А.А. Сосунов, 2000; D.S.,Bredt et al., 1991; E. Felleybosco et al., 1994)... В этой связи можно предположить, что посредством блокады транспорта ионов Са2+ внутрь клетки фенспирид может оказывать тормозящее влияние на избыточный синтез эндогенного NO. Особенностью фармакологической активности фенспирида является его преимущественное воздействие на СО респираторного тракта при минимальном системном эффекте.

Как показали проведенные исследования, снижение уровня нитратов в носовом секрете в послеоперационном периоде отмечалось в основной и контрольной группах. Однако, в контрольной группе уменьшение концентрации маркеров оксида азота в НС после операции, по сравнению с исходным уровнем, оказалось статистически не существенным (11,4 ± 1,7 мг/кг и 10,7 ± 0,6 мг/кг; р > 0,05). В то же время у пациентов, получавших фенспирид, эти различия достигали статистической значимости (11,3 ± 0,5 мг/кг и 9,7 ± 0,3. соответственно; p < 0,05), Кроме этого, в послеоперационном периоде на фоне приема фенспирида наблюдалось снижение времени транзита сахарина на 18% (с 22,9±2,2 до 18,8±1,2 мин.; p>0,05). В контрольной группе, пациентам которой противовоспалительное лечение не назначалось, время мукоцилиарного транспорта снизилось всего на 5% (с 22,2±1,2 до 21,1±0,7 мин; p > 0,05).

Выявленная динамика содержания нитратов в носовом секрете и мукоцилиарной активности у пациентов, получавших противовоспалительное лечение, сопровождалась более заметным улучшением носового дыхания в послеоперационном периоде. Так, уже на 10-е сутки после хирургического вмешательства более чем 2/3 (75%) пациентов основной группы считали, что у них имеются легкие проявления заложенности носа, а соотношение больных со среднетяжелой и легкой степенями назальной обструкции составило 1:3. В контрольной группе легкие проявления заложенности носа на 10-е сутки после операции регистрировали у себя около 42% обследованных.

Субъективная оценка носового дыхания пациентами соответствовала данным передней активной риноманометрии. При этом, в группе больных, которым назначалась противовоспалительная терапия средние значения суммарного сопротивления после операции (0,25 ± 0,02 Па/см3/сек) оказались на 24% ниже, чем у пациентов контрольной группы (0,33 ± 0,03 Па/см3/сек; p < 0,05) (рис. 4).

Рис 4. Средние показатели суммарного сопротивления в основной и контрольной группах до и после операции по данным передней активной риноманометрии

Таким образом, включение фенспирида в послеоперационную терапию больных ПРС приводит к уменьшению содержания в НС маркеров оксида азота, выраженности основных признаков послеоперационного воспаления в носовой полости и ОНП и улучшению параметров функционального состояния СО носа. С учетом результатов исследования, в частности выявленного снижения содержания нитратов в НС, есть основания полагать, что положительная динамика послеоперационных воспалительных изменений обусловлена, в частности, уменьшением синтеза эндогенного оксида азота и NO-зависимых эффектов - отека СО носа, назальной обструкции, улучшением мукоцилиарного транспорта. В практическом отношении полученные данные обосновывают целесообразность включения фенспирида в современные протоколы послеоперационного лечения больных ПРС. послеоперационный околоносовой пазуха антибиотик

Клинические и фармакоэкономические особенности периоперационной антибиотикопрофилактики при хирургическом лечении полипозного риносинусита

Важной стороной развития послеоперационного воспаления в носовой полости при ПРС является инфекционная составляющая. В связи с этим, одним из направлений исследования явилось определение эффективности профилактического применения антибиотиков при операциях по поводу ПРС. Как показали исследования в носовой полости 75 из 90 обследованных больных ПРС определялись стафилококки. При этом, более чем в трети наблюдений (37,5%) были выявлены микробные ассоциации (St. Aureus и St. Epidermdis, Str. Pyogenes, E. Coli, Kl. Oxytoca).

Таким образом, колонизация слизистой оболочки носовой полости у больных ПРС оказалась более чем в 2,5 раза выше, чем, например, у дооперационных пациентов без патологии носа (C.S. Price et al., 2008). При интерпретации этих данных следует учитывать тот факт, что именно грамположительные микроорганизмы, в первую очередь стафилококки (золотистый и эпидермальный), играют ведущую роль в формировании послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений (В.П. Яковлев, С.В. Яковлев, 2003 и др.).

В соответствии с общепринятой классификацией (А.С.Ермолов, Н.Н.Филатов, 1995), перечисленные обстоятельства позволяют отнести хирургические вмешательства при ПРС к условно-чистым и/или контаминированным, при которых показана периоперационная антибиотикопрофилактика. Кроме этого, актуальность профилактического применения антибиотиков при хирургическом лечении ПРС связана еще и с тем, что в этих случаях обычно применяется тампонада носа и часто - реимплантация аутохряща (аутокости), различные стенты. Известно, что в этих случаях вероятность возникновения послеоперационных осложнений возрастает даже при значительно меньшей микробной обсемененности зоны вмешательства (A.G. Gristina, J.W.Costerton, 1984). Однако в существующих руководствах по антибактериальной терапии хирургические вмешательства при ПРС не рассматриваются в качестве основания для профилактического применения антибиотиков.

Показательно, что по данным проведенного анкетирования (55 врачей-оториноларингологов из различных регионов РФ), лишь менее трети (20-27%) опрошенных считают введение одной дозы антибиотика непосредственно перед началом вмешательства обоснованным с точки зрения предупреждения послеоперационных осложнений. В большинстве случаев «профилактическим» считается назначение антибиотика после операции (27-33%), или курсовое применение антибактериальных препаратов до и после вмешательства (21,7-27%).

При анализе содержания цефазолина в сыворотке крови и СО носа больных ПРС при проведении периоперационной антибиотикопрофилактики в режиме «одной дозы» установлено, что зоны задержки роста тест-культуры Staphylococcus aureus 209 вокруг исследуемых образцов взятых через 60 минут после введения антибиотика (через 30 минут после начала хирургического вмешательства) в среднем в 2 раза превышали диаметр зоны задержки роста Staphylococcus aureus 209 образцами сыворотки крови, взятыми до введения антибиотика (p < 0,001).

Антибактериальная активность биоптатов СО носовой полости через 60 минут после введения цефазолина была ниже (в 1,2 раза), чем образцов сыворотки, взятой в эти же сроки (p < 0,01). Наряду с этим, задержка роста тест-культуры вокруг биоптатов СО носовой полости, взятых через 60 минут после введения цефазолина в 1,7 раза превышала размеры зоны лизиса образцами сыворотки крови, взятой до введения цефазолина (p < 0,001).

При оценке интраоперационных уровней цефазолина в сыворотке крови и биоптатах слизистой оболочки носа больных ПРС указанные показатели сравнивали с минимально подавляющей концентрацией (МПК90) цефазолина в отношении Staphylococcus aureus, которая составляет (8 мг/л) (Ю.Б. Белоусов и соавт., 1997). При этом, через 30 мин. после начала хирургического вмешательства концентрация цефазолина в сыворотке крови (20,8 мг/л.) на 61,5%, а в СО носа (10,7 мг/л) - на 25,2% превышали МПК препарата в отношении Staphylococcus aureus - наиболее вероятного возбудителя послеоперационного воспаления. Таким образом, при внутривенном введении цефазолина за 30 мин. до операции в крови и в зоне вмешательства создаются превышающие МПК концентрации антибиотика, и тем самым обеспечивается защита операционной полости от микробной контаминации в процессе хирургического вмешательства. Это подтверждается результатами анализа системных и местных реакций организма в послеоперационном периоде, которые изучали у 25 больных ПРС с периоперационной АП и у 25 больных - без профилактического применения антибиотика. Установлено, что в основной группе, начиная с 1-х суток после вмешательства, средние значения температуры не превышали нормативных значений этого показателя, а в контрольной группе субфебрильные показатели регистрировались в течение первых 3-х суток после операции. При этом в первые - третьи сутки после операции, то есть в ключевые, с точки зрения принятия решения о назначении антибиотикотерапии периоды, средние показатели температуры тела в группе больных, не получавших периоперационную АП, (37,2±0,1оС и 37,4±0,1оС, соответственно) были достоверно больше, чем в группе пациентов, которым проводилась АП (36,8±0,08оС и 36,8±0,06оС, соответственно; р < 0,05 - 0,01).

Важным критерием инфекционно-воспалительных изменений в области хирургического вмешательства является наличие гнойного отделяемого, ограниченного отека, гиперемии тканей. Наблюдения показали, что такие симптомы, как гиперемия, отечно-инфильтративные изменения СО носа в основной группе отмечались несколько реже, чем в контрольной (на 30% и 20%, соответственно). Значительно реже (в 10 раз) в полости носа и ОНП больных основной группы выявлялось гнойное отделяемое (рис. 5).

Таким образом, периоперационная антибиотикопрофилактика в режиме одной дозы обеспечивает эффективную тканевую доступность антибиотика и позволяет повысить уровень антиинфекционной устойчивости слизистой оболочки больных ПРС в зоне вмешательства. Это оказывает положительное влияние на показатели и характер локального и системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде.

Рис 5.Частота воспалительных изменений в полости носа и ОНП в послеоперационном периоде у больных полипозным риносинуситом на фоне периоперационной антибиотикопрофилактики и в контрольной группе

Анализ отобранных случайным образом историй болезни показал, что в послеоперационном периоде антибактериальная терапия назначалась 9 из 35 (25,7 ± 7,4%) больным ПРС, у которых не применялась периоперационная АП (контрольная группа). В группе больных с периоперационной АП показаний к назначению антибактериальной терапии в послеоперационном периоде не было. Проведенные расчеты свидетельствуют о том, что применение периоперационной антибиотикопрофилактики ведет к сокращению пребывания больных ПРС в стационаре в среднем на 55,9% и снижению стоимости хирургического лечения пациентов с ПРС на 38,5%.

Внутриносовой пролонгированный протеолиз в послеоперационном лечении полипозного риносинусита

Одной из особенностей послеоперационного периода при ПРС является скопление на стенках носовой полости экссудата, богатого фибриногеном, который очень быстро превращается в фибриннные напластования на поверхности СО, достаточно плотно спаянные с подлежащими тканями, которые, как правило, с трудом отделяются от них. Такие девитализированные структуры являются благоприятной средой для вегетации микрофлоры, в них плохо проникают антибиотики и антисептические препараты (D.X. Dunn et al., 1984). Поэтому, с точки зрения послеоперационного лечения больных ПРС, удаление вязкого экссудата и фибринных налетов из носовой полости представляет собой актуальную задачу.

Есть основания полагать, что выраженность и длительность перечисленных нарушений в послеоперационном периоде во многом обусловлена исходными структурными нарушениями мерцательного эпителия и железистого аппарата СО носа больных ПРС. Результаты проведенных морфометрических исследований показали, что толщина эпителиального слоя СО области среднего носового хода больных ПРС(62,6 ± 6,6 мкм) была на 11,0%, а полипов (52,8 ± 12,4 мкм) - на 25% меньше, чем в контрольных образцах (70,2 ± 3,5 мкм). Кроме этого, в препаратах СО носа больных ПРС были выявлены существенные изменения структуры эпителиального слоя. В частности, отмечалось отчетливое увеличение количества клеток, полностью лишенных ресничек. Не менее отчетливые нарушения наблюдались и при исследовании железистого аппарата СО носа больных ПРС. Так, удельная площадь собственных желез в полипозной ткани (25,6 ± 6,3%) и СО среднего носового хода (23,0 ± 4,3%) больных ПРС была достоверно меньше, чем в контрольной группе (34,7 ± 2,1%) (p < 0,001, p < 0,05; соответственно). Перечисленные нарушения играют ключевую роль в формировании исходной (дооперационной) недостаточности транспортной функции эпителия. На этом фоне наличие на стенках носовой полости в послеоперационном периоде фибринных напластований и девитализированных тканей еще в большей степени угнетает цилиарную активность СО носа, что, в свою очередь, способствует скоплению отделяемого, корок, формируя, таким образом, своеобразный «порочный круг». Немаловажно и то, что достоверное уменьшение удельной площади железистых комплексов СО больных ПРС ограничивает эффективность применения муколитических препаратов, основным механизмом действия которых, как известно, является стимуляция слизистых желез.

С учетом перечисленных обстоятельств были изучены возможности интраназального применения иммобилизованного протеолитического фермента (имозимаза), эффективно гидролизирующего денатурированные белки.

В качестве разовой дозы использовали 50 ЕД препарата. При этом исходили из положительного опыта применения имозимазы при лечении воспалительных заболеваний ОНП (Е.В. Носуля, 2000). В модельных экспериментах было показано, что инкубация фибринозно- геморрагического субстрата из носовой полости с имозимазой in vitro сопровождалась стабильно высоким лизисом плотных продуктов воспаления на протяжении длительного времени (сутки и более), по сравнению с химотрипсином. При этом, начиная с 12 часов инкубации, активность имозимазы колебалась незначительно (в пределах 2,3-4,6%), а активность химотрипсина на этом этапе наблюдения снижалась на 51,6% (рис. 6).

Рис.6. Сравнительная динамика лизиса послеоперационных фибринозных наложений из носовой полости имозимазой и химотрипсином

Таким образом, за счет стабильности протеолитической активности имозимаза позволяет осуществлять атравматичную, длительную и тщательную санацию носовой полости и ОНП в послеоперационном периоде. Учитывая, что патогенетическое действие имозимазы связано с усилением естественных механизмов гидролиза продуктов воспаления, с целью уточнения эффективности «работы» имозимазы в носовой полости после хирургического вмешательства было изучено содержание белка в экссудате и фибринных отложениях на СО носа оперированных больных. Полученные данные сравнивали с протеолитической активностью водорастворимого фермента химотрипсина. Результаты исследования показали, что в условиях пролонгированного протеолиза статистически подтвержденное уменьшение содержания белка в отделяемом носовой полости оперированных больных регистрировалось на протяжении всего периода наблюдения, начиная с 3-х суток лечения. При использовании химотрипсина достоверное снижение белка отмечалось лишь на 5-е сутки послеоперационного периода (таблица 2).

Таблица 2. ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ БЕЛКА В ЭКССУДАТЕ НОСОВОЙ ПОЛОСТИ БОЛЬНЫХ ПОЛИПОЗНЫМ РИНОСИНУСИТОМ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

Используемый препарат	Содержание белка (г/л) в разные сроки исследования
	До лечения	3-и сутки лечения	5-е сутки лечения
Имозимаза (основная группа)	80,1 ± 1,7	67,9 ± 1,5 p1<0,001	53,3 ± 1,1 p1<0,001
Химотрипсин (контрольная группа)	80,7 ± 1,1 p>0,05	77,3 ± 1,7 p2>0,05 p<0,001	69,0 ± 1,7 p2<0,001 p<0,001

р - достоверность различия показателей в основной и контрольной группах

р1- достоверность различия исходных показателей и показателей в различные сроки исследования в основной группе

р2- достоверность различия исходных показателей и показателей в различные сроки исследования в контрольной группе

Одним из основных критериев эффективности лечения воспалительных изменений СО носа в послеоперационном периоде являются степень и темпы восстановления функции мерцательного эпителия.

Для уточнения влияния геля имозимазы на МЦТ были проведены исследования в группе из 56 добровольцев без патологии носа и ОНП, возрастно-половые характеристики которых, соответствовали таковым у обследованных целевой группы. Установлено, что инстилляция терапевтических доз иммобилизованного протеолитического фермента имозимазы в носовую полость здоровых людей не оказывала тормозящего действия на деятельность МЦТ. Разница между значением «сахаринового времени» до (12,7 ± 0,4 мин.) и после (13,3 ± 0,4 мин.) введения имозимазы практически отсутствовала и составила 4,5% (p > 0,05) (рис. 7).