Морфофункциональные особенности кровотока в гастродуоденальной слизистой оболочке у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка

Размещено на http://www.allbest.ru/

Морфофункциональные особенности кровотока в гастродуоденальной слизистой оболочке у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и желудка

14.00.05 - «Внутренние болезни»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Горбань Виталий Васильевич

Москва 2007

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава»

Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор Игорь Вениаминович Маев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Андрей Викторович Калинин

Доктор медицинских наук, профессор Петр Леонидович Щербаков

Доктор медицинских наук Сергей Геннадьевич Бурков

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова» Роздрава

Защита состоится ______________ 2007 года в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава по адресу: 127206, г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

Автореферат разослан «_____» _______________ 2007 г.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медикостоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а).

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор М.В.Балуда

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Открытие Нelicobacter pylori (Н. pylori) фундаментально изменило концепцию этиопатогенеза и лечения язвенной болезни (ЯБ). Однако, несмотря на неоспоримые успехи внедрения в клиническую практику различных схем эрадикационной терапии Н. pylori, ЯБ двенадцатиперстной кишки (ЯБДК) и желудка (ЯБЖ) не покидают лидирующую группу самых распространенных заболеваний пищеварительной системы [Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., 2002; Ткаченко Е. И. Еремина Е.Ю., 2002]. Заболеваемость ЯБ в Российской Федерации в 2003г. составила 1268,9 на 100 тыс. населения [Статистические материалы МЗ РФ, 2004]. Тенденция к снижению частоты этого заболевания, наблюдаемая в развитых странах, не является характерной для жителей России [Лапина Т.Л., 2001; Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., 2002]. Актуальность этой проблемы еще более возрастает ввиду того, что ЯБ страдают в основном лица наиболее активного трудоспособного возраста [Циммерман Я.С., 2000]. Заболевание у 1/4 из них протекает бессимптомно [Пиманов С.Н. и соавт., 2004; Longmore M. et al., 2002], а у 2025% [Laine L.A., 1996] больных с манифестным течением может сопровождаться такими грозными осложнениями как перфорация (у 512%) и кровотечение (у 1520%), частота которых не уменьшается [Петров В.П. и соавт., 2003; Статистические материалы МЗ РФ, 2004; HernandezDiaz S. еt аl., 2002], а уровень смертности при их развитии (1014%) остается довольно высоким [Шептулин А.А., 2003]. ЯБ в зрелом возрасте сопровождается геморрагическими осложнениями еще чаще [Пальцев А.И. и соавт., 1999; Higham J. еt аl., 2002].

Неопровержимая роль Н. pylori полностью не объясняет феномена рецидивирования ЯБ, частота которого составляет от 3 до 20% даже после успешной эрадикационной терапии [Циммерман Я.С., Телянер И.И., 1998; Барановский А.Ю. и соавт., 2000; Lacy B.E. and Rosemore J., 2001; Miwa H. еt аl., 2004]. Поэтому предотвращение рецидивов ЯБ является центральной проблемой в лечении данной патологии. Предположение, что сосудистое повреждение (как факт конечного повреждения в ульцерогенезе) прямо индуцируется бактериальными хемотаксическими продуктами и является одним из механизмов повреждения и ключевой мишенью реализуемых Н. pylori факторов, возобновило интерес к исследованиям регионарного кровотока в гастродуоденальной слизистой оболочке [Kalia N. et аl., 2002]. Однако до сих пор отсутствует завершенное и доказательное представление о патогенетической значимости нарушений микроциркуляции в тканевом повреждении в связи с инфекцией Н. pylori [Davi G. еt аl., 2005], гастродуоденальной моторикой, желудочной секрецией соляной кислоты, равно как с фазой язвы и со структурой слизистой оболочки (СО). Изучение последовательности и глубины поражений пищевода, желудка и ДК и изменений моторномикроциркуляторного статуса при ЯБ, проводилось, как правило, обособленно; не прослежена динамика выраженности различных нарушений, обусловленных взаимозависимым поражением нескольких функций разных органов (как до, так и после элиминации Н. pylori), а, следовательно, не проводится адекватная патофизиологически обоснованная их коррекция. желудочный кишечный язвенный болезнь

Цель исследования.

Комплексная клинико-инструментальная оценка микроциркуляторного и морфофункционального состояния верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у больных язвенной болезнью в зависимости от локализации язвы, фазы и варианта течения, основных клинических и морфофункциональных детерминант и разработка патогенетически обоснованных индивидуализированных лечебно-профилактических воздействий.

Задачи исследования.

1. Изучение гастродуоденальной микроциркуляции и морфофункциональных параметров ДК, антрального и фундального отделов желудка, пищевода в зависимости от локализации и фазы ЯБ.

2. Исследование изменений скорости локального кровотока в зоне язвенного дефекта в разных фазах ЯБДК и ЯБЖ, а также местных факторов, провоцирующих рецидив язвы и критическое снижение кровотока у больных ЯБЖ.

3. Исследование кровотока в гастродуоденальной СО и клинических особенностей ЯБДК в зависимости от наличия и характера осложнений.

4. Интегральная оценка кровотока, структуры и функций органов верхнего отдела ЖКТ при ЯБ в зависимости от возраста больных, инфицированности Н. pylori.

5. Оценка взаимосвязи скорости кровотока в СО фундального отдела желудка и уровня желудочной секреции соляной кислоты и пепсина.

6. Исследование взаимосвязи скорости кровотока в СО фундального, антрального отделов желудка и ДК и гастродуоденальной моторной активности у больных ЯБДК и ЯБЖ.

7. Изучение влияния желудочной секреции соляной кислоты и ацидификации ДК на гастроэзофагеальное полостное давление при язвенной болезни.

8. Изучение влияния на скорость кровотока в СО желудка однократных низкоинтенсивного лазерного и холодового воздействий и винпоцетина.

9. Изучение эффективности стандартной терапии ЯБ, сочетанной с а) низкоинтенсивным импульсным лазерным излучением и б) применением винпоцетина.

Научная новизна.

1. Впервые представлена комплексная оценка гастродуоденальной микроциркуляции и морфофункциональных параметров ДК, антрального и фундального отделов желудка, пищевода в зависимости от локализации и фазы ЯБ, инфицированности Н. pylori и характера осложнений.

2. Обнаружена обратная связь скорости кровотока в СО желудка и возрастом больных при ЯБДК и ЯБЖ.

3. Выявлены зависимости между уровнем кровотока в СО и секреторными, а также морфологическими изменениями гастродуоденальной СО.

4. Впервые выявлена прямая и достоверная связь между скоростью регионарного кровотока и выраженностью гастродуоденальной моторной активности.

5. Установлено, что сочетание стандартной медикаментозной терапии ЯБЖ с низкоинтенсивным лазерным облучением язвенного дефекта способствует увеличению кровотока в крае язвы, нормализации слизеобразования и ускорению заживления ЯБ желудка, а также более качественному рубцеванию язв желудка.

6. Впервые доказано увеличение скорости кровотока в крае язвы желудка и ускорение заживления ЯБЖ у больных старшего возраста при дополнительном назначении винпоцетина.

7. Впервые определена роль остаточного воспаления и редукции локального кровотока в СО желудка в рецидивировании ЯБЖ.

Практическая значимость.

1. Для ранней и полной морфофункциональной диагностики поражений верхнего отдела ЖКТ при ЯБ подтверждена значимость комплексной эзофагогастродуоденоскопии с биопсией СО и гистологическим и морфометрическим исследованиями, выявлением инфицированности Н. pylori, хромоскопией СО желудка с конго красным и метиленевым синим, манометрографией, определением кровотока в гастродуоденальной СО.

2. Подтверждена целесообразность индивидуализированных лечебных воздействий для коррекции изменений, имеющих четкую связь с фазой ЯБ, но сохраняющихся в фазе белого рубца. Необходимо учитывать: инфицированность Н. pylori, наличие гиперсекреции соляной кислоты, микроциркуляторные изменения гастродуоденальной СО, нарушения реологических параметров желудочной слизи и снижение пищеводножелудочного градиента давления.

3. Выявленная взаимосвязь скорости кровотока в гастродуоденальной СО с моторной активностью желудка и ДК дает основание воздействовать на сниженную гастродуоденальную моторику, улучшая микроциркуляцию.

4. Доказана эффективность чрезкожной низкоинтенсивной лазерной терапии как дополнительного метода лечения ЯБ.

5. Доказана эффективность назначения винпоцетина в сочетании со стандартной противоязвенной терапией у больных ЯБЖ старше 50 лет с большими размерами язвенных дефектов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ЯБ определяются взаимосвязанные нарушения регионарного кровотока в гастродуоденальной СО, частота и степень которых зависят от локализации и фазы язвы, осложнений, уровня секреторной и моторной активности желудка, а также от выраженности гастрита и дуоденита, степени инфицированности Н. pylori и возраста больных.

2. Выделены морфологические изменения гастродуоденальной СО и функциональные нарушения верхнего отдела ЖКТ, наиболее выраженные в фазу обострения, но уменьшающиеся в фазу рубцевания ЯБ. Остаточные изменения (сниженная скорость мукозального кровотока, нарушения реологических свойств желудочной слизи, недостаточность нижнего пищеводного сфинктера) регистрируются в среднем у 40% больных в стадии белого рубца и могут служить "мишенями" для лечебно-профилактических воздействий.

3. Физиологически микроциркуляторная функция представлена с большим резервом, позволяющим при одинаковом кровотоке увеличивать выработку кислоты в 3 раза. Кровоток выступает в качестве лимитирующего секреторную деятельность фактора только при резком его снижении.

4. При ЯБЖ и ЯБДК скорость кровотока во всех отделах гастродуоденальной СО взаимосвязана с моторной активностью желудка и ДК.

5. У больных ЯБ гастроэзофагеальная дисмоторика в определенной степени детерминирована гиперсекрецией соляной кислоты, провоцирующей повышение интрадуоденального и интрапилорического давления и снижение пищеводно-желудочного градиента давления, что способствует дуоденогастральному и гастроэзофагеальному рефлюксам и развитию рефлюксэзофагита.

6. Заживление язвенного дефекта как при ЯБЖ, так и при ЯБДК сопровождается увеличением скорости кровотока и, соответственно, низкая скорость кровотока является предиктором резистентности язвенного дефекта к заживлению и рецидива ЯБ. Введение в схему лечения больных ЯБЖ винпоцетина достоверно повышает скорость регионарного кровотока в крае язвы у больных старше 50 лет. При этом скорость рубцевания язв находится в прямой зависимости от исходной величины кровотока в начале лечения.

7. Сочетание стандартных схем лечения ЯБ и низкоинтенсивного лазерного воздействия способствует более значимому улучшению кровотока в крае язвы, ускорению нормализации параметров желудочной слизи, заживлению язв желудка.

Внедрение в практику.

Основные результаты диссертационного исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического и терапевтических отделений ЦКБ №2 им. Н.А.Семашко ОАО «РЖД», МСЧ №33 г.Москвы, терапевтических отделений МУЗ МСЧ МЖК «Краснодарский», консультативно-диагностического центра МУЗ ГБ №2 «КМЛДО». Результаты диссертационного исследования используются на теоретических и практических занятиях преподавателями кафедр пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, клинической фармакологии и фармакотерапии Московского государственного медико-стоматологического университета, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Кубанского государственного медицинского университета.

Личное участие автора.

Автор лично участвовал в обследовании, динамическом наблюдении и лечении больных ЯБ. Непосредственно автором осуществлялась эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), дополненная хромогастроскопией, манометрографией, определением регионарного кровотока по клиренсу водорода, функциональными пробами с соляной кислотой в пищеводе и ДК, взятием биопсийного материала и его морфометрическим исследованием. Автором были проведены острые лекарственные и физические воздействия для изучения регионарного гастродуоденального кровотока и методики чрезкожной лазеротерапии у больных язвенной болезнью желудка.

Апробация работы.

Результаты исследования и основные положения работы доложены на следующих научных конференциях: на 15 Всесоюзной конференции «Физиология пищеварения и всасывания (Краснодар, 1990), на Всесоюзной конференции «Методы исследования и лечения, аппаратные системы и ЭВМ в гастроэнтерологии (Ессентуки, 1991), на конференции «Перспективные проблемы в гастроэнтерологии» (Москва, 1994), на Всероссийской конференции «Физиологические науки клинической гастроэнтерологии» (Ессентуки, 2001), на 18й, 19й и 20й Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Геленджик, 2002; Сочи, 2004; Сочи, 2006), на научнопрактической конференции «Методы исследования регионарного кровообращения и микроциркуляции в клинике» (СанктПетербург, 2005), на межкафедральной конференции сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии и клинической фармакологии и фармакотерапии Московского государственного медикостоматологического университета 26.04.07г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 34 печатных работы, в том числе 8 статей в периодических изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5ти глав, посвященных описанию материала, методов и результатов исследований, обсуждению результатов, выводов, а также списка использованных 485 источников литературы, включающего 196 работ отечественных и 289 зарубежных авторов. Работа изложена на 300 страницах машинописного текста, содержит 59 таблиц и 53 рисунка.

Материал и методы исследования

Обследовано 716 человек 572 больных ЯБДК (464 мужчины и 108 женщин в возрасте 39,91,1 года), 119 больных ЯБЖ (76 мужчин и 43 женщины в возрасте 47,51,2 года) и 25 практически здоровых лиц (15 мужчин и 10 женщин в возрасте 37,44,7 года), составивших контрольную группу. В числе больных ЯБДК было 407 (71,2%) с неосложненной формой и 165 (28,8%) с осложненным течением: с кровотечением в анамнезе 99 (17,3%), с ушитой перфоративной язвой 48 (8,4%) и субкомпенсированным пилоростенозом - 18 (3,1%). Среди больных ЯБЖ было 103 (86,6%) больных неосложненной формой, 10 (8,4%) с кровотечением в анамнезе и 6 (5,0%) - с перфоративной язвой в анамнезе. Основной контингент обследованных составляли лица до 50 лет: среди больных ЯБДК их было 80,4%, ЯБЖ - 68,1%. Наибольшую группу составили лица с длительностью заболевания до 5 лет: среди больных ЯБДК их было 57,0%, среди больных ЯБЖ - 77,3%.

Помимо общеклинического, лабораторного и инструментального методов обследования, в работе применена методика комплексной эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) в сочетании с: 1) хромоскопией (с конго красныи и метиленевым синим), 2) манометрографией (методом постоянно перфузируемого катетера), 3) воздействием на СО пищевода и ДК 0,1N раствором соляной кислоты, 4) определением кровотока в СО желудка и ДК методом клиренса водорода, 5) гистологическим, гистохимическим и морфометрическим исследованиями СО. Инфицированность Н. pylori определяли в препаратах, окрашенных по Гимзе, выделяя 3 степени обсемененности: 1) слабую, до 20 микробных тел в поле зрения (п/з); 2) среднюю, 2050 микробных тел в п/з; 3) сильную, более 50 микробных тел в п/з.

Учитывая важность унификации описательных признаков патологии верхнего отдела ЖКТ и с целью количественной обработки результатов, мы использовали бальную оценку данных ЭГДС. Степень рефлюксэзофагита определяли, исходя из Лос-Анджелесской классификации. [Lundel L.R. et al., 1999]. Количественная оценка данных гастроскопии и дуоденоскопии проводилась с использованием общепринятых критериев [Coколов Л.К., 1985; Dixon M.F. et al., 1998]. При эндоскопической оценке динамики ЯБ желудка и ДК [Kataoka S., 1982] выделяли 4 фазы: 1) активную (глубокая язва с или без кровотечения, с толстым налетом фибрина на дне); 2) заживающую (с уменьшением размеров и глубины язвенного дефекта, гиперемией краев язвы, уменьшением толщины фибрина и наличием грануляций на дне, конвергенцией складок); 3) красного рубца; 4) белого рубца. Для выявления площади СО желудка, секретирующей соляную кислоту, и выраженности гастритических изменений проводили хромоскопию с конго красным [Балалыкин А.С., 1985; Fujiwara Y. еt al., 2003], а для определения зон метапластических и неопластических процессов хромоскопию с метиленевым синим [Синев Ю.В. и соавт., 1981]. Регистрацию полостного давления осуществляли эндоскопическим методом с использованием постоянно перфузируемого катетера и последующим вычислениием градиентов давления: I) между нижним пищеводным сфинктером (НПС) и фундальным отделом, 2) между ДК и пилорическим отделом, 3) ДК и фундальном отделом. Тонус НПС считали сниженным, если градиент давления между НПС и проксимальным отделом желудка составлял менее 10 мм рт. ст. [Шептулин А.А., 2003; Schowengerdt C.G., 2001]. Для определения чувствительности эзофагеальной СО к кислоте под визуальным контролем проводили функциональную пробу с 0,1N раствором HCL. Кислотно-перфузионый тест луковицы ДК состоял в одномоментной эндоскопической регистрации полостного давления методом протягивания открытого перфузируемого катетера в ДК, антральном и фундальном отделах желудка и пищеводе до и после орошения луковицы ДК 0,1N раствором HCL [Kang J.Y. et al., 1986]. Кровоток в СО средней 1/3 антрума, тела желудка и луковицы ДК, а также в крае и кратере доброкачественных язв желудка и ДК измеряли полярографическим методом по клиренсу водорода (Murocami M. и соавт., 1982) и вычисляли (в мл/мин/100г) по формуле: К=69,3/Т/2, где Т/2 - время полувыведения водорода (в мин.), требующееся для уменьшения первоначальной величины кровотока на 50%. Критическим считали кровоток менее 35 мл/мин/100г [Kiel J.W. et al, 1987]. Во время ЭГДС проводили биопсию СО: а) луковицы ДК вблизи от края язвы или рубца; б) антральной на расстоянии 35 см от привратника; в) тела желудка в месте визуально наиболее выраженных изменений и в средней трети большой кривизны; г) при наличии язвенного дефекта - по периметру края язвы. При морфологическом исследовании гастродуоденальной СО (с окраской гематоксилином и эозином), используя визуально-аналоговую шкалу модифицированной Сиднейской классификации [Dixon M.F. et al., 1996], проводили раздельную оценку выраженности мононуклеарной инфильтрации, нейтрофильной инфильтрации (активности), интестинальной и желудочной метаплазии, атрофии желез, колонизации Н.pylori, которую для статистической оценки выразили в баллах (отсутствие изменений, слабая, умеренная, выраженная). Морфометрия СО желудка и ДК включала измерение с помощью окулярмикрометра толщины СО, высоты желез и/или ворсинок и глубины ямок и/или крипт. Для изучения распределения углеводсодержащих биополимеров у части больных применяли комплекс гистохимических реакций. Иммунопатологическое исследование включало определение в периферической крови семи основных субпопуляций Тлимфоцитов, Влимфоцитов и уровней сывороточных иммуноглобулинов (Ig) классов А, М, G. Изучение реологических параметров слизи включало определение предела упругости слизистого геля (дин/см²), эффективной вязкости его неразрушенной (при низкой скорости сдвига) и разрушенной (при высокой скорости сдвига) структуры (сП). Секреторную деятельность желудка изучали зондовым способом в межпищеварительном периоде (базальные выработки кислоты и пепсина, БВК и БВП) и в ответ на максимальную стимуляцию (пиковые выработки кислоты и пепсина, ПВК и ПВП) пентагастрином (6 мкг/кг, подкожно).

Для статистической компьютерной обработки данных использовали пакет программ «Biostat» и Excel 7. Для сравнения средних величин проводился tтест, значимость связи определяли с помощью ч² - теста. Полученные различия считались достоверными при 95% доверительном интервале (p<0,05).

Результаты исследования и их обсуждение.

Морфо-микроциркуляторный профиль гастродуоденальной слизистой оболочки в зависимости от фазы ЯБ.

Анализ данных у больных в разных фазах ЯБДК свидетельствовал, что по мере заживления язвы (от активной фазы к белому рубцу) и элиминации Н.pylori (от 73,4±5,0% до 17,7±4,3%, р<0,05) существенно уменьшались выраженность дуоденита по эндоскопическим данным (от 2,5±0,03 до 1,2±0,03 балла, р<0,01), лимфоплазмоцитарная инфильтрация (от 2,0±0,05 до 1,3±0,05 балла, р <0,01), желудочная метаплазия (от 0,9±0,05 до 0,2±0,04 балла, р<0,01) и атрофия ДК (от 1,0±0,06 до 0,3±0,04 балла, р<0,02), увеличивалась высота ворсинок (от 174,8± 8,8 до 212,5±5,4 мкм, р<0,02), а крипты углублялись (от 122,4±9,2 до 161,5±5,3 мкм, p<0,02); улучшались гистохимические свойства эпителиоцитов (возрастало содержание нейтральных и сиалогликопротеинов в секрете бокаловидных гландулоцитов, сиалогликопротеинов в каемчатых энтероцитах и свободного катионного белка в цитоплазме). Наличие желудочной метаплазии у 73,5% больных ЯБДК в активной фазе подтверждает возможность проникновения Н. pylori в луковицу ДК. Однако, даже в фазе белого рубца средняя и сильная (?2 баллов) лимфоплазмоцитарная инфильтрация выявлялась у 28,2%, а желудочная метаплазия у 29,9% больных.

У больных ЯБЖ инфильтративные и атрофические изменения бульбарной СО в активной фазе были выражены значительно меньше (1,1±0,2 против 2,0± 0,05 и 0,4±0,08 против 1,0±0,06 балла, р<0,02, соответственно) и регистрировались гораздо реже (выраженный дуоденит в 3 раза в активной фазе и в 1,8 в фазе красного рубца), чем при ЯБДК, и их выраженность не коррелировала с фазой ЯБЖ. Достоверно меньшая частота инфицированности Н.pylori при ЯБЖ (20,5±5,8%), чем при ЯБДК (73,4±5,0%) закономерно ассоциирована с меньшей частотой желудочной метаплазии дуоденальной СО (22,3% против 73,5%, р<0,05).

Вышеизложенные результаты указывают на то, что морфофункциональные изменения СО формируют фон, который может предопределять фазовую динамику кровотока у больных ЯБДК (Табл.1). В СО луковицы ДК скорость кровотока была наименьшей и практически одинаковой в активной (34,0±1,6 мл/мин/100г) и заживающей фазах (35,8±1,7 мл/мин/100г) и достигала максимальных значений в фазе рубца (52,1±2,8 мл/мин/100г), прирастая (на 45%) до уровня в неизмененной СО (51,43,7 мл/мин/100г). Подобная закономерность подтверждается уменьшением числа больных со сниженным кровотоком (менее 35 мл/мин/100г) от 47,0% в активной фазе до 14,7% в стадии белого рубца (р<0,05). Причина снижения кровотока в активной фазе ЯБДК, вероятнее всего, связана с атрофией ворсинок и крипт, так как в норме микроциркуляция в них составляет около 30% и 25%, соответственно, тотального кишечного кровотока [Gannon B.J., Perry M.A., 1989]. Скорость кровотока в луковице ДК в разные фазы ЯБЖ, как и частота его снижения существенно не изменялись (45,8% в активной фазе и 48,4% в фазе белого рубца).

Таблица 1

Динамика скорости кровотока в гастродуоденальной СО в разных фазах ябДК и ЯБЖ

* - достоверность отличий (р<0,05) величин показателей от уровня в активной фазе ЯБ; ° - от данных в фазе заживления; ^Д - от уровня показателей в той же фазе ЯБДК; ^к - от лиц контрольной группы.

В СО антралъного отдела желудка у больных ЯБДК в активной фазе превалировали отечно-воспалительные изменения (утолщение и гиперемия СО с выраженной воспалительной инфильтрацией). В фазе белого рубца после проведения эрадикационной терапии частота инвазии Н.pylori снижалась в 3,9 раза (от 89,0±3,7% до 20,5±4,7%, р<0,05), уменьшались степень лимфоплазмоцитарной инфильтрации (от 1,8±0,06 до 1,4±0,03 балла, p<0,02) и толщина СО (от 741,1±19,9 до 633,7±10,4 мкм, р<0,05), наблюдалось выраженное снижение количества нейтральных гликопротеинов в эпителиоцитах пилорических желез у 61,0% больных, а у 74,6% отсутствовали сиалогликопротеины.

Для больных в активной фазе ЯБЖ были характерны более выраженные, чем для пациентов с ЯБДК, гастритические изменения в СО антрального отдела желудка, выявляемые по эндоскопическим (в виде очаговой гиперемии в 1,4 раза), гистологическим (в основном за счет степени кишечной метаплазии 0,9± 0,08 против 0,5±0,04 балла; р<0,02) и морфометрическим данным (меньшей высоты желез 209,4±21,2 против 283,9±12,7 мкм; р<0,05). В процессе рубцевания ЯБЖ и по мере эрадикации Н.pylori (с 68,4±7,5% до 15,8±5,9%, р<0,05) достоверно снижались эндоскопические признаки гастрита антрального отдела желудка (с 2,6±0,05 до 1,9±0,04 балла, р<0,05), а также степень (с 1,8±0,06 до 1,4±0,06 балла, р<0,05) и частота выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации (с 71,8± 4,4% до 41,7±4,9%, р<0,05), в то время как толщина СО, высота желез и глубина ямок практически не изменялись.

Кровоток (Табл.1) в СО антрального отдела желудка по сравнению с минимальным в активной фазе ЯБДК максимально возрастал в фазе заживления (на 26%) и существенно снижался в фазе рубцевания язвы (р<0,05). У больных ЯБЖ скорость кровотока в СО антрального отдела желудка существенно не изменялась в разные фазы, а в фазе заживления ее средний уровень был достоверно ниже, чем у больных ЯБДК (р<0,05).

Гастритическая перестройка СО фундального отдела желудка (лимфоплазмоцитарная инфильтрация, кишечная метаплазия и атрофия желез) у больных ЯБДК встречалась редко, не превышала 12й степени и не претерпевала существенных изменений в разные фазы. Вместе с тем, при рубцевании ЯБДК и элиминации Н.pylori (от 72,5±5,4% до 14,5±4,2%) в 1,6 раза уменьшались базальная выработка кислоты и пепсина (с 10,6±0,4 до 6,4±0,3 мМ/ч и с 92,8±5,0 до 65,3±3,1 мг/ч, соответственно, р<0,05) и в 1,4 раза - частота нарушений реологии желудочной слизи (р<0,05).

У больных ЯБЖ по сравнению с больными ЯБДК в активной фазе обнаруживались более выраженные признаки гастрита тела желудка по эндоскопическим данным, степени атрофии желез с меньшей толщиной железистого слоя (427,2±25,3 против 561,7±26,2 мкм, р<0,05) и достоверно более низкие показатели секреторной деятельности желудка (БВК 3,7±0,4 против 10,6±0,4 мМ/ч; БВП 34,0±2,9 против 92,8±5,0 мг/ч), а также более частые (в 1,3 раза) нарушения реологии желудочной слизи. Частота инфицированности Н.pylori у больных ЯБДК и ЯБЖ в СО тела желудка существенно не различалась (72,5±5,4% и 58,8±8,5%, соответственно). Морфологические параметры СО тела желудка у больных разные фазы ЯБЖ, за исключением эндоскопических признаков гастрита, не обнаруживали существенных изменений, несмотря на достоверное (р<0,05) снижение частоты инфицированности Н.pylori (до 14,7±6,1%). Исчезновение эндоскопических проявлений гастрита в виде пятнистой гиперемии СО при рубцевании ЯБ согласуется с предположениями, что эти признаки обусловлены инфекцией Н.pylori [Oda Y. et al., 2004]. В то же время, при заживлении ЯБДК не изменялись атрофия и метаплазия СО антрального отдела желудка, а при ЯБЖ - лимфоплазмоцитарная инфильтрация и атрофия СО антрального отдела, метаплазия и атрофия в теле желудка. На основании вышеизложенного можно заключить, что персистирование гастрита антрального и фундального отделов желудка может служить фоном для рецидивирования ЯБЖ, а топографические особенности гастрита определяют клинические последствия инфекции Н.pylori [Ивашкин В.Т. и соавт., 2006; Сlyne M. et al., 1997].

Изменения скорости кровотока в СО тела желудка при ЯБДК соответствовали ее динамике в антральном отделе: минимальные величины выявлялись в активной фазе (Табл.1). В фазе заживления скорость кровотока возрастала на 40% (р<0,05) и несущественно снижалась при формировании рубца (р> 0,05). Вероятно это связано с увеличением экспрессии оксида азота, внутрислизистого PGE2 и секреции муцина, индуцированных некротизирующими агентами в ранней стадии инфекции Н.pylori [Sugiyama A. et al., 2001; Elizalde J.I. et al., 2003] и снижением кровотока при стабильной концентрации Н.pylori [Ferrero R.L. et al., 1998].Скорость кровотока в СО тела желудка по мере заживления ЯБЖ демонстрировала существенную отрицательную динамику: постепенное уменьшение от максимальной в активной фазе, превышавшей величину показателя при ЯБДК, до минимальной в фазе рубца (р<0,05). Такой феномен объясняется транзиторной гипергастринемией, разрушением слизистого барьера и обратной диффузией Н⁺, преимущественно в областях секреции кислоты, приводящей к увеличению кровотока [Holzer P., 2000; Kaunitz J.D., Akiba Y., 2001]. В то же время в СО антрального отдела желудка, лишенной париетальных клеток, кровоток, по некоторым данным, падает [Menger M.D., 1994], в нашем исследовании он не изменялся. Парадоксальное уменьшение кровотока в СО тела желудка по мере заживления ЯБЖ объясняется снижением уровня антрального, а не фундального соматостатина при инфицированности Н.pylori, а эрадикация Н.pylori сопровождается двукратным повышением его экспрессии [Kaneko H. et al., 2002].

Исследования локального кровотока у больных ЯБДК и ЯБЖ в динамике выявили (Рис.1), что в фазе заживления ЯБ скорость кровотока существенно увеличивалась в крае язвы как при ЯБЖ, так и при ЯБДК, достоверно превышая первоначальные значения в активной фазе (р<0,05) в 1,5 раза (на 14,5 при ЯБЖ и на 18,0 мл/мин/100г при ЯБДК). В ходе дальнейшего наблюдения за больными мы определили, что при рецидивах язв у больных с впервые выявленной ЯБЖ локализация вновь возникшего язвенного дефекта совпадала с местом предыдущей рубцовой деформации, степень лимфоплазмоцитарной инфильтрации в которой оставалась значительной и в стадию клиникоинструментальной ремиссии (2,1±0,10 балла). Падение скорости кровотока при последующем рецидиве составляло примерно такую же величину (17,6 мл/мин/100г), что и прирост его при заживлении язвы (14,5 мл/мин/100г). Это значение соответствовало полуторной разнице параметров кровотока в области края и дна язвы (14,4 мл/мин/100г). Исходя из наших данных, критическим уровнем кровотока в гастродуоденальной СО является величина, близкая к 30 мл/мин/100г. Прирост кровотока при заживлении язвы, равный его убыли при рецидиве (50% от критического или 30% от оптимального уровня), по существу, является его восстановлением, а не увеличением per se.

Рис. 1 Динамика кровотока при ЯБ в разных фазах язвенного дефекта

* достоверность отличий (р <0,05) величин показателей от исходных.

Гастродуоденальный кровоток и клинико-морфологические особенности ЯБ у больных с перенесенными осложнениями.

Мы выявили ряд факторов риска хирургических осложнений ЯБДК. По нашим данным, 1) принадлежность к мужскому полу (соотношение мужчин и женщин 4:1, р<0,05), 2) гиперплазия париетальных клеток (р< 0,05), 3) базальная гиперсекреция кислоты (р<0,05), 4) курение (р<0,05) являлись в большей степени предикторами развития перфорации, чем кровотечения. Перфорация развивалась на 3 года раньше, чем кровотечение (р<0,05) и у 39,3% больных против 17,9% с геморрагическими осложнениями в анамнезе (р<0,05) являлась первой манифестацией заболевания. У больных с ушитой перфоративной ЯБДК (Табл.2) по сравнению с неосложненной и осложненной кровотечением в анамнезе более выражены воспалительная инфильтрация СО антрального отдела желудка, ПВК и более низкий пищеводно-желудочный градиент давления. Степень кишечной метаплазии у данных больных была выше, чем у больных с неосложненной ЯБДК. Мы выявили прямую корреляцию между риском рецидива язвы после ушивания перфоративного отверстия, развитием кровотечений и стеноза, с одной стороны, и степенью гиперсекреции кислоты и пепсина, с другой. У больных ЯБЖ осложнения в анамнезе существенно не отразились на морфофункциональных параметрах и микроциркуляции гастродуоденальной СО. Развитие субкомпенсированного пилоробульбарного стеноза характеризовалось констелляцией нарушений, присущих больным ЯБДК с перфорацией в анамнезе, но более выраженных, а также: 1) большей степенью атрофии СО антрального отдела желудка; 2) более высоким давлением в луковице ДК; 3) более высоким давлением в пилорическом отделе желудка; 4) более выраженным снижением пищеводноантрального градиента давления и 5) большей степенью рефлюксэзофагита.

Исследования регионарного кровотока в СО тела желудка и луковицы ДК не выявили статистических различий у больных с неосложненной, осложненной кровотечением и перфорацией ЯБДК. Кровоток в СО антрального отдела желудка при ушитой перфоративной ЯБДК (34,8±2,3 мл/мин/100г) был

Таблица 2

Изменения морфофункциональных параметров верхнего отдела ЖКТ у больных неосложненной (1я) и осложненных кровотечением (2я), перфорацией (3я) и пилоростенозом (4я) ЯБДК в фазе белого рубца

* - достоверность отличий (р<0,05) величин показателей от 1й группы;

° - от 2й; ⁺ - от 3й.

достоверно ниже (на 18%), чем при неосложненной ЯБДК (42,3±1,3 мл/мин/100г). Самый низкий кровоток в СО антрального отдела желудка наблюдался у больных с субкомпенсированным пилоростенозом (31,01,6 мл/мин/100г), уровень которого был существенно ниже, чем у больных с неосложненной (на 27%) и осложненной кровотечением в анамнезе (на 21%) ЯБДК (39,31,3 мл/мин/100г).

Регионарный кровоток в гастродуоденальной СО в зависимости от ее структуры, возраста больных и Н.pyloriинфицированности.

Анализ изменений параметров кровотока в различных отделах гастродуоденальной СО в зависимости от наличия и степени выраженности лимфоплазмоцитарной инфильтрации и кишечной метаплазии в желудке и желудочной в ДК не выявил существенной зависимости. Развитие атрофических изменений в СО по сравнению с их отсутствием у больных ЯБЖ сопровождалось существенным (р<0,05) снижением кровотока в СО фундального (34,7±2,8 против 44,6±1,8 мл/мин/100г) и антрального (37,3±2,3 против 47,2±2,4 мл/мин/100г) отделов желудка, а также луковицы ДК (35,3±2,2 против 50,1±2,3 мл/мин/100г). Ведущая роль атрофии как основного морфологического субстрата, ведущего к редукции кровотока, подтверждена при обследовании больных ЯБДК. У больных с явлениями атрофии СО по сравнению с ее отсутствием кровоток достоверно снижался (р<0,05) в фундальном (26,7±1,4 против 44,2±2,3 мл/мин/100г), антральном отделах (38,3±2,1 против 52,1±2,4 мл/мин/100г) желудка и в луковице ДК (39,7±1,9 против 52,6±2,4 мл/мин/100г). Уменьшение кровотока у больных с атрофическими изменениями гастродуоденальной СО, выявленное в нашем исследовании, может быть обусловлено редукцией капсаициновых нервных окончаний, преобладающих в антральном отделе желудка [Uchida M. et al., 1993] и пониженной экспрессией кальцитонин-генродственногопептида (КГРП), стимулирующего кровоток и, отчасти, протективный синтез простагландинов [Arai К. et al., 2003], а также резким снижением уровня G17 [Пасечников В.Д. и др., 2004; Chloiro N. et al., 2001].

Исследования морфофункционального состояния верхнего отдела ЖКТ, проведенные у больных ЯБ в фазе белого рубца в разных возрастных группах (моложе и старше 50 лет), обнаружили существенное превалирование кишечной метаплазии и атрофии в антральном отделе желудка и атрофии желез в фундальном отделе, а также большую выраженность рефлюксэзофагита и существенное снижение желудочнопищеводного градиента давления у больных старшей возрастной группы, как при ЯБЖ, так и при ЯБДК (Табл.3).

Таблица 3

Изменения морфофункциональных параметров верхнего отдела ЖКТ у больных ЯБДК и ЯБЖ в разных возрастных группах

У больных ЯБЖ и ЯБДК в фазе белого рубца гистологические параметры и регионарный кровоток в луковице ДК не имели существенных различий в разных возрастных группах. При ЯБДК у лиц старшей возрастной группы существенное снижение кровотока по сравнению с более молодыми больными было выявлено в СО фундального (32,12,6 против 42,82,4 мл/мин/100г) и антрального (41,42,1 против 54,32,6 мл/мин/100г) отделов желудка. У больных ЯБЖ моложе 50 лет кровоток в СО фундального отдела желудка был примерно на 23% выше (р<0,05), чем у больных старше 50 лет (42,71,7 против 33,11,9 мл/мин/100г), а в антральном отделе желудка существенных различий выявлено не было. Приведенные данные согласуются с мнением о том, что старение приводит к снижению кровотока в желудке. Так, по данным моделей на животных, степень уменьшения скорости кровотока, обусловленная возрастом, достигает 1/3 ее величины в молодой генерации [Goto H. et al., 2001].

Под влиянием пентагастрина кровоток достоверно не повышался у лиц старше 50 лет (от 32,6±2,8 до 38,2±2,8 мл/мин/100г, р>0,05) и существенно возрастал у больных моложе 50 лет (от 47,7±3,3 до 63,7±2,7 мл/мин/100г, р<0,05). При этом прирост кровотока выявлялся у каждого из обследованных моложе 50 лет и в целом почти в 3 раза превышал данный показатель у больных старше 50 лет (16,7±2,4 против 5,5±2,1 мл/мин/100г, р<0,05). Причиной несущественного возрастания фундального кровоснабжения в ответ на введение пентагастрина у больных старшего возраста может быть атрофия париетальных гландулоцитов, лимитирующая прирост кровотока изза плохого ответа на обратную диффузию Н⁺ при сниженной плотности КГРП и уменьшения биосинтеза простагландинов [Orr W.C., Chen C.L., 2002; Greenwald D.A., 2004].

Исследования морфологических изменений гастродуоденальной СО в зависимости от инфицированности Н. pylori проводились у больных ЯБ в активной фазе и фазе белого рубца. При корреляционном анализе у больных ЯБДК в разных фазах развития язвы нами была выявлена тесная связь между наличием инфицированности Н. pylori и развитием желудочной метаплазии СО ДК (ч²= 31,3, р<0,05), выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией СО антрального отдела желудка (ч² =11,2, р<0,05). У Н. pyloriпозитивных больных в активной фазе ЯБДК были выявлены более выраженные изменения реологических параметров желудочной слизи, чем у Н. pyloriнегативных: предел упругости был ниже в среднем на 25%, эффективная вязкость1 на 34%, а эффективная вязкость2 на 16% (р<0,05). Частота регистрации сниженной эффективной вязкости1 у Н. pyloriпозитивных пациентов была в 1,8 раза выше (74% против 41%), а уменьшенной длительности разрушения слизистого геля в 2,8 раза больше (51% против 18%), чем у Н. pyloriнегативных больных (р<0,05). Эти данные согласуются с результатами исследований, подтверждающих, что Н. pylori индуцирует нарушение метаболизма и секреции слизи, обусловливая повреждение эпителииальных клеток желудка [Лапина Т.Л., 2006; Beil W. et al., 2000].Гистохимические изменения при инфицированности Н. pylori сопровождались увеличением нейтральных гликопротеинов в поверхностном и ямочном эпителии, а также пилорических железах (у 75% больных) и более частым выявлением сиалогликопротеинов (у 71,9±7,9% против 31,0±8,6% среди Н. pylori негативных больных; р<0,05).

Иммунные нарушения при наличии инфекции Н. pylori по сравнению с ее отсутствием у больных ЯБДК сопровождались cущественным увеличением числа предшественников Тлимфоцитов (368,5±54,8 против 198,9±67,2 кл/мкл, р< 0,05), уровня сывороточного Ig А (2,2±0,32 г/л против 1,1±0,14, р<0,05) и сывороточного Ig G (13,8±1,4 против 10,9±0,77 г/л; р<0,05), снижением соотношения хелперы/супрессоры за счет увеличения Тсупрессоров (р<0,05). У Н. pylori позитивных больных ЯБДК количество Влимфоцитов было на 27% больше (278,1±21,7 против 204,9±15,1 кл/мкл, р<0,05), чем у лиц контрольной группы. По нашим данным, у больных с длительностью ЯБДК более 5 лет было обнаружено более высокое содержание сывороточного Ig G, чем у пациентов с давностью заболевания менее 1 года (12,5±0,55 против 10,5±0,6 г/л; р<0,05). Эти данные соответствуют исследованиям, в которых было выявлено, что высокие титры антиН.pylori Ig G могут персистировать в крови в течение длительного времени [Пасечников В.Д., Чурков С.З., 2000; Noyonogava A. еt аl., 2000] даже после эрадикации Н. pylori [Kato S. еt аl., 1999; Noyonogava A. et al., 2000]. Повреждение СО желудка, связанное с индуцированной Н. pylori аутоиммунной агрессией [Ющук Н.Д. и др., 2002], и последующее развитие хронического гастрита или рецидивирование ЯБ ассоциировано с резидуальным действием антиН.pylori антител после эрадикации Н. pylori [Антипова К.П. и др., 1999; Аксенов О.С. и др., 2000].

По нашим данным у больных ЯБ скорость кровотока при 3й степени инфицированности Н.pylori была достоверно меньшей (р<0,05), чем у пациентов с 12й степенью обсемененности в антральном отделе желудка (28,8±2,5 против 41,5±2,7 мл/мин/100г) и в луковице ДК (30,3±2,3 против 44,8±2,1 мл/мин/100г). Полученные нами данные объясняются результатами исследований, в которых было обнаружено, что при наличии инфицированности Н.pylori воспалительный процесс усугубляется редукцией эндотелиальных микроструктур с большей выраженностью ее в антральном отделе [Kurosawa A. еt al., 2002]. В СО фундального отдела желудка существенных изменений кровотока в зависимости от степени Н.pyloriинвазии нами обнаружено не было. Эти данные соответствуют результатам исследований, в которых обнаружено, что при инфицированности Н. pylori уровень фундального соматостатина, ингибирующего кровоток остается стабильным [Каneko H. et al., 2002], а просветная концентрация NO, стимулирующего микроциркуляцию, значительно увеличена [Shiotani A. et al., 1999]. Учитывая, что атрофический гастрит сопровождается редуцированием кровотока в СО, Н.pylori, вероятно, реализует факторы, синергически или аддитивно усугубляющие повреждение кровотока, снижая функциональную активность СО антрального отдела желудка и ДК.

Взаимосвязь гастродуодеального кровотока и кислотовыделительной функции желудка.

Результаты исследования взаимосвязи желудочной секреции и гастродуоденального кровотока свидетельствуют, что в большом диапазоне значений межпищеварительной (от 3,2 до 16,9 мМ/ч) и пиковой (от 0,16 до 0,45 мМ/ч/кг) кислотной продукции величины кровотока во всех сосудистых областях СО же лудка и ДК были практически одинаковые от 36,0±2,3 до 42,4±3,1 мл/мин/100г (Рис.2.). Только при выраженном гипосекреторном состоянии желудка (ПВК

Рис. 2 Регионарный кровоток в гастродуоденальной СО в зависимости от величин ПВК

* достоверность отличий (р<0,05) величин показателя от уровня при ПВК<0,15 мМ/ч/кг.

ниже 0,16 мМ/ч/кг), кровоток в СО тела желудка был почти на 40% ниже (р<0,05), чем у больных со значительной пиковой гиперпродукцией (ПВК выше 0,45 мМ/чкг) соляной кислоты: 25,82,4 против 42,43,1 мл/мин/100г.

При определении роли кровотока в СО тела желудка в приросте кислотовыделения установлено, что после воздействия пентагастрином продукция соляной кислоты возросла в среднем в 3,5 раза (с 5,7 до 20,2 мМ/ч; р<0,05), пепсина - в 2,1 раза (с 69,4 до 146,4 мг/ч; р<0,02), а кровоток в СО тела желудка увеличился только на 1/3 (с 42,3 до 55,2 мл/мин/100г; р<0,05) и практически не изменился в антральном отделе. Подобные результаты получены также в экспериментальных исследованиях, в которых стимуляция СО желудка пентагастрином вызывала повышение кровотока на 30% [Wachter C., et al., 1995; Synnerstad I. еt аl., 2001].

При вычислении количества кислоты и пепсина, вырабатываемых за час в базальных условиях в расчете на каждый миллилитр крови, протекающей за то же время через 100 г СО тела желудка, было установлено, что величина этого показателя (в мкм/мл/100гч) у здоровых была равна 1,15, у больных ЯБДК - 3,17, у больных ЯБЖ - 1,4; показателя пепсиновыделения - 13,8; 27,0 и 12,3 мкг/мл/100гч, соответственно. Следовательно, при одинаковом уровне кровоснабжения СО тела желудка у больных ЯБДК продуцировалось в 2,8 раза больше кислоты и в 2 раза больше пепсина, чем у здоровых людей, а у больных ЯБЖ данные показатели были на 18% и 11% ниже, чем у здоровых. Далее оказалось, что соотношения индуцированных пентагастрином пиковой выработки кислоты и кровотока (К_п) - ПВК/К_п и пиковой выработки пепсина и кровотока (К_п) ПВП/К_п, характеризующие величины кислотопродукции и пепсиновыделения на единицу объемного кровотока в СО тела желудка, обнаруживали кореляционную связь с ПВК (r =0,91, р<0,001) и ПВП (r =0,95, р<0,001), отражающей число главных клеток желудка [Kiyohira K. et al., 2003]. Аналогичную тенденцию демонстрировали величины базальной кислотопродукции на единицу объемного кровотока (r=0,76, p<0,001),